CH633555A5

CH633555A5 - Verfahren zur herstellung von 1-(2-(dialkylamino)aethyl)-6-aryl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepinen.

Info

Publication number: CH633555A5
Application number: CH49078A
Authority: CH
Inventors: Jackson Boling Jun Hester
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1977-01-24
Filing date: 1978-01-17
Publication date: 1982-12-15
Also published as: FR2378033B1; BE863254A; ZA777719B; AU512354B2; US4075221A; FR2378033A1; NL7800487A; DE2801241A1; JPS5392797A; AU3225178A; GB1563578A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von l-[2-(Dialkylamino)äthyl]-6-aryl-60 4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepinen, welche die nachfolgende Formel II aufweisen, und insbesondere die Herstel-( j j lung des bevorzugten 8-Chlor-1 -[2-(dimethylamino)äthyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][l ,4]benzodiazepines, welches die inder Folge angegebene Formel HC aufweist. 65 Die Verbindung 8-Chlor-1 -[2-(dimethylamino)äthyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin, welche die später angeführte Formel IIC besitzt, wurde bereits früher in geringen Ausbeuten unter Anwendung einer Vielzahl von

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Verfahren hergestellt, und es sei in diesem Zusammenhang auf die USA Patentschrift Nr. 4012413 hingewiesen. Diese Verbindung der Formel II wird durch eine Reduktion des entsprechenden Acetamids der folgenden Formel

O

N-C-C-

C

mit Hilfe von Boran hergestellt, wobei der Reduktion gleichzeitig eine Reduktion der Doppelbindung in der Stellung 5,6 erfolgt und deshalb ein zusätzlicher Oxydationsschritt notwendig ist, um diese Doppelbindung wieder einführen zu können.

Ein anderes Syntheseverfahren, das in dieser USA Patentschrift Nr. 4012413 beschrieben ist, ist die Kondensation der 2-Hydrazinoverbindung der folgenden Formel

NH-NH

mit der ß-Phthalimidopropionsäure der Formel

:N-C-C-C00H

welche zu einer Verbindung der folgenden Formel

N-C-C

führt. Wenn man diese Verbindung mit Hydrazin behandelt und anschliessend eine reduktive Alkylierung mit Formaldehyd durchführt, dann erhält man die gewünschte Verbindung der Formel IIC.

Bei dem ersten dieser beiden Synthese verfahren wurde die Verbindung der Formel IIC in Ausbeuten von weniger als 15% erhalten. Bei dem zweiten Syntheseverfahren war zwar die Gesamtausbeute höher und betrug 35 bis 45%, es waren jedoch zur Durchführung dieser Synthese mehrere Reaktionsschritte nötig, und eine Herstellung der Verbindung der Formel IIC im grossen Masstab wurde dadurch wesentlich erschwert, dass das als Zwischenprodukt gebildete primäre Amin offensichtlich eine Instabilität besitzt.

Gemäss der fallengelassenen, aber der Öffentlichkeit zugänglichen USA Patentanmeldung Serial No. 657 461, wird eine Verbindung der folgenden Formel

Ci unter neutralen Bedingungen mit einem Dimethylmethylenammoniumsalz behandelt, wobei man die Verbindung der Formel IIC in einer Ausbeute von 20 bis 30% erhält. Bei diesem Verfahren war es nötig, die Reaktanten bei Temperaturen von 50°C bis 90°C während 1 bis 2 Tagen zu erhitzen. Üblicherweise war es nötig, das erhaltene Produkt der Formel IIC von Nebenprodukten und unumgesetztem Ausgangsmaterial durch Chromatographie abzutrennen, und dies bewirkte einen zusätzlichen teuren Arbeitsschritt, der nicht geeignet ist, um die Herstellung von diesem Material in grossem Ausmass durchzuführen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Verbindung der Formel IIC in Ausbeuten von mehr als 80% hergestellt werden kann, wenn man mit dem Dimethylmethylenammoniumsalz ein Acylierungsmittel als Katalysator verwendet, wie zum Beispiel ein Carbonsäurehalogenid oder ein Anhydrid einer stark sauren Carbonsäure. Diese Materialien wurden dann in katalytischen Mengen, die 5% bis 50% der moläquivalenten Mengedes l-Methyl-6-phenyl-4H-s-tri-azolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepines entsprechen, verwendet. Andererseits kann das Dimethylmethylen-ammoniumsalz auch in situ hergestellt werden, indem man das N,N,N', N' -Tetramethyldiaminomethan mit einem Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid umsetzt, wobei die zuletzt genannten Materialien in einem leichten Überschuss angewandt werden, um zu gewährleisten, dass noch überschüssiges Säurehalogenid oder Säureanhydrid anwesend ist, um den vorhin erwähnten katalytischen Effekt auszuüben.

Die erfmdungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen die folgende Formel auf

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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Rj

(II)

(A) vorher hergestellt sein kann, indem man ein N,N,N',N'-Tetraalkyldiaminomethan und ein Acylierungsmittel umsetzt, wie zum Beispiel eine Verbindung, welche die folgende Formel

O

Ar in welcher

Ri ein Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist,

R2 ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Phenylrest bedeutet, wobei der Ring A unsubstituiert ist oder mit Fluoratomen, Chloratomen, Bromatomen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppe oder Methylthiogruppen monosubstituiert ist, und Ar den Phenylrest, den o-Chlorphenylrest, den o-Fluorphe-nylrest, den 2,6-Difluorphenylrest oder den 2-Pyridylrest bedeutet.

Die Verbindungen der Formel II können auch als Salze vorliegen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I

R4 - C - Y

1« aufweist, in welcher R4 ein Phenylrest oder ein Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen ist, in welchem der Alkylteil gegebenenfalls fluoriert oder chloriert ist, und Y ein Chloratom oder ein Bromatom bedeutet, oder indem man als Acylierungsmittel beispielsweise ein Säureanhydrid verwendet, beispiels-ls weise eines der folgenden Formel

O

20

RÖ - C>

;o

Ra-C'

25

o

(I)

in welcher der Ring A und die Reste Ar und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel II aufweisen, mit einem Dialkylmethylenammoniumsalz der Formel

R,

(CH„ = N

/ \

Y°)

in welcher Re ein chlorsubstituierter oder fluorsubstituierter Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen ist, oder indem man beispielsweise als Acylierungsmittel sogar einen Alkylchlor-ameisensäureester verwendet, beispielsweise einen solchen, 30 der der folgenden Formel

C1COOR'

entspricht, in welcher R' ein niederer Alkylrest mit 1-4 Koh-35 lenstoffatomen ist; oder indem man

(B) das benötigte Dialkylmethylen-ammoniumsalz in situ herstellt, und zwar vorzugsweise unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen, wie sie unter (A) beschrieben sind.

40 In beiden Fällen ist die Anwesenheit eines leichten Überschusses an dem Acylierungsmittel, der im Bereich eines molaren Überschusses von 5% bis 50% liegt, und zwar berechnet als Überschuss über die berechnete stöchiome-trische Menge an dem benötigten N,N,N',N'-Tetraalkyldi-45 aminomethan, vorteilhaft, weil ein derartiger Überschuss dazu führt, dass die Reaktion bei tieferen Temperaturen schneller abläuft und zu einer höheren Ausbeute führt.

In der Folge werden bevorzugte Ausführungsarten des erfindungsgemässen Verfahrens beschrieben: 50 Die vorliegende Erfindung betrifft also ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formel II

R,

55

worin Ri weiter oben definiert ist und Y Chlor oder Brom bedeutet, in Anwesenheit von 0,05 bis 0,5 Molen eines Acy-lierungsmittels pro Mol des eingesetzten Dialkylmethy- R i lenammoniumsalzes als Katalysator umsetzt, wobei man die Verbindung der Formel II erhält und diese in freier Form 60 R j oder in Form ihres Salzes isoliert.

Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens umfassen die folgenden Arbeitsschritte:

Die als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung der Formel I wird mit einem Äquivalent oder einer um weniges 65 grösseren Menge, beispielsweise einem 5- bis 1 Oprozentigen Überschuss, eines ausgewählten Dialkylmethylen-ammoni-umsalzes behandelt, welches

> N-CH

(a)

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6

worin

Ri ein Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist,

R2 ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder den Phenylrest bedeutet, und wobei der Ring A entweder unsubstituiert oder mit einem Fluoratom, Chloratom, Bromatom, einer Nitrogruppe einer Tri-fluormethylgruppe oder einer Methylthiogruppe monosubstituiert ist, und ferner

Ar den Phenylrest, den o-Chlorphenylrest, den o-Fluorphe-nylrest, den 2,6-Difluorphenylrest oder den 2-Pyridiylrest bedeutet.

Gemäss einer speziell bevorzugten Ausführungsart der Erfindung betrifft diese die Herstellung der speziell bevorzugten Verbindungen der folgenden Formel IIA

CH;

CHs

>

R5

(HA)

worin

R3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder ein Fluoratom ist, und

R4 ein Wasserstoffatom ist, und dann, wenn R3 eine andere Bedeutung aufweist als diejenige eines Chloratomes, auch noch die Bedeutung eines Fluoratomes aufweisen kann, und Rs ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, die Trifluormethylgruppe oder die Methylthiogruppe bedeutet.

Von den angeführten Verbindungen der Formel IIA werden speziell bevorzugt solche der folgenden Formel IIB

CHs CH3

^>n-ch2-ch2

die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen haben angsthemmende, beruhigende und sedative Eigenschaften, sie sind jedoch noch interessanter aufgrund ihrer deutlichen anti-depressiven Wirksamkeit, die s dazu führt, dass diese Verbindungen bei der Behandlung von Menschen mit Depressionserscheinungen oder anderen Säugetieren mit derartigen Erscheinungen geeignet sind.

Die Aktivität, die Nützlichkeit und Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen sind im einzelnen in der USA 10 Patentschrift Nr. 4012 413 beschrieben, und zum Teil auch in der USA Patentschrift Nr. 3 969 504.

Die zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens benötigten Verbindungen der Formel I können so hergestellt werden, wie dies in den USA Patentschriften Nr. 3 987 052 ls und 3 734922 erläutert ist.

Bei der bevorzugten Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein Ausgangsmaterial der Formel I in einem geeigneten organischen Lösungsmittel mit einem Dialkylmethylenammoniumsalz, das entweder frisch herge-20 stellt wurde oder in situ durch Umsetzung eines N,N,N',N'-Tetraalkyldiaminomethanes mit einem Acylierungsmittel erzeugt wurde, behandelt. Als Lösungsmittel kann beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dioxan, Dimethoxyäthan, Hexamethyl-25 phosphoramid, Tetramethylharnstoff, Dimethylacetamid oder ein ähnliches Material verwendet werden. Als Acylierungsmittel zu dem oben angegebenen Zweck wird üblicherweise ein solches eingesetzt, welches von einer Carbonsäure stammt, beispielsweise ein solches, welches die folgende 30 Formel

O

II

R4-C-Y 35 aufweist, in welcher Y ein Chloratom oder Bromatom ist, und R4 einen Phenylrest oder einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Alkylgruppe chloriert oder fluoriert sein kann.

40 Bevorzugte Acylierungsmittel der oben angegebenen Formel sind Essigsäurechlorid und Essigsäurebromid. Ferner sind auch die Halogenide von Carbonsäuremonoestern gut geeignete Acylierungsmittel, wie zum Beispiel der Äthylester, der Chlorameisensäuren oder auch Anhydride von stark 45 sauren Carbonsäuren, wie zum Beispiel das Anhydrid der Trifiuoressigsäure. Die oben definierten Acylierungsmittel reagieren gewöhnlich mit dem N,N,N',N'-Tetraalkyldiami-nomethan, wobei sich das wirksame Reagens, nämlich ein Dialkylmethylenammoniumsalz der folgenden Formel

50

R„

(IIB)

(CH0 =

N

\

55

R,

bildet. Die Bildung des Dialkylmethylen-ammoniumsalzes kann anhand des folgenden Reaktionsschemas erläutert werden:

60

hergestellt, in welchen

R3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder ein Fluoratom R ist, und

R's ein Fluoratom, ein Chloratom oder die Trifluormethyl-gruppe darstellt. 65

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten *

Verbindungen der Formel II, einschliesslich der bevorzugt CH2 = N hergestellten Verbindungen der Formel IIA und IIB, sowie i Ri /Ri

C-Y+ >N-CH2-N<. Ri Ri

Ri rx

+

Ri

C-N

Ri

7

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In dem obigen Reaktionsschema ist Ri ein Alkylrest, wie er im Zusammenhang mit den beim erfindungsgemässen Verfahren erzeugten Endprodukten der Formel II definiert wurde.

Die Reaktion, die zur Herstellung des Dialkylmethylen-ammoniumsalzes dient, benötigt bevorzugt nur die Verwendung von äquimolaren Mengen an dem Acylierungsmittel und an dem N,N,N,'N'-Tetraalkyldiaminomethan. Die Verbesserung bezüglich der Ausbeute des Endproduktes der Formel II nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird insbesondere erreicht, wenn das wirksame Reagens, nämlich das Dialkylmethylenammoniumsalz der Formel

10

lierungsmittel verwendet wird, werden Temperaturen angewandt, die zwischen -10°C und + 10°C liegen und Reaktionszeiten, die im Bereich von V2 Stunde bis 2 Stunden zu finden sind. Wenn man jedoch anstelle des Essigsäurechlorides das Benzoylchlorid einsetzt, dann sind Reaktionstemperaturen im Bereich von 25°C und Reaktionszeiten, die im allgemeinen zwischen 6 und 24 Stunden liegen, bevorzugt. Das erhaltene Produkt der Formel II wird im allgemeinen nach hiezu üblichen Arbeitsverfahren gereinigt, wie zum Beispiel durch Extraktion, Chromatographie oder durch Umkristallisieren.

R,

(CH„ = N

'/

[ -

\

YÖ)

mit etwa einer äquimolaren Menge oder einer geringeren Menge an dem als Ausgangsmaterial verwendeten Triazol-benzodiazepin der Formel I umgesetzt wird, wobei jedoch ein 5prozentiger oder 50prozentiger molarer Überschuss an dem Acylierungsmittel der Formel

O

R4-C-Y

in der endgültigen Reaktionsmischung enthalten ist. Dies kann dadurch erreicht werden, indem man entweder ein Überschuss an dem Acylierungsmittel der Formel

O

R4-C-Y

zu einer Mischung zusetzt, die das vorher hergestellte Reagens der Formel

R,

®/

(CH0 = N

2 \

Y®)

und eine Lösung des Ausgangsmaterials enthält, oder indem man das aktive Reagens in situ herstellt, indem man einen 5prozentigen bis 50prozentigen molaren Überschuss an dem Acylierungsmittel der Formel

Î

R4-C-Y

zu der Mischung aus dem Ausgangsmaterial der Formel I und dem N,N,N',N'-Tetraalkyldiaminomethan zusetzt. Das zuletzt genannte Verfahren wird gewöhnlich angewandt, wenn das Reagens in situ hergestellt wird.

Auch die Reaktionstemperatur ist bei der Durchführung dieser Umsetzung von Wichtigkeit, und die benötigte Temperatur hängt von dem verwendeten Acylierungsmittel ab, und zwar wie in der Folge erläutert.

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von -30°C bis +50°C durchgeführt, und für die Reaktion benötigt man dann eine Zeit, die im allgemeinen zwischen V2 Stunde bis 24 Stunden liegt. Bei einer bevorzugten Ausführungsart, wenn das Essigsäurechlorid als Acy-

Die Dimethylenammoniumsalze können hergestellt werden, indem man eine der Arbeitsweise anwendet, die in der chemischen Literatur beschrieben sind, und es sei in 15 diesem Zusammenhang auf die folgenden Literaturstellen hingewiesen:

- H. Böhme et al., Chem. Ber. 93, 1305 (1960);

- J. Schreiber et al., Angew. Chem. int. ed. 10,330 ( 1971 ); 20 - H. Böhme, Tetrahedron Lett. 2785 (1972);

-H. Volz et al., Tetrahedron Lett. 1917 ( 1970) und ebenso Ann. Chem. 752,86(1971);

- R. Huisgen et al., Tetrahedron Lett. 783 (1965);

- A. Ahond et al., J. Amer. Chem. Soc. 90,5622 (1968); 25 -J. Jaser, Chem. Comm. 253 (1974).

Das gleiche Reagens wird bevorzugt verwendet, wenn es in situ hergestellt wird, nämlich indem man ein Acylierungsmittel und das N,N,N',N'-Tetraalkyldiaminomethan 30 zusammen mit dem speziellen, als Ausgangsmaterial der Formel I eingesetzten Triazolbenzodiazepin umsetzt, wobei bei dieser speziell bevorzugten Umsetzungsweise während der Reaktion ein Überschuss an dem speziellen Acylierungsmittel anwesend ist, wie dies weiter oben schon erläutert 35 wurde.

Die Erfindung sei nun anhand der folgenden Beispiele näher veranschaulicht.

Beispiel 1

4o Herstellung von 8-Chlor-1 -[2-(dimethylamino)äthyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-p-toluol-sul-fonat.

Eine Lösung von 3,09 g (0,01 Mol) an 8-Chlor-1 -methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l ,4]benzodiazepin in 50 ml trok-45 kenem Dimethylformamid wurde in einem Eisbad unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt und dann anschliessend mit 1,229 g (0,012 Mol) an N,N,N',N'-Tetramethyldiamino-methan behandelt, und es wurden tropfenweise 0,923 ml (0,013 Mol) an Essigsäurechlorid zugesetzt. Die trübe 50 Mischung wurde in dem Eisbad 1 Stunde und 55 Minuten lang belassen und dann in eine Mischung aus Eis und gesättigtem Natriumbicarbonat eingegossen. Die so erhaltene Lösung wurde unter Verwendung von Natriumchlorid gesättigt und dann fünfmal mit Chloroform extrahiert. Die 55 Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man Xylol und Toluol verwendete, um die Entfernung des restlichen Dimethylformamides zu erleichtern.

60 Eine Lösung des so erhaltenen Oeles in absolutem Äthanol wurde bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 3,5 bis 4 angesäuert, wobei man hiezu eine Lösung von 1 Äquivalent an p-Toluolsulfonsäure in absolutem Äthanol verwendete. Das zurückbleibende Salz wurde umkristallisiert, wobei man drei 65 Kristallausbeuten andern 8-Chlor-1-[2-(dimethyl-amino)äthyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin-p-toluen-sulfonat erhielt, und zwar:

3,69 g eines Materials mit einem Schmelzpunkt von

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8

196—197°C; 0,612 g eines Materials mit einem Schmelzpunkt von 197-198°C und 0,022 g eines Materials mit einem Schmelzpunkt von 198,5-199°C.

Die Gesamtbeute an diesen Produkten betrug 79,9% der Theorie.

Wenn man diese Materialien aus Äthanol umkristallisiert, dann erhält man im allgemeinen ein Produkt, welches restliche Mengen an Äthanol oder Wasser enthält. Um das Lösungsmittel zu entfernen, wurden die beiden ersten Kristallausbeuten, also insgesamt 4,3 g, miteinander vereinigt und einmal aus einem 95prozentigen bis lOOprozentigen Äthanol umkristallisiert, und dann in 95prozentigem Äthanol erneut aufgelöst, und es wurde langsam siedendes Toluol mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur des abdestillierenden Azeotropes im Bereich zwischen 85 und 95°C lag. Das Niveau der siedenden Mischung wurde konstant gehalten, indem man frisches Toluol zusetzte. Nach der frischen Zugabe von Toluol Hess man die Temperatur des Destillates auf 108°C ansteigen. Dann kühlte man die Mischung ab, und es fiel fein verteiltes p-Toluolsulfonatsalz des 8-Chlor- l-[2-(dimethyla-mino)äthyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiaze-

pines aus, das abfiltriert wurde, wobei man 3,747 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 199-199,5°C erhielt. Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte:

5 Analyse: C27H28CIN5O3S

Ber.: C 60,27; H 5,24; Cl 6,59; N 13,02; S 5,96 Gef.: C 60,52; H 5,34; CI 6,57; N 13,43; S 6,13

Die Beispiele, die tabellarisch in der folgenden Tabelle zusammengestellt sind, wurden in ähnlicher Weise durchgeführt, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist, es wurden jedoch andere Acylierungsmittel der Formel

R4-C-Y

und andere Lösungsmittel eingesetzt, und auch die Reaktionszeit und die Reaktionstemperatur wurden anders gewählt. Alle diese Variablen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

15

Tabelle

Beispiel Nr. Acylierungsmittel der Menge"' ,M^^CH3. ,,, Zeit141 Temp.°C151 Lösungsmittel Ausbeute"1

Formel ^CHj " in%

O

II

R4-C-Y

O

II

CH3-CCI

o

II

0-CC1'6'

2,34 2,2

1,4 1,2

65 min. 0° DMF'7) 82,8

3

O

II

CH3-CCI

1,3

1,2

190 min.

0°

THF'8'

89,4

4

O

II

CH3-CCI

1,3

1,2

190 min.

0°

CH2CI2

85,9

5

O

II

EtO-CCl

1,3

1,2

300 min.

0°

CH2CI2

53,7

6

O

II

(CF3Q2O

1,4

1,2

95 min.

0°

THF81

68,9

1,5 Std. 21,5 Std.

0° 25°

THF'8' 85,6

Fussnoten zu der Tabelle:

(1) Die Menge an dem Acylierungsmittel wird in Moläquivalenten an dem Acylierungsmittel der Formel

O

R4-C-Y

bezogen auf die molare Menge an dem eingesetzten 8-Chlor-1 -methyl-6-phenyl-4H-s-triazo!o[4,3-a][ 1,4]-benzodiazepin angegeben.

(2) Es werden Moläquivalente an dem eingesetzten N,N,N',N'-Tetramethyldiaminomethan, bezogen auf die molare Menge an verwendetem, 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-

60 4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin, angegeben.

(3) Es wird die Ausbeute an dem 8-Chlor- l-[2-(dimethyl-amino)äthyl]-6-phenyl-4H-s-triazoio[4,3-a][l,4]benzodi-azepin-p-toluolsulfonat angeführt, das durch direktes Kri-

65 stallisieren aus dem Äthanol gewonnen wurde.

(4) Es wird die Reaktionszeit in Minuten bzw. in Stunden angeführt (min. = Minuten, Std. = Stunden).

9

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(5) Es wird die Reaktionstemperatur in °C angeführt.

(6) Die Abkürzung 0 in der Formel des Acylierungsmittels bei Beispiel 7 bedeutet einen Phenylrest (Benzoylchlorid).

(7) Die Abkürzung DMF bedeutet Dimethylformamid.

(8) Die Abkürzung THF bedeutet Tetrahydrofuran.

Beispiel 8

Herstellung des Salzes des 8-Chlor-l-[2-(dimethylamino)-äthyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l ,4]benzodiazepines mit der p-Toluolsulfonsäure.

Eine gerührte Lösung von 2,244 g (0,022 Mol) an dem N,N,N',N'-Tetramethyldiaminomethan in 50 ml trockenem Dimethylformamid wurde in einem Eisbad gekühlt und behandelt, indem man tropfenweise 1,65 ml (0,023 Mol) an Essigsäurechlorid zusetzte. Anschliessend wurde dann das Eisbad entfernt und die Mischung 45 Minuten lang bei einer Temperatur von 25°C behandelt und dann anschliessend mit 3,09 g (0,01 Mol) an 8-Chlor-1 -methyl-6-phenyl-4H-s-tri-azolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin behandelt. Nach 30 Minuten goss man die Mischung in Eiswasser ein und machte sie unter Verwendung von Natriumbicarbonat alkalisch. Dann wurde die Lösung unter Verwendung von Natriumchlorid gesättigt, und man extrahierte mit Chloroform. Der Extrakt wurde mit einer verdünnten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Verwendung von Xylol und Toluol als Hilfsmittel zur Entfernung des restlichen Dimethylformamides konzentriert. Eine Lösung des Rückstandes in Äthanol wurde unter Verwendung einer Lösung von 1 Äquivalent p-Toluolsulfonsäure in Äthanol angesäuert, und man kristallisierte um, wobei man 3 Kristallausbeuten aus dem 8-Chlor-1 -[2-(dimethyl-amino)äthyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodi-azepin-p-toluolsulfonat erhielt, und zwar:

2,69 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 195-196°C,

0,751 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 192 bis 195,5°C, und

0,033 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 197°C.

Die Gesamtausbeute an dem Produkt betrug 64,6% der Theorie.

Beispiel 9

Herstellung des p-Toluolsulfonsäuresalzes des 8-Chlor-l-[2-(dimethylamino)äthyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepines.

Eine Lösung von 1,637 ml (0,012 Mol) an dem N,N,N',N'-Tetramethyldiaminomethan in 50 ml trockenem Diäthyläther wurde gerührt und in einem Eisbad gekühlt, und dann wurden tropfenweise zu dieser gekühlten Lösung 0,825 ml (0,012 Mol) an Essigsäurechlorid zugegeben. Anschliessend wurde das Eisbad entfernt und man Hess die Suspension 1 Stunde lang stehen. Der Äther wurde mit Hilfe eines Filterstabes entfernt, und man wusch den weissen Feststoff einige Male mit Äther.

Man erhielt als Feststoff das Dimethylmethylenammoni-umchlorid, welches in Tetrahydrofuran suspendiert wurde und in einem Eisbad gekühlt wurde und anschliessend unter Verwendung von 3,09 g (0,01 Mol) an dem 8-Chlor-1 -methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l ,4]benzodiazepin behandelt wurde, worauf man dann nachfolgend tropfenweise 0,07 ml (0,001 Mol) an Essigsäurechlorid zusetzte. Man beHess die Mischung 3 Stunden lang im Eisbad und goss sie dann in eine eiskalte verdünnte Lösung von Natriumbicarbonat ein und extrahierte mit Methylenchlorid. Der Extrakt wurde unter Verwendung einer verdünnten Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Lösung des restlichen Öles in Äthanol wurde dann mit einer Lösung von 1 Äquivalent an p-Toluolsulfon-säure in Äthanol behandelt, und das dabei gebildete 8-Chlor-1 -[2-(dimethylamino)äthyl]-6-phenyl-4H-s-tri-azolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-p-toluolsulfonat durch Kristallisation isoliert.

Beispiel 10

Herstellung des 8-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-1-phenyl-äthyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepines.

Eine gerührte Lösung von 3,85 g (0,01 Mol) an dem 8-Chlor-l-benzyI-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzo-diazepin in 50 ml trockenem Dimethylformamid wurde unter einer Stickstoffatmosphäre in einem Eisbad gekühlt und mit 1,229 g (0,012 Mol) an dem N,N,N',N'-Tetramethyldiami-nomethan behandelt, und anschliessend setzte man tropfenweise 0,923 ml (0,013 Mol) an dem Essigsäurechlorid zu. Man beHess die Mischung 3 Stunden lang in dem Eisbad und goss sie dann in eine Mischung aus Eis und einer gesättigten wässrigen Bicarbonatlösung und schüttelte dieses Gemisch mehrere Male mit Chloroform aus. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt und mit einer verdünnten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei man Xylol und Toluol als Hilfsmittel zur Entfernung des Dimethylformamides verwendet. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 200 g Silicagel und Methanol als Laufmittel chromatographiert. Das dabei erhaltene Produkt wurde aus Diäthyläther umkristallisiert, wobei man 6 Kristallausbeuten an dem 8-Chlor-[2-(dimethylamino)-l-phenyläthyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin erhielt, und zwar:

0,483 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 168,5 bis 170°C,

1,436 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 170,5°C,

0,471 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 170,5°C,

0,530 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 168,5 bis 170°C,

0,231 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 169-170°C und

0,269 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 170,5°C.

Die zur Durchführung der Analysen verwendete Probe wurde aus Mischungen von Essigsäureäthylester und Skelly-solve-B-Hexanen umkristallisiert und besass einen Schmelzpunkt von 169,5 bis 171,5°C.

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte:

Analyse: C26H24CIN5

Ber.: C 70,55; H 5,47; Cl 8,02; N 15,85 Gef.: C 70,93; H 5,55; Cl 8,07; N 15,86

Beispiel 11

Herstellung des 8-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-1-methyl-äthyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepines sowie des p-Toluolsulfonsäuresalzes des 8-Chlor-4-[(Dime-thylamino)-methyl]-1 -äthyl-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a][ 1,4]benzodiazepines.

Eine gerührte Lösung von 3,23 g (0,01 Mol) an 8-Chlor-1 -äthyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin in

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10

50 ml warmem Dimethylformamid wurde in einem Eisbad unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. Dabei fiel eine gewisse Menge der als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindung aus. Die Mischung wurde dann unter Verwendung von 1,229 g (0,012 Mol) an dem N,N,N',N'-Tetramethyldi-aminomethan behandelt, und man gab dann tropfenweise 0,923 ml (0,013 Mol) an Essigsäurechlorid zu. Man beliess diese Mischung anschliessend noch 1 Stunde und 20 Minuten im Eisbad und dann 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur, also bei etwa 25°C. Durch die Dünnschichtchromatographie zeigte es sich, dass die Reaktion bei 0°C nicht ablief, jedoch glatt bei Zimmertemperatur von statten ging. Alle Feststoffe hatten sich aufgelöst, nachdem man die Mischung 2Vi Stunden lang bei 25°C belassen hatte. Die so erhaltene Mischung wurde dann in Eiswasser eingegossen und unter Verwendung einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonat-lösung neutralisiert, und man schüttelte mit Chloroform aus. Die Chloroformextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Verwendung von Xylol konzentriert, welches dazu beitrug, die Entfernung des restlichen Dimet-hylformamides zu erleichtern.

Der so erhaltene Rückstand wurde unter Verwendung von 200 g Silicagel und Methanol als Laufmittel chromatogra-phiert. Das sich langsamer bewegende Material wurde in Essigsäureäthylester aufgelöst und unter Verwendung einer Lösung von p-Toluolsulfonsäure in Äthanol angesäuert. Das so erhaltene Salz wurde aus einer Mischung von Äthanol und Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei man zwei Kristallausbeuten an dem 8-Chlor-4-[(dimethyl-amino)methyl]-1 -äthyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l ,4]ben-zodiazepin-p-toluolsulfonat erhielt, und zwar:

0,864 g eines Produktes mit einem Zersetzungsschmelzpunkt von 210 bis 210,5°C und

0,829 g eines Produktes mit einem Zersetzungsschmelzpunkt von 209,5 bis 210°C.

Zur Durchführung der Analysen wurde eine Probe verwendet, die einen Zersetzungsschmelzpunkt von 209 bis 210°C aufwies.

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte

Analyse: G-sHsoClNsOaS

Ber.: C 60,92; H 5,48; Cl 6,42; N 12,68; S 5,81 Gef.: C 60,92; H 5,45; Cl 6,87; N 12,70; S 5,74

Die Mutterlaugen, die nach dem Kristallisieren des Salzes mit der Toluolsulfonsäure zurückblieben, wurden konzentriert und unter Verwendung einer wässrigen Natriumbicar-bonatlösung neutralisiert. Die so erhaltene freie Base wurde mit dem rascher sich bewegenden Produkt aus der Chromatographie auf Silicagel mit Methanol als Laufmittel vereinigt. Dieses so gewonnene Material wurde erneut unter Verwendung von 100 g Silicagel chromatographiert, wobei man Mischungen aus Methanol und Chloroform mit einem Methanolgehalt von 3 bis 5% als Laufmittel verwendete. Das Produkt, das bei dieser Säulenchromatographie erhalten wurde, erschien als breiter Streifen bei der Durchführung einer Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Silicagelplatte mit einer Mischung aus 5% Methanol + 95% Chloroform als Laufmittel. Dieses Produkt wurde aus einer Mischung von Methanol und Essigsäureäthylester umkrista-lisiert, wobei man zwei Kristallausbeuten an dem 8-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-l-methyläthyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]-benzodiazepin erhielt, und zwar 0,388 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von

187,5°Cbis 188,5°C und

0,123 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 188°C bis 189°C.

Die zur Durchführung der Analysen verwendete Probe besass einen Schmelzpunkt von 187,5°C bis 188,5°C. Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte:

Analyse: C21H22CIN5

Ber.: C 66,40; H 5,84; Cl 9,33; N 18,43 Gef.: C 66,20; H 5,74; Cl 9,42; N 18,65

Beispiel 12

Herstellung von 8-Chlor-l-[2-(diäthylamino)äthyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde eine Lösung von 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin in Dimethylformamid mit N,N,N',N'-Tetraäthyldiaminomethan und einem 0,25mo-laren Überschuss, bezogen auf die eingesetzte Menge an dem N,N,N',N'-Tetraäthyldiaminomethan, an Essigsäurechlorid umgesetzt, wobei bei dieser Reaktion als Produkt das 8-Chlor-l-[2-(diäthylamino)äthyl-6-phenyl-4H-s-tri-azolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin erhalten wurde.

Beispiel 13

Herstellung von 8-Brom-l-[2-(dimethylamino)äthyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsverfahren wurde eine Lösung an dem 8-Brom-l-methyl-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepinin Dimethylformamid mit N,N,N',N'-Tetramethyldiaminomethan und Essigsäurechlorid umgesetzt. Dabei wurde das Essigsäurechlorid in einem 0,1 molaren Überschuss im Vergleich zu dem eingesetzten N,N,N',N'-Tetramethyldiaminomethan verwendet. Man erhielt bei dieser Reaktion als Produkt das 8-Brom-1 -[2-(dimethylamino)äthyl]-6-(2-pyridyl)-4H~s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazepin.

Beispiel 14

Herstellung von 8-Chlor-1 -[2-(diäthylamino)äthyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsverfahren wurde eine Lösung von 8-Chlor-l-methyl-6-(pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin in Dimethylformamid mit N,N,N,',N'-Tetraäthyldiaminomethan und Essigsäurechlorid umgesetzt. Dabei wurde das Essigsäurechlorid in einem 0,5molaren Überschuss, bezogen auf das bei der Reaktion angewandte N,N,N',N'-Tetraäthyldiaminomethan, eingesetzt. Man erhielt dabei als Produkt das 8-Chlor- l-[2-(diäthyl-

amino)äthyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]benzo-

diazepin.

Beispiel 15

Herstellung von 8-Chlor-l-[2-(dimethylamino)äthyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

Nach dem Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsverfahren wurde eine Lösung an dem 8-Chlor-1-methyl-6-(o-chlor-phenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepinin Dimethylformamid mit dem N,N,N',N'-Tetramethyldiaminomethan und Essigsäurechlorid zur Reaktion gebracht. Dabei wurde das Essigsäurechlorid in einem 0,2molaren Überschuss, bezogen auf das bei der Reaktion verwendete N,N,N',N'-Tetramethyldiaminomethan, eingesetzt. Man erhielt dabei als Produkt das 8-Chlor-l -[2-(dimethylamino)äthyl]-6-(o-chlor-phenyl)-4H-s-triazoIo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

s

10

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20

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Beispiel 16

Herstellung von 8-FIuor-l-[2-(dipropylamino)äthyl]-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazoIo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

Nach dem Arbeitsverfahren, welches in Beispiel 1 beschrieben ist, wurde eine Lösung an dem 8-Fluor-l-methyl-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l ,4]benzodiazepin in Dimethylformamid mit dem N,N,N',N'-Tetrapropyldiami-nomethan und dem Essigsäurechlorid umgesetzt. Bei dieser Reaktion wurde das Essigsäurechlorid in einem 0,5molaren Überschuss, bezogen auf das eingesetzte N,N,N',N'-Tetra-propyldiaminomethan, zugegeben. Bei dieser Umsetzung erhielt man das 8-Fluor-l-[2-(dipropylamino)äthyl]-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

Beispie! 17

Herstellung von 8-Chlor-l-[2-(dimethylamino)äthyl]-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

Es wurde das in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsverfahren durchgeführt, wobei eine Lösung an dem 8-Chlor-1-methyl-6-(2,6-difiuoräthyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l ,4]benzodiazepin in Dimethylformamid mit dem N,N,N',N'-Tetramethyldiami-nomethan und Essigsäurechlorid umgesetzt wurde. Dabei wurde das Essigsäurechlorid in einem 0,1 molaren Überschuss, bezogen auf das bei der Reaktion eingesetzte N,N,N',N'-Tetramethyldiaminomethan, verwendet. Man erhielt dabei als Produkt das 8-Chlor-l -[2-(dimethyla-mino)äthyl]-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazepin.

Beispiel 18

Herstellung von 8-Nitro-l-[2-(dipropylamino)äthyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin.

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsverfahren wurde eine Lösung an dem 8-Nitro-1 -1 methyl-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin in Dimethylformamid mit N,N,N',N'-Tetrapropyldiaminomethan und Essigsäurechlorid reagieren gelassen. Bei dieser Umsetzung wurde das Essigsäurechlorid in einem 0,1 molaren Überschuss, bezogen auf das bei der Reaktion angewandte N,N,N',N'-Tetrapro-pyldiaminomethan, eingesetzt. Man erhielt dabei als Produkt das 8-Nitro-1 -[2-dipropylamino)äthyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin.

Beispiel 19

Herstellung von 8-Brom-1 -[2-(diäthylamino)äthyl]-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsverfahren wurde eine Lösung an dem 8-Brom-l-methyl-6-(o-fluor-phenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin in Dimethylformamid mit N,N,N' ,N' -Tetraäthyldiaminomethan und Essigsäurechlorid umgesetzt. Dabei wurde bei dieser Reaktion ein 0,5molarer Überschuss an dem Essigsäurechlorid, bezogen auf das bei der Reaktion anwesende N,N,N',N'-Tetraäthyldiaminomethan, eingesetzt. Man erhielt als Produkt das 8-Brom-l-[2-(diäthylamino)-äthyI]-6-(o-fluor-phenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

Beispiel 20

Herstellung von 7-Chlor-1 -[2-(dimethylamino)äthyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

Es wurde das in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsverfahren wiederholt, wobei eine Lösung an dem 7-Chlor-l-methyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l ,4]benzodiazepin in Dimethylformamid mit dem N,N,N',N'-Tetramethyldiami-nomethan und Essigsäurechlorid umgesetzt wurde. Dabei wurde bei dieser Reaktion ein 0,25molarer Überschuss an dem Essigsäurechlorid, bezogen auf das bei der Umsetzung verwendete N,N,N',N'-Tetramethyldiaminomethan, einge633555

setzt. Als Produkt erhielt man das 7-Chlor-l-[2-(dimethyl-

amino)äthyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]ben-

zodiazepin.

Beispiel 21

Herstellung von 8-Methylthio-l-[2-(dimethylamino)äthyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsverfahren wurde eine Lösung an dem 8-methylthio-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin in Dimethylformamid mit dem N,N,N',N'-Tetramethyldiaminomethan und Essigsäurechlorid umgesetzt. Dabei wurde das Essigsäurechlorid in einem 0,1 molaren Überschuss, bezogen auf das bei der Reaktion eingesetzte N,N,N',N'-Tetramethyldiaminome-than, angewandt. Als Umsetzungsprodukt erhielt man das 8-Methylthio-1 -[2-(dimethylamino)äthyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3][l,4]benzodiazepin.

Beispiel 22

Herstellung von 8-Trifluormethyl-l-[2-(dimethyl-amino)äthyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4]benzodia-zepin.

Es wurde das in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsverfahren durchgeführt, wobei man eine Lösung an dem 8-Trifluor-methyl-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,-4]benzodiazepin in Dimethylformamid mit dem N,N,N',N'-Tetramethyldiaminomethan und dem Essigsäurechlorid umgesetzt wurde. Bei dieser Reaktion wurde ein 0,1 molarer Überschuss des Essigsäurechlorides, bezogen auf das bei der Reaktion eingesetzte N,N,N',N'-Tetramethyldia-minomethan, angewandt. Man erhielt bei der Umsetzung als Produkt das 8-Trifluormethyl-l-[2-(dimethylamino)äthyl]-6-phenyl-4H-s -triazolo[4,3-a][l ,4]benzodiazepin.

Beispiel 23

Herstellung von 8-TrifluormethyI-l-[2-(dipropyl-amino)äthyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodi-azepin.

Es wurde das in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsverfahren durchgeführt, wobei eine Lösung an dem 8-Trifluormethyl-l-methyl-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin in Dimethylformamid mit dem N,N,N',N'-Tetrapropyldi-aminomethan und dem Essigsäurechlorid umgesetzt wurde. Bei der Reaktion wurde das Essigsäurechlorid in einem 0,1 molaren Überschuss, bezogen auf das bei der Umsetzung eingesetzte N,N,N',N'-Tetrapropyldiaminomethan, angewandt. Man erhielt dabei als Produkt das 8-Trifluormethyl-l-[2-(dipropylamino)äthyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo [4,3-a][l ,4]benzodiazepin.

Beispiel 24

Herstellung von 9-TrifIuormethyl-l-[2-(diäthyl-amino)äthyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodia-zepin.

Nach dem Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsverfahren wurde eine Lösung an dem 9-Trifluormethyl-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin in Dimethylformamid mit dem N,N,N',N'-Tetraäthyldiaminomethan und Essigsäurebromid umgesetzt. Dabei wurde bei dieser Reaktion das Essigsäurebromid in einem 0,2molaren Überschuss, bezogen auf das bei der Reaktion angewandte N,N,N',N'-Tetraäthyldiaminomethan, eingesetzt. Man erhielt dabei als Endprodukt das 9-Trifluormethyl-l-[2-(di-äthylamino)äthyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodi-azepin.

11

5

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12

Beispiel 25

Herstellung von 8-MethyIthio-l-[2-(dipropylamino)äthyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin.

Es wurde die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise eingehalten, wobei eine Lösung an dem 8-Methylthio-l-methyl-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin in Dimethylformamid mit dem N,N,N' ,N' -Tetrapropyldiaminome-than und dem Trifluoressigsäureanhydrid umgesetzt wurde. Bei dieser Reaktion wurde ein 0,2molarer Überschuss an dem Trifluoressigsäureanhydrid, bezogen auf das bei der Reaktion eingesetzte N,N,N',N'-Tetrapropyldiaminomethan, angewandt. Man erhielt bei dieser Umsetzung das 8-Methyl-1 -[2-(dipropylamino)äthyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-tri-azolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

Beispiel 26

Herstellung von 8-Methylthio-l-[2-(diäthylamino)äthyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

Es wurde das in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsverfahren s angewandt, wobei eine Lösung an dem 8-Methylthio-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l ,4]benzodiazepin in dimethylformamid mit dem N,N,N',N'-Tetraäthyldiamino-methan und Essigsäurebromid umgesetzt wurde. Dabei wandte man einen 0,5molaren Überschuss an dem Essigsäu-io rebromid, bezogen auf das bei der Reaktion eingesetzte N,N,N',N'-Tetraäthyldiaminomethan an. Man erhielt als Produkt das 8-Methylthio-1 -[2-(diäthylamino)äthyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

B

Claims

633555

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II

Ri Ri i

Ar

(I)

in welcher der Ring A und die Reste Ar und R2

die gleiche Bedeutung wie in Formel II aufweisen, mit einem Dialkylmethylenammoniumsalz der Formel

(CH_ =

Ri

®/

N

\

R1

Ye)

worin Ri weiter oben definiert ist und Y Chlor oder Brom bedeutet,

in Anwesenheit von 0,05 bis 0,5 Molen eines Acylierungsmit-tels pro Mol des eingesetzten Dialkylmethylenammonium-salzes als Katalysator umsetzt, wobei man die Verbindung der Formel II erhält und diese in freier Form oder in Form ihres Salzes isoliert.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der folgenden Formel IA

ch3-

(")

10

r-3

15

in welcher

Ri ein Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist,

R2 ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Phenyl-rest bedeutet, wobei der Ring A unsubstituiert ist oder mit Fluoratomen, Chloratomen, Bromatomen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppe oder Methylthiogruppen monosubsti-tuiert ist, und

Ar den Phenylrest, den o-Chlorphenylrest, den o-Fluorphe-nylrest, den 2,6-Difluorphenylrest oder den 2-Pyridylrest bedeutet,

bzw. von Salzen der Verbindungen der Formel II, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I

(IA)

verwendet, in welcher

R3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder ein Fluoratom 20 bedeutet,

R4 ein Wasserstoffatom ist und dann, wenn R3 eine andere Bedeutung besitzt als diejenige eines Chloratomes, ausserdem noch die Bedeutung eines Fluoratomes besitzt, und R5 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, die Trifluormethylgruppe oder die Methylthiogruppe ist,

und dass man dieses Ausgangsmaterial der Formel IA mit einem Dimethylmethylenammoniumsalz unter Bildung eines Endproduktes der folgenden Formel IIA

25

30

ch3 ch3

N-CHs-CHa

35

40

(IIA)

45 in welchem

R3, R4 und Rs die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel IA

umsetzt, und dieses Endprodukt der Formel IIA in freier Form oder in Form von dessen Salz isoliert. 50 3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel I eine Verbindung der folgenden Formel IB

(IB)

3

633555

verwendet, in welcher

R.3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder ein Fluoratom ist, und

R's ein Chloratom, ein Fluoratom oder die Trifluormethyl-gruppe bedeutet,

und dieses Ausgangsmaterial mit einem Dimethylmethylen-ammoniumsalz umsetzt, wobei man als Endprodukt eine Verbindung der Formel IIB

CH3- . ^

^ N-CH2-CH2—

N

ch:

a

10

verwendet, in welcher

R2 ein Wasserstoffatom, ein Methylrest oder ein Phenylrest ist,

der Ring A unsubstituiert oder durch ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom, eine Nitrogruppe, eine Trifluormethyl-gruppe oder eine Methylthiogruppe monosubstituiert ist, und Ar der Phenylrest, der o-Chlorphenylrest, der o-Fluorphenyl-rest, der 2,6-Difluorphenylrest oder der 2-Pyridylrest ist.
8. Anwendung nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das Dialkylmethylenammoniumsalz bei der Umsetzung in situ herstellt, indem man ein N,N,N',N'-Tetraalkyldiaminomethan zusammen mit dem Ausgangsmaterial der Formel 1

in welcher

Ra und R's die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, erhält, und dieses in freier Form oder in Form von dessen Salz isoliert.
4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel Essigsäurechlorid verwendet.
5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur im Bereich zwischen -10°C und + 10°C liegt.
6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 8-Chlor-l-[2-(dime-thylamino)äthyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodi-azepin herstellt, indem man das 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin mit einem Dimethyl-methylenammoniumsalz in Anwesenheit von 0,05 bis 0,5 Mol eines Acylierungsmittels pro Mol des eingesetzten Dimethylmethylenammoniumsalzes umsetzt, wobei man als Produkt das 8-Chlor-1-[2-(dimethylamino)äthyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]-benzodiazepin erhält.
7. Anwendung des Verfahrens nach Patentanspruch 1 auf Ausgangsstoffe, die durch die Umsetzung mit einem in situ hergestellten Dialkylmethylenammoniumsalz durchgeführt werden, welches in der Reaktionsmischung erzeugt wird, indem man ein N,N,N',N'-Tetraalkyldiaminomethan mit einem Acylierungsmittel in einem 5- bis 50prozentigen stö-chiometrischen Überschuss umsetzt und gleichzeitig oder anschliessend in der Reaktionsmischung als weitere Komponente eine Verbindung der Formel I

r2

I

h2c

(I)

30

35

40

45

50

in welchem

R2 ein Wasserstoffatom, die Methylgruppe oder der Phenylrest ist,

der Ring A unsubstituiert ist oder mit einem Fluoratom, Chloratom, Bromatom, einer Nitrogruppe, einer Trifluor-methylgruppe oder einer Methylthiogruppe monosubstituiert ist, und

Ar den Phenylrest, den o-Chlorphenylrest, den o-Fluorphe-nylrest, den 2,6-Difluorphenylrest oder den 2-Pyridylrest bedeutet,

mit einem Acylierungsmittel umsetzt, welches in einem 5-bis 50prozentigen Überschuss, bezogen auf die stöchiometrisch nötige Menge, eingesetzt wird.
9. Anwendung nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das Dimethylmethylenammoniumsalz herstellt, indem man das N,N,N',N'-Tetramethyldiamino-methan mit dem Acylierungsmittel umsetzt, und nachdem diese Reaktion unter Bildung des Dimethylmethylenammoniumsalzes abgelaufen ist, das 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l ,4]benzodiazepin zusetzt.
10. Anwendung nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das Dimethylmethylenammoniumsalz in situ aus dem N,N,N',N'-Tetramethyldiaminomethan und einem Acylierungsmittel in Anwesenheit des 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepines herstellt.

55

Ar