ES2268867T3 - Derivados de trifluorometiltiometilbenceno y proceso para la produccion del mismo. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la producción de un derivado del trifluorometiltiometilbenceno representado por la fórmula general (2): (donde R es un átomo de hidrógeno, un átomo de un halógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ciano, un grupo nitro o un grupo benzoilo que puede ser substituido por un átomo de un halógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxilo, un grupo acilo alifático o aromático, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo alcoxicarbonilo; n es un número entero entre 1 y 5; cuando n es un entero igual o mayor a 2 una pluralidad de R''s puede ser el mismo grupo o cada uno independientemente diferentes), dicho proceso incluye la reacción, en acetonitrilo, de un derivado de haluro de bencilo representado por la siguiente fórmula general (1): (donde R y n tienen las mismas definiciones dadas anteriormente; y X es el átomo de un halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi o un grupo arilsulfoniloxi que puede ser substituido por un grupo alquilo o un átomo de halógeno) con tiofosgeno y fluoruro de potasio. 6
Description
Derivados del trifluorometiltiometilbenceno y
proceso para la producción del mismo.
La presente invención tiene que ver con un
derivado del trifluorometiltiometilbenceno útil como un
intermediario en la síntesis de productos farmacéuticos y
agroquímicos, igualmente con un proceso para la producción del
mismo.
Para la producción de un derivado del
trifluorometiltiometilbenceno, se ha conocido, por ejemplo,
- (1)
- Un método de hacer reaccionar un derivado del bencilmercaptano o un derivado benciltiocianato con trifluoroacetato de sodio o de potasio (JP-A-8-319251),
- (2)
- Un método de hacer reaccionar dicho derivado con trifluorometiltrimetilsilano [Tetrahedron Letters, (1997) 38, 65],
- (3)
- Un método de hacer reaccionar dicho derivado con trifluorometano yodado o bromado y cinc (European Patents EP-742202 y EP-247953),
- (4)
- Un método de hacer reaccionar un derivado de haluro de bencilo con un complejo trifluorometanotiólico de cobre [Chem. Ber., (1988) 121, 1833; J. Org. Chem., (1976) 41, 1644],
- (5)
- Un método de hacer reaccionar un derivado de haluro de bencilo con cloruro de trifluorometansulfenilo (US Patent US-3347765),
- (6)
- Un método de hacer reaccionar un derivado de haluro de bencilo con disulfuro de bis-trifluorometano (Synthesis, 1994, 145).
En el método (1), sin embargo, la selectividad
de la sustancia planeada es baja y es difícil producir un derivado
del trifluorometiltiometilbenceno en una cantidad satisfactoria; en
los métodos (2) a (4), que emplean un reactivo obtenido de un haluro
de trifluorometilo (flon) como materia prima básica -la cual es una
sustancia que destruye la capa de ozono y un gas que contribuye al
calentamiento global-, el reactivo no es adecuado industrialmente ya
que ésta materia prima en los últimos años ha sido de difícil
consecución; En los métodos (5) y (6) el reactivo presenta una alta
toxicidad y es difícil de obtener industrialmente. Así, los métodos
(1) a (6) han presentado varias dificultades en la producción
industrial de derivados del trifluorometiltiometilbenceno.
La presente invención tiene el objetivo
principal de proveer un proceso que pueda producir industrialmente
un derivado del trifluorometiltiometilbenceno en grandes cantidades
y alta pureza sin la utilización de un flon, que es un compuesto
destructor de la capa de ozono y un gas que contribuye al
calentamiento global.
Los presentes inventores realizaron un estudio y
hallaron que un derivado del trifluorometiltiometilbenceno puede ser
producido en gran cantidad utilizando como reactivo
trifluorometiltiolato de potasio producido a partir de un sistema
reactivo consistente en tiofosgeno y fluoruro de potasio.
Los presentes inventores también encontraron que
los derivados del trifluorometiltiometilbenceno producido mediante
el proceso de la presente invención, incluyen compuestos que son
útiles como intermediarios para la síntesis de productos
farmacéuticos y agroquímicos y los cuales son nuevos.
La presente invención provee un proceso para
producir un derivado del trifluorometiltiometilbenceno representado
por la siguiente fórmula general (2):
(donde R es un átomo de hidrógeno,
un átomo de un halógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxilo, un
grupo alcoxicarbonilo, un grupo ciano, un grupo nitro o un grupo
benzoilo que puede ser substituido con un átomo de un halógeno, un
grupo alquilo, un grupo alcoxilo, un grupo acilo alifático o
aromático, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo
alcoxicarbonilo; n es un numero entero igual o mayor a 2, una
pluralidad de R's puede ser el mismo grupo o cada uno
independientemente diferente), dicho proceso incluye hacer
reaccionar, en acetonitrilo, un derivado de un haluro de bencilo
representado por la siguiente formula general
(1):
(Donde R y n se definen igual a como se hizo
anteriormente; y X es un átomo de un halógeno, un grupo
alquilsulfoniloxi o un grupo arilsulfoniloxi que puede ser
substituido con un grupo alquilo o un átomo de un halógeno) con
tiofosgeno y fluoruro de potasio.
La presente invención también provee los
siguientes derivados del trifluorometiltiometilbenceno representados
por la fórmula general (2):
2-fluoro-trifluorometiltiometilbenceno,
2-cloro-trifluorometiltiometilbenceno,
2-bromo-trifluorometiltiometilbenceno,
2-ciano-trifluorometiltiometilbenceno,
3-fluoro-trifluorometiltiometilbenceno,
3-cloro-trifluorometiltiometilbenceno,
3-bromo-trifluorometiltiometilbenceno,
3-ciano-trifluorometiltiometilbenceno,
4-ciano-trifluorometiltiometilbenceno,
4-metoxicarbonil-trifluorometiltiometilbenceno,
4-etoxicarbonil-trifluorometiltiometilbenceno,
4-(n-propoxicarbonil)-trifluorometiltiometilbenceno,
4-nitro-trifluorometiltiometilbenceno,
2-cloro-4-(trifluorometiltiometil)benzofenona
y
3-cloro-4-(trifluorometiltiometil)benzofenona.
\vskip1.000000\baselineskip
El derivado de haluro de bencilo utilizado en el
presente proceso puede ser cualquier compuesto representado por la
fórmula general (1). En la fórmula general (1), R puede ser un átomo
de hidrógeno; un átomo de un halógeno (ejemplos específicos pueden
ser un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo y un
átomo de fluor. De aquí en adelante "átomo de halógeno" tiene
el mismo significado); un grupo alquilo, (ejemplos específicos
pueden ser grupos alquilo que tengan 1 a 6 átomos de carbono, tales
como grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo,
grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo,
grupo tert-butilo, grupo sec-butilo,
grupo n-pentilo, grupo n-hexilo, y
grupos afines. De aquí en adelante "grupo alquilo" tiene el
mismo significado); un grupo alcoxilo (ejemplos específicos pueden
ser grupos alcoxilo que tengan 1 a 6 átomos de carbono tales como
grupo metoxi, grupo etoxi, grupo n-propoxi, grupo
isopropoxi, grupo n-butoxi, grupo isobutoxi, grupo
tert-butoxi, grupo sec-butoxi, grupo
n-pentiloxi, grupo n-hexiloxi y los
afines. De aquí en adelante "grupo alcoxilo" tiene el mismo
significado); un grupo alcoxicarbonilo [ejemplos específicos pueden
ser grupos (C_{1-6} alcoxilo)-CO-
tales como el grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo
n-propoxicarbonilo, grupo isopropoxicarbonilo, grupo
n-butoxicarbonilo, grupo isobutoxicarbonilo, grupo
tert-butoxicarbonilo, grupo
sec-butoxicarbonilo, grupo
n-pentiloxicarbonilo, grupo
n-hexiloxicarbonilo y los grupos afines. De aquí en
adelante "grupo alcoxicarbonilo" tiene el mismo significado];
un grupo ciano; un grupo nitro o un grupo benzoilo que puede ser
substituido con un átomo de un halógeno, un grupo alquilo, un grupo
alcoxilo, un grupo acilo alifático o aromático (ejemplos específicos
pueden ser, grupo acetilo, grupo propionilo o grupo butirilo y grupo
benzoilo), grupo nitro, grupo ciano o grupo alcoxicarbonilo. Cuando
n es un número entero igual o mayor a 2, una pluralidad de R's puede
ser el mismo grupo o cada uno independientemente diferente.
En la fórmula general (1), el substituyente
representado por X puede ser un átomo de un halógeno; un grupo
alquilsulfoniloxilo o un grupo arilsulfoniloxilo que pueden ser
substituidos con un grupo alquilo o un átomo de un halógeno.
Como el derivado de haluro de bencilo
representado por la fórmula general (1), que tiene dichos
substituyentes Rn y X, se pueden mencionar, por ejemplo, cloruro de
bencilo, bromuro de bencilo, cloruro de
4-clorobencilo, bromuro de
4-clorobencilo, cloruro de
2-clorobencilo,
4-clorometilbenzo-fenona,
4-clorometil-4'-clorobenzofenona,
4-bromometil-4'-clorobenzofenona,
4-clorometil-4'-metil-benzofenona,
4-clorometil-2'-clorobenzofenona,
2-clorometil-4'-clorobenzofenona,
cloruro de 2,4-dicloro-bencilo,
bromuro de 2,4-diclorobencilo, cloruro de
3,4-diclorobencilo, bromuro de
3,4-diclorobencilo, cloruro de
4-metilbencilo, cloruro de
4-metoxibencilo, cloruro de
4-cianobencilo, cloruro de
4-nitro-bencilo, cloruro de
2,4-dinitrobencilo, bromuro de
2,4-dinitrobencilo, cloruro de
4-metoxicarbonilbencilo, cloruro de
4-etoxicarbonilbencilo, metansulfonato de
4-clorobencilo, p-toluensulfonato de
4-clorobencilo y
p-clorobencensulfonato de
4-clorobencilo.
En el presente proceso, la cantidad de
tiofosgeno empleada puede ser de 1 a 3 equivalentes, relativos al
derivado del haluro de bencilo representado por la fórmula general
(1).
En el presente proceso, la cantidad de fluoruro
de potasio empleada puede ser de 3 a 9 equivalentes, relativo al
tiofosgeno.
En el presente proceso se usa acetonitrilo como
solvente. Este acetonitrilo tiene que estar deshidratado, y es
preferible utilizar acetonitrilo luego de secarlo con un desecante,
por ejemplo, con Tamiz Molecular 3A.
La cantidad de acetonitrilo usado puede ser de 2
a 10 litros, preferiblemente de 4 a 8 litros por mol del derivado
del haluro de bencilo representado por la fórmula general (1).
En el presente proceso la temperatura de
reacción es de -20°C a 70°C, preferiblemente de 0°C a 30°C.
Los derivados del trifluorometiltiometilbenceno
representados por la fórmula general (1), que son los compuestos
planeados, pueden ser aislados mediante un método ordinario e
incluyen los siguientes compuestos nuevos, no descritos en ninguna
literatura:
2-fluoro-trifluorometiltiometilbenceno,
2-cloro-trifluorometiltiometilbenceno,
2-bromo-trifluorometiltiometilbenceno,
2-ciano-trifluorometiltiometilbenceno,
3-fluoro-trifluorometiltiometilbenceno,
3-cloro-trifluorometiltiometilbenceno,
3-bromo-trifluorometiltiometilbenceno,
3-ciano-trifluorometiltiometilbenceno,
4-ciano-trifluorometiltiometilbenceno,
4-metoxicarbonil-trifluorometiltiometilbenceno,
4-etoxicarbonil-trifluorometiltiometilbenceno,
4-(n-propoxicarbonil)-trifluorometiltiometilbenceno,
4-nitro-trifluorometiltiometilbenceno,
2-cloro-4-(trifluorometiltiometil)benzofenona
y
3-cloro-4-(trifluorometiltiometil)benzofenona.
A continuación se describe específicamente la
presente invención mediante ejemplos.
\newpage
Ejemplo
1
Una mezcla consistente de 1,0 g (17,8 mmol) de
potasio de fluoruro secado por pulverización, 1,30 g (4,2 mmol) de
4-bromometil-4'-clorobenzofenona
y 30 ml de acetonitrilo seco, se enfrió a 0°C en atmósfera de
nitrógeno. A esto se adicionó 0,4 ml (5,1 mmol) de tiofosgeno. La
mezcla resultante fue agitada a 0°C durante 2 horas y luego a
temperatura ambiente durante 8 horas. Luego de completada la
reacción se adicionaron 20 ml de una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio y 20 ml de acetato de etilo. La capa orgánica
fue separada y secada sobre sulfato de sodio anhidro. La capa
orgánica resultante se sometió a destilación con el fin de remover
el solvente para obtener 1,37 g (rendimiento = 98,8%) de
4-tri-fluorometiltiometil-4'-clorobenzofenona
en forma de cristales rojos. Los cristales fueron lavados con hexano
frío para obtener cristales de color amarillo claro.
GC-MS: 332 (M^{+}+2), 330
(M^{+}), 229 (Base)
Punto de fusión: 67 a 69°C [valores en la
literatura:
63 a 65°C
(JP-A-9-3038); 78 a
79°C
(JP-A-9-278744)]
Ejemplo
2
1,0 g (17,8 mmol) de fluoruro de potasio secado
por pulverización y 0,82 g (4,2 mmol) de bromuro de
4-cianobencilo fueron colocados en 30 ml de
acetonitrilo seco. La mezcla fue agitada en un baño de hielo a 0°C.
A esto se adicionó, gota a gota y en un lapso de 5 minutos, 0,4 ml
(5,1 mmol) de tiofosgeno usando una jeringa. La mezcla resultante se
agitó en baño de hielo a 0°C durante 1 hora y luego, a temperatura
ambiente, durante 18 horas. Parte de la mezcla de reacción fue
monitoreada por cromatografía de gases la cual indicó la formación
de un 59% de
4-ciano-trifluorometiltiometilbenceno
y la presencia de bromuro de 4-cianobencilo
residual, por lo cual se continuó con la reacción. La reacción fue
llevada a cabo durante un total de 42 horas. A la mezcla de reacción
se adicionó 20 ml de bicarbonato de sodio en solución acuosa
saturada y 20 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se
sometió a extracción, separación de fases, secado y destilación al
vacío (para remoción del solvente) para obtener 0,83 g de un líquido
amarillo. El líquido fue analizado por cromatografía de gases la
cual indicó que se había formado un 91% de
4-ciano-trifluorometiltiometilbenceno
y 9% de la materia prima se había convertido en cloruro de
4-cianobencilo. La GC-MS detectó los
picos de los iones de las respectivas moléculas dando soporte a sus
estructuras.
4-Ciano-trifluorometiltiometilbenceno:
m/z = 217 (M^{+})
La presente invención es un proceso útil que
puede producir derivados del trifluorometiltiometilbenceno como
intermediarios para la síntesis de compuestos farmacéuticos y
agroquímicos, a alto rendimiento y alta pureza, utilizando una
materia prima industrialmente disponible y sin utilizar un flon que
es una sustancia destructora de la capa de ozono y un gas que
contribuye al calentamiento global.
La presente invención puede proveer, aún más, un
derivado del trifluorometiltiometilbenceno útil como intermediario
en la síntesis de productos farmacéuticos y agroquímicos el cual es
nuevo.
Claims (1)
1. Un proceso para la producción de un derivado
del trifluorometiltiometilbenceno representado por la fórmula
general (2):
(donde R es un átomo de hidrógeno,
un átomo de un halógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxilo, un
grupo alcoxicarbonilo, un grupo ciano, un grupo nitro o un grupo
benzoilo que puede ser substituido por un átomo de un halógeno, un
grupo alquilo, un grupo alcoxilo, un grupo acilo alifático o
aromático, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo
alcoxicarbonilo; n es un número entero entre 1 y 5; cuando n es un
entero igual o mayor a 2 una pluralidad de R's puede ser el mismo
grupo o cada uno independientemente diferentes), dicho proceso
incluye la reacción, en acetonitrilo, de un derivado de haluro de
bencilo representado por la siguiente fórmula general
(1):
(donde R y n tienen las mismas
definiciones dadas anteriormente; y X es el átomo de un halógeno, un
grupo alquilsulfoniloxi o un grupo arilsulfoniloxi que puede ser
substituido por un grupo alquilo o un átomo de halógeno) con
tiofosgeno y fluoruro de
potasio.
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