Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen und wertvollen Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin der Rest Rl ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest, der Rest R2 ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest und die Ringe A und B entweder unsubstituiert oder durch gleiche oder verschiedene Nitro-, Trifluormethyl-, Halogen-, Alkyl- oder Alkoxyreste substituiert sind, bedeuten, einschliesslich jenes Falles, in welchem das in 5-Stellung befindliche Stickstoffatom ein Sauerstoffatom trägt.
Als Kohlenwasserstoffreste Ri kommen bei der obigen allgemeinen Formel (I) im allgemeinen solche mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in Frage, einschliesslich Alkylgruppen bis zu 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, Amyl, Hexyl, tert.-Butyl usw.), Aralkyl (z. B. Benzyl, Phenethyl usw.) und Aryl (z. B. Phenyl). Die durch den Rest R2 wiedergegebenen Alkylreste sind beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl usw. Die Ringe A und B können unsubstituiert oder in beliebiger Weise durch einen oder mehrere der folgenden Substituenten substituiert sein: Nitro, Trifluormethyl, Halogen (d. h. Chlor, Fluor, Brom und Jod), Alkyl, so z. B. nieder Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl usw.) und Alkoxy, wie z. B. nieder Alkoxy (z. B. Methoxy, Athoxy usw.).
Erfindungsgemäss werden die Benzodiazepinderivate der Formel I hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI1.2
in welcher R eine Gruppe der Formel -NHCOR1,
EMI1.3
bedeutet, wobei R3 einen niederen Alkylrest darstellt, die anderen Symbole wie oben definiert sind und das in 4-Stellung vorhandene Stickstoffatom ein Sauerstoffatom tragen kann, einer Ringschlussreaktion unterwirft.
Die Ausgangsprodukte ihrerseits können dadurch hergestellt werden, dass man ein 2-Hydrazinobenzodiazepinderivat der allgemeinen Formel:
EMI2.1
worin die Symbole die obigen Definitionen haben, einschliesslich jenes Falles, in welchem das in 4-Stellung vorhandene Stickstoffatom ein Sauerstoffatom trägt, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel: Rl-COOH (III) worin der Rest R die obige Bedeutung hat, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon umsetzt. Als reaktionsfähige Derivate von Carbonsäuren der Formel III kommen Ester (z. B. Alkylester, z. B. Methyl- und Äthylester, oder aktivierte Ester, z. B. p-Nitrophenylester), Anhydride, Halogenide (z. B. Chlorid, Bromid), Amide (z. B. Formamid, Dimethylformamid, Acetamid), Orthoester, Iminoäther und Amidine in Frage.
Die Ortho-Ester entsprechen der allgemeinen Formel: Rl C(OR3)3 (III) worin der Rest Rs die obige Bedeutung hat und der Rest Rc einen niedrigen Aralkylrest, z. B. einen Methyl- oder Äthylrest, bedeutet. Die Iminoäther entsprechen der allgemeinen Formel:
EMI2.2
worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben.
Die Amidine entsprechen der allgemeinen Formel:
EMI2.3
worin der Rest Rl die obige Bedeutung hat.
Auf diese Weise werden die gewünschten Ausgangsprodukte, nämlich die Acylhydrazinoverbindungen der Formel IIA, deren Enolätherderivate der Formel IIB oder a-Aminoalkyliden- bzw. a-Aminoaralkylidenverbindungen der Formel IIC:
EMI2.4
erhalten. Es wird auch jener Fall eingeschlossen, in welchem das Stickstoffatom in der 4-Stellung ein Sauerstoffatom trägt.
Betrachtet man das erfindungsgemässe Verfahren und die Herstellung der Ausgangsprodukte zusammen, stellen die Verbindungen der Formeln IIA, IIB und IIC zugleich Zwischenprodukte der ganzen Synthese dar. Diese Zwischenprodukte lassen sich unter etwas drastischen Bedingungen zu den Verbindungen der Formel I cyclisieren. Nun kann man also die Verbindungen der Formel I in einer einzigen Stufe ohne Isolieren der Zwischenprodukte synthetisieren, oder man kann andererseits in zwei Stufen arbeiten, indem man zuerst die Zwischenprodukte herstellt und isoliert und hierauf letztere unter Bildung der Verbindungen der Formel I cyclisiert.
Die Herstellung der Ausgangsprodukte (IIA, IIB und IIC) und das erfindungsgemässe Verfahren können mit Vorteil folgendermassen durchgeführt werden.
Die Carbonsäuren der Formel III bzw. deren reaktionsfähige Derivate werden im allgemeinen in einer Menge von ca. 1 bis ca. 10 Mol und vor allem in einer Menge von ca. 2 bis ca. 5 Mol pro Mol des 2-Hydrazinobenzodiazepinderivates der Formel IV verwendet. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines sauren Katalysators bei einer Temperatur im Bereiche von ca. 0OC bis ca. 300OC, doch schwanken die Bedingungen je nach den verwendeten Reaktionsmitteln. Als Lösungsmittel kommen Methanol, Äthanol, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Mischungen dieser Lösungsmittel in Frage. Der saure Katalysator kann eine anorganische Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure usw., eine organische Carbonsäure, z. B.
Essigsäure, Propionsäure usw., oder eine organische Sulfonsäure, z. B. Benzolsulfonsäure, p Toluolsulfonsäure usw., sein. Die Menge an saurem Katalysator liegt im allgemeinen zwischen ca. 2 Mol und ca. 10 Mol pro Mol des 2-Hydrazinobenzodiazepinderivates der Formel IV.
Verwendet man beispielsweise Amidine unter milden Bedingungen, z. B. in einem Lösungsmittel und bei ungefähr Zimmertemperatur, so kann man das Zwischenprodukt der Formel IIC isolieren. Das Zwischenprodukt der Formel IIC kann durch Erhitzen auf ca. 140 bis 250OC unter Bildung der Verbindungen der Formel I und unter Erzeugung von Ammoniak cyclisiert werden. Daher wird man bei der einstufigen Synthese der Verbindungen der Formel I die 2-Hydrazinobenzodiazepinderivate der Formel IV und die Amidine der Formel III' vorzugsweise miteinander bei einer eher hohen Temperatur von beispielsweise 140 bis 250OC reagieren lassen. Diese Reaktion verläuft entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels. Im allgemeinen erhält man durch eine Schmelzmethode, insbesondere in Gegenwart von 2-Methylimidazol, gute Resultate.
Auch bei Verwendung von Estern, Amidinen, Anhydrinen und Halogeniden kann man das Zwischenprodukt, nämlich die Acylhydrazinobenzodiazepinderivate der Formel IIA oder die Verbindungen der Formel IIB, isolieren, wenn die Umsetzung unter milden Bedingungen, z. B. in einem Lösungsmittel und ungefähr bei Zimmertemperatur durchgeführt wird. Die so erhaltenen und abgetrennten Acylhydrazinobenzodiazepinderivate der Formel IIA lassen sich leicht unter Bildung der Verbindungen der Formel I durch Erhitzen auf ca. 130 bis 250OC cyclisieren. Die Cyclisierung kann nötigenfalls durch Verwendung eines Katalysators, wie z. B. eine Polyphosphorsäure, beschleunigt werden. Diese Cyclisierung kann entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kommen Pyridin, Dimethylformamid, Xylol oder Tetralin in Frage.
Bezüglich des Zwischenproduktes der Formel IIB gelten in ähnlicher Weise die oben erwähnten Angaben.
Die so erhaltenen Benzodiazepinderivate der Formel I lassen sich in Form einer freien Base oder in Form eines geeigneten Salzes, z. B. des Chlorhydrates, Sulfates, Acetates usw., in an sich bekannter Weise isolieren. So kann man beispielsweise das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisieren und mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform usw., extrahieren, worauf man das Lösungsmittel abdestilliert.
Auf diese Weise erhält man die Benzodiazepinderivate der Formel I.
Die Struktur der Benzodiazepinderivate der Formel I wird durch Röntgenstrahlenanalyse von 8 - Chlor- 6 -phenyl-4H-s -triazolo - (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin bestimmt.
Werden die Benzodiazepinderivate der Formel I in dieser Weise hergestellt, so gelangt man aus den entsprechenden Ausgangsprodukten auch zu jenen Verbindungen, bei denen sich in 5-Stellung ein Sauerstoffatom befindet, d. h. zu 5N Oxyden.
Die als Vorläufer für die obige Ringschlussreaktion verwendeten 2-Hydrazinobenzodiazepinderivate der Formel IV sind ebenfalls neue Verbindungen und lassen sich dadurch herstellen, dass man ein 2-Aminobenzodiazepin der allgemeinen Formel:
EMI3.1
worin die Symbole die obigen Definitionen haben, einschliesslich jenes Falles, in welchem das Stickstoffatom in der 4-Stellung ein Sauerstoffatom trägt, mit Hydrazin umsetzt.
Bezüglich der obigen allgemeinen Formel können die 2 Aminobenzodiazepinderivate der Formel VI auch die folgende isomere Form aufweisen:
EMI3.2
Auch diese Verbindung lässt sich verwenden.
Die Verbindungen der Formel VI lassen sich beispielsweise nach der in Journal of Organic Chemistry 26, 1 1 1 1(1 96 1) beschriebenen Methode herstellen. Man kann aber auch 2 Aminobenzophenonderivate mit einem Alkylamin umsetzen, um 2-Amino-a-phenylbenzyliden-alkylaminderivate zu erhalten, worauf man die so erhaltenen 2-Amino-a-phenylbenzyliden-alkylaminderivate mit einem Aminoacetonitrilderivat umsetzt und die auf diese Weise erhaltenen 2-Amino-ct-phe- nylbenzylidenaminoacetonitrilderivate in Gegenwart einer Säure oder eines Alkalis cyclisiert.
Die Umsetzung zwischen den 2-Aminobenzodiazepinderivaten der Formel VI und Hydrazin erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und einer Säure bei einer geeigneten Temperatur im Bereiche von ca. 0 bis ca.
1500C. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Methanol, Äthanol, Pyridin, Dimethylformamid, Mischungen davon und deren wässrige Mischungen in Frage. Als Säuren kann man beispielsweise anorganische Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., sowie organische Säuren, wie z. B. Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure usw., verwenden. Die Säuren können in Form von Salzen mit Aminen zugesetzt werden. Beispiele hierfür sind Pyridin, Trialkylamine, 2 Methylimidazol usw. Sowohl das Hydrazin als auch die 2 Aminobenzodiazepinderivate der Formel VI können in Form ihrer Salze mit Säuren verwendet werden. In diesem Falle ist es nicht immer erforderlich, eine weitere Menge Säure oder seines Salzes mit Amin dem Reaktionssystem zuzusetzen. Die Menge an Hydrazin und an Säure liegt im allgemeinen zwischen ca. 1 Mol und ca. 5 Mol pro Mol 2-Aminobenzodiazepinderivate der Formel VI.
Dieses Verhältnis lässt sich jedoch erforderlichenfalls ändern.
Die 2-Hydrazinobenzodiazepinderivate der Formel IV, wie sie nach den obigen Angaben erhalten werden, lassen sich hierauf bei vorhergehender Isolierung oder ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch in die Ausgangsprodukte der Formel II überführen. Die Isolierung der 2-Hydrazinobenzodiazepinderivate der Formel IV kann in an sich bekannter Weise geschehen, beispielsweise durch Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch und durch Extrahieren des Gemisches mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform usw., worauf man das Lösungsmittel verdampft.
Die 2-Hydrazinobenzodiazepinderivate der Formel IV, bei denen das Stickstoffatom in der 4-Stellung kein Sauerstoffatom trägt, können auch dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI4.1
worin R4 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet und die anderen Symbole die obigen Definitionen haben, mit Hydrazin umsetzt.
Unter Bezugnahme auf die vorgenannte allgemeine Formel, in welcher der Rest R4 ein Wasserstoffatom darstellt, können die Verbindungen auch in der isomeren Form vorliegen. Die Strukturformel ist die folgende:
EMI4.2
Die Verbindungen der Formel VII lassen sich beispielsweise nach der Methode herstellen, wie sie in Journal of Organic Chemistry 29, 231 (1964) beschrieben worden ist.
Ist der Rest R4 ein Alkylrest, so ist er vorzugsweise ein niedriger Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B.
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert. Butyl, Amyl, Hexyl usw. Ist der Rest R4 ein Aralkylrest, so ist er beispielsweise der Benzylrest, der Phenäthylrest usw.
Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. Methanol, Äthanol, einem wässrigen Gemisch davon usw., ungefähr bei Zimmertemperatur oder nötigenfalls unter Erhitzen bis in die Nähe des Siedepunktes des Lösungsmittels durchgeführt. Für praktische Zwecke wird man im allgemeinen ca. 1 bis ca. 10 Mol Hydrazin pro Mol der Verbindungen der Formel VII verwenden.
Die so erhaltenen 2-Hydrazinobenzodiazepinderivate der Formel IV lassen sich in an sich bekannter Weise isolieren, indem man beispielsweise das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch verdampft.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Benzodiazepinderivate der Formel I sind neue Verbindungen, sind Muskelrelaxantien, krampflösende Mittel und Sedativa und haben beruhigende Wirkungen. Sie eignen sich daher als Tranquillizers usw.
Sowohl die Benzodiazepinderivate der Formel I als auch deren Salze mit Säuren können oral oder parenteral als solche oder in einer geeigneten Form, z. B. als Pulver, als Granulat, in Form von Tabletten oder in Form von Injektionslösungen, in Bemischung mit anderen pharmazeutisch annehmbaren Trägermitteln oder Hilfsstoffen, verabreicht werden. Die Dosis der zu verabreichenden Benzodiazepinderivate der Formel I oder deren Salze hängt von der Art der Benzodiazepinderivate, vom Ausmass der Erkrankung usw. ab. Im allgemeinen liegen die Werte im Bereiche von ca. 1 bis ca. 30 mg bei oraler Verabreichung und bei ca. 0,5 bis ca. 10 mg bei parenteraler Verabreichung bei erwachsenen Menschen pro Tag.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, wobei, sofern nichts anderes ausgesagt wird, Teile jeweils Gewichtsteile bedeuten. Es wird zunächst die Herstellung der Ausgangsprodukte beschrieben.
a) Zu einer Suspension von 3,4 Teilen 2-Amino-7 -chlor-5 -phenyl-3H- 1 ,4-benzodiazepin-dihydrochlorid in 60 Vol.-Teilen Methanol gibt man 1,25 Teile 80%iges Hydrazinhydrat hinzu. Die Suspension wird während 40 Minuten gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methylenchlorid und Benzol umkristallisiert, wobei man 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H iP-benzodiazepin in Form von farblosen Prismen erhält. Der Schmelzpunkt liegt bei ca. 1700C (unter Braunwerden); das Produkt zersetzt sich bei 202 bis 204ob.
Elementaranalyse für ClsHI-CINJ:
C H N
Berechnet 63,27 4,60 19,68
Gefunden 63,43 4,48 19,27 b) Zu einer Suspension von 3 Teilen 2-Amino-7-chlor-5 (p-methoxyphenyl)-3H-1 ,4-benzodiazepin in einer Mischung von 50 Vol.-Teilen Methanol und 0,6 Vol. Teilen Eisessig gibt man tropfenweise unter Rühren 1,5 Vol. Teile 100%iges Hydrazinhydrat hinzu. Das Gemisch wird während 30 Minuten gerührt und dann in Eiswasser gegossen, worauf man mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Die Behandlung des Rückstandes mit Benzol liefert das 7-Chlor-2-hydrazino-5 (p-methoxyphenyl)-3H-1 ,4-benzodiazepin in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 214 bis 2200C.
Elementaranalyse für ClhHI.iCINJO:
C H N
Berechnet 61,05 4,80 17,80
Gefunden 60,93 4,67 17,83 c) Zu einer Mischung von 2,35 Teilen 2-Amino-5-phenyl-3H- 1 ,4-benzodiazepin, 50 Vol.-Teilen Äthanol und 1,2 Vol.-Teilen Eisessig gibt man 1,5 Vol.-Teile 100%iges Hydrazinhydrat hinzu und rührt das Gemisch bei Zimmertemperatur während 1 Stunde. Behandelt man diese Mischung in gleicher Weise wie in Beispiel 2, so gelangt man zum 2-Hydrazino-5-phenyl-3H 1,4-benzodiazepin, das man in Form von weissen Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Ben phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin 500 Vol.-Teilen Methanol und 1,2 Teilen Eisessig gibt man 25 Teile 100%iges Hydrazinhydrat hinzu.
Das Gemisch wird während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 2-Hydrazino-7-methoxy-5- phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 110 bis 1200C erhält.
g) Zu einer Mischung von 5,6 Teilen 2-Amino-7-nitro-5 phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin 200 Vol.-Teilen Äthanol und 2,4 Teilen Eisessig gibt man unter Rühren 5 Vol.-Teile 80%iges Hydrazinhydrat hinzu.
Das Gemisch wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann in gleicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt. Auf diese Wiese erhält man 2-Hydrazino-7-nitro-5phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form einer rötlichen, viskosen, öligen Substanz.
h) Zu einer Lösung von 16 Teilen 2-Amino-7-chlor-3-isobutyl-5phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin und 25 Teilen 100%igem Hydrazinhydrat in 400 Vol.-Teilen Methanol gibt man 6 Teile Eisessig unter Rühren und Eiskühlung zu. Hierauf wird das ganze Gemisch während 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahiert hierauf mittels Chloroform. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Die Behandlung des Rückstandes mit Isopropyläther liefert das 7-Chlor-2-hydrazino-3-isobutyl-5phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 165 bis 1680C.
Das so erhaltene Produkt ist mit dem nach Abschnitt k) erhältlichen Produkt identisch.
i) Zu einer Lösung von 2 Teilen 7-Chlor-2-methyl-mercapto-5phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin in 70 Vol.-Teilen Äthanol gibt man 5 Vol.-Teile 80 %iges Hydrazinhydrat hinzu und lässt das Gemisch während 3 Tagen bei Zimmertemperatur stehen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels versetzt man den Rückstand mit einer kleinen Menge Wasser, wobei man das 7-Chlor-2-hydrazino-5- phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Benzol erhält man Kristalle. Schmelzpunkt 1750C (unter Braunwerden), 205 bis 2070C (unter Zersetzung).
Das so erhaltene Produkt ist mit dem Produkt gemäss Abschnitt a) identisch.
j) Zu einer Lösung von 2,9 Teilen 7-Chlor- 1,3-dihydro-5 phenyl-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-thion in einer Mischung von 2,5 Vol.-Teilen Dimethylsulfoxyd und 100 Vol.-Teilen Äthanol gibt man 5 Vol.-Teile 80%iges Hydrazinhydrat hinzu, worauf man das Gemisch während 24 Stunden stehen lässt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Wasser verdünnt und hierauf mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Die Behandlung des Rückzol gelangt man zu weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 116 bis 1180C (unter Schäumen).
Elementaranalyse für CIsHl4N4. 1/3 CsHs:
C H N
Berechnet 73,89 5,84 20,28
Gefunden 73,86 5,47 20,44 d) Zu einer Mischung von 9,1 Teilen 2-Amino-5-phenyl-7 trifluormethyl-3H-1,4-benzodiazepin, 150 Vol.-Teilen Äthanol und 3,6 Vol.-Teilen Eisessig gibt man 4,5 Vol.-Teile 100%iges Hydrazinhydrat hinzu. Das gesamte Gemisch wird während 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man das 2-Hydrazino-5-phenyl-7 trifluormethyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form eines kristallinen Pulvers vom Schmelzpunkt 1270C (unter Sinterung) und 133 bis 135OC (unter Schäumen) erhält.
Elementaranalyse für C16Hl3F3N4:
C H N
Berechnet 60,37 4,12 17,60
Gefunden 60,05 3,96 17,40 e) Zu einer Mischung von 2,5 Teilen 2-Amino-7-methyl-5phenyl-3H-1,4-benzodiazepin 100 Vol.-Teilen Methanol und 1,2 Teilen Eisessig gibt man 2,5 Teile 100%iges Hydrazinhydrat hinzu. Das Gemisch wird während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt. Auf diese Weise erhält man 2-Hydrazino-7-methyl-5phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Diäthyläther erhält man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 240 bis 2410C (unter Zersetzung).
Elementaranalyse für Cl6Hl6N4:
C H N
Berechnet 72,70 6,10 21,20
Gefunden 72,70 6,08 21,31 f) Zu einer Mischung von 26,5 Teilen 2-Amino-7-methoxy-5 standes mittels Benzol liefert das 7-Chlor-2-hydrazino-5 phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Benzol erhält man Kristalle vom Schmelzpunkt 205 bis 207OC (unter Zersetzung). Es handelt sich um das gleiche Produkt wie die nach den Abschnitten a) und i) erhältlichen Produkte.
k) Zu einer Lösung von 1,6 Teilen 7-Chlor-3-isobutyl-2-methylmercapto-5phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in 150 Vol.-Teilen Methanol gibt man 40 Teile 100%iges Hydrazinhydrat hinzu. Das Gemisch wird während 41/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann in Wasser gegossen.
Hierauf wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Die Behandlung des Rückstandes mittels Diäthyläther liefert das 7-Chlor-2-hydrazino-3 -isobutyl-5phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und n-Hexan erhält man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 168 bis 1690C.
Elementaranalyse für ClsH2lCIN4:
C H N
Berechnet 66,95 6,21 16,44
Gefunden 67,21 6,19 16,70
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 8,1 Teilen 2-Amino-7-chlor-5phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in 180 Vol.-Teilen Methanol gibt man 3,6 Teile 2-Methylimidazolhydrochlorid und 2,25 Vol.-Teile 80%iges Hydrazinhydrat hinzu. Die Suspension wird während 11/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf mit 25 Teilen Äthylorthoformiat versetzt. Zu dieser Mischung gibt man unter Rühren tropfenweise 60 Vol.-Teile Äthanol, enthaltend 10% Salzsäure, hinzu. Nach dem Rühren während einer weiteren Stunde wird das Gemisch kurze Zeit erwärmt, um die Reaktion zu vervollständigen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels versetzt man den Rückstand mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, um ihn zu neutralisieren.
Das Gemisch wird hierauf mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und n-Hexan umkristallisiert, wobei man 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin in Form von farblosen Flocken, Schmelzpunkt 226 bis 2270C, erhält.
Elementaranalyse für Cl6Hl1CIN4:
C H N
Berechnet 65,20 3,76 19,01
Gefunden 65,30 3,48 19,03
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 2,8 Teilen 7-Chlor- 2-hydrazino- 5- phenyl-3H-1,4-benzodiazepin und 7,4 Teilen Äthyl-orthoformiat in 80 Vol.-Teilen Chloroform gibt man unter Rühren 2 Teile konzentrierte Schwefelsäure hinzu. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 30 Minuten gerührt, worauf man zwecks Neutralisierung des Gemisches eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung hinzugibt. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel verdampft.
Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und n-Hexan umkristallisiert, wobei man das 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin in Form von farblosen Flocken vom Schmelzpunkt 226 bis 2270C erhält.
Das so erhaltene Produkt ist mit dem nach Beispiel 1 erhältlichen Produkt identisch.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 2,85 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5 phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in 100 Vol.-Teilen Methanol gibt man 7,4 Teile Äthyl-orthoformiat und 20 Vol.-Teile Methanol, welches mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, hinzu. Das Gemisch wird während 2 Stunden gerührt und dann während 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt, um das Gemisch alkalisch zu stellen, worauf man mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel verdampft.
Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin in Form von farblosen Flocken vom Schmelzpunkt 226 bis 2270C erhält.
Das so erhaltene Produkt ist mit dem nach den Beispielen 1 und 2 erhaltenen Produkt identisch.
Beispiel 4
Eine Lösung von 2,8 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5- phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in 20 Vol.-Teilen Ameisensäure wird über Nacht stehen gelassen. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, hierauf mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und n-Hexan umkristallisiert, wobei man 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo- (4, 3-a)(l ,4)-benzodiazepin in Form von farblosen Flocken erhält. Schmelzpunkt 226 bis 227cd.
Das so erhaltene Produkt ist mit jenem nach den Beispielen 1, 2 und 3 identisch.
Beispiel 5
Zu einer Suspension von 2,8 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin in 40 Vol.-Teilen Formamid gibt man 1 Vol.-Teil konzen trierte Schwefelsäure hinzu. Die erhaltene Lösung wird während 6 Stunden stehen gelassen und hierauf auf einem sie den den Wasserbade während 30 Minuten erhitzt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a) (1,4)-benzodiazepin in Form von farblosen Flocken erhält. Schmelzpunkt 226 bis 2270C.
Das so erhaltene Produkt ist mit dem Produkt gemäss den vorangehenden Beispielen identisch.
Beispiel 6
Eine Mischung von 2,8 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5phenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 2,4 Teilen Formamidin-hydrochlorid und 2,5 Teilen 2-Methylimidazol wird während 10 Minuten bei 160'C geschmolzen.
Dann wird das Gemisch mit Wasser versetzt, worauf man mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, wobei man 8 -Chlor-6 -phenyl-4H-s-triazolo (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin erhält. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man farblose Flocken vom Schmelzpunkt 226 bis 2270C.
Das so erhaltene Produkt ist mit jenem gemäss den vorangehenden Beispielen identisch.
Beispiel 7
Zu einer Suspension von 1,35 Teilen 2-Amino-7-chlor-5 phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in 25 Vol.-Teilen Methanol gibt man 0,6 Teile 2-Methylimidazol-hydrochlorid und 6 Vol.-Teile einer 1 Mol Methanollösung von Hydrazinhydrat hinzu. Das Gemisch wird während 1 '/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man 4,8 Teile Äthylorthoacetat und 10 Vol.-Teile Äthanol, enthaltend 10% Chlorwasserstoff, hinzugibt. Das Gemisch wird hierauf während 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt, worauf man das Lösungsmittel verdampft. verdampft. Der Rückstand wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel verdampft.
Der Rückstand wird mittels Siliciumdioxydgel-Kolonnenchromatographie gereinigt, wobei man 8-Chlor- 1 -methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und n-Hexan erhält man darblose Nadeln vom Schmelzpunkt 225 bis 226 C.
Elementaranalyse für Cl7Hl3ClN4
C H N
Berechnet 66,13 4,24 18,15
Gefunden 66,39 4,08 18,07
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 2,84 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in 50 Vol.-Teilen Chloroform gibt man 10 Teile Äthyl-orthoacetat und 4 Teile p-Toluolsulfonsäure hinzu. Die Lösung wird während 6 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und während einer gewissen Dauer auf einem Wasserbad erhitzt, um die Umsetzung zu vervollständigen. Das Gemisch wird dann mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in ähnlicher Weise wie in Beispiel 18 behandelt, wobei man 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo (4,3-a)(1,4) -benzodiazepin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 224 bis 225OC erhält.
Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem Produkt gemäss Beispiel 18.
Beispiel 9
Zu einer Suspension von 2,84 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5 phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in 50 Vol.-Teilen Essigsäureanhydrid gibt man 1 Vol.-Teil konzentrierte Schwefelsäure hinzu. Die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur während 1 Stunde stehen gelassen, dann in Eiswasser gegossen, hierauf mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methy Ienchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und n-Hexan umkristallisiert, wobei man 8-Chlor-1 -methyl-6 -phenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 224 bis 225OC erhält.
Das so erhaltene Produkt ist mit jenem gemäss den Beispielen 7 und 8 identisch.
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 2,84 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in 60 Vol.-Teilen Chloroform gibt man 2,46 Teile Äthylacetoimidathydrochlorid hinzu. Das Gemisch wird während 8 Stunden gerührt und hierauf mit wässrigem Natriumbicarbonat versetzt, um das Gemisch neutral zu stellen. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin in Form von farblosen Nadeln erhält. Schmelzpunkt 225 bis 2260C.
Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem Produkt gemäss den Beispielen 7, 8 und 9.
Beispiel 11
Eine Mischung von 2,8 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5 phenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 2,8 Teilen Acetamidin-hydrochlorid und 2,5 Teilen 2-Methylimidazol wird unter Erhitzen auf 1600C während 10 Minuten zum Schmelzen gebracht. Die Schmelze wird mit Wasser versetzt, worauf mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft, wobei man 8-Chlor- -methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a)(1,4) -benzodiazepin erhält. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 223 bis 2250C.
Das so erhaltene Produkt ist mit dem Produkt gemäss den Beispielen 7, 8, 9 und 10 identisch.
Beispiel 12
Eine Mischung von 2,8 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5- phenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 2,8 Teilen Acetamidinhydrochlorid, 2,5 Teilen 2-Methylimidazol und 100 Vol.-Teilen Chloroform wird während 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Nach dem Behandeln des Rückstandes mittels Diäthyläther werden die erhaltenen Kristalle mit heissem Methanol extrahiert. Durch Verdampfen des Metha nols erhält man 2-(c:-Aminoäthyliden)-hydrazino-7- chlor-5-phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man blassgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 203 bis 2050C (unter Schäumen).
Elementaranalyse für Cl7Hl6CINs:
C H N
Berechnet 62,67 4,95 21,50
Gefunden 62,99 4,84 21,53
3,5 Teile 2- (a-Aminoäthyliden)-hydrazino- 7- chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin werden in einem Ölbad während 10 Minuten erhitzt, wodurch das Produkt unter Schäumen schmilzt und schliesslich erstarrt.
Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 225,5 bis 226,50C.
Das so erhaltene Produkt ist mit dem Produkt gemäss den Beispielen 7 bis 11 identisch.
Beispiel 13
In eine Lösung von 1,4 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5 phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin in 30 Vol.-Teilen Chloroform werden 0,47 Vol.-Teile Essigsäureanhydrid eingerührt. Das Gemisch wird während 1 Stunde gerührt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und hierauf mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Durch Zugabe von Methanol gelangt man zum 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form von weissen Kristallen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol erhält man pulverige Kristalle vom Schmelzpunkt 202 bis 204 C (unter Schäumen).
Elementaranalyse für Cl7HasCIN4O:
C H N
Berechnet 62,48 4,63 17,15
Gefunden 62,38 4,44 17,23
3,3 Teile 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5 phenyl-3H- 1 ,4-benzodiazepin werden während 10 Minuten unter schwach reduziertem Druck auf 2150C erhitzt. Die geschmolzene Substanz wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 8-Chlor- 1 -methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 225 bis 2260C erhält.
Das so erhaltene Produkt ist mit dem Produkt gemäss den Beispielen 7 bis 12 identisch.
Beispiel 14
Eine Suspension von 3,3 Teilen 2-(2-Acetylhydrazino)-7- chlor-5-phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin, erhalten nach den Angaben von Beispiel 13, in 20 Vol.-Teilen Pyridin wird unter Rückfluss erhitzt, wodurch die Kristalle allmählich gelöst werden. Nach 2 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und n-Hexan umkristallisiert, wobei man 8-Chlor- 1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 224 bis 225ob erhält.
Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem Produkt gemäss den Beispielen 7 bis 13.
Beispiel 15
Zu einer Mischung von 1,4 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5- phenyl-3H-1,4-benzodiazepin, erhalten nach den Angaben von Abschnitt a), 50 Vol.-Teilen Äthanol und 4 Vol.-Teilen Äthyl-orthopropionat gibt man 5,0 Vol.-Teile konzentrierte Schwefelsäure hinzu. Das Gemisch wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf in der gleichen Weise wie in Beispiel 14 behandelt, wobei man 8-Chlor- 1 -äthyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus Aceton gelangt man zu farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 229 bis 2300C.
Elementaranalyse für ClsHlsCIN4:
C H N
Berechnet 66,97 4,68 17,36
Gefunden 67,18 4,48 17,53
Beispiel 16
Zu einer Lösung von 1,4 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5phenyl-3H-1,4-benzodiazepin, erhalten nach den Angaben von Abschnitt a) in 30 Vol.-Teilen Chloroform gibt man unter Rühren 0,65 Vol.-Teile Propionsäureanhydrid hinzu. Das Gemisch wird während 1 Stunde gerührt, hierauf mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und schliesslich über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Chloroforms versetzt man den Rückstand mit Methanol, wobei man 7-Chlor-5 -phenyl-2-(2-propionyl-hydrazino) 3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhält.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 186 bis 1870C (unter Schäumen).
Elementaranalyse für ClsHl7CIN4O:
C H N
Berechnet 63,43 5,03 16,44
Gefunden 63,54 4,88 16,70
Unter schwach reduziertem Druck werden 3,4 Teile 7 -Chlor-5-phenyl-2-(2-propionylhydrazino) 3H-1,4-benzodiazepin während 15 Minuten auf 1950C erhitzt. Die geschmolzene Substanz wird aus Aceton umkristallisiert, wobei man 8-Chlor- 1 -äthyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 229 bis 230 C erhält.
Das so erhaltene Produkt ist mit dem Produkt gemäss dem Beispiel 15 identisch.
Beispiel 17
Zu einer Mischung von 2,85 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5 phenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 50 Vol.-Teilen Chloroform und 2 Vol.-Teilen Triäthylamin gibt man eine Lösung von 1,6 Teilen Enanthylchlorid in 20 Vol.-TeilenDiäthyläther allmählich unter Eiskühlung hinzu.
Das Gemisch wird während einer gewissen Zeitdauer gerührt, um die Reaktion zu beenden. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Methanol behandelt, wobei man 7-Chlor-2-(2-enanthylhydrazino) - 5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 205 bis 2060C (unter Schäumen).
Elementaranalyse für C22H2sCIN4O:
C H N
Berechnet 66,57 6,35 14,12
Gefunden 66,43 6,24 14,29
Eine Mischung von 1,98 Teilen 7-Chlor-2-(2-enanthylhydrazino)-5phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin und 30 Teilen Polyphosphorsäure wird während 2 Stunden auf 170 bis 180oC erhitzt. Das Gemisch wird dann mit 200 Vol. Teilen Eiswasser versetzt und die erhaltene Lösung mit konzentriertem wässrigem Ammoniak unter Eiskühlung neutralisiert und hierauf mittels Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft.
Der Rückstand wird aus wässrigem Aceton umkristallisiert, wobei man 8-Chlor- -hexyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin in Form von farblosen Platten vom Schmelzpunkt 75 bis 78oC (unter Sinterung) erhält.
Elementaranalyse für Cz7Hz3C1N4.2HO:
C H N
Berechnet 63,68 6,56 13,50
Gefunden 63,71 6,15 13,60
Das so erhaltene Produkt wird unter vermindertem Druck weiter getrocknet, wobei man die Verbindung erhält, welche 1/4H2O enthält und bei 61 bis 63OC sintert.
Beispiel 18
Eine Suspension von 4 Teilen 7-Chlor-2-(2-enanthylhydrazino)- 5-phenyl-3H-1 4-benzodiazepin in 20 Vol.-Teilen Pyridin wird während ca. 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Verdampfen des Pyridins versetzt man den Rückstand mit Wasser, wobei man 8-Chlor-1-hexyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin in Form von Kristallen erhält, welche man aus wässrigem Aceton umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man farblose Flocken vom Schmelzpunkt 75 bis 85OC (unter Sinterung).
Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem Produkt gemäss Beispiel 17.
Beispiel 19
Zu einer Lösung von 1,4 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino 5-phenyl-3H-1 ,4-benzodiazepin erhalten nach den Angaben von Abschnitt a), in 25 Vol. Teilen Tetrahydrofuran gibt man 0,62 Vol.-Teile Benzoylchlorid hinzu, worauf man das Gemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur rührt, um die Reaktion zu beenden. Das Reaktionsgemisch wird mit einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Der erhaltene weisse Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser und hierauf mit Methanol gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 2-(2-Benzoylhydrazino)-7-chlor 5-phenyl-3H-1 ,4-benzodiazepin in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol erhält man weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 207 bis 2080C (unter Schäumen).
Elementaranalyse für Cn2HClN4O:
C H N
Berechnet 67,95 4,41 14,41
Gefunden 67,87 4,20 14,49
Eine Mischung von 38,8 Teilen 2-(2-Benzoyl-hydrazino)-7-chlor- 5-phenyl-3H- 1 .4-benzodiazepin und 400 Teilen Polyphosphorsäure wird während 1 12 Stunden auf 150oC erhitzt. Das Gemisch wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 behandelt, wobei man 8-Chlor- 1 ,6-diphenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a) (1,4)-benzodiazepin in Form von Kristallen erhält.
Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 191 bis 1920C.
Elementaranalyse für C22HlsCIN:
C H N
Berechnet 71,25 4,08 15,11
Gefunden 71,11 4,10 14,98 Beispiel 20
Unter schwach reduziertem Druck werden 3,9 Teile 2-(2-Benzoylhydrazino) -7 -chlor- 5-phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin, erhalten nach den Angaben von Beispiel 19, unter Erhitzen auf 2150C während ca. 15 Minuten bis zum Aufhören des Schäumens geschmolzen. Durch Umkristallisieren der geschmolzenen Substanz aus Äthylacetat erhält man 8-Chlor- 1,6 -diphenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 193 bis 1940C.
Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem Produkt gemäss Beispiel 19.
Beispiel 21
Eine Lösung von 1,4 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino 5-phenyl-3H- 1 ,4-benzodiazepin und 1,8 Teilen iSthylbenzimidat-hydrochlorid in 30 Vol. Teilen Chloroform wird während 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Durch Behandeln des Rückstandes mit Diäthyläther erhält man das 8-Chlor- 1 ,6-diphenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a) (1,4) -benzodiazepin in Form von Kristallen, die man aus einer Mischung von Äthylacetat und n-Hexan umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 192 bis 1930C.
Das so erhaltene Produkt ist mit dem Produkt gemäss den Beispielen 19 und 20 identisch.
Beispiel 22
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 17 wird eine Lösung von 0,85 Teilen Phenylacetylchlorid in 10 Vol.-Teilen Diäthyläther einer Mischung von 1,4 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 1 Vol.-Teil Triäthylamin und 25 Vol.-Teilen Chloroform hinzugesetzt. Das gesamte Gemisch wird während 45 Stunden gerührt, wobei man 7-Chlor-2-(2-phenylacetylhydrazino)- 5-phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser erhält man farblose feine Prismen vom Schmelzpunkt 220 bis 221oC (unter Schäumen).
Elementaranalyse für C2H:qCIN4O:
C H N
Berechnet 68,57 4,75 13,91
Gefunden 68,72 4.79 13.71
Eine Mischung von 4 Teilen 7-Chlor-2-(2-phenyl-acetylhydrazino ) 5-phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin und 50 Teilen Polyphosphorsäure wird während 2 Stunden auf 1800C erhitzt. Das Gemisch wird in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 32 und 35 behandelt, wobei man 1-Benzyl-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin erhält. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man farblose, säulenartige Kristalle vom Schmelzpunkt 190 bis 1920C.
Elementaranalyse für C23Ha-ClN4:
C H N
Berechnet 71,78 4,45 14,56
Gefunden 72,07 4,34 14,74
Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 101 bis 103 C (unter Schäumen).
Elementaranalyse für C23Hl ClN.CH0OH:
C H N
Berechnet 69,14 5,08 13,44
Gefunden 69,31 5,02 13,59
Beispiel 23
4 Teile 7-Chlor-2-(2-phenylacetylhydrazino)- 5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin, erhalten nach den Angaben von Beispiel 22, werden unter Erhitzen auf 230 C während 10 Minuten und unter schwach reduziertem Druck bis zum Aufhören des Schäumens geschmolzen. Durch Umkristallisieren der geschmolzenen Substanz aus Äthylacetat erhält man 1 -Benzyl-8 -chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 191 bis lS20C.
Das so erhaltene Produkt ist mit dem Produkt gemäss Beispiel 22 identisch.
Beispiel 24
Zu einer Suspension von 1,6 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino 5-(p-methoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin, erhalten nach den Angaben von Abschnitt b), in 50 Vol. Teilen Äthanol gibt man 3,0 Teile Äthyl-orthoformiat hinzu, worauf man tropfenweise 0,5 Vol.-Teile konzentrierte Schwefelsäure einrührt. Das gesamte Gemisch wird während einer gewissen Zeitdauer gerührt und hierauf mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, worauf man das Lösungsmittel verdampft. Hierauf wird der Rückstand mit Wasser versetzt, wobei man 8 -Chlor-6-(p-methoxyphenyl)-4H-s-triazolo (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus Aceton und hierauf aus Äthylacetat erhält man blassgelbe Flocken vom Schmelzpunkt 216 bis 2170C.
Elementaranalyse für Cl7Hl3CIN4O:
C H N
Berechnet 62,87 4,03 17,25
Gefunden 62,98 3,95 17,57
Beispiel 25
Zu einer Mischung von 2,1 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino 5-(p-methoxyphenyl)-3H- 1,4-benzodiazepin, erhalten nach den Angaben von Abschnitt b), 4,33 Teilen Äthyl-orthoacetat und 60 Vol.-Teilen Äthanol gibt man tropfenweise 0,75 Vol.-Teile konzentrierte Schwefelsäure hinzu.
Das Gemisch wird während ca. 15 Minuten gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, wobei man 8-Chlor- 1-methyl-6-(p-methoxyphenyl) 4-H-s-triazolo-(4,3-a)(1,4)-benzodiazepin in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Chloroform erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 268 bis 2690C.
Elementaranalyse für ClsH1sCIN4O:
C H N
Berechnet 63,81 4,46 16,54
Gefunden 63,76 4,31 16,58
Beispiel 26
Zu einer Mischung von 1 Teil 2-Hydrazino-5-phenyl-3H1,4-benzodiazepin, erhalten nach den Angaben von Abschnitt c), 2 Vol.-Teilen Äthyl-orthoformiat und 20 Vol.-Teilen Äthanol gibt man 0,44 Vol.-Teile konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise unter Eiskühlung hinzu. Das Gemisch wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die erhaltene ölige Substanz wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, wobei man 6-Phenyl-4H-s-triazolo-(4,3)(1,4)-benzodiazepin in Form von Kristallen erhält.
Durch Umkristallisieren erhält man aus einer Mischung von Aceton und n-Hexan farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 195 bis 196 C.
Elementaranalyse für Cl6Hl2N4:
C H N
Berechnet 73,83 4,65 21,53
Gefunden 73,71 4,37 21,21
Die Verbindung kann in Form von polymorphen, säulenförmigen Kristallen vom Schmelzpunkt 201 bis 202OC durch Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel erhalten werden. Die Elementaranalyse stimmt it dem berechneten Wert für C16H12N4 überein.
Beispiel 27
Man arbeitet in der gleichen Weise wie in Beispiel 26, verwendet aber 4 Vol.-Teile Äthyl-orthoacetat anstelle von Äthyl-orthoformiat, wobei man 1-Methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 226 bis 2270C.
Elementaranalyse für C17HIJNJ:
C H N
Berechnet 74,43 5,14 20,43
Gefunden 74,70 5,17 20,41
Beispiel 28
Zu einer Mischung von 3,2 Teilen 2-Hydrazino-5-phenyl- 7-trifluormethyl-3H- 1 ,4-benzodiazepin, erhalten gemäss den Angaben von Abschnitt d), 8,5 Teilen Äthylorthoformiat und 50 Vol.-Teilen Chloroform gibt man tropfenweise 7,6 Teile p-Toluolsulfonsäure bei einer Temperatur von weniger als 10oC hinzu. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 2l/2 Stunden gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 6-Phenyl- 8-trifluormethyl-4H-s-triazolo (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin in Form von Kristallen. Die Kristalle werden in Äthanol gelöst und das unlösliche Material durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird eingeengt und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man farblose Flocken vom Schmelzpunkt 258 bis 260 < C erhält.
Elementaranalyse für C17HllF3NS:
C H N
Berechnet 62,19 3,38 17,07
Gefunden 61,99 3,46 16,89
Beispiel 29
Zu einer Mischung von 9,5 Teilen 2-Hydrazino-5-phenyl-2- trifluormethyl-3H-1.4-benzodiazepin.
erhalten nach den Angaben von Abschnitt d), 29 Teilen Äthylorthoacetat und 150 Vol.-Teilen Chloroform gibt man tropfenweise 23 Teile p-Toluolsulfonsäure unter Rühren und unter Eiskühlung unterhalb 10oC hinzu, worauf man das Gemisch während 7 Stunden bei Zimmertemperatur rührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wässrigen Natnumbicatbonaflösung neutralisiert und die Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit einer Mischung von Benzol und Isopropyläther behandelt, wobei man 1 -Methyl-6 -phenyl-8-trifluormethyl-4H-s-triazolo- (4,3-a)(1,1)-benzodiazepin in Form von Kristallen, welche aus der Kristallisation herrüh- rendes Benzol enthalten, erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und n-Hexan erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 129 bis 1300C (unter Sinterung), bzxv. 133-1340C (unter Schäumen).
Elementaranalyse für ClRHo.F3N4.'/R CH:
C H N
Berechnet 65,21 4,10 15,21
Gefunden 65,26 4,20 14,81
Durch Umkristallisieren aus wässrigem Aceton gelangt man zu farblosen Nadeln, welche 1 Fünftel H2O enthalten und bei 112 bis 113'C (unter Sinterung) schmelzen.
Elementaranalyse für ClsHl RF3N4. I /5 H O:
C H N
Berechnet 62,49 3,90 16,20
Gefunden 62,53 4,08 16,42
Beispiel 30
Zu einer Mischung von 5,3 Teilen 2-Hydrazino-7-methyl 5-phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin, erhalten nach den Angaben von Abschnitt e), 14,8 Teilen Äthyl-orthoformiat und 150 Vol.-Teilen Äthanol gibt man tropfenweise 4 Teile konzentrierte Schwefelsäure unter Eiskühlung hinzu. Das gesamte Gemisch wird während ca. 30 Minuten gerührt und hierauf mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit n-Hexan behandelt, wobei man 8-Methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man blassgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 177 bis 178(C.
Elementaranalyse für CI-HIJNI:
C H N
Berechnet 74,43 5.14 20.43
Gefunden 74,30 5,15 20,14
Beispiel 31
Man arbeitet nach den Anaben von Beispiel 30, verwendet aber anstelle von Äthyl-orthoformiat 16,2 Teile Äthyl-orthoacetat. Auf diese Weise erhält man 1 ,8-Dimethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin in Form von Kristallen, welche aus Athylacetat umkristallisiert werden. Auf diese Weise gelangt man zu farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 211 bis 211'5'C.
Elementaranalyse für ClsHléN4:
C H N
Berechnet 74,97 5,59 19,43
Gefunden 74,93 5,42 19,73
Beispiel 32
Zu einer Mischung von 2,8 Teilen 2-Hydrazino-7-methoxy 5-phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin, erhalten nach den Angaben von Abschnitt f), 7,4 Teilen Äthyl-orthoformiat und 100 Vol.-Teilen Äthanol gibt man 2 Teile konzentrierte Schwefelsäure unter Rühren und unter Eiskühlung hinzu. Das Gemisch wird während ca. 45 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, um die Reaktion zu beenden.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, worauf man mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 8-Methoxy-6-phenyl-4H-s-triazolo (4,3-a) (1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man blassgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 209 bis 2100C.
Elementaranalyse für C17HIJNJO:
C H N
Berechnet 70,33 4,86 19,30
Gefunden 70,23 4,93 19,15
Beispiel 33
Man arbeitet genau nach dem Beispiel 32, verwendet aber 8 Teile Äthyl-orthoacetat anstelle von Athyl-orthoformiat, wobei man 1 -Methyl-8-methoxy-6-phenyl-4H-s-triazolo (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gelangt man zu blasgelben Prismen vom Schmelzpunkt 196 bis 197 C.
Elementaranalyse für ClsHl6N4O:
C H N
Berechnet 71,03 5,30 18,41
Gefunden 71,16 5,44 18,21
Beispiel 34 2 -Hydrazino -7-nitro -5 -phenyl-3H- 1 4-benzodiazepin, erhalten aus 5,6 Teilen 2-Amino-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4- benzodiazepin in ähnlicher Weise, wie in Abschnitt g) beschrieben worden ist, wird in einer Mischung von 20 Vol. Teilen Äthyl-orthoformiat und 100 Vol.-Teilen Chloroform gelöst, worauf man 10 Teile p-Toluolsulfonsäure hinzugibt.
Das gesamte Gemisch wird während 1 Stunde bei Zimmertemperatur unter gelegentlichem Schütteln stehen gelassen. Nach beendeter Umsetzung wird die Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Äthylacetat behandelt, wobei man 8-Nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran erhält man blassgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 271 bis 272 C.
Elementaranalyse für C16KllN502:
C H N
Berechnet 62,94 3,63 22,94
Gefunden 63,07 3,75 23,39
Beispiel 35
Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 34, verwendet aber 20 Vol.-Teile Äthyl-orthoacetat anstelle von Äthyl orthoformiat. Auf diese Weise erhält man
1-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin in Form von gelben Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Aceton gelangt man zu gelben Prismen vom Schmelzpunkt 227 bis 229oC.
Elementaranalyse für Cl7Hl3NsO2:
C H N
Berechnet 63,94 4,10 21,93
Gefunden 64,11 4,00 21,69
Beispiel 36
Zu einer Mischung von 1,7 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino3 -isobutyl-5-phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin, erhalten nach den Angaben gemäss den Abschnitten h) und k), 3,7 Teilen Triäthyl-orthoformiat und 40 Vol.-Teilen Äthanol gibt man 1 Teil konzentrierte Schwefelsäure unter Rühren und unter Eiskühlung hinzu. Das Gemisch wird während ca. 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch mit Natriumbicarbonat neutralisiert und hierauf mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels behandelt man den Rückstand mit n-Hexan, wobei man 8-Chlor-4-isobutyl-6-phenyl-4H-s-triazolo (4,3-a) ( 1,4)-benzodiazepin in Form von blassgelben Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und n-Hexan erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 140,5 bis 141,50C.
Elementaranalyse für C20HIsCIN4:
C H N
Berechnet 68,47 5,46 15,97
Gefunden 68,56 5,30 16,11
1) Zu einer Suspension von 14,3 Teilen 2-Amino-7-chlor-5-phenyl3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd in 400 Vol.-Teilen Methanol gibt man 12,5 Vol.-Teile
100%iges Hydrazinhydrat und 10 Vol.-Teile Methanol, gesättigt mit Chlorwasserstoff, hinzu. Das Gemisch wird während
10 Minuten unter Rückfluss erhitzt und die erhaltene Lösung auf die Hälfte des anfänglichen Volumens eingeengt. Das Konzentrat wird in 500 Vol.-Teile Wasser gegossen und die entstandene ölige Substanz mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und verdampft.
Durch Behandeln des Rückstandes mit Diäthyl äther erhält man 7-Chlor-2-hydrazino- 5 -phenyl- 3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd in Form von blassgelben, pulverigen Kristallen vom Schmelz punkt262bis2630C.
Die so erhaltenen Kristalle werden aus Chloroform umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 268 bis 2690C (unter Zersetzung) erhält.
Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem Produkt gemäss den Beispielen 37 und 38.
Beispiel 40
Zu einer Suspension von 3 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl 3H- 1 ,4-benzodiazepin-4N-oxyd, erhalten nach den Angaben von Abschnitt 1), und 8 Teilen Äthyl-orthoacetat in 100 Vol.-Teilen Äthanol gibt man tropfenweise 1,1 Vol.-Teile konzentrierte Schwefelsäure hinzu.
Das gesamte Gemisch wird während ca. 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, wobei man 8-Chlor- 1 -methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a) (1 4)-benzodiazepin-5N-oxyd in Form von Kristallen erhält.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther gelangt man zu farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 272 bis 273C (unter Zersetzung).
Elementaranalyse für CI-H17CINIO:
C H N
Berechnet 62,87 4,03 17,25
Gefunden 63,04 4,04 17,26
Beispiel 41
Zu einer Lösung von 3 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd in 100 Vol.-Teilen Äthanol gibt man 2,5 Teile Äthyl-acetoimidat-hydrochlorid hinzu. Das Gemisch wird während ca. 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt, worauf man das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, wobei man 8-Chlor- 1 -methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin-5N-oxyd in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther gelangt man zu farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 268 bis 2690C (unter Zersetzung).
Das so erhaltene Produkt ist mit dem Produkt gemäss Beispiel 40 identisch.
Beispiel 42
Eine Mischung von 3 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl 3H- 1 ,4-benzodiazepin-4N-oxyd, 4 Teilen Acetamidin-hydrochlorid und 5 Teilen 2-Methylimidazol wird unter Erhitzen auf 175OC während 10 Minuten zum Schmelzen gebracht. Nach dem Kühlen versetzt man das Gemisch mit Wasser, worauf man mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels gibt man Methanol dem Rückstand hinzu, wobei man
8-Chlor- -methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin-SN-oxyd in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus
Elementaranalyse für ClsHl3CIN4O:
C H N
Berechnet 59,90 4,36 18,63
Gefunden 60,05 4,13 18,41
Beispiel 37
Zu einer Lösung von 3 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl- 3H- 1 ,4-benzodiazepin-4N-oxyd erhalten nach den Angaben von Abschnitt 1), in 60 Vol.-Teilen Chloroform gibt man 7,4 Teile Äthyl-orthoformiat und hierauf tropfenweise 1,1 Vol.-Teile konzentrierte Schwefelsäure hinzu.
Das gesamte Gemisch wird während ca. 20 Minuten gerührt und hierauf mittels gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die Chloroformschicht wird gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt das 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo (4,3-a) (1 ,4)-benzodiazepin-5N-oxyd in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Chloroform (Mischungsverhältnis 1:1 Volumenteile) gelangt man zu farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 267 bis 2680C (unter Zersetzung).
Elementaranalyse für Cl6HllCIN4O:
C H N
Berechnet 61,74 3,57 18,03
Gefunden 61,87 3,26 17,92
Beispiel 38
Zu einer Mischung von 3 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl 3H- 1 ,4-benzodiazepin-4N-oxyd und 20 Vol.-Teilen Formamid gibt man tropfenweise 1,1 Vol. Teile konzentrierte Schwefelsäure hinzu und rührt das ganze Gemisch während 4 Stunden. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch mit einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Die erhaltenen Kristalle, bestehend aus 8-Chlor-6-phenyl-4H-triazolo (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin-5N-oxyd, werden durch Filtrieren abgetrennt und aus Chloroform umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 267 bis 2690C (unter Zersetzung).
Das so erhaltene Produkt ist mit dem Produkt gemäss Beispiel 37 identisch.
Beispiel 39
Eine Lösung von 3 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl- 3H- 1 ,4-benzodiazepin-4N-oxyd in 20 Vol.-Teilen 99 %iger Ameisensäure wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, worauf man das Lösungsmittel abdestilliert. Durch Neutralisieren mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gelangt man zum 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin-5N-oxyd.
Methanol gelangt man zu farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 268 bis 270oC (unter Zersetzung).
Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem Produkt gemäss den Beispielen 40 und 41.
Beispiel 43
Zu einer Mischung von 1,5 Teilen 7 -Chlor-2-hydrazino-5-phenyl- 3H- 1 ,4-benzodiazepin-4N-oxyd, 50 Vol.-Teilen Tetrahydrofuran und 1 Vol.-Teil Triäthylamin gibt man 0,5 Vol.-Teile Essigsäureanhydrid unter Rühren hinzu. Das gesamte Gemisch wird während ca. 1 Stunde gerührt, worauf man mit Wasser versetzt. Auf diese Weise erhält man 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5-phenyl- 3H- 1 ,4-benzodiazepin-4N-oxyd in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser gelangt man zu feinen Nadeln vom Schmelzpunkt 256 bis 2580C (unter Zersetzung).
Elementaranalyse für Cl7HlsCIN402:
C H N
Berechnet 59,56 4,41 16,35
Gefunden 59,38 4,55 16,30
Eine Mischung von 3 Teilen 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5 phenyl-3H- 1 ,4-benzodiazepin-4N-oxyd und 30 Vol.-Teilen Pyridin wird während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, worauf man das Pyridin unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 8 - Chlor- 1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a)(l ,4)-benzodiazepin-SN-oxyd in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 272 bis 274 C (unter Zersetzung) erhält.
Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem Produkt gemäss den Beispielen 40 bis 42.
Beispiel 44
Zu einer Suspension von 3 Teilen 7 -Chlor-2-hydrazino-5 -phenyl 3H- 1 ,4-benzodiazepin-4N-oxyd, erhalten nach den Angaben von Abschnitt 1), und 8,8 Teilen Äthyl-orthopropionat in 100 Vol.-Teilen Äthanol gibt man tropfenweise 1,1 Vol.-Teile konzentrierte Schwefelsäure hinzu.
Das gesamte Gemisch wird während 20 Minuten gerührt, worauf man das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, wodurch das 8-Chlor-1-äthyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin-SN-oxyd auskristallisiert. Durch Umkristallisieren aus Methanol gelangt man zu farblosen Flocken vom Schmelzpunkt 273 bis 275C (unter Zersetzung).
Elementaranalyse für ClsHlsCIN4O:
C H N
Berechnet 63,81 4,46 16,54
Gefunden 63,60 4,20 16,34 m) Zu einer Mischung von 3 Teilen 2-Amino -7 -nitro - 5 -phenyl- 3H- 1 ,4-benzodiazepin-4N-oxyd und 100 Vol.-Teilen Äthanol gibt man 2,5 Vol.-Teile 100%iges Hydrazinhydrat und 1,8 Vol.-Teile Essigsäure hinzu. Das gesamte Gemisch wird auf einem Wasserbad während kurzer Zeit schwach erwärmt, um eine Lösung zu erhalten, die man während ca. 20 Minuten rührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gesammelt und mit Methanol und hierauf mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 2-Hydrazino-7-nitro-5-phenyl 3H- 1 ,4-benzodiazepin-4N-oxyd in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 176oC (unter Sinterung) bzw. 2260C (unter Zersetzung) erhält.
Elementaranalyse für ClsHl3NsO3:
C H N
Berechnet 57,87 4,21 22,50
Gefunden 57,98 4,01 22,26
Beispiel 45
Zu einer Suspension von 1,55 Teilen 2-Hydrazino-7-nitro-5-phenyl- 3H- 1 ,4-benzodiazepin-4N-oxyd erhalten nach den Angaben von Abschnitt m), in 100 Vol. Teilen Äthanol gibt man 3,7 Teile Äthyl-orthoformiat und hierauf 0,6 Vol.-Teile konzentrierte Schwefelsäure hinzu, wodurch die feste Substanz sich auflöst und hierauf gelbe Kristalle entstehen. Nach dem Rühren während 30 Minuten wird das Gemisch mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die Kristalle werden gesammelt und mit Wasser, hierauf mit Äthanol und schliesslich mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 8-Nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a)(1,4)-benzodiazepin-SN-oxyd in Form von gelben Kristallen erhält.
Durch Umkristallisieren aus einer wässrigen Dimethylformamidlösung gelangt man zu gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 274 bis 2750C (unter Zersetzung).
Elementaranalyse für Cl6HllNsO3:
C H N
Berechnet 59,81 3,45 21,80
Gefunden 59,58 3,48 21,56