CH631176A5 - Processes for preparing substituted purines. - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter Purine und deren Salze. Bevorzugt werden die Ester der 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)derivate von Guanin und 2,6-Diaminopurin sowie die pharmazeutisch annehm-35 baren Salze dieser Verbindungen hergestellt. The invention relates to a process for the preparation of substituted purines and their salts. The esters of the 9- (2-hydroxyethoxymethyl) derivatives of guanine and 2,6-diaminopurine and the pharmaceutically acceptable salts of these compounds are preferably prepared.
Es wurde nun gefunden, dass substituierte Purine der Formel I It has now been found that substituted purines of the formula I
worin Q Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeutet, mit einer 40 Verbindung der Formel III wherein Q is hydrogen or an alkali metal, with a compound of formula III
A-CH2.0-CH2-CH2-0C.R2 II A-CH2.0-CH2-CH2-0C.R2 II
O O
(III), (III),
45 45
worin A ein abspaltbares Atom oder eine abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt, und, falls das Verfahrensprodukt die freie Base ist, diese in ein Säureadditionssalz oder ein Alkalimetallsalz überführt oder, falls das Verfahrensprodukt ein Salz ist, dieses in die freie Base oder in ein anderes Salz überführt. wherein A represents a removable atom or a removable group, and, if the process product is the free base, converts it into an acid addition salt or an alkali metal salt or, if the process product is a salt, this into the free base or into another salt transferred.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R1 Hydroxy bedeutet, herstellt. 2. The method according to claim 1, characterized in that one produces a compound of formula I, wherein R1 is hydroxy.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette und 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, herstellt. 3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that one produces a compound of formula I, wherein R2 is hydrogen or an alkyl group with a straight or branched chain and 2 to 8 carbon atoms.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R2 eine durch ein Halogenatom, eine Amino-, Nitrilo- oder Sul-fonamidogruppe oder eine Acyl- oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Arylgruppe bedeutet, herstellt. 4. The method according to claim 1 or 2, characterized in that a compound of formula I, wherein R2 is an aryl group substituted by a halogen atom, an amino, nitrilo- or sulfonamido group or an acyl or alkyl group having 1 to 4 carbon atoms means manufactures.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der 5. The method according to any one of claims 1, 2 or 4, characterized in that a compound of
(I)> (I)>
50 50
CH2.O.CH2.CH2OC.R 0 CH2.O.CH2.CH2OC.R 0
wonn bliss
R1 eine Hydroxy- oder Aminogruppe; und 55 R2 Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen, eine unsubstituierte Arylgruppe mit 10 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Arylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit weniger als 10 Kohlenstoffatomen, R1 is a hydroxy or amino group; and 55 R2 hydrogen, a straight-chain or branched alkyl group having 2 to 16 carbon atoms, an unsubstituted aryl group having 10 carbon atoms or a substituted aryl group having 6 to 18 carbon atoms, preferably having less than 10 carbon atoms,
60 bedeuten, gegen Viren wirksam sind, und zwar gegenüber verschiedenen Arten von DNA- und RNA-Viren in vitro und gegen DNA-Viren in vivo. Im besonderen sind diese Verbindungen besonders wirksam gegen Herpes-, Kuhpocken- und Rhinoviren, einschliesslich der Herpes simplex, Herpes 65 zoster und Windpockenviren bei Säugetieren, welche Krankheiten wie Keratitis herpetica bei Kaninchen und Encephalitis herpetica bei Mäusen hervorrufen. 60 mean are effective against viruses, namely against different types of DNA and RNA viruses in vitro and against DNA viruses in vivo. In particular, these compounds are particularly effective against herpes, cowpox and rhinoviruses, including herpes simplex, herpes 65 zoster and chickenpox viruses in mammals, which cause diseases such as keratitis herpetica in rabbits and encephalitis herpetica in mice.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur The invention accordingly relates to a method for
3 3rd
631176 631176
Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen haben, oder einem Salz davon, insbesondere einem pharmazeutisch annehmbaren Salz. Preparation of compounds of formula I, wherein R1 and R2 have the meanings given above, or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable salt.
Die Verbindungen der Formel I, worin R1 Hydroxy bedeutet, oder deren Salze sind bevorzugt, ebenso wie Verbindungen, worin R2 Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei 2 bis 4 Kohlenstoffatome besonders bevorzugt sind. Wenn R2 eine substituierte Arylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise weniger als 10, bedeutet, so sind die bevorzugten Substituenten an der Arylgruppe Halogenatome, Amino-, Nitrilo- oder Sulofamidogruppen, sowie Acyl- oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. The compounds of the formula I in which R 1 is hydroxy or their salts are preferred, as are compounds in which R 2 is hydrogen or a straight-chain or branched alkyl group having 2 to 8 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms being particularly preferred. If R2 represents a substituted aryl group with 6 to 18 carbon atoms, preferably less than 10, the preferred substituents on the aryl group are halogen atoms, amino, nitrilo or sulofamido groups, and acyl or alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind: The most preferred compounds are:
9-(2-Formyloxyäthoxymethyl)guanin; 9-(2-Propionxyloxyäthoxymethyl)guanin; 9-[2-(2,2-Dimethylpropionyloxy)äthoxymethyl]guanin; und 2-Amino-9-(2-formyloxyäthoxymethyl)adenin. 9- (2-formyloxyethoxymethyl) guanine; 9- (2-propionxyloxyethoxymethyl) guanine; 9- [2- (2,2-dimethylpropionyloxy) ethoxymethyl] guanine; and 2-amino-9- (2-formyloxyethoxymethyl) adenine.
Diese Verbindungen zeichnen sich durch ihre ausserordentlich starke Wirksamkeit gegenüber Herpesviren aus. These compounds are distinguished by their extraordinarily strong activity against herpes viruses.
Für therapeutische Zwecke besonders geeignete Salze sind diejenigen pharmazeutisch annehmbarer Säuren wie Milchsäure, Essigsäure, Äpfelsäure oder p-Toluolsulfonsäure sowie die Salze von pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure. Bedeutet R1 eine Hydroxygruppe, so kommen auch die pharmazeutisch annehmbaren Alkalimetallsalze in Betracht, wobei das Natriumsalz besonders bevorzugt ist. Andere Salze können ebenfalls hergestellt und anschliessend in für den jeweiligen Behandlungszweck geeignete Salze übergeführt werden. Salts which are particularly suitable for therapeutic purposes are those of pharmaceutically acceptable acids such as lactic acid, acetic acid, malic acid or p-toluenesulfonic acid and the salts of pharmaceutically acceptable mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid. If R1 is a hydroxyl group, the pharmaceutically acceptable alkali metal salts are also suitable, the sodium salt being particularly preferred. Other salts can also be prepared and then converted into salts suitable for the respective treatment purpose.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von substituierten Purinen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II The process according to the invention for the preparation of substituted purines of the formula I is characterized in that a compound of the formula II
Q Q
worin Q ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III wherein Q represents a hydrogen atom or an alkali metal atom, with a compound of formula III
A-CH2.O-CH2.CH2.OC-R2 A-CH2.O-CH2.CH2.OC-R2
I! (III), I! (III),
O O
worin A eine abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt, und gegebenenfalls anschliessend eine Verbindung der Formel I durch Umesterung in eine andere Verbindung der Formel I überführt; oder, wenn das Produkt einer der im vorhergehenden beschriebenen Reaktionen die freie Base ist, diese gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz oder ein Alkalimetallsalz überführt oder, falls das erhaltene Produkt ein Salz einer Verbindung der Formel I ist, dieses gegebenenfalls in ein anderes Salz überführt oder die Base daraus freisetzt. In Formel III bedeutet die abspaltbare Gruppe bzw. das abspaltbare Atom A vorzugsweise den reaktiven Rest einer organischen oder anorganischen Säure und kann dementsprechend ein Halogenatom oder eine Sulfonatgruppe sein. Q bedeutet vorzugsweise Natrium. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kondensiert man ein Purin, welches die gewünschten Substituenten in 2- und 6-Stellung aufweist, mit einem durch eine Acylgruppe geschützten 2-Halogenmethoxyäthanol oder einem durch eine Acylgruppe geschützten Acyloxymethoxy-äthanol, z.B. 2-Propionyloxyäthoxymethylchlorid oder Buty-ryloxyäthoxymethylacetat, in einem stark polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) und in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydrid. Die Umsetzung wird bevorzugt bei Raumtemperatur während einer längeren Zeitspanne durchgeführt. Um vernünftige Ausbeuten zu erhalten, in which A denotes a group which can be split off, and, if appropriate, subsequently converting a compound of the formula I into another compound of the formula I by transesterification; or, if the product of one of the reactions described above is the free base, it is optionally converted into an acid addition salt or an alkali metal salt or, if the product obtained is a salt of a compound of the formula I, it is optionally converted into another salt or the base releases from it. In formula III, the cleavable group or the cleavable atom A preferably denotes the reactive residue of an organic or inorganic acid and can accordingly be a halogen atom or a sulfonate group. Q is preferably sodium. According to a preferred embodiment of the process according to the invention, a purine which has the desired substituents in the 2- and 6-position is condensed with a 2-halomethoxyethanol protected by an acyl group or an acyloxymethoxyethanol protected by an acyl group, e.g. 2-propionyloxyethoxymethyl chloride or butyryloxyethoxymethyl acetate, in a strongly polar solvent such as dimethylformamide (DMF) and in the presence of a base, e.g. Sodium hydride. The reaction is preferably carried out at room temperature for a longer period of time. To get reasonable yields
können mehrere Stunden oder sogar Tage benötigt werden. can take several hours or even days.
Diese Methode ist zusammen mit anderen bekannten Verfahren in «Heterocyclic Compounds - Fused Pyrimidines Part II Purines», herausgegeben von DJ. Brown (1971), veröffentlicht von Wiley-Interscience, beschrieben. This method is published by DJ together with other known processes in “Heterocyclic Compounds - Fused Pyrimidines Part II Purines”. Brown (1971), published by Wiley-Interscience.
Das erfindungsgemässe Verfahren beruht auf Zwischenprodukten, die aus einfach substituierten Purinen erhalten werden können. Derartige Purine sind leicht erhältlich und können nach an sich bekannten Verfahren, die in der Literatur und in Textbüchern wie «Heterocyclic Compounds -Fused Pyrimidines Part II Purines», herausgegeben von DJ. Brown (1971), veröffentlicht bei Wiley-Interscience beschrieben sind, hergestellt werden. The process according to the invention is based on intermediates which can be obtained from monosubstituted purines. Such purines are readily available and can be published by DJ using processes known per se, which are published in the literature and in text books such as “Heterocyclic Compounds-Used Pyrimidines Part II Purines”. Brown (1971), published by Wiley-Interscience.
Eine erfindungsgemäss erhaltene Verbindung der Formel I kann gegebenenfalls durch Umesterung in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden. Eine derartige Umwandlung kann beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung der Formel I mit einer geeigneten Carbonsäure vorgenommen werden; so wird beispielsweise zur Herstellung von 9-(2-PropionyIoxyäthoxymethyl)guanin Propionsäure benötigt. In bestimmten Fällen kann die Säure gleichzeitig als saurer Katalysator wirken, jedoch wird in anderen Fällen ein zusätzlicher saurer Katalysator benötigt, wofür zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure in Betracht kommt. A compound of formula I obtained according to the invention can optionally be converted into another compound of formula I by transesterification. Such a conversion can be carried out, for example, by reacting the compound of the formula I with a suitable carboxylic acid; for example, propionic acid is required for the production of 9- (2-propionyloxyethoxymethyl) guanine. In certain cases, the acid can act as an acid catalyst at the same time, but in other cases an additional acid catalyst is required, for which p-toluenesulfonic acid is suitable.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze können zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen und Präparaten verarbeitet werden. In einem besonderen Ausführungsbeispiel einer pharmazeutischen Zubereitung liegt eine Verbindung der Formel I in Form einer «wirksamen Einzel-dosis»-Zubereitung vor. The compounds of the formula I obtainable according to the invention and their pharmaceutically acceptable salts can be processed together with pharmaceutically acceptable carriers to give pharmaceutical preparations and preparations. In a particular exemplary embodiment of a pharmaceutical preparation, a compound of the formula I is in the form of an “effective single dose” preparation.
Der im vorhergehenden verwendete Ausdruck «wirksame Einzeldosis» bedeutet eine vorausbestimmte gegen Viren wirksame Menge, die genügt, um in vivo den Virusorganismus zu bekämpfen. Pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe sind Stoffe, welche sich zur Darreichung des Medikamentes eignen. Sie können fest, flüssig oder gasförmig sein, ausserdem sollen sie inert und medizinisch annehmbar und mit den Wirkstoffen verträglich sein. The term "effective single dose" used above means a predetermined amount effective against viruses which is sufficient to control the virus organism in vivo. Pharmaceutically acceptable carriers are substances that are suitable for the administration of the drug. They can be solid, liquid or gaseous, and they should also be inert, medically acceptable and compatible with the active ingredients.
Diese pharmazeutischen Zubereitungen können parenteral, oral, als Suppositorien oder als Pessar verabreicht werden; ferner können sie lokal als Salbe, Crème, Aerosol, Puder oder in Form von Augen- oder Nasentropfen verabreicht werden. Die jeweilige Zubereitungsform hängt davon ab, ob eine innerliche oder äusserliche Virusinfektion behandelt werden soll. These pharmaceutical preparations can be administered parenterally, orally, as suppositories or as a pessary; furthermore, they can be administered locally as ointment, cream, aerosol, powder or in the form of eye or nose drops. The particular form of preparation depends on whether an internal or external virus infection is to be treated.
Bei innerlichen Infektionen werden die Zubereitungen für gewöhnlich oral oder parenteral in Dosen von 0,1 bis 250, vorzugsweise 1 bis 50, mg/kg Körpergewicht des Säugetieres, wobei die Menge des Wirkstoffes unter Bezug auf die freie Base berechnet wird, verabreicht. Bei Menschen werden diese Verbindungen in Form von Einzeldosen, und zwar mehrmals s In the case of internal infections, the preparations are usually administered orally or parenterally in doses of 0.1 to 250, preferably 1 to 50, mg / kg body weight of the mammal, the amount of the active ingredient being calculated in relation to the free base. In humans these compounds are in the form of single doses, several times s
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
631176 631176
täglich in einer Menge von 1 bis 250 mg je Einzeldosis verabreicht. administered daily in an amount of 1 to 250 mg per single dose.
Für die orale Verabreichung kommen feine Pulver oder Granulate in Betracht, die Verdünnungsmittel, Dispergiermittel und/oder oberflächenaktive Mittel enthalten und in einer Mixtur, entweder in Wasser oder in einem Sirup, in Kapseln oder Sachets im trockenen Zustand oder in einer nicht-wässrigen Lösung oder Suspension, welche Suspendiermittel enthalten kann, angeboten werden können. Die Zubereitungen für die orale Verabreichung können ausserdem in Form von Tabletten, in welche Bindemittel oder Gleitmittel eingearbeitet werden können, oder in Form einer Suspension in Wasser oder Sirup vorliegen. Ausserdem können, sofern dies erwünscht oder notwendig ist, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Suspendiermittel, Dickungsmittel oder Emulgatoren zugesetzt werden. Von den genannten Zubereitungsformen sind Tabletten und Granulate bevorzugt, welche auch mit einem Überzug versehen sein können. For oral administration, fine powders or granules are suitable which contain diluents, dispersants and / or surface-active agents and in a mixture, either in water or in a syrup, in capsules or sachets in the dry state or in a non-aqueous solution or Suspension, which may contain suspending agents, can be offered. The preparations for oral administration can also be in the form of tablets, in which binders or lubricants can be incorporated, or in the form of a suspension in water or syrup. In addition, if desired or necessary, flavorings, preservatives, suspending agents, thickeners or emulsifiers can be added. Of the preparation forms mentioned, tablets and granules are preferred, which can also be provided with a coating.
Für die parenterale Verabreichung oder für die Verabreichung in Tropfenform, beispielsweise bei Augeninfektionen, können die Verbindungen in wässriger Lösung in einer Konzentration von 0,1 bis 10%, vorzugsweise 0,1 bis 1 % und insbesondere 0,2% (Gew./Vol.), vorliegen. Diese Lösungen können Antioxydantien, Puffer und/oder andere Zusätze enthalten. For parenteral administration or for administration in drop form, for example in the case of eye infections, the compounds in aqueous solution in a concentration of 0.1 to 10%, preferably 0.1 to 1% and in particular 0.2% (w / v .). These solutions can contain antioxidants, buffers and / or other additives.
Bei Infektionen des Auges oder anderer äusserlicher Gewebe, z.B. im Mund oder auf der Haut, werden die Zubereitungen bevorzugt direkt auf den infizierten Teil des Körpers als topische Salbe oder Crème aufgebracht. Die Verbindungen können in einer Salbe, beispielsweise mit einer wasserlöslichen Salbengrundlage, oder in einer Crème, beispielsweise mit einer 01-in-Wasser-Crèmegrundlage, in einer Konzentration von 0,1 bis 10%, vorzugsweise 0,3 bis 3% und insbesondere 1% (Gew./Vol.), verabreicht werden. In case of infections of the eye or other external tissues, e.g. In the mouth or on the skin, the preparations are preferably applied directly to the infected part of the body as a topical ointment or cream. The compounds can be in an ointment, for example with a water-soluble ointment base, or in a cream, for example with an 01-in-water cream base, in a concentration of 0.1 to 10%, preferably 0.3 to 3% and in particular 1 % (W / v).
Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. The following examples serve to illustrate the invention.
Beispiel 1 example 1
Herstellung von 9-(2-Propionyloxyäthoxymethyl)guanin Preparation of 9- (2-propionyloxyethoxymethyl) guanine
(A) 31 g Äthylenglykol, 18,5 g Propionsäure und 7,5 g starkes Wasserstoffionenharz, Bio Rod AG 50 WX-4, in (A) 31 g ethylene glycol, 18.5 g propionic acid and 7.5 g strong hydrogen ion resin, Bio Rod AG 50 WX-4, in
100 ml Toluol wurden unter Rühren unter einem Dean-Stark-Abscheider 18 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. 100 ml of toluene was heated under reflux under a Dean-Stark trap for 18 hours.
Das Toluol wurde durch Entspannungsverdampfung entfernt und die zurückbleibende Flüssigkeit destilliert. Dem zuerst kommenden Vorlauf von Äthylenglykol folgte die Destillation des gewünschten Produkts Äthylenglykolmono-propionat. Zur Bestimmung der Reinheit wurde die NMR-Analyse angewendet. Ausbeute 70% der Theorie. The toluene was removed by flash evaporation and the remaining liquid was distilled. The first coming ethylene glycol was followed by the distillation of the desired product ethylene glycol mono-propionate. NMR analysis was used to determine the purity. Yield 70% of theory.
(B) Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde in die auf 0°C abgekühlte Suspension von 7,1 g des wie oben hergestellten Äthylenglykolmonopropionats und 1,8 g Paraformaldehyd in 50 ml Dichlormethan geleitet, bis der Feststoff gelöst und das Gemisch mit Chlorwasserstoff gesättigt war. Nach Trocknen über Molekularsieben und Calciumchlorid wurde das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel durch Entspannungsverdampfung bei 30°C entfernt. Das verbleibende Öl von 2-Propionyloxyäthoxymethylchlorid wurde direkt verwendet. Ausbeute 60% der Theorie. (B) Dry hydrogen chloride gas was bubbled into the 0 ° C suspension of 7.1 g of the ethylene glycol monopropionate prepared above and 1.8 g of paraformaldehyde in 50 ml of dichloromethane until the solid dissolved and the mixture was saturated with hydrogen chloride. After drying over molecular sieves and calcium chloride, the mixture was filtered and the solvent was removed by flash evaporation at 30 ° C. The remaining oil of 2-propionyloxyethoxymethyl chloride was used directly. Yield 60% of theory.
(C) 2,53 g Natriumhydrid in Form einer 57%igen Mineralöldispersion wurden mit trockenem Hexan gewaschen, zu einer Lösung von 4,53 g Guanin in 100 ml trockenem Di-methylsufloxyd zugegeben und das Gemisch 23 Stunden bei 30°C gerührt. (C) 2.53 g of sodium hydride in the form of a 57% mineral oil dispersion were washed with dry hexane, added to a solution of 4.53 g of guanine in 100 ml of dry dimethylsulfoxide and the mixture was stirred at 30 ° C. for 23 hours.
5,5 g 2-Propionyloxyäthoxymethylchlorid wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei 20°C gerührt. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel durch Entspannungsverdampfung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Eisbad gekühlt, in Wasser gelöst und mit Essigsäure neutralisiert. 5.5 g of 2-propionyloxyethoxymethyl chloride were added and the reaction mixture was stirred at 20 ° C. for 18 hours. The solution was filtered and the solvent was concentrated by flash evaporation in vacuo. The residue was cooled in an ice bath, dissolved in water and neutralized with acetic acid.
Nach einstündigem Stehen wurde das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach 3maliger Umkristallisation aus siedendem Acetonitril erhielt man 9-(2-Propionyloxyäthoxymethyl)guanin. Ausbeute 35% der Theorie, Schmelzpunkt 223 bis 226°C. After standing for one hour, the product was filtered off, washed with water and dried. After 3 recrystallizations from boiling acetonitrile, 9- (2-propionyloxyethoxymethyl) guanine was obtained. Yield 35% of theory, melting point 223 to 226 ° C.
Beispiel 2 Example 2
Herstellung von 9-(2-Dodecanoyloxyäthoxymethyl)-2,6-diaminopurin Preparation of 9- (2-dodecanoyloxyethoxymethyl) -2,6-diaminopurine
I. Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde in eine auf 0°C abgekühlte Suspension von 14,66 g Äthylenglykolmonodo-decanat und 1,8 g Paraformaldehyd in 50 ml Dichlormethan eingeleitet, bis die Lösung der Feststoffe erfolgte, und das Gemisch mit Chlorwasserstoff gesättigt war. I. Dry hydrogen chloride gas was introduced into a suspension of 14.66 g of ethylene glycol monododecanate and 1.8 g of paraformaldehyde in 50 ml of dichloromethane, cooled to 0 ° C., until the solids dissolved and the mixture was saturated with hydrogen chloride.
Nachdem die Lösung über Molekularsieben und Calciumchlorid getrocknet war, wurde das Gemisch filtriert und die Lösungsmittel durch Entspannungsverdampfung bei 30°C eingeengt. Das zurückbleibende Öl von 2-Dodecanoy-loxyäthoxymethylchlorid wurde direkt verwendet. Ausbeute 75% der Theorie. After the solution was dried over molecular sieves and calcium chloride, the mixture was filtered and the solvents were concentrated by flash evaporation at 30 ° C. The remaining oil of 2-dodecanoyloxyethoxymethyl chloride was used directly. Yield 75% of theory.
II. Eine wasserfreie Lösung von 2,6-Diaminopurin in Dimethylformamid wurde durch Erhitzen von 3,54 g des Monohydrats in 250 ml des Lösungsmittels auf dem Dampfbad bis zur vollständigen Lösung, Kühlen und Stehenlassen über frischen Molekularsieben während 18 Stunden hergestellt. II. An anhydrous solution of 2,6-diaminopurine in dimethylformamide was prepared by heating 3.54 g of the monohydrate in 250 ml of the solvent on the steam bath until completely dissolved, cooling and allowing to stand over fresh molecular sieves for 18 hours.
Zu diesem Gemisch wurden 0,95 g einer 57%igen Mineralöldispersion von Natriumhydrid zugegeben. Nach dem Rühren der Aufschlämmung über Nacht wurden 6,35 g 2-Dodecynoyloxyäthoxymethylchlorid tropfenweise zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und die vereinigten Waschflüssigkeiten und Mutterlauge durch Entspannungsverdampfung bei 60%C eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 20% der Theorie. 0.95 g of a 57% mineral oil dispersion of sodium hydride was added to this mixture. After stirring the slurry overnight, 6.35 g of 2-dodecynoyloxyethoxymethyl chloride was added dropwise and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solids were filtered off, washed with chloroform and the combined washing liquids and mother liquor were concentrated by flash evaporation at 60% C. The remaining oil was recrystallized from ethanol. Yield 20% of theory.
Beispiel 3 Example 3
Herstellung von 9-[2-(a-Naphthoyloxy)äthoxy-methyl]guanin Preparation of 9- [2- (a-naphthoyloxy) ethoxy-methyl] guanine
0,6 g einer 57%igen Natriumhydridsuspension in Mineralöl wird mit trockenem Hexan gewaschen und zu einer Lösung von 1,0 g Guanin in 25 ml trockenem Dimethylsul-foxid gegeben. Das Gemisch wird während 24 Stunden bei 30°C gerührt. 1,82 g 2-(a-Naphthoyloxy)äthoxymethyl-chlorid werden zum Reaktionsgemisch gegeben und während 18 Stunden bei 20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Lösungsmitel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in einem Eisbad gekühlt, 100 ml Wasser werden zugegeben und das Gemisch wird mit Essigsäure neutralisiert. Das Gemisch wird während einer Stunde im Eisbad stehengelassen, der Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Das erhaltene 9-[2-(a-Naph-thoyloxy)äthoxymethyl]guanin hat einen Schmelzpunkt von 219bis220°C. 0.6 g of a 57% sodium hydride suspension in mineral oil is washed with dry hexane and added to a solution of 1.0 g of guanine in 25 ml of dry dimethyl sulfoxide. The mixture is stirred at 30 ° C. for 24 hours. 1.82 g of 2- (a-naphthoyloxy) ethoxymethyl chloride are added to the reaction mixture and the mixture is stirred at 20 ° C. for 18 hours. The reaction mixture is then filtered and the solvent removed under reduced pressure. The residue is cooled in an ice bath, 100 ml of water are added and the mixture is neutralized with acetic acid. The mixture is left to stand in an ice bath for one hour, the precipitate is separated off by filtration, washed with water and recrystallized from methanol. The 9- [2- (a-naphthoyloxy) ethoxymethyl] guanine obtained has a melting point of 219 to 220 ° C.
Beispiel 4 Example 4
Herstellung von 9-[2-(3-Chlorbenzoyloxy)äthoxy-methyljguanin Preparation of 9- [2- (3-chlorobenzoyloxy) ethoxy-methyljguanine
Das Verfahren gemäss Beispiel 3 wird wiederholt, jedoch wird anstelle von 2-(a-Naphthoyloxy)äthoxymethylchIorid eine äquimolare Menge von 2-(3-Chlorbenzoyloxy)äthoxy-methylchlorid eingesetzt. Das erhaltene 9-[2-(3-Chlorbenzoy- The process according to Example 3 is repeated, but instead of 2- (a-naphthoyloxy) ethoxymethylchloride, an equimolar amount of 2- (3-chlorobenzoyloxy) ethoxymethyl chloride is used. The 9- [2- (3-chlorobenzoy-
4 4th
5 5
10 10th
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65 65
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loxy)äthoxymethyl]-guanin hat einen Schmelzpunkt von 218 bis 220°C. loxy) ethoxymethyl] guanine has a melting point of 218 to 220 ° C.
Beispiel 5 Example 5
Herstellung von 9-[2-(p-ToluoyIoxy)äthoxymethyl]guanin Das Verfahren gemäss Beispiel 3 wird wiederholt, jedoch wird anstelle von 2-(a-Naphthoyloxy)äthoxymethylchlorid eine äquimolare Menge von 2-(p-Toluoyloxy)äthoxymet-hylchlorid eingesetzt. Das erhaltene 9-[2-(p-Toluoyloxy)ätho-xymethyl]guanin hat einen Schmelzpunkt von 220 bis 221°C. Preparation of 9- [2- (p-toloyloxy) ethoxymethyl] guanine The procedure according to Example 3 is repeated, but instead of 2- (a-naphthoyloxy) ethoxymethyl chloride, an equimolar amount of 2- (p-toloyloxy) ethoxymethyl hylchloride is used . The 9- [2- (p-toluoyloxy) ethoxymethyl] guanine obtained has a melting point of 220 to 221 ° C.
Beispiel 6 Example 6
Herstellung von 9-(2-Formyloxyäthoxymethyl)guanin Preparation of 9- (2-formyloxyethoxymethyl) guanine
(a) Wasserstoffchloridgas wird in eine auf 0°C gekühlte Suspension von 3,6 g Äthylenglycolmonoformatund 1,18 g Paraformaldehyd in 100 ml trockenem Dichlormethan eingeleitet, bis das Gemisch gesättigt ist. Die ölige Suspension wird über Molekularsiebe und wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wird durch Entspannungsverdampfung bei einer Badtemperatur unterhalb 30°C entfernt. (a) Hydrogen chloride gas is introduced into a suspension of 3.6 g of ethylene glycol monoformate and 1.18 g of paraformaldehyde in 100 ml of dry dichloromethane, cooled to 0 ° C, until the mixture is saturated. The oily suspension is dried over molecular sieves and anhydrous calcium chloride, filtered and the solvent is removed by flash evaporation at a bath temperature below 30 ° C.
Das so erhaltene 2-Formyloxyäthoxymethylchlorid wird ohne weitere Reinigung nach der NMR-Untersuchung verwendet. The 2-formyloxyethoxymethyl chloride thus obtained is used without further purification after the NMR examination.
(b) 1,44 g Natriumhydrid wird in 70 ml trockenes Dimethylsulfoxid während einer Stunde gerührt. Zu dieser Auf-schlämmung werden 4,5 g Guanin zugegeben und die Suspension während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zum Guaningemisch wird während einer Stunde eine Lösung von 5,54 g 2-Formyloxyäthoxymethylchlorid in 10 ml Dimethylsulfoxid tropfenweise zugegeben. Die innere Temperatur wird während dieser Zeit unterhalb 30°C gehalten. (b) 1.44 g of sodium hydride is stirred in 70 ml of dry dimethyl sulfoxide for one hour. 4.5 g of guanine are added to this slurry and the suspension is stirred at room temperature for 18 hours. A solution of 5.54 g of 2-formyloxyethoxymethyl chloride in 10 ml of dimethyl sulfoxide is added dropwise to the guanine mixture over the course of one hour. The internal temperature is kept below 30 ° C during this time.
Nach Beendigung der Zugabe wird die Suspension während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann durch eine Schicht von mit Aktivkohle vermischtem Celite filtriert. Dimethylsulfoxid wird durch Entspannungsverdampfung mit einer Ölpumpe entfernt. Der Rückstand wird in Eiswasser gelöst, auf 5°C gekühlt und der pH-Wert wird mit20%iger wässriger Eissigsäure auf 6,5 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wird sofort filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen, getrocknet und 2mal aus Dimethylfor-mamid und Acetonitril umkristallisiert. Das erhaltene 9-(2-Formyloxyäthoxymethyl)guanin hat einen Schmelzpunkt von 225 bis 227°C. After the addition is complete, the suspension is stirred for 24 hours at room temperature and then filtered through a layer of Celite mixed with activated carbon. Dimethyl sulfoxide is removed by flash evaporation with an oil pump. The residue is dissolved in ice water, cooled to 5 ° C and the pH is adjusted to 6.5 with 20% aqueous glacial acetic acid. The precipitate obtained is immediately filtered, washed with cold water, dried and recrystallized twice from dimethylformamide and acetonitrile. The 9- (2-formyloxyethoxymethyl) guanine obtained has a melting point of 225 to 227 ° C.
Beispiel 7 Example 7
Herstellung von 9-(2-Propionyloxyäthoxymethyl)guanin-hydrochlorid Preparation of 9- (2-propionyloxyethoxymethyl) guanine hydrochloride
Der pH-Wert einer Lösung von 300 mg 9-(2-Propionyloxy-5 äthoxymethyl)guanin in 400 ml Äthanol wurde mit ätherischer Salzsäure bei Raumtemperatur auf 1,0, gemessen mit einem Breitband-pH-Papier, eingestellt. Die Lösung wurde mit trockenem Äther auf ein Volumen von 1,91 verdünnt und über Nacht gekühlt. Die ausgefallenen Körnchen wurden fil-10 triert, mit Äther gewaschen und in einem Exsikkator unter vermindertem Druck während 3 Tagen getrocknet. Sie wurden weiter bei 3,5 mm Hg während 2,5 Stunden getrocknet. Es wurden 260 mg 9-(2-Propionyloxyäthoxy-methyl)guanin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 15 125 bis 131°C erhalten. Die Elementaranalyse und das NMR-Spektrum (DMSO-d6) entsprachen der obigen Verbindung. Der Silbernitrattest war für Halogen positiv. The pH of a solution of 300 mg of 9- (2-propionyloxy-5-ethoxymethyl) guanine in 400 ml of ethanol was adjusted to 1.0 using ethereal hydrochloric acid at room temperature, measured using a broadband pH paper. The solution was diluted to a volume of 1.91 with dry ether and cooled overnight. The precipitated granules were filtered, washed with ether and dried in a desiccator under reduced pressure for 3 days. They were further dried at 3.5 mm Hg for 2.5 hours. 260 mg of 9- (2-propionyloxyethoxy-methyl) guanine hydrochloride with a melting point of 15 125 to 131 ° C. were obtained. Elemental analysis and NMR spectrum (DMSO-d6) corresponded to the above compound. The silver nitrate test was positive for halogen.
20 20th
Beispiel 8 Example 8
Natriumsalz von 9-(2-Propionyloxyäthoxymethyl)guanin 125 mg 9-(2-Propionyloxyäthoxymethyl)guanin wurden unter Rühren zu 44,5 ml einer gekühlten 0,0IN Natriumhydroxydlösung gegeben. Das Gemisch wurde gefroren und lyophylisiert. Das Natriumsalz von 9-(2-Propionyloxyätho-25 xymethyl)guanin wurde erhalten. Die Elementaranalyse, das NMR- und IR-Spektrum entsprachen der obigen Verbindung. Sodium salt of 9- (2-propionyloxyethoxymethyl) guanine 125 mg of 9- (2-propionyloxyethoxymethyl) guanine was added to 44.5 ml of a cooled 0.0IN sodium hydroxide solution while stirring. The mixture was frozen and lyophilized. The sodium salt of 9- (2-propionyloxyetho-25 xymethyl) guanine was obtained. Elemental analysis, NMR and IR spectra corresponded to the above compound.
30 30th
Zubereitungen Preparations
1) Eine Tablettenzubereitung, die ein Gemisch von 100 mg 9-(2-Formyloxyäthoxymethyl)guanin, 200 mg Lactose, 50 mg Stärke, 5 mg Polyvinylpyrrolidon und 4 mg Magnesium-stearat enthielt, wurde durch Feuchtgranulieren hergestellt. 1) A tablet preparation containing a mixture of 100 mg of 9- (2-formyloxyethoxymethyl) guanine, 200 mg of lactose, 50 mg of starch, 5 mg of polyvinylpyrrolidone and 4 mg of magnesium stearate was prepared by wet granulation.
2) Eine Tablettenzubereitung, die ein Gemisch von 100 mg 3S 2-Amino-9-(formyloxyäthoxymethyl)adenin, 200 mg Lactose, 50 mg Stärke, 5 mg Polyvinylpyrrolidon und 4 mg Magnesiumstearat enthielt, wurde durch Feuchtgranulieren hergestellt. 2) A tablet preparation containing a mixture of 100 mg 3S 2-amino-9- (formyloxyethoxymethyl) adenine, 200 mg lactose, 50 mg starch, 5 mg polyvinylpyrrolidone and 4 mg magnesium stearate was prepared by wet granulation.
3) Eine Tablettenzubereitung, die ein Gemisch von 100 mg 40 9-(2-Propionyloxyäthoxymethyl)guanin, 200 mg Lactose, 3) A tablet preparation that contains a mixture of 100 mg 40 9- (2-propionyloxyethoxymethyl) guanine, 200 mg lactose,
50 mg Stärke, 5 mg Polyvinylpyrrolidon und 4 mg Magnesiumstearat enthielt, wurde durch Feuchtgranulieren hergestellt. 50 mg of starch, 5 mg of polyvinylpyrrolidone and 4 mg of magnesium stearate was prepared by wet granulation.
4) Eine Tablettenzubereitung, die ein Gemisch von 100 mg 45 9-[2-(2,2-Dimethylpropionyloxy)äthoxymethyl]guanin, 4) A tablet preparation which contains a mixture of 100 mg 45 9- [2- (2,2-dimethylpropionyloxy) ethoxymethyl] guanine,
200 mg Lactose, 50 mg Stärke, 5 mg Polyvinylpyrrolidon und 4 mg Magnesiumstearat enthielt, wurde durch Feuchtgranulieren hergestellt. Containing 200 mg lactose, 50 mg starch, 5 mg polyvinylpyrrolidone and 4 mg magnesium stearate was prepared by wet granulation.
B B
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