AT272340B

AT272340B - Verfahren zur Herstellung neuer Nitroimidazolderivate

Info

Publication number: AT272340B
Application number: AT234168A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1966-05-18
Filing date: 1966-07-05
Publication date: 1969-07-10

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Nitroimidazolderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Nitroimidazolderivate, die als Zwischenprodukte bei der Gewinnung von Imidazolylalkylcarbamaten wertvoll sind.

1-substituierte 5-Nitroimidazol-2-yl-alkylcarbamate weisen eine hohe antiparasitäre Wirksamkeit auf und eignen sich für die Behandlung von durch Parasiten verursachten Krankheiten, beispielsweise der Trichomoniase, der Enterohepatitis und der Bilharziose. Einige dieser Verbindungen sind auch gegen Tropenruhr (Amoebiase) und Schlafkrankheit (Trypanosomiase) wie auch gegen die PPLO-Organismen wirksam. Bestimmte dieser Zusammensetzungen zeigen auch antibakterielle Wirksamkeit. Zur Synthese solcher Carbamate wurden verschiedene Methoden entwickelt. Jedoch sind nicht alle diese Methoden vollständig zufriedenstellend und die Forschung wurde mit dem Ziel, verbesserte Syntheseverfahren zu entwickeln, fortgesetzt.

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, neue Zwischenprodukte für ein neues und im hohen Masse zufriedenstellendes Verfahren zur Synthese von 1-substituierten 5-Nitroimidazol-2-yl- alkyl-, N-substituierten und NN-disubstituierten-Carbamaten bereitzustellen. Durch das erfindungsgemässe Verfahren wird es ermöglicht, ausgehend von leicht zugänglichen Ausgangsstoffen, Zwischenprodukte zu gewinnen, die in die gewünschten Carbamate in hoher Ausbeute umgewandelt werden können.

Es wurde gefunden, dass 1-substituierte 2-Hydroxyalkyl- (oder Mercaptoalkyl)-imidazole leicht zu einem Imidazolylalkyl-phenylcarbonat oder-phenylthionocarbonat umgewandelt werden können, indem das 2-Hydroxyalkyl-oder 2-Mercaptoalkylimidazol mit Phenoxycarbonylhalogenid oder Phenoxythiocarbonylhalogenid umgesetzt wird. Dieses Verfahren lässt sich durch die nachstehenden Strukturformeln veranschaulichen :
EMI1.1

Dabei bedeutet Ri Aryl, Alkyl, zweckmässigerweise Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl oder Pentyl, oder substituierte Derivate davon, wobei die Substituentengruppen an der Alkylgruppe Aryl, wie Phenyl, Nitrophenyl oder Chlorphenyl ; Oxo ; Alkenyl ; Halogen, wie Chlor oder Brom ; Carbamoyloxy ; Alkanoyloxy, zweckmässigerweise Niederalkanoyloxy, z. B.

Acetoxy, Propionoxy, Butyroxy oder Valeroxy ; Aralkanoyloxy, zweckinassigerweise Phenylalkanoyloxy, wie Phenylacetoxy ; Benzoyloxy, Alkoxy, zweck- mässigerweise Niederalkoxy, wie Methoxy, Propoxy oder Butoxy ; Aralkoxy, wie Phenylniederalkoxy, zweckmässigerweise Benzoxy, Carboalkoxy, wie Carboniederalkoxy, vorzugsweise Carbomethoxy, Carbo- äthoxy und Carbopropoxy ; Carboaralkoxy, zweckmässigerweise Carboarylniederalkoxy, wie Carbobenzoxy ; Carboxamido und N-substituierte Carboxamido, wobei die N-Substituenten Alkyl, Aralkyl und Aryl, zweckmässigerweise Niederalkyl, wie Methyl, Propyl, Butyl und Pentyl, Phenylniederalkyl, wie Benzyl und Phenyl sind ; Carbamoyl ; Cyan ;

Alkylcarbamoyl, Phenylalkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, substituiertes Thio, substituiertes Sulfinyl und substituiertes Sulfonyl, wobei die Substituentengruppen Alkyl, Aralkyl und Aryl, zweckmässigerweise Niederalkyl, wie Methyl, Propyl und Butyl, Phenylniederalkyl, wie Benzyl oder Phenyl, sind.

W bedeutet Nitro, Cyan, Phenyl oder Wasserstoff und P bedeutet Wasserstoff oder Nitro, wobei eine der Gruppen W und P Stickstoff ist.

EMI2.1

Mischung wird über Nacht gekühlt und der Niederschlag von l- (l'-Methyl-5'-nitroimidazol-2'-yl)- äthylphenylcarbonat wird abfiltriert.

Beispiel 4 : l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl-methylphenylcarbonat.

15, 9 ml trockenes Pyridin und 4, 87 g (0, 031 Mol) l-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol werden in einen Kolben gegeben, der mit einem Rührer, Thermometer und Zulauftrichter ausgestattet ist. Die Mischung wird solange bei Raumtemperatur gerührt, bis sich der Feststoff aufgelöst hat, und dann auf 0 C abgekühlt. Zu der Lösung werden unter Rühren im Verlauf von 80 min 5, 05 g (0, 0322 Mol) Chlorameisensäurephenylester gegeben, während die Temperatur durch Aussenkühlung bei 5-10 C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktiongemisch bei etwa 25 0 C 2 ! h lang gerührt. Es wird dann in 60 ml Eis-Wasser unter gutem Rühren gegossen.

Die erhaltene Auf chlämmung wird 40 min lang gerührt und das erhaltene feste l-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylphenylcarbonat wird durch Filtrieren gesammelt. Der Feststoff wird gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50 C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 8, 24 g (F. = 92-95 C). Nach dem Umkristallisieren aus 1 : 3 Methanol-Hexan erhält man reines Produkt (F. = 100-100, 5 C).

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von l-Methyl-2-hydroxy-
EMI3.1
als Ausgangsstoff 1-Methyl-2-mercaptomethyl-5-nitroimidazolmethyl-5-nitroimidazol als Ausgangsstoff 1-Methyl-2-(1-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol, 1-Methyl-2-(2- hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol oder 3- (1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-prop-2-en-l-ol verwendet, in entsprechender Weise 1-(1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-äthylphenylcarbonat, 2-(1-Methyl-5-nitroimidazol- 2-yl)-äthylphenylcarbonatund3- (1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-prop-2-en-1-yl-phenylcarbonat.
EMI3.2
Beim erfindung-gemässen Verfahren verwendbare Ausgangsstoffe können wie folgt erhalten werden : Präparat 1 :

I-Butyl-5-nitroimidazol.
EMI3.3
wässerigem Natriumhydroxyd geschüttelt, bis sie sich gelöst hat, und mit 175 ml Wasser verdünnt. Es bildet sich ein öliger Niederschlag. Die Mischung wird mit Äther extrahiert ; der Ätherextrakt wird mit 2, 5 n wässeriger Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser gewaschen. Das saure Waschwasser wird mit überschüssigem Natriumhydroxyd behandelt und mit Äther extrahiert. Der letztere Ätherextrakt wird bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält l-Butyl-5-
EMI3.4
mit 2, 5 n wässeriger Chlorwasserstoffsäure ausgezogen. Die Säureextrakte werden durch Zugabe von überschüssigem wässerigen Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Äther extrahiert.

Dieser letztere Ätherextrakt wird zur Trockne eingedampft und hinterlässt l-Allyl-5-nitroimidazol als öl. Das l-Allyl-5nitroimidazol wird in 50 ml trockenem Äther gelöst und zu einer Lösung von 4, 01 g p-Toluolsulfonsäure- hydrat und 200 ml Äther gegeben, die Mischung wird in einem Eisbad gekühlt und der Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthylacetat auskristallisiert. Man erhält l-Allyl-5-nitroimidazolium-p-toluolsuJfonat (F. = 145-149 C).

Präparat 3 : l- (2'-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol.

78 g (0, 615 Mol) 5-Nitroimidazol werden in 1500 ml Essigsäure nach Zusatz von 72 ml (0, 57 Mol) Bortrifluoridätherat gelöst. Diese Lösung, die mit Hilfe eines Wasserkühlbades bei einer Temperatur von 32 bis 35 C gehalten wird, wird langsam im Verlauf von 1 h mit 175 ml (3, 5 Mol) Äthylenoxyd in 175 ml Hexan aus einem Tropftrichter, in den ein Kühlfinger hineinragt, versetzt. Die Mischung wird im Hochvakuum auf ein Volumen von 100 bis 150 ml eingeengt. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verdünnt, mit wässerigem Natriumhydroxyd bis zu einem pH-Wert von 7 neutralisiert und mit 1, 51 Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt 1- (2'-Hydroxyäthyl) -5- nitroimidazol. Zweckmässigerweise isoliert man die Verbindung als Hydrochlorid.

Man leitet Chlorwasserstoff durch den Äthylacetatextrakt und isoliert 1- (2'-Hydroxyäthyl) -5-nitroimidazolium-hydro- chlorid (F. = 172-175 C).
EMI3.5

EMI4.1

Präparat 4 : 1-(2'-Oxopropyl)-5-nitroimidazol.

17, 1 g (0,1 Mol) 1-(2'-Hydroxypropyl)-5-nitroimidazol werden in 500 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und mit 8 ml trockenem Pyridin und 4 ml Trifluoressigsäure sowie 61, 8 g (0, 3 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid 8 h lang auf 15-20 C gehalten. Die Mischung wird mit überschüssiger Oxalsäure behandelt, filtriert und das Filtrat wird im Vakuum von weniger als 1 mm Hg zur Trockne eingedampft. Die Mischung wird in Wasser aufgenommen, mit wässerigem Natriumhydroxyd neutralisiert, bis der pH-Wert 8-9 beträgt, und gründlich mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird der Extrakt mit trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. 1-92'-Oxopropyl)-5-nitroimidazolium-hydrochlorid (F. = 198-2000 C) fällt aus und wird abfiltriert.

Diese Verbindung wird durch Rühren mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung in die freie Base (F. = 100 C) übergeführt.

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von 1- (2'-Hydroxypropyl) - 5-nitroimidazol als Ausgangsstoff 1-(2'-Hydroxybutyl)-5-nitroimidazol, 1-(2'-Hydroxypentyl)-5-nitroimidazol, 1- (3' -Hydroxybutyl) -5-nitroimidazol oder 1-(3'-Hydroxypentyl)-5-nitroimidazol verwendet, 1- (2' -Oxobutyl) -5-nitroimidazol, 1- (2' -Oxopentyl) -5-nitroimidazol, 1- (3' -Oxobutyl) -5-nitroimidazol oder 1- (3'-Oxopentyl)-5-nitroimidazol
Präparat 5 : 1- (2'-Acetoxypropyl)-5-nitroimidazol.
EMI4.2
erhält 1-(2'-Acetoxypropyl)-5-nitromidazolium-hydrochlorid (F. = 165-175 C).

Präparat 6 : 1- (2'-Acetoxyätbyl)-5-nitroimidazol.

55 g (0, 35 Mol) 1-(2'-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol werden in 200 ml Pyridin gelöst und mit 50 ml Essigsäureanhydrid behandelt. Die Lösung wird 1 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 1- (2'-Acetoxyäthyl) -5-nitroimidazol (F. = 61-62 C).

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von l- (2'-Hydroxyäthyl)-5- nitroimidazol als Ausgangsstoff 1-(2'-Hydroxybutyl)-5-nitroimidazol, 1-(2'-Hydroxypentyl)-5-nitroimidazol, 1-(3'-Hydroxybutyl)-5-nitroimidazol, 1-(3'-Hydroxypentyl)-5-nitroimidazol oder 1-(3'-Hydroxy-
EMI4.3

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von Essigsäureanhydrid zusammen mit irgendeinem der oben erwähnten 1-(2'-Hydroxyalkyl)-5-nitroimidazole Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid oder Valeriansäureanhydrid verwendet, das entsprechende 1- (2'-Alkanoyloxyalkyl)-5-nitroimidazol.

Präparat 7 : 1- (2' -Benzoyloxyäthyl) -5-nitroimidazol.

55 g (0, 35 Mol) l- (2'-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol werden in 150 ml Wasser gelöst und zu einer
EMI4.4
dampft. Man erhält 1-(2'-Benzoyloxyäthyl)-5-nitroimidazol.

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von Benzoylchlorid als Ausgangsstoff Phenylacetylchlorid, Propionylchlorid oder Valerylchlorid verwendet, das entsprechende 1-(2'-Phenylacetoxyäthyl)-5-nitroimidazol, 1-(2'-Propinoxyäthyl)-5-nitroimidazol und 1- (2'- Valeroxy- äthyl) -5-nitroimidazol.

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man als Ausgangsstoff irgendeines der gemäss Präparat 5 hergestellten 1-(2'-Hydroxyalkyl)-5-nitroimidazol verwendet, das entsprechende 1- (2'-Alkanoyloxyalkyl)-5-nitromidazol.
EMI4.5
Chloroform und 2, 5 n wässerigem Natriumhydroxyd geschüttelt. Die Chloroformschicht wird zur Seite gestellt, während die wässerige Schicht mit Chloroform extrahiert wird. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermin-
EMI4.6

EMI4.7

EMI4.8

;verwendet, das entsprechende I-Methoxyäthyl-5-nitroimidazol, I-Propoxyäthyl-5-nitroimidazol, 1-Butoxy- äthyl-5-nitroimidazol und 1-Benzyloxyäthyl-5-nitroimidazol.
EMI5.1
imidazol.

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von Äthoxypropyltosylat
EMI5.2
: 5-Nitroimidazol-l-yl-essigsäure.Natriumhydroxydextrakt wird mit Essigsäure angesäuert, mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 5-Nitroimidazol-l-yl-essigsäure (F. = 225-230 C).
EMI5.3
werden 0, 011 Mol Natriumhypochlorit zugegeben und die Mischung bleibt 18 h lang bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Essigsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert.

Der Chloroformextrakt wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat unter vermindertem Druck eingedampft.
EMI5.4
225-230 C).22, 6 g (0, 2 Mol) 5-Nitroimidazol werden in 250 ml Nitromethan gelöst und mit 26 ml (0, 2 Mol) Bortrifluoridätherat versetzt. Die Mischung wird auf 0 C abgekühlt und eine Lösung von 25 ml Diazoessigsäureester in 25 ml Nitromethan wird zugegeben. Dann werden weitere 15 m1 Diazoessigsäureester zugegeben und die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und die Äthylacetatlösung wird mit eiskaltem wässerigem, verdünntem Ammoniak gewaschen. Es bildet sich ein Niederschlag von 5-Nitroimidazol, der durch Filtrieren abgetrennt wird. Das Filtrat wird gründlich mit Wasser gewaschen.

Nach dem Trocknen der Äthylacetatphase über Natriumsulfat wird trockenes Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geleitet. Man erhält 5-Nitroimidazol-l-yl-acetat-hydrochlorid (F. = 165-175 C) als kristallinen Niederschlag.

Das Esterhydrochlorid wird in Wasser gelöst, aus dem Äthyl-5-nitroimidazol-l-yl-acetat (F. = 76 bis 77 0 C) auskristallisiert.

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von Diazoessigsäureester als
EMI5.5
Methyldiazoacetat,22, 6 g (0, 2 Mol) 5-Nitroimidazol werden in 250 ml Nitromethan gelöst und mit 26 ml (0, 2 Mol) Bortrifluoridätherat versetzt. Die Mischung wird auf 0 C abgekühlt und mit einer Lösung von 25 ml Diazopropionsäureester in 25 ml Nitromethan versetzt. Dann werden weitere 15 ml Diazopropionsäureester zugegeben und die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und die Äthylacetatlösung wird mit eiskaltem wässerigem, verdünntem Ammoniak gewaschen. Es bildet sich ein Niederschlag von 5-Nitroimidazol, der durch Filtrieren abgetrennt wird. Das Filtrat wird gründlich mit Wasser gewaschen.

Nach dem Trocknen der Äthylacetatphase über Natrium-

sulfat wird trockenes Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geleitet. Man erhält Äthyl-5-nitroimidazol-l-yl- propionat-hydrochlorid als kristallinen Niederschlag.

Das Esterhydrochlorid wird in Wasser gelöst, aus dem Äthyl-5-nitroimidazol-l-yl-propionat auskristallisiert.

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von Diazopropionsäureester als Ausgangsstoff Methyldiazopropionat, Propyldiazopropionat oder Benzyldiazopropionat verwendet, in
EMI6.1

EMI6.2

EMI6.3
: 5-Nitroimidazol-l-yl-essigsäure.3, 4 g (0, 02 Mol) 5-Nitroimidazol-l-yl-acetamid werden in 50 ml trockenem Benzol und 10 ml Thionylchlorid 6 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid werden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Das Chloroform wird mit verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Trockenes Chlorwasserstoffgas wird in die Chloroformlösung eingeleitet und 5-Nitroimidazol-l-yl-acetonitril- hydrochlorid wird als kristalliner Niederschlag isoliert.

Das 5-Nitroimidazol-l-yl-acetonitril-hydrochlorid wird mit Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert und das Äthylacetat wird unter vermindertem Druck abgedampft.

Man erhält 5-Nitroimidazol-1-yl-acetonitril.

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von 5-Nitroimidazol-l-yl- acetamid als Ausgangsstoff 5-Nitroimidazol-l-yl-propionamid verwendet, das entsprechende 5-Nitro-
EMI6.4
abgekühlt und mit einer kalten Lösung von 55 ml (0, 0055 Mol) 0, 1 n-Monoperphthalsäure in 1, 2-Dimethoxy äthan versetzt. Die Mischung lässt man über Nacht in einem kalten Raum stehen. Die Mischung wird unter

vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Es hinterbleibt ein Rückstand, der nach dem Neutralisieren mit verdünntem Ammoniak mehrmals mit Chloroform extrahiert wird. Nach dem Eindampfen des Chloroformextraktes hinterbleibt ein Rückstand 1: 1-(2'-Äthylsulfinyläthyl)-5-nitroimidazol.

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von 1- (2'-Äthylthioätbyl) -5-
EMI7.1
Druck eingeengt, jedoch nicht bis zur Trockne, und Wasser wird zu dem Rückstand gegeben. 5-Nitroimidazol-1-yl-äthyläthylsulfon, das ausfällt, wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
EMI7.2
(2'-Ä5-Nitromidazol-1-y-äthylbenzylsulfon.

Präparat 20 : 1-(2'-p-Toluosulfonyloxyäthyl)-5-nitroimidazol.

20 g (0, 127 Mol) 1-(2'-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol in 50 ml trockenem Pyridin werden mit 75 g p-Toluolsulfonylchlorid 4 h lang bei 15 C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eis und Wasser gegossen und der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
EMI7.3
16 g (0, 057 Mol) 1-(2'-p-Toluolsulfonylxyäthyl)-5-nitroimidazol und 9, 3 ml Morpholin werden 4 h lang auf 950 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert.

Nach dem Verdampfen des Äthers erhält man 1- (2'-N-Morpholinyläthyl) -5-nitroimidazol (F. = 109 bis
110 C).

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von Morpholin als Ausgangsstoff Pyrrolidin, Piperidin, Dimethylamin oder Diäthylamin verwendet, in entsprechender Weise l- (2'-N-Pyrrolidinyläthyl)-5-nitroimidazol, l- (2'-N-PiperidinyIäthyl)-5-nitroimidazol, l- (2'-N, N-Di- methylaminoäthyl)-5-nitroimidazol und 1-(2'-N,N-Diäthylaminoäthyl)-5-nitromidazol.

Präparat 22; 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol.

27, 9 g 1-Methyl-5-nitromidazol und 30, 1 g Paraformaldehyd werden zu 154 ml Dimethylsulfoxyd gegeben und die erhaltene Lösung wird in einem mit Glas ausgekleideten Rohr verschlossen. Die Lösung wird 24 h lang unter Schütteln auf 1100 C erhitzt. Das Dimethylsulfoxyd wird bei 53-56 C/2 mm abdestilliert. Der Rückstand wird mit 3 x 150 ml heissem Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt und auf Raumtemperatur abgekühlt. 1-Methyl-2-hydroxymethyl-2-nitroimidazol kristallisiert aus und wird abfiltriert. Die Produktausbeute ist 23 g (F. = 112-114, 5 C).

Präparat 23 : 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol.

100 g (0, 64 Mol) I-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol werden in 3500 ml Benzol bei 70 C gelöst. Im Verlauf von 20 min gibt man 460 g Bleitetraacetat (zuvor mit Eisessig gewaschen und an der Luft im Dunklen getrocknet) zu. Das Reaktionsgemisch wird 8 h lang bei 780 C gerührt. Während dieser Zeit scheidet sich weisses, kristallines Bleidiacetat aus der Lösung ab. Man lässt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und filtriert dann das Bleidiacetat ab und wäscht es mit zwei 100 ml-Portionen Benzol. Das Benzolfiltrat und die Waschlösungen werden vereinigt und mit zwei 11-Portionen gesättigtem, wässerigem Kaliumbicarbonat und dann mit 1500 ml Wasser extrahiert. Die wässerigen Extrakte werden vereinigt und mit drei 2500 ml-Portionen Chloroform extrahiert.

Die Chloroformextrakte werden einzeln mit 500 ml Wasser zurückgewaschen und dann mit der Benzollösung vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 500 mu 10% piger Schwefelsäure gelöst und auf dem Dampftrichter 35 min lang auf 75-90 C erwärmt.

Die saure Lösung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Natriumbicarbonat neutralisiert.

Diese wässerige Lösung wird dann mit vier 2500 ml-Portionen Chloroform extrahiert und jeder Extrakt wird seinerseits mit 500 ml Wasser zurückgewaschen. Die organischen Extrakte werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene kristalline Rückstand wird in einem minimalen Chloroformvolumen gelöst und über 250 g Silicagel filtriert. Das Silicagel wird mit 7500 ml Methylendichlorid eluiert. Das Eluat wird im Vakuum eingedampft und ergibt einen Rückstand, der praktisch reines 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol darstellt. Nach dem Umkristallisieren des Produktes aus 500 ml siedendem Hexan erhält man 79 g 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol (F. = 90-94 C).

Präparat 24 : l-Methyl-2- (r-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol.

Aus 4, 5 g Magnesium, 26, 3 g Methyljodid und 90 ml Diäthyläther wird eine Lösung von Methylmagnesiumjodid hergestellt. 2, 8 mg dieser Lösung werden mit 15 ml Äther verdünnt und zu einer Lösung von 0, 5 g 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol in 20 ml Diäthyläther gegeben. Die Mischung wird 20 min lang am Rückfluss gekocht. Weitere 15 ml Diäthyläther werden dann zugegeben, gefolgt von 6, 7 ml 0, 5 nChlorwasserstoffsäure. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Man erhält 0, 27 g 1-Methyl-2- (1'-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol. Dieses Material wird in Äther gelöst, mit dem gleichen Volumen Petroläther versetzt, und die erhaltene Lösung wird eingedampft. Man erhält kristallines 1-Methyl-2- (1'-hydroxyäthyl) -5-nitroimidazol.

Die saure, wässerige Schicht wird mit dem gleichen Volumen Methylenchlorid extrahiert. Die Methylen- chloridlösung wird bis zu einem Rückstand eingedampft, der in einem minimalen Volumen Methylenchlorid
EMI8.1
Rückstand 1-Methyl-2- (r-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol.

Die erhaltenen festen Produkte werden vereinigt und in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird durch sauergewaschene Tonerde filtriert und das Filtrat wird bis auf ein kleines Volumen eingeengt. 1-Methyl-2- (1'-hydroxyäthyl)-5-nitromidazol kristallisiert aus (F. = 144-145 C). Es wird aus Äthylacetat umkristallisiert und liefert reines 1-Methyl-2-(1'-hydroxyäthyl)-5-nitromidazol (F. = 145-147 C).

Präparat 25 : 1-Methyl-2-(1'-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol.

Zu einer Lösung von 1, 5 g (0, 01 Mol) 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-carboxaldehyd in 15 ml 1, 2-Dimeth- oxymethan, die 1, 33 ml Bortrifluoridätherat enthält, werden bei 0 C im Verlauf von etwa 20 min 0, 9 g Diazomethan in 50 ml Diäthylätherlösung zugetropft. Es entweicht Stickstoff. Nach einstündigem Rühren bei 0 C lässt man die Lösung sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Zu dem Rückstand werden 100 ml Chloroform und 20 ml Wasser, das 5 ml 4 n-Ammoniumhydroxyd enthält, gegeben. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert. Man erhält 1-Methyl-2-acetyl-5-nitroimidazol (F. = 980 C).

1, 83 g (0, 01 Mol) 1-Methyl-2-acetyl-5-nitroimidazol, die in 50 ml Äthanol gelöst sind, werden mit 0, 38 g Natriumborhydrid versetzt. Man lässt die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach der Zugabe einiger Tropfen Eisessig zur Zerstörung nicht-umgesetztem Natriumborhydrids werden 20 ml Wasser zugegeben und die Lösung wird bis auf etwa 20 ml eingeengt. l-Methyl-2- (l'-hydroxyäthyl)-5- nitroimidazol wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit Luft getrocknet.

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von Diazomethan Diazo- äthan, Diazopropan oder Phenyldiazomethan verwendet, in entsprechender Weise I-Methyl-2- (I'-hydr- oxypropyl)-5-nitromidazol, 1-Methyl-2-(1'-hydroxybutyl)-5-nitroimidazol und 1-Methyl-2- (1' -hydroxy- phenäthyl)-5-nitroimidazol.

Präparat 26 : K- (l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-benzylalkohol.

6 g 2-Benzylimidazol werden zu 17 ml konz. Salpetersäure in 75 ml Essigsäureanhydrid gegeben und in einem Eisbad gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min lang auf einem Dampfbad erwärmt und dann in zerstossenes Eis gegossen. Das Rohprodukt wird mit drei 100 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit drei 15 ml-Portionen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Aceton gelöst.

Durch Zugabe von Diäthyläther bis zum Trübungspunkt erhält man durch Kristallisieren 2-Benzyl-4 (5)nitroimidazol.

2, 03 g 2-Benzyl-4 (5)-nitroimidazol und 1, 3 g Dimethylsulfat werden 30 min lang auf 120 C erhitzt.

Nach dem Abkühlen werden 100 ml Chloroform und 10 ml 4 n-Natriumhydroxydlösung zugegeben. Der Chloroformextrakt wird nach dem Waschen mit drei 10 ml-Portionen Wasser über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe l-Methyl-2-benzyl-5-nitroimidazol wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt.

3, 22 g 1-Methyl-2-benzyl-5-nitroimidazol werden in einer Mischung aus 45 ml Wasser und 15 ml Schwefelsäure gelöst.

5, 25 g Natriumdichromatdihydrat in 30 ml Wasser werden zugegeben. 75 ml Schwefelsäure werden derart zugesetzt, dass die Temperatur zwischen 75 und 90 C gehalten wird. Es wird noch eine Stunde auf etwa 70 C weiter erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf zerstossenes Eis gegossen und mit konz. Natriumhydroxyd bis zur Neutralität versetzt. Das Produkt 1-Methyl-2-benzoyl-5-nitroimidazol wird abfiltriert.

Zu 2, 15 g 1-Methyl-2-benzoyl-5-nitromidazol in 100 ml Äthanol gibt man 0, 28 g Natriumborhydrid.

Man lässt die Mischung über Nacht stehen. Nach Zugabe einiger Tropfen Eisessig werden 25 ml Wasser

zugegeben und das Äthanol wird abgedampft. Das Produkt, oc- (1-Metliyl-5-nitroimidazol-2-yl)-benzyl- alkohol, wird abfiltriert.

Präparat 27 : 2- (1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-äthanol.

Eine Mischung aus 70 g (0, 5 Mol) 1, 2-Dimethyl-5-nitroimidazol, 75 g (2, 5 Mol) Paraformaldehyd und l 1 trockenem Dimethylsulfoxyd wird in einem mit Glas ausgekleideten, sich hin- und herbewegenden
EMI9.1
Lösung wird erschöpfend mit Chloroform extrahiert, um restliches Dimethylsulfoxyd zu entfernen. Die wässerige Phase wird durch Zugabe 50%iger Natriumhydroxydlösung auf den pH-Wert 7, 5 eingestellt und wiederum erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt. Es hinterbleibt ein öliger Rückstand, der bald kristallisiert. Der Feststoff wird in wenig Äthylacetat gelöst und die Lösung wird auf eine Tonerdesäule gegeben.

Durch Eluieren mit Äthylacetat und Verdampfen des Lö-
EMI9.2

EMI9.3

EMI9.4
(1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl) -äthanol (F.Formylmethyltriphenylphosphoran
EMI9.5
in 6 ml Benzol wird 18 h lang am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Es hinterbleibt ein kristalliner Rückstand, der in 75 ml Äther gelöst wird. Die Lösung wird mit l n-wässeriger Chlorwasserstosssäure gewaschen. Die Chlorwasserstoffsäurefraktion wird durch Zugabe von überschüssigem Kaliumbicarbonat alkalisch gemacht und die erhaltene wässerige Lösung wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in warmem Benzol aufgenommen und auf Silicagel chromatographiert.

Nach dem Eluieren mit Äther und dem darauffolgenden Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 3- (1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl) -prop-2-
EMI9.6

Präparat 29 : 3- (1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl) -prop-2-en-1-01.

8, 29 g (0, 046 Mol) 3- (1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl) -prop-2-en-1-al werden in 2, 2 1 Äthanol aufge- nommen und mit 0, 97 g (0, 026 Mol) Natriumborhydrid in 20 ml Wasser versetzt. Man lässt die Mischung 5 h lang stehen. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zugabe von 7 ml Eisessig gegen pH-Papier neutral gemacht und unter vermindertem Druck bis auf 75 ml eingeengt. Die Feststoffe werden durch Filtrieren getrennt. Das Produkt wird aus Butanol umkristallisiert und liefert 3- (1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl) - prop-2-en-l-ol (F. = 132-134 C).

Präparat 30 : 3- (I-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl) -propanol.

Eine Mischung aus 200 mg (0, 001 Mol) 3- (1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-prop-2-en-l-ol und 430 mg (0, 0022 Mol) Kaliumazodicarboxylat in 15 ml Methanol wird unter Stickstoff bei 15 C gerührt. 0, 264 ml (0, 0044 Mol) Eisessig werden zugesetzt und die erhaltene Lösung wird über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Wasser gelöst und die Lösung wird 1-2 h lang kontinuierlich mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt. Es hinterbleibt ein Rückstand, der nach Zugabe von Wasser kristallisiert. Man erhält 3- (1-Methyl-5- nitroimidazol-2-yl)-propanol (F. = 170-175 C).

Präparat 31: 1-Methyl-2-chlormethyl-5-nitromidazol.

1, 0 g (0, 0064 Mol) 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol werden in 100 ml Benzol, das auf Rückflusstemperatur erhitzt wird, gelöst. Zu dieser heissen Lösung werden 20 ml Thionylchlorid gegeben. Die Lösung wird auf einem Dampftrichter 20 min lang erwärmt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Der so erhaltene Rückstand von 1-Methyl-2-chlormethyl-5-nitroimidazolhydrochlorid wird mehrmals zur Entfernung von Spuren Thionylchlorid mit Benzol gespült. (Das auf diese Weise hergestellte 1-Methyl-2- chlormethyl-5-nitroimidazol-hydrochlorid eignet sich ohne weitere Reinigung für synthetische Zwecke.) Die weitere Reinigung geschieht folgendermassen : Der Rückstand wird in 25 ml Wasser gelöst und die

Lösung wird mit verdünntem Natriumhydroxyd schwach alkalisch gemacht (PH-Wert 8-9) und mit drei 100 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser rückgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält praktisch reines 1-Methyl-2-chlormethyl-5-nitroimidazol.

Das I-Methyl-2-chlormethyl-5-nitroimidazol wird als das p-Toluolsulfonsäuresalz charakterisiert :
EMI10.1
fällt aus und wird abfiltriert und zu praktisch reinem Material getrocknet (F. = 153-155 C).

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von Thionylchlorid Thionylbromid verwendet, das entsprechende l-Methyl-2-brommethyl-5-nitroimidazol.

Präparat 32 : 1-Methyl-2-p-toluolsulfonyloxymethyl-5-nitroimidazol.

Eine Lösung von 1, 57 g (0, 01 Mol) l-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol in 10 ml trockenem Pyridin, die auf-20 C gekühlt ist, wird mit 1, 90 g (0, 01 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei-20 C gehalten. Nach der Zugabe von 20 ml Eis-Wasser wird das feste Produkt abfiltriert.

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, wenn man an Stelle von p- Toluolsulfonylchlorid als Ausgangsstoff Methansulfonylchlorid verwendet, das entsprechende I-Methyl-2-methansulfonyloxy- methyl-5-nitroimidazol.

Präparat 33 : 1-Methyl-2-mercaptomethyl-5-nitroimidazol.
EMI10.2
Mischung auf etwa 15 C abgekühlt und der Feststoff wird abfiltriert.

1, 26 g so erhaltenes 1-Methyl-5-nitroimidazol-2-yl-methylisothiuroniumchlorid werden zu 20 ml Wasser und 2 ml2, 5 n-Natriumhydroxyd in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Mischung wird 15 min lang auf 55 C erhitzt. Danach wird die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt und mit drei 10 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Man erhält 1-Methyl-2-mercaptomethyl-5-nitroimidazol, das sich zur Herstellung von Carbamaten eignet.

Präparat 34 : 1-p-Nitrophenyl-5-nitroimidazol.

1, 98 g (0, 0137 Mol) 1-Phenylimidazol werden in 6 ml konz. Schwefelsäure gelöst und langsam mit 3, 0 ml (0, 07 Mol) rauchender Salpetersäure versetzt. Die Mischung wird in einem Ölbad l h lang auf 120 C erhitzt, abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert, bis eine teilweise kristalline Mischung hinterbleibt. Die wässerige, saure Phase wird alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Man erhält kristallines 1-p-Nitrophenylimidazol. Die säureunlösliche Fraktion wird wiederholt mit kleinen Anteilen Chloroform gewaschen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird eine Acetonlösung des Rückstandes durch Diatomeenerde/Holzkohle filtriert. Durch Verdampfen, gefolgt
EMI10.3

EMI10.4

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

8-1580PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Nitroimidazolderivate der allgemeinen Formel EMI10.5 EMI10.6 EMI10.7 <Desc/Clms Page number 11> und ein Imidazol der allgemeinen Formel EMI11.1 miteinander umsetzt, wobei A, M, W, P, Q und R die oben angegebenen Definitionen haben und X Halogen bedeutet, wobei die Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoyl-Substituenten Niederalkyl, Niederalkoxy bzw. Niederalkanoyl sind und 1-5 Kohlenstoffatome enthalten. EMI11.2 Formel (II) eine solche einsetzt, in der X Chlor bedeutet, und als Verbindung der allgemeinen Formel (III) eine solche, in der Ri Niederalkyl oder Acyloxyniederalkyl bedeutet, Q Methylen symbolisiert, A und M die im Anspruch l angegebene Bedeutung hat, W für ein Wasserstoffatom steht und P die Nitrogruppe bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch l zur Herstellung von l-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazolphenyl- carbonat, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines säurebindenden Mittels l-Methyl-2- hydroxymethyl-5-nitroimidazol und Phenylchlorameisensäureester miteinander umsetzt.