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Verfahren zur Herstellung von 5-Nitroimidazolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Nitroimidazolderivaten der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff, einen Alkyl- oder Arylrest, A einen zweiwertigen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit unverzweigter Kette bedeutet, B für eine der Gruppen-COOR,-CN,-CONH
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gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X ein Halogenatom (vorzugsweise J) und B'eine der Gruppen-COOR' (R'== Alkyl-oder Aryl- rest), -CN oder -CONH2 bedeutet, mit 2-R-4 (5)-Nitroimidazolen in Anwesenheit von sauren Katalysatoren kondensiert wird,
und dass in erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
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übergeführt werden.
Die zur Verbindung III führende Kondensation wird in Anwesenheit von sauren Katalysatoren, welche den Substituenten in die 1-Stellung des Imidazolringes dirigieren, ausgeführt. Die besten Ergebnisse werden mit Jod als X-Atom erzielt, doch ist es ökonomischer, wenn wegen einfacher Zugänglichkeit der Ausgangsrohstoffe mit den Verbindungen II, in welchen X das Chloratom bedeutet, wie z. B. Chloressigsäureäthylester, Chloracetamid, y-Chlorbutyronitril, oder mit ihren höheren Homologen, gearbeitet wird.
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Wenn in der Seitenkette, die an das Stickstoffatom in 1-Stellung gebunden ist, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe erwünscht ist, dann wird, wie schon dargelegt, in den Verbindungen III die Reduktion der Ester- oder Nitrilgruppe ausgeführt.
Da sich in den erhaltenen Verbindungen III auch die Nitrogruppe befindet, musste eine Arbeitsweise zur selektiven Reduktion der Ester- und Nitrilgruppe gefunden werden, bei welcher die Nitrogruppe im Imidazolring nicht reduziert wird. Die Bedingungen der partiellen Reduktion bilden den Gegenstand des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung der Hydroxyl- und Aminoderivate des Imidazols.
Die Reduktion wird mit Kaliumborhydrid in einem indifferenten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, unter Zugabe von Lithiumchlorid und Äthanolamin durchgeführt. Nach dieser Verfahrensweise wird nur die Estergruppe oder die Nitrilgruppe reduziert, wobei die Nitrogruppe unreduziert bleibt ; nach dieser Arbeitsweise können ohne Schwierigkeit l-Hydroxyalkyl-5-nitroimidazole und l-Aminoalkyl- 5-nitroimidazole auch mit 52% eigen Ausbeuten erhalten werden.
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Der weitaus grösste Teil der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist neu. Bekannt sind lediglich manche Verbindungen, in welchen die in l-Stellung befindliche Seitengruppe eine alkoholische Hydroxylgruppe aufweist, vgl. z. B. die österr. Patentschrift 205028. Für den Fall der Herstellung dieser bekannten Verbindungen unterscheidet sich das erfindungsgemässe Verfahren vom Stande der Technik durch die Wahl anderer Ausgangsstoffe und einer gänzlich anderen Reaktionsart (selektive Reduktion), deren Eigentümlichkeit, Besonderheit und technische Fortschrittlichkeit bereits dargelegt wurde.
Durch die angeführten, nicht einschränkenden Beispiele soll das erfindungsgemässe Verfahren erläutert werden.
Beispiel1 :2-Methyl-5-nitroimidazol-1-äthylacetat.
In einem Kolben mit Rückflusskühler werden 60 g 2-Methyl-4 (5)-nitroimidazol mit 100%igem Überschuss von Chloressigsäureäthylester, berechnet auf Äquimolekularverhältnis, und 40 ml Propionsäure
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noch weitere 10 h gehalten. Es wird abgekühlt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Der Chloressigsäureäthylsster-Überschuss wird im Vakuum (15 mm Hg) abdestilliert. Die Destillation wird fast bis zur Trockne fortgesetzt, danach wird der Inhalt mit 300 ml Wasser verdünnt und stufenweise mit Äthylacetat extrahiert. Äthylacetat wird abdestilliert, die teigartige Substanz aus 200 ml Äthylacetat, welchem Aktivkohle zugegeben wurde, umkristallisiert. Als Produkt erhält man 7 g 2-Methyl-5-nitro- imidazol-l-äthylacetat mit Fp. von 69 bis 71 C.
Beispiel 2 : 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol.
15 g 2-Methyl-5-nitroimidazol-1-äthylacetat werden mit 300 ml Tetrahydrofuran, 8 g Lithiumchlorid und 5 g Äthanolamin vermischt. Die Mischung wird auf -30 0 C abgekühlt und stufenweise Kaliumborhydrid zugefügt, ohne dabei die Temperatur über -20 C steigen zu lassen. Bei dieser Temperatur wird die Mischung 24 h stehengelassen. Das Kaliumborhydrid wird in äquimolekularer Menge zugegeben ; nach beendeter Reaktion wird das nichtumgesetzte Kaliumborhydrid durch Zugabe von 40 ml Wasser zersetzt.
Das Tetrahydrofuran entfernt man durch Destillation im Vacuum (5 mm Hg). Das erhaltene Produkt wird in 400 ml Wasser suspendiert und die Suspension durch Zugabe von Natriumcarbonatlösung auf den pH-Wert 10 eingestellt. Nachdem dieser pH-Wert erreicht ist, wird 2 h stehengelassen ; danach werden
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schüssige Äthylacetat wird im Vacuum abdestilliert, das ausgeschiedene Produkt aus 500 ml Äthylacetat, welchem Aktivkohle zugegeben wurde, umkristallisiert. Es wird auf 40 C abgekühlt ; dabei erhält man Kristalle von 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol. Nach Trocknen im Vacuum erhält man 7, 5 g des Produktes, welches bei 158-1590 C schmilzt.
Beispiel3 :2-Methyl-5-nitroimidazol-1-essigsäure.
15 g 2-Methyl-5-nitroimidazol-1-äthylacetat werden in 300 ml 20% iger Natriumcarbonatlösung suspendiert und unter Rückfluss 10 h gekocht. Danach wird mit 10% piger Salzsäure bis zum pH-Wert 2 angesäuert und mit 400 ml Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird im Vacuum abdestilliert und die gelbbraune Substanz in 400 ml Dioxan, welchem Aktivkohle zugefügt wurde, gelöst. Die Lösung wird filtriert und im Vacuum auf ein Viertel des anfänglichen Volumens eingeengt. Dabei beginnen sich die Kristalle von 2-Methyl-5-nitroimidazol-1-essigsäure auszuscheiden.
Nach beendeter Kristallisation erhält man 8 g vom Produkt mit Fp. von 228 bis 229 C.
Beispiel 4 : 1-Butyronitril-2-methyl-5-nitroimidazol.
Im Kolben mit Rückflusskühler werden 40 g 2-Methyl-4 (5) -nitroimidazol mit 400 g y-Chlorbutyronitril und 35 ml Ameisensäure als Katalysator erwärmt. Das Erwärmen verläuft stufenweise, u. zw. 4 h bei 130 C, danach aber 10 h bei 190 C. Das überschüssige γ-Chlorbutyronitril wird nach beendeter Reaktion
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im Vacuum (5 mm Hg) entfernt. Im Kolben verbleibt eine pechartige Substanz, welche mit 500 ml Äther extrahiert wird. Der Äther wird abdestilliert und das übrig gebliebene gelbliche Pulver aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 18 g 1-Butyronitril-2-methyl-5-nitroimidazol vom Fp. 168-170 C.
Beispiel 5 : 1-(4-Aminobutyl)-2-methyl-5-nitroimidazol.
10 g 1-Butyronitril-2-methyl-5-nitroimidazol werden in 250 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 10 g Lithiumchlorid und 10 g Äthanolamin versetzt. Die Mischung wird auf-10 C abgekühlt und stufenweise mit Kaliumborhydrid versetzt ; dabei muss beachtet werden, dass die Temperatur nicht über 0 C steigt. Bei dieser Temperatur lässt man die Mischung 18 h reagieren. Die Menge des zugefügten Kaliumborhydrids beträgt 10% über der äquimolekularen Menge. Der Kaliumborhydrid-Überschuss wird nach beendeter Reaktion mit 80 ml Wasser und einstündigem Erwärmen bei 30 0 C entfernt.
Das Tetrahydrofuran entfernt man durch Destillation im Vacuum (5 mm Hg). Das erhaltene Produkt wird in 500 ml Wasser suspendiert und mit Natriumcarbonat bis zum pH-Wert 12 alkalisiert. Danach wird mit Chloroform extrahiert, u. zw. viermal mit 200 ml. Das Chloroform wird im Vacuum abdestilliert und der Rückstand aus 250 ml Äthylacetat, welchem Aktivkohle zugefügt wurde, umkristallisiert. Man erhält 7 g von 1- (4-Aminobutyl) -2-methy1-S-nitroimidazol mit Fp. von 118 C.