AT269134B - Verfahren zur Herstellung eines neuen äquimolaren Komplexes - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines neuen äquimolaren Komplexes

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AT269134B AT1016867A AT1016867A AT269134B AT 269134 B AT269134 B AT 269134B AT 1016867 A AT1016867 A AT 1016867A AT 1016867 A AT1016867 A AT 1016867A AT 269134 B AT269134 B AT 269134B
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   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung eines neuen äquimolaren Komplexes 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen äquimolaren Komplexes aus einer Lewissäure, nämlich Bortrifluorid, Schwefeltrioxyd,   Zinntetracblorid,   Titantetrachlorid, Aluminiumtrichlorid oder Antimonpentachlorid, und einer Nitroimidazolverbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin Rl und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitro, Thienyl, Furyl, Cyanato, Cyano, Thiocyano, Carboxy, niedrig-Alkenoyl, niedrig-Alkanoyl, einkerniges Aryl-niedrig-alkenoyl, einkerniges Aryl-niedrig-alkanoyl, Carbalkoxy, Halogen-niedrig-alkenyl, Phenyldiazo,   niedrig-Alkylsulfinyl,   niedrigAlkylsulfonyl, Heterocyclocarbonyl, Formyl, Heterocyclosulfonyl, niedrig-Alkyl oder substituiertes niedrig-Alkyl,

   worin die Substituenten   niedrig-Alkenoylamino,   Hydroxy, Phenoxycarbonyloxy, Di-niedrigalkoxy, niedrig-Alkoxy,   Di-niedrig-alkylcarbamoyloxy,   Di-niedrig-alkylthioncarbamoyloxy oder Halogen bedeuten, niedrig Alkoxy oder substituiertes niedrig-Alkoxy, worin die Substituenten Halogen, Carbamoyl oder Thiocarbamoyl bedeuten, substituiertes Amino, worin die Substituenten   Halogen-niedrig-alkanoyl   Di-niedrig-alkylcarbamoyl-niedrig-alkyl, niedrig-Alkanoyl, oder einkerniges Aryl-niedrig-alkanoyl bedeuten, substituiertes Thio, worin die Substituenten niedrig-Alkyl,   Di-niedrig-alkyltbioncarbamoyl,   niedrigAlkylthioncarbamoyl, Thioncarbamoyl, oder niedrig-Alkoxythiocarbonyl bedeuten, Sulfonamido oder substituiertes Sulfonamido, worin die Substituenten niedrig-Alkyl,

   einkerniges Aryl oder einkerniges Aryl-niedrig-alkyl bedeuten, Carboxamido oder substituiertes Carboxamido, worin die Substituenten niedrig-Alkyl, einkerniges Aryl oder einkerniges Aryl-niedrig-alkyl bedeuten,   Carbamoyloxy   oder substituiertes Carbamoyloxy, worin die Substituenten Di-niedrig-alkyl bedeuten, oder Di-niedrig-alkylthio-   carbamoyloxy   darstellen, wobei die Ausdrücke niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl, niedrig-Alkoxy, niedrigAlkanoyl und niedrig-Alkenoyl Gruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen darstellen. 



   Der Komplex von Lewissäure und 2- (Phenyl oder   subst.-Phenyl)-4 (5)-nitroimidazol,   der beim erfindungsgemässen Verfahren entsteht, ist eine molekulare Verbindung, die durch Zusammenbringen von Lewissäure und dem Nitroimidazol erhalten wird, und besteht aus äquimolaren Mengen der Lewissäure und des Nitroimidazols. Die Molekularverbindungen, welche hier auch als äquimolare Komplexe bezeichnet werden, können gewünschtenfalls isoliert und kristallisiert werden. Sie haben ihre eigenen charakteristischen physikalischen Eigenschaften, wie Schmelzpunkt und Infrarotsprektrum. 



   Diese Verbindungen werden gemäss der anerkannten chemischen Nomenklatur als   4 (5)-Nitroimidazole   beschrieben, da die   4-und   5-Stellungen des Imidazolringes bei diesen besonderen Verbindungen gleichwertig sind. Diese Gleichwertigkeit geht natürlich nach Einführung des Substituenten verloren. 



   Der Substituent   R, oder R,   im 2-Phenylrest sollte ein solcher sein, der die Bildung des LewissäureKomplexes nicht stört, d. h. er sollte beispielsweise keine Aminogruppe oder eine andere Gruppe sein, die selbst ausreichend basisch ist, um mit der Lewissäure einen Komplex zu bilden.

   

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
Die   erfindungsgemäss   erhältlichen Komplexe sind wertvolle Ausgangsverbindungen für die Gewinnung von 1 hydroxyalkylierten   2-Aryl-5-nitroimidazolen   mit der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 worin   Rg   Hydroxyalkyl, Hydroxy-niedrig-alkoxyalkyl oder substituiertes Hydroxy-niedrig-alkyl, worin die Hydroxy-niedrig-alkylgruppe durch Hydroxy-, Halogen-,   Carboxy-,   niedrig-Alkoxy-, Aldehyd-, Cyano-, Carboxamido-, niedrig-Alkylcarboxy- oder Phenoxygruppen substituiert ist, bedeutet, und Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung haben.

   Solche   1-hydroxyalkylierte   2-Aryl-5-nitroimidazole zeigen physiologische Aktivität ; insbesondere haben gewisse dieser Verbindungen wertvolle Antiprotozoenwirkung, anthelmintische und antibakterielle Wirkung, und sind besonders wertvoll gegen gewisse Erkrankungen, insbesondere Enterohepatitis, Trichomoniasis, Amoebiasis und durch   Pleuropneumonia-ähnliche   Organismen hervorgerufene Erkrankungen, wobei ersteres besonders wichtig bei Truthähnen   bzw.-hühnern   ist. Gewisse dieser Verbindungen zeigen auch Aktivität gegen den Askaridenwurm, Schistosomes und Heterakis. 



   Die bisher bekannten chemischen Synthesen von hochgradig substituierten Imidazolen waren nicht zufriedenstellend, da sie nur geringe Ausbeuten der gewünschten Verbindungen liefern. Eine mögliche Methode ist die direkte Hydroxyalkylierung eines   2-Phenyl- (oder subst. -Phenyl) -4 (5) -nitroim. idazols   der allgemeinen Formel I, worin Rl   und R2   die oben angegebene Bedeutung haben. Es wurde mitgeteilt, dass gewisse   1- (2-Hydroxyäthyl) -2-kohlenwasserstoff-5-nitroimidazole   durch direkte Umsetzung eines   2-Kohlenwasserstoff-4 (5) -nitroim. idazols m. it   Äthylenoxyd in einer niederen aliphatischen Säure, wie Ameisen-oder Essigsäure, erhalten werden können.

   Dieses Verfahren ist jedoch nicht zufriedenstellend, wenn der 2-Substituent Aryl oder substituiertes Aryl ist, da nur sehr niedrige Ausbeuten an Produkt erhalten werden. Die Forschungen mit dem Ziel, eine neue Synthese zu finden, wurden daher fortgesetzt. 



   Es wurde nun gefunden, dass die oben angegebenen äquimolaren Komplexe aus einer Lewissäure und einer Verbindung der allgemeinen Formel I geeignete Ausgangsmaterialien für ein Syntheseverfahren zur Gewinnung von   1- (hydroxyalkylierten) -2-Phenyl (oder subst. -Phenyl) -5-nitroim. idazolen   in hoher Ausbeute und unter praktischem Ausschluss des 4-Nitroisomeren sind und eine direkte Umsetzung mit einem 1, 2-Epoxy- oder   1, 3-Epoxy-niedrig-alkan oder-subst.-niedrig-alkan ermöglichen,   welche unter Verwendung eines 1, 2-Epoxy-niedrig-alkans nach dem folgenden Schema abläuft : 
 EMI2.2 
 In dieser Gleichung ist L die Lewissäure,   Rl   und R2 haben die oben angegebene Bedeutung und   R4   symbolisiert eine nieder-Alkylgruppe. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Komplexe können anstatt mit einem 1, 2-Epoxy-niedrig-alkan auch 
 EMI2.3 
 
3-Epoxypropanol, 2, 3-Epoxypropion-aldehyd,Epoxypropionitril, 2,3-Epoxypropionamid, 2-Methyl-2,3-epoxypropionsäure und den Estern davon und 2, 3-Epoxypropionsäure und den Estern davon umgesetzt werden. Auch 1, 3-Epoxyde, wie 1, 3-Epoxypropan, 1, 3-Epoxybutan und   1, 3-Epoxypentan,   eignen sich zur Umsetzung. 



   Die Bildung des äquimolaren Lewissäure-Nitroimidazol-Komplexes wird zweckmässig bewirkt, indem die zwei Reaktionskomponenten in praktisch äquimolaren Mengen in einem geeigneten Lösungsmittelmedium in Berührung gebracht werden. Da die Isolierung des Komplexes unnötig ist, wenn er direkt in einer Folgereaktion mit niederem Alkylenoxyd verwendet werden soll, ist es sehr zweckmässig, den Komplex in einem Lösungsmittelmedium herzustellen, das dann für die Alkylenoxydreaktion verwendet werden kann.

   Beispiele geeigneter Reaktionsmedien sind niedere aliphatische Säuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion- oder Buttersäure, und niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, protonenfreie (aprotische) Lösungsmittel, wie Nitromethan, Äthylendichlorid, Tetramethylensulfon und Benzol, Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und   Äthylenglykoldimethyläther ;   auch Ester, wie Äthylacetat, können verwendet werden. Die Komplexe bilden sich leicht und praktisch quantitativ bei Tempera- 

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 EMI3.1 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
     C,Diäthylcarboxamidophenyl)-4 (5)-nitroimidazol.    



   Die beim   erfindungsgemässen   Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien werden aus Benzonitril oder einem substituierten Benzonitril durch Überführung dieses Nitrils in ein Benzimidat und Umsetzung der letzteren Verbindung mit Aminoacetaldehyddiäthylacetal zur Bildung eines 2-Phenyl- (oder subst.-   Phenyl)-imidazols hergestellt.   Diese letztere Verbindung wird dann mit Salpetersäure und Essigsäureanhydrid umgesetzt, um das   2-Phenyl- (oder subst.-Phenyl)-4 (5)-nitroimidazol   zu liefern. Diese Arbeitsweise wird anschliessend für die Synthese von 2- (p-Fluorphenyl)-4 (5)-nitroimidazol gezeigt, ist jedoch in gleicher Weise für die Herstellung anderer Ausgangsmaterialien geeignet :
Zu 11 mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äthanol werden 75 g p-Fluorbenzonitril zugefügt.

   Die erhaltene Lösung lässt man über Nacht in einem Eisbad stehen. Dann wird das Äthanol im Vakuum verdampft, wobei man   Äthyl-4-fiuorbenzimidat-hydrochlorid   erhält. 



   Zu 10 g des Iminoäthers m 10   m1   Methanol werden 6, 65 g   Aminoacetaldehyddiäthylacetal   in 10 ml Methanol zugefügt. Die erhaltene Lösung lässt man bei Zimmertemperatur 24 h lang stehen und dampft dann im Vakuum ein.   14, 5   g konz. Schwefelsäure werden tropfenweise unter Rühren zum öligen Rückstand in einem Eisbad zugefügt. Das Gemisch wird langsam auf Zimmertemperatur erwärmt und dann über Eis und konz. Natriumhydroxyd abgeschreckt. Das Gemisch wird dann mit Chloroform extrahiert und eingedampft. Der Rückstand wird in heissem Benzol gelöst und mit Aktivkohle behandelt und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Aceton gelöst, mit Aktivkohle behandelt, noch heiss filtriert und auf ein kleines Volumen eingedampft.

   Dann wird Benzol zugegeben und eingedampft und der Rückstand wird auf Eis abgekühlt, was Kristalle von   2- (4'-Fluorphenyl)-imidazol   vom F. =   196-198   C   ergibt. 



   6 g   2- (4'-Fluorphenyl) -imidazol   werden zu 1, 7 ml konz. Salpetersäure in 75 ml Essigsäureanhydrid in einem Eisbad zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird über Dampf 30 min lang erwärmt und über zerstossenes Eis gegossen und die erhaltene Festsubstanz wird filtriert. Durch Umkristallisieren aus Aceton/ Äther erhält man   2- (4'-Fluorphenyl)-4-nitroimidazol   vom F. =   224-225   C.   



   Alternativ können die Ausgangsmaterialien erhalten werden, indem man Benzaldehyd oder einen substituierten Benzaldehyd mit Glyoxal umsetzt, um   2-Phenyl- (oder subst.-Phenyl)-imidazol   zu erhalten, und diese letztere Substanz mit Salpetersäure in Gegenwart von rauchender Schwefelsäute behandelt. Diese Arbeitsweise ist anschliessend für die Herstellung von 2- (o-Nitrophenyl)-4 (5)-nitroimidazol gezeigt und auf die Herstellung anderer Ausgangsmaterialien anwendbar :
Zu 250 ml Äthanol und 33 ml 30%igem Glyoxal werden 15, 1 g o-Nitrobenzaldehyd zugefügt. Das Gemisch wird rasch gerührt und 600 ml Ammoniumhydroxyd werden unter Rühren zugegeben. Das Rühren wird 72 h bei Zimmertemperatur fortgesetzt und das Äthanol dann im Vakuum verdampft. Das Gemisch wird dann zweimal mit je   l l   Chloroform extrahiert.

   Die Chloroformextrakte werden vereinigt und dreimal mit je 250 ml 2, 5n-Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit   11, 6n-Natrium-   hydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, was   2- (2'-Nitrophenyl) -imidazol   vom F. =   191-192'C ergibt.   



   375 mg   2- (2'-Nitrophenyl)-imidazol   werden in kleinen Anteilen zu 0, 1 ml Salpetersäure (spezifisches Gewicht = 1, 5) in 5 ml 30%iger rauchender Schwefelsäure zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 25 min in einem Eisbad gerührt und über Dampf 20 min lang erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch über gestossenes Eis gegossen und das sich bildende kristalline Material abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man   2- (2'-Nitrophenyl)-4-nitroimidazol   vom F. = 242 bis 243 0 C. 

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Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung eines neuen äquimolaren Komplexes aus einer Lewissäure, nämlich Bortrifluorid, Schwefeltrioxyd, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid, Aluminiumtrichlorid oder Antimonpentachlorid, und einer Verbindung der allgemeinen Formel :
    EMI4.2 EMI4.3 <Desc/Clms Page number 5> Aryl-niedrig-alkanoyl, Carbalkoxy, Halogen-niedrig-alkenyl, Phenyldiazo, niedrig-Alkylsulfinyl, niedrigAlkylsulfonyl, Heterocyclocarbonyl, Formyl, Heterocyc1osulfon} l, niedrig-Alkyl oder substituiertes niedrig- EMI5.1 niedrig-Alkoxy oder substituiertes niedrig-Alkoxy, worin die Stubstituenten Halogen, Carbamoyl oder Thiocarbamoyl bedeuten, substituiertes Amino, worin die Substituenten Halogen-niedrig-alkanoyl, Di- niedrig-alky1carbamoyl-niedrig-alkyl, niedrig-Alkanoyl, oder einkerniges Aryl-niedrig-alkanoyl bedeuten, substituiertes Thio, worin die Substituenten niedrig-Alkyl, Di-niedrig-alkylthioncarbamoyl, niedrig-Alkylthioncarbamoyl, Thioncarbamoyl oder niedrig-Alkoxythiocarbonyl bedeuten, Sulfonamido oder substituiertes Sulfonamido,
    worin die Substituenten niedrig-Alkyl, einkerniges Aryl oder einkerniges Arylniedrig-Alkyl bedeuten, Carboxamido oder substituiertes Carboxamido, worin die Substituenten niedrigAlkyl, einkerniges Aryl oder einkerniges Aryl-niedrig-Alkyl bedeuten, Carbamoyloxy oder substituiertes Carbamoyloxy, worin die Substituenten Di-niedrig-alkyl bedeuten, oder Di-niedrig-alkylthiocarbamoyloxy darstellen, wobei die Ausdrücke niedrig Alkyl, niedrig-Alkenyl, niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkanoyl und niedrig-Alkenoyl Gruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende Lewissäure und eine Verbindung der obigen Formel (I) in innigen Kontakt bringt.
    2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem protonenfreien Lösungsmittel durchführt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, Äthylacetat, Nitromethan, Benzol, Äthylenai- chlorid oder Tetramethylensulfon verwendet.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lewissäure Bortrifluorid, Schwefeltrioxyd, Zinntetrachlorid oder Titantetrachlorid verwendet und die Reaktion in einer niederen aliphatischen Säure durchführt.
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel (I) 2- (p-Fluorphenyl)-4 (5)-nitroimidazol einsetzt.
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel (I) 2-Phenyl-4 (5)-nitroimidazol einsetzt.
    7. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung eines äquimolaren Komplexes aus Bortrifluorid und einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Ri Wasserstoff, Halogen, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, nieder-Alkylthio, Nitro, Phenyl, Cyano, Carbalkoxy, Carboxamido, Acyl oder nieder-Alkylsulfonyl bedeutet und R2 für Wasserstoff steht, im wesentlichen äquimolare Mengen von Bortrifluorid und einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Rl und ru die oben angegebene Bedeutung haben, in innigen Kontakt bringt.
AT1016867A 1966-03-17 1966-04-15 Verfahren zur Herstellung eines neuen äquimolaren Komplexes AT269134B (de)

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