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Technisches
Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Trifluormethylthiomethylbenzol-Derivat,
das als Intermediat bei der Synthese von Arzneimitteln und Agrochemikalien
von Nutzen ist, und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
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Stand der
Technik
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Zur
Herstellung eines Trifluormethylthiomethylbenzol-Derivats sind beispielsweise
bekannt:
- (1) ein Verfahren zum Umsetzen eines
Benzylmercaptan-Derivats oder eines Benzylthiocyanat-Derivats mit
Natrium- oder Kaliumtrifluoracetat (JP-A-8-319251),
- (2) ein Verfahren zum Umsetzen des Derivats mit Trifluormethyltrimethylsilan
[Tetrahedron Letters (1997) 38, 65],
- (3) ein Verfahren zum Umsetzen des Derivats mit iodiertem oder
bromiertem Trifluormethan und Zink (Europäische Patente EP 742 202 and EP 247 953 ),
- (4) ein Verfahren zum Umsetzen eines Benzylhalogen-Derivats
mit einem Trifluormethanthiol/Kupfer-Komplex [Chem. Ber. (1988)
121, 1833; J. Org. Chem. (1976) 41, 1644],
- (5) ein Verfahren zum Umsetzen eines Benzylhalogen-Derivats
mit Trifluormethansulfonylchlorid (U.S.-Patent Nr. 3,347,765), und
- (6) ein Verfahren zum Umsetzen eines Benzylhalogen-Derivats
mit Bistrifluormethandisulfid (Synthesis, 1994, 145).
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Bei
Verfahren (1) ist jedoch die Selektivität für die gewünschte Substanz niedrig und
es ist schwierig, ein Trifluormethylthiomethylbenzol-Derivat mit
einer befriedigenden Ausbeute herzustellen; bei den Verfahren (2)
bis (4), bei denen ein Reagens verwendet wird, das aus einem Trifluormethylhalogenid („Flon") als Ausgangsmaterial
hergestellt ist, bei dem es sich um eine die Ozonschicht zerstörende Substanz
und ein Gas, das globale Erwärmung
verursacht, handelt, ist das Reagens nicht in geeigneter Weise industriell
verwendbar, da das Ausgangsmaterial in den letzten Jahren nur schwierig
zu beschaffen ist; bei den Verfahren (5) und (6) weist das Reagens eine
hohe Toxizität
auf und ist schwierig industriell zu beschaffen. Somit weisen die
Verfahren (1) bis (6) verschiedene Schwierigkeiten bei der industriellen Herstellung
von Trifluormethylthiomethylbenzol-Derivaten auf.
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Eine
hauptsächliche
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen eines Verfahrens, mit
dem ein Trifluormethylthiomethylbenzol-Derivat mit hoher Ausbeute
und hoher Reinheit ohne Verwendung eines Flon, bei dem es sich um
eine die Ozonschicht zerstörende
Substanz und ein Gas, das globale Erwärmung verursacht, handelt,
industriell hergestellt werden kann.
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Beschreibung
der Erfindung
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Die
Erfinder haben eine Untersuchung durchgeführt und dabei entdeckt, dass
ein Trifluormethylthiomethylbenzol-Derivat in hoher Ausbeute unter
Verwendung von Kaliumtrifluormethylthiolat, das in einem Reaktionssystem
mit Thiophosgen und Kaliumfluorid hergestellt worden ist, als ein
Reagens hergestellt werden kann.
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Die
Erfinder haben auch entdeckt, dass die durch das Verfahren der vorliegenden
Erfindung hergestellten Trifluormethylthiomethylbenzol-Derivate Verbindungen
umfassen, die als Intermediate bei der Synthese von Arzneimitteln
und Agrochemikalien von Nutzen sind, und die neu sind.
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Die
vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen eines
Trifluormethylthiomethylbenzol-Derivats der folgenden allgemeinen
Formel (2):
(wobei R ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, ein Alkylrest, ein Alkoxyrest, ein Alkoxycarbonylrest,
eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder eine Benzoylgruppe, die
mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, aliphatischem oder aromatischem Acyl,
Nitro, Cyano oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, ist; n
eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; wenn n eine ganze Zahl von 2 oder mehr
ist, so kann die Vielzahl der Reste R gleich oder voneinander unabhängig verschieden
sein) bereit, welches Verfahren das Umsetzen eines Benzylhalogen-Derivats
der folgenden allgemeinen Formel (1):
(wobei R und n die gleichen
Definitionen wie vorstehend angebeben haben; und X ein Halogenatom,
ein Alkylsulfonyloxyrest oder ein Arylsulfonyloxyrest, der mit Alkyl
oder Halogen substituiert sein kann, ist) in Acetonitril mit Thiophosgen
und Kaliumfluorid umfasst.
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Ferner
stellt die vorliegende Erfindung die folgenden Trifluormethylthiomethylbenzol-Derivate der allgemeinen
Formel (2) bereit:
2-Fluortrifluormethylthiomethylbenzol,
2-Chlortrifluormethylthiomethylbenzol,
2-Bromtrifluormethylthiomethylbenzol,
2-Cyanotrifluormethylthiomethylbenzol,
3-Fluortrifluormethylthiomethylbenzol,
3-Chlortrifluormethylthiomethylbenzol,
3-Bromtrifluormethylthiomethylbenzol,
3-Cyanotrifluormethylthiomethylbenzol,
4-Cyanotrifluormethylthiomethylbenzol,
4-Methoxycarbonyltrifluormethylthiomethylbenzol,
4-Ethoxycarbonyltrifluormethylthiomethylbenzol,
4-(n-Propoxycarbonyl)trifluormethylthiomethylbenzol,
4-Nitrotrifluormethylthiomethylbenzol,
2-Chlor-4-(trifluormethylthiomethyl)benzophenon, und
3-Chlor-4-(trifluormethylthiomethyl)benzophenon.
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Bei
dem Benzylhalogen-Derivat, das bei dem vorliegenden Verfahren verwendet
wird, kann es sich um eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel
(1) handeln. In der allgemeinen Formel (1) kann R ein Wasserstoffatom;
ein Halogenatom (spezielle Beispiele können ein Chloratom, ein Bromatom,
ein Iodatom und ein Fluoratom sein. Nachstehend hat „Halogenatom" die gleiche Bedeutung);
ein Alkylrest (spezielle Beispiele können Alkylreste mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, wie z. B. eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe,
Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, tert-Butylgruppe, sec-Butylgruppe,
n-Pentylgruppe, n-Hexylgruppe und dergleichen sein. Nachstehend
hat „Alkylrest" die gleiche Bedeutung);
ein Alkoxyrest (spezielle Beispiele können Alkoxyreste mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Methoxygruppe, Ethoxygruppe, n-Propoxygruppe,
Isopropoxygruppe, n-Butoxygruppe, Isobutoxygruppe, tert-Butoxygruppe,
sec-Butoxygruppe, n-Pentyloxygruppe,
n-Hexyloxygruppe und dergleichen sein. Nachstehend hat „Alkoxyrest" die gleiche Bedeutung);
ein Alkoxycarbonylrest [spezielle Beispiele können (C1- 6-Alkoxy)-CO-Reste,
wie z.B. eine Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe, n-Propoxycarbonylgruppe,
Isopropoxycarbonylgruppe, n-Butoxycarbonylgruppe, Isobutoxycarbonylgruppe,
tert-Butoxycarbonylgruppe, sec-Butoxycarbonylgruppe, n-Pentyloxycarbonylgruppe,
n-Hexyloxycarbonylgruppe und dergleichen sein. Nachstehend hat „Alkoxycarbonylrest" die gleiche Bedeutung];
eine Cyanogruppe; eine Nitrogruppe; oder eine Benzoylgruppe, die
mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, aliphatischem oder aromatischem Acyl
(spezielle Beispiele können
eine Acetylgruppe, Propionylgruppe, Butyrylgruppe und Benzoylgruppe
sein), Nitro, Cyano oder Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
sein. Wenn n eine ganze Zahl von 2 oder mehr ist, so kann die Vielzahl
der Reste R gleich oder voneinander unabhängig verschieden sein
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In
der allgemeinen Formel (1) kann der durch X dargestellte Substituent
ein Halogenatom; ein Alkylsulfonyloxyrest oder ein Arylsulfonyloxyrest,
der mit Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, sein.
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Als
Beispiele für
das Benzylhalogen-Derivat der allgemeinen Formel (1) mit solchen
Substituenten Rn und X können
Benzylchlorid, Benzylbromid, 4-Chlorbenzylchlorid, 4-Chlorbenzylbromid,
2-Chlorbenzylchlorid, 4-Chlormethylbenzophenon, 4-Chlormethyl-4'-chlorbenzophenon,
4-Brommethyl-4'-chlorbenzophenon,
4-Chlormethyl-4'-methylbenzophenon,
4-Chlormethyl-2'-chlorbenzophenon,
2-Chlormethyl-4'-chlorbenzophenon,
2,4-Dichlorbenzylchlorid, 2,4-Dichlorbenzylbromid, 3,4-Dichlorbenzylchlorid,
3,4-Dichlorbenzylbromid, 4-Methylbenzylchlorid, 4-Methoxybenzylchlorid,
4-Cyanobenzylchlorid,
4-Nitrobenzylchlorid, 2,4-Dinitrobenzylchlorid, 2,4-Dinitrobenzylbromid,
4-Methoxycarbonylbenzylchlorid, 4-Ethoxycarbonylbenzylchlorid, 4-Chlorbenzylmethansulfonat,
4-Chlorbenzyl-p-toluolsulfonat und 4-Chlorbenzyl-p-chlorbenzolsulfonat
genannt werden.
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Bei
dem vorliegenden Verfahren kann die verwendete Menge von Thiophosgen
1 bis 3 Äquivalente
bezogen auf das Benzylhalogenderivat der allgemeinen Formel (1)
betragen.
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Bei
dem vorliegenden Verfahren kann die verwendete Menge von Kaliumfluorid
3 bis 9 Äquivalente
bezogen auf das Thiophosgen betragen.
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Bei
dem vorliegenden Verfahren wird Acetonitril als Lösungsmittel
verwendet. Dieses Acetonitril muss wasserfrei sein, wobei es bevorzugt
ist, Acetonitril nach Trocknen mit einem Trocknungsmittel, wie z.B.
3A-Molekularsieben, zu verwenden.
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Die
Menge des verwendeten Acetonitrils kann 2 bis 10 Liter, vorzugsweise
4 bis 8 Liter, pro mol des Benzylhalogen-Derivats der allgemeinen
Formel (1) betragen.
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Bei
dem vorliegenden Verfahren beträgt
die Reaktionstemperatur –20
bis 70°C,
vorzugsweise 0 bis 30°C.
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Die
Trifluormethylthiomethylbenzol-Derivate der allgemeinen Formel (2),
bei denen es sich um gewünschte
Verbindungen handelt, können
durch ein gewöhnliches
Verfahren isoliert werden und umfassen die folgenden neuen Verbindungen,
die in der Literatur noch nicht beschrieben worden sind:
2-Fluortrifluormethylthiomethylbenzol,
2-Chlortrifluormethylthiomethylbenzol,
2-Bromtrifluormethylthiomethylbenzol,
2-Cyanotrifluormethylthiomethylbenzol,
3-Fluortrifluormethylthiomethylbenzol,
3-Chlortrifluormethylthiomethylbenzol,
3-Bromtrifluormethylthiomethylbenzol,
3-Cyanotrifluormethylthiomethylbenzol,
4-Cyanotrifluormethylthiomethylbenzol,
4-Methoxycarbonyltrifluormethylthiomethylbenzol,
4-Ethoxycarbonyltrifluormethylthiomethylbenzol,
4-(n-Propoxycarbonyl)trifluormethylthiomethylbenzol,
4-Nitrotrifluormethylthiomethylbenzol,
2-Chlor-4-(trifluormethylthiomethyl)benzophenon, und
3-Chlor-4-(trifluormethylthiomethyl)benzophenon.
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Beste Ausführungsform
der Erfindung
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Nachstehend
wird die vorliegende Erfindung anhand von Beispielen im Speziellen
beschrieben.
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Beispiel 1
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Ein
Gemisch, bestehend aus 1,0 g (17,8 mmol) sprühgetrocknetem Kaliumfluorid,
1,30 g (4,2 mmol) 4-Brommethyl-4'-chlorbenzophenon
und 30 ml trockenem Acetonitril wurde unter Stickstoffatmosphäre auf 0°C gekühlt. Dazu
wurden 0,4 ml (5,1 mmol) Thiophosgen zugesetzt. Das so erhaltene
Gemisch wurde 2 Stunden bei 0°C
und anschließend
8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Abschluss der Umsetzung wurden 20 ml gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat
und 20 ml Ethylacetat zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt
und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die so erhaltene organische
Schicht wurde destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen und 1,37
g (Ausbeute = 98,8%) 4-Trifluormethylthiomethyl-4'-chlorbenzophenon
als rote Kristalle zu erhalten. Die Kristalle wurden mit kaltem
Hexan gewaschen, um hellgelbe Kristalle zu erhalten.
GC-MS:
332 (M++2), 330 (M+),
229 (Base).
Schmelzpunkt: 67 bis 69°C [Literaturwerte: 63 bis 65°C (JP-A-9-3038);
78 bis 79°C
(JP-A-9-278744)].
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Beispiel 2
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1,0
Gramm (17,8 mmol) sprühgetrocknetes Kaliumfluorid
und 0,82 g (4,2 mmol) 4-Cyanobenzylbromid
wurden in 30 ml trockenes Acetonitril gegeben. Das Gemisch wurde
in einem Eisbad mit 0°C gerührt. Unter
Verwendung einer Spritze wurden 0,4 ml (5,1 mmol) Thiophosgen über einen
Zeitraum von 5 Minuten tropfenweise zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch
wurde 1 Stunde in einem Eisbad mit 0°C und anschließend 18
Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Ein Teil des Reaktionsgemischs wurde mit Gaschromatographie untersucht,
wobei die Bildung von 59% 4-Cyanotrifluormethylthiomethylbenzol
und das Vorhandensein von verbleibendem 4-Cyanobenzylbromid festgestellt wurde.
Aus diesem Grund wurde die vorstehend beschriebene Umsetzung weitergeführt. Die
Umsetzung wurde insgesamt 42 Stunden geführt. Zu dem Reaktionsgemisch
wurden 20 ml gesättigtes
wässriges
Natriumhydrogencarbonat und 20 ml Ethylacetat zugesetzt. Das so
erhaltene Gemisch wurde einer Extraktion, Phasentrennung, Trocknen
und Vakuumdestillation (zum Entfernen des Lösungsmittels) unterzogen, um
0,83 g einer gelben Flüssigkeit
zu erhalten. Die Flüssigkeit
wurde einer Gaschromatographie unterzogen, mit der festgestellt
wurde, dass 91% 4-Cyanotrifluormethylthiomethylbenzol gebildet und
9 des Ausgangsmaterials in 4-Cyanobenzylchlorid umgewandelt waren.
Mit GC-MS wurden Ionenpeaks der entsprechenden Moleküle nachgewiesen,
wodurch ihre Strukturen bestätigt
wurden.
4-Cyanotrifluormethylthiomethylbenzol: m/z = 217 (M+).
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Industrielle
Anwendbarkeit
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Bei
der vorliegenden Erfindung handelt es sich um ein nützliches
Verfahren, mit dem ein Trifluormethylthiomethylbenzol-Derivat, das
als Intermediat bei der Synthese von Arzneimitteln und Agrochemikalien
von Nutzen ist, in hoher Ausbeute und hoher Reinheit unter Verwendung
von industriell erhältlichem
Ausgangsmaterial und ohne Verwendung eines Flon, bei dem es sich
um eine die Ozonschicht zerstörende
Substanz und ein Gas, das globale Erwärmung verursacht, handelt,
hergestellt werden kann.
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Die
vorliegende Erfindung kann ferner ein Trifluormethylthiomethylbenzol-Derivat,
das als Intermediat bei der Synthese von Arzneimitteln und Agrochemikalien
von Nutzen ist, und das neu ist, bereitstellen.
(wobei R und n die gleichen Definitionen wie vorstehend angebeben haben; und X ein Halogenatom, ein Alkylsulfonyloxyrest oder ein Arylsulfonyloxyrest, der mit Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, ist) in Acetonitril mit Thiophosgen und Kaliumfluorid umfasst.
(worin R und n die selben Definitionen wie oben angegeben aufweisen; und X ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe ist, die mit Alkylgruppe oder Halogenatom substituiert sein kann) mit Thiophosgen und Kaliumfluorid umfasst.