Claims (1)
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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Nitroimidazolderivaten der allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin
R einen ALkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette und
R1 einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel:
EMI1.2
worin
R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,
B die Mercaptoäthylgruppe (-CH2CH2SH) in freier Form oder in Form eines Alkali- oder Erdalkalisalzes bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel:
ZR1 (III) wonn
Z ein Halogenatom darstellt und
R1 die genannte Bedeutung hat.
The present invention relates to a new process for the preparation of 5-nitroimidazole derivatives of the general formula:
EMI1.1
wherein
R is an alkyl radical with a maximum of 4 carbon atoms in the chain and
R1 denotes an alkyl radical with at most 4 carbon atoms in the chain, which is characterized in that compounds of the general formula:
EMI1.2
wherein
R has the same meaning as in formula I,
B denotes the mercaptoethyl group (-CH2CH2SH) in free form or in the form of an alkali or alkaline earth salt, with compounds of the general formula:
ZR1 (III) wonn
Z represents a halogen atom and
R1 has the meaning mentioned.
Die erhaltenen Verbindungen können dur Oxidation, z. B.
The compounds obtained can be subjected to oxidation, e.g. B.
in Anwesenheit von Lithiumperchlorat in einer elektrischen Zelle zu den entsprechenden Sulfonen oxidiert werden.
oxidized in the presence of lithium perchlorate in an electrical cell to the corresponding sulfones.
Die Umsetzung findet in einem inerten Lösungsmittel statt, vorteilhafterweise unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur.
The reaction takes place in an inert solvent, advantageously with cooling or at room temperature.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren wurde die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sehr vereinfacht, sowie auch höhere Ausbeuten, bessere Produktereinheit und die einfachere industrielle Produktion erreicht.
The process according to the invention greatly simplified the preparation of compounds of the general formula I, and also achieved higher yields, better product purity and simpler industrial production.
Das erfindungsgemässe Verfahren geht von Verbindungen der allgemeinen Formel II aus, welche schon früher beschrieben wurden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I üben eine antiparasitische und bakterizide Wirkung im menschlichen Körper aus. Daher eignen sie sich zur Bekämpfung von Krankheiten, welche durch Parasiten, wie z. B. Trichomonas oder verschiedenen Amöben, hervorgerufen werden. Der Vorteil gegenüber anderen Präparaten liegt darin, dass die erwähnten Nitroimidazole auch peroral verabreicht werden können.
The process according to the invention is based on compounds of the general formula II which have already been described earlier. The compounds of general formula I exert an antiparasitic and bactericidal effect in the human body. Therefore, they are suitable for combating diseases caused by parasites such. B. Trichomonas or various amoebas. The advantage over other preparations is that the nitroimidazoles mentioned can also be administered orally.
Beispiel 1
1-(2' -Äthylthioäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol
1,18 g (0,021 Mol) KOH wurde in 60 ml Methanol unter Rühren gelöst. Zu dieser Lösung wurden in der Kälte 3,74 g (0,02 Mol) 1 -(Mercaptoäthyl) -2-methyl-5-nitroimidazol (Schmelzpunkt: 122 bis 124" C, Pikrat Schmelzpunkt: 196 bis 198 C), gelöst ind 40 ml Methanol, zugegeben. Danach wurden unter Rühren und Kühlung 3,27 g (0,03 Mol) Äthylbromid zugetropft. Das Gemisch wurde ohne weitere Kühlung 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde 1 g NÅaOAc zugegeben und das Lösungsmittel sodann im Vakuum abgedampft. Der trockene Rückstand wurde zwischen 200 ml Wasser und 3 x 100 ml Essigester verteilt.
example 1
1- (2'-ethylthioethyl) -2-methyl-5-nitroimidazole
1.18 g (0.021 mol) of KOH was dissolved in 60 ml of methanol with stirring. To this solution, 3.74 g (0.02 mol) of 1- (mercaptoethyl) -2-methyl-5-nitroimidazole (melting point: 122 to 124 "C, picrate melting point: 196 to 198 C), dissolved ind 40 ml of methanol were added. 3.27 g (0.03 mol) of ethyl bromide were then added dropwise with stirring and cooling. The mixture was stirred for 24 hours at room temperature without further cooling. After the reaction had ended, 1 g of NaOAc was added and then the solvent The dry residue was partitioned between 200 ml of water and 3 × 100 ml of ethyl acetate.
Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und nachher zur Trockene verdampft. Es verblieben etwa 4 g (93 % der Theorie) rohes 1-(2'-Äthylthioäthyl)-2- methyl-5-nitroimidazol.
The organic phase was dried over Na2SO4 and then evaporated to dryness. About 4 g (93% of theory) of crude 1- (2'-ethylthioethyl) -2-methyl-5-nitroimidazole remained.
Das Produkt kann man über das Komplexsalz mit Pikrinsäure, HgCl2, usw. reinigen.
The product can be cleaned using the complex salt with picric acid, HgCl2, etc.
Pikrat: C14H16N6O95 (444,379), Schmelzpunkt: 124 bis 126"C.
Picrate: C14H16N6O95 (444,379), Melting Point: 124 to 126 "C.
Analyse: berechnet: C 37,84 H 3,67 N 18,91 S 7,22% gefunden: C 37,24 H 3,48 N 18,95 S 7,28%
Siedepunkt: 198 C/0,1 mm Hg.
Analysis: Calculated: C 37.84 H 3.67 N 18.91 S 7.22% Found: C 37.24 H 3.48 N 18.95 S 7.28%
Boiling point: 198 C / 0.1 mm Hg.
IR (rein): 3400, 2970, 2930, 1645, 1525, 1425, 1360 und 865 cm-l.
IR (neat): 3400, 2970, 2930, 1645, 1525, 1425, 1360 and 865 cm-l.
KMR (CC: 1,2 (s,3H), 2,6 (q,2H), 2,5 (s,3H), 2,8 (t,2H), 4,4 (t,2H) und 7,8(s,1H) ppm.
KMR (CC: 1.2 (s, 3H), 2.6 (q, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.8 (t, 2H), 4.4 (t, 2H) and 7 , 8 (s, 1H) ppm.
Ein Komplexsalz mit HgCl2 wurde aus Äthanol in Form von weissen Nadeln mit Schmelzpunkt 109 bis 112" C erhalten.
A complex salt with HgCl2 was obtained from ethanol in the form of white needles with a melting point of 109 to 112 ° C.
IR (KBr): 3138 (m), 2980 (m), 2928 (m), 1540 (s), 1490 (s), 1476 (s), 1428 (s), 1368 (s), 1264 (s) und 1146 (s) cm¯l.
IR (KBr): 3138 (m), 2980 (m), 2928 (m), 1540 (s), 1490 (s), 1476 (s), 1428 (s), 1368 (s), 1264 (s) and 1146 (s) cm¯l.
Beispiel 2
56 g 1-(2' -Äthylthioäthyl)-2-methyl-5 -nitrolmidazol (C8H13N302S), Molgewicht 215,27, 0,26 Millimol) wurden in einer Mischung von 800 ml Acetonitril und 200 ml Wasser gelöst. Der Lösung wurden 20 g Lithiumperchlorat zugesetzt und die Lösung mit Hilfe einer Serie von zehn Platinelektroden in Form von Folien von je 15 cm2 elektrolysiert. Eine Trennung des Anoden- vom Kathodenraum wurde nicht durchgeführt und die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde auf 35 bis 40 C gehalten. Zwei Äquivalente Gleichstrom (200 mA) wurden durchgelassen, wobei die Spannung an den Enden 8 bis 10 Volt betrug. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittelgemisch im Vakuum abgedampft und das verbliebene Öl mit 4 x 100 ml Äthylacetat extrahiert.
Example 2
56 g of 1- (2'-ethylthioethyl) -2-methyl-5-nitrolmidazole (C8H13N302S), molecular weight 215.27, 0.26 millimoles) were dissolved in a mixture of 800 ml of acetonitrile and 200 ml of water. 20 g of lithium perchlorate were added to the solution and the solution was electrolyzed with the aid of a series of ten platinum electrodes in the form of foils of 15 cm2 each. A separation of the anode from the cathode compartment was not carried out and the temperature of the reaction mixture was kept at 35 to 40.degree. Two equivalents of direct current (200 mA) were passed with the voltage at the ends being 8-10 volts. After the reaction had ended, the solvent mixture was evaporated off in vacuo and the remaining oil was extracted with 4 × 100 ml of ethyl acetate.
Die organische Phase wurde vereint mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu einem öligen Rückstand eingeengt. Die Reinigung erfolgte durch Umknstallisieren aus Benzol oder durch Chromatographie auf Silicagel mit Äthylacetat als Eluierungsmittel, wobei ein Produkt erhalten wurde, das nach Umkristallisieren aus 96 %igem Äthanol folgende Kennzeichen aufwies: 1 - [2' -(Äthylsulfonyl) -äthyl]-2-methyl- 5-nitroimidazol, Schmelzpunkt: 124 bis 1260 C.
The organic phase was combined, washed with water, dried (Na2SO4) and concentrated to an oily residue. The purification was carried out by recrystallization from benzene or by chromatography on silica gel with ethyl acetate as the eluent, a product being obtained which, after recrystallization from 96% ethanol, had the following characteristics: 1 - [2 '- (ethylsulfonyl) ethyl] -2- methyl-5-nitroimidazole, melting point: 124 to 1260 C.
Analyse: C8HlsN3o4S (247,3) berechnet: C 38,86 H 5,30 N 16,99 S 12,97% gefunden: C 38,69 H 5,42 N 18,21 S 13,02%
IR (KBr): 3130, 2910, 2955, 2520, 1778, 1450, 1427, 1364, 1300, 1265, 1190, 1122, 875, 830, 819, 784 und 740 cm¯l.
Analysis: C8HlsN3o4S (247.3) calculated: C 38.86 H 5.30 N 16.99 S 12.97% found: C 38.69 H 5.42 N 18.21 S 13.02%
IR (KBr): 3130, 2910, 2955, 2520, 1778, 1450, 1427, 1364, 1300, 1265, 1190, 1122, 875, 830, 819, 784 and 740 cm¯l.
MKR (CD3COOD): 1,16 (t,3H), 2,55 (s,3H), 3,1 (q,2H), 3,65 (t,3H), 4,9 (t,3H) und 8,0 (s,1H) ppm.
MKR (CD3COOD): 1.16 (t, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.1 (q, 2H), 3.65 (t, 3H), 4.9 (t, 3H) and 8.0 (s, 1H) ppm.
PATENTANSPRÜCHE
PATENT CLAIMS
I. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 5-Nitroimidazole der allgemeinen Formel:
EMI2.1
worin
R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette und
R1 einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette bedeuten, dadurch gekennzeichnet, das man Verbindungen der allgemeinen Formel:
EMI2.2
worin
R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,
B die 2-Mercaptoäthylgruppe in freier Form oder in Form eines Alkali- oder Erdalkalisalzes bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel:
ZR1 (III) worin
Z ein Halogenatom darstellt, und
R1 die genannte Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
I. Process for the preparation of derivatives of the 5-nitroimidazoles of the general formula:
EMI2.1
wherein
R is an alkyl radical with a maximum of 4 carbon atoms in the chain and
R1 denotes an alkyl radical with a maximum of 4 carbon atoms in the chain, characterized in that compounds of the general formula:
EMI2.2
wherein
R has the same meaning as in formula I,
B denotes the 2-mercaptoethyl group in free form or in the form of an alkali or alkaline earth metal salt, with compounds of the general formula:
ZR1 (III) wherein
Z represents a halogen atom, and
R1 has the meaning mentioned, is reacted in an inert solvent.
II. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen zur Herstellung der entsprechenden Sulfone durch Oxidation.
II. Use of the compounds obtained by the process according to claim I for the preparation of the corresponding sulfones by oxidation.
UNTERANSPRUCH
Verwendung nach Patentansprcch II, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation in Anwesenheit von Lithiumperchlorat in einer elektrischen Zelle durchgeführt wird.
SUBClaim
Use according to patent claim II, characterized in that the oxidation is carried out in the presence of lithium perchlorate in an electrical cell.