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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen 5-Fluor-2-methyl-l- (4'-methylsulfinyl- benzyliden)-3-indenylessigsäure der Formel
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zum Endprodukt der Formel (1) dehydratisiert.
Zur Herstellung von cis-5-Fluor-2-methyl-l- (p-methylsulfinylbenzyliden) -3-indenylessigsäure kann man das trans-Isomere in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Chloroform, Dimethylsulfoxyd, Triäthylamin u. ähnl., mit etwa 0, 2 bis 1, 0 Gew. -% Jod behandeln.
Alternativ kann man das trans-Isomere oder eine Mischung des cis-Isomeren und des trans-Isomeren in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder Äthanol, lösen und die Reaktionsmischung mit ultraviolettem Licht bestrahlen, wodurch das trans-Isomere in das cis-Isomere umgewandelt wird.
Die Herstellung der als Ausgangsmaterial beim erfindungsgemässen Verfahren verwendbaren Ausgangsstoffe wird nachstehend näher erläutert.
A) p-Methylsulfinylbenzylchlorid
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metaperjodat in 250 ml Wasser tropfenweise zugesetzt. Nach einigen Minuten tritt ein Niederschlag an Natriumjodat auf. DieMischung wird bei Raumtemperatur während 2 h gerührt ; dann wird in eine Mischung aus 51 Wasser und 101 Methylenchlorid eingegossen. Die Phasen werden getrennt und die wässerige Phase wird mit 2 Portionen zu je 2 1 Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man einen Rückstand erhält, der aus einer Mischung von Aceton und Hexan umkristallisiert wird ; man erhält (D, L-a-Chlor-p-tolyl)-methylsulfoxyd.
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dation ist innerhalb von etwa 90 min vollständig, wie dies dadurch festgestellt wird, dass kein Druckabfall auftritt, wenn der Zustrom an Luft unterbrochen und der Reaktionskolben geschlossen wird. Die Mischung wird mit Essigsäure angesäuert und dann wird im Vakuum bis nahezu zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser gewaschen, dann wird filtriert und der Niederschlag getrocknet. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert, wodurch 5-Fluor-1-keto-2-methyl-3-indenylessigsäure erhalten wird. b) tert.
Butylester der 5-Fluor-l-keto-2-methyl-3-indenylessigsäure
Zu 200 ml Äther werden 110, 1 g (0, 5 Mol) 5-Fluor-1-keto-2-methyl-3-indenylessigsäure, 5 ml konzentrierte Schwefelsäure und etwa 120 ml (1, 5 Mol) Isobutylen zugefügt. Die Mischung wird 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt, auf OOC gekühlt und das gesamte Reaktionsgemisch wird in einen Scheidetrichter eingebracht, der eine Mischung aus 70 g Natriumhydroxyd in 250 ml Wasser und 250 g Eis enthält. Die Schichten werden getrennt und die Wasserschicht wird mit zwei 100 ml-Anteilen Äther extrahiert ; die vereinigten Ätherphasen werden mit gesättigter Salzlösung extrahiert und schliesslich mit Kaliumcarbonat getrocknet.
Die Mischung wird der Schnelldestillation unterworfen und der Rückstand wird destilliert, wobei man
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L-l-Chlor-5-fluor-2-methyl-3-indenylessigsäure-tert.c) tert. Butylester der D,L-5-Fluor-1-hydroxy-2-methyl-3-indenylessigsäure
Zu 7, 57 g (0, 20 Mol) Natriumborhydrid in 800 ml Isopropylalkohol wird bei 20 bis 25 C eine Lösung von 207, 23 g (0, 75 Mol) 5-Fluor-1-keto-2-methyl-2-indenylessigsäure-tert. butylester in 800 ml Isopropylalkohol eingerührt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur (250C) 1 h gerührt, dann wird in Wasser eingegossen und schliesslich im Vakuum bis nahezu zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wird mit Äther und
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Wasser extrahiert, die Ätherphase mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesium- sulfat getrocknet und schliesslich zur Trockne im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mi-
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Hexan umkristallisiert, wodurch man D, L-5-Fluor-l-hydroxy-2-me-thyl-3-indenylessigsäure-tert. butylester erhält. d) tert.
Butylester der D, L-1-Chlor-5-fluor-2-methyl-2-indenylessigsäure
Eine Mischung aus 139, 17 g (0, 5 Mol) D, L-5-Fluor-l-hydroxy-2-methyl-3-indenylessigsäure-tert. butylester und 55, 1 ml bzw. 92, 0 g frisch destilliertem Phosphoroxychlorid (0,6 Mol) wird langsam auf 800C erhitzt und bei einer Temperatur von 80 bis 850C 15 min belassen ; dann wird leicht weiter erhitzt, bis die Lösung vollständig ist. Die heisse Mischung wird in eine Mischung aus 750 ml Wasser und 750 g Eis eingegossen, mit Äther extrahiert, die Ätherphase wird mit 3 Portionen Wasser gewaschen und schliesslich einmal mit einer gesättigten Salzlösung und dann über Magnesiumsulfat getrocknet ; zuletzt wird das Volumen im Vakuum auf 300 ml eingeengt.
Zu dieser Lösung werden 5 ml Schwefelsäure und etwa 120 ml (1, 5 Mol) Isobutylen zugesetzt. Die Mischung wird 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt, anschliessend auf OOC gekühlt und das gesamte Reaktionsgemisch wird in einen Scheidetrichter eingebracht, der eine Mischung aus 70 g Natriumhydroxyd, 250 ml Wasser und 250 g Eis enthält. Die Phasen werden getrennt, die Wasserschicht wird mit zwei 100 ml-Anteilen Äther extrahiert und die vereinigten Ätherphasen werden mit gesättigter Salzlösung extrahiert und schliesslich über Kaliumcarbonat getrocknet. Die Mischung wird dann eingeengt und der Rückstand unter Hochvakuum destilliert, wodurch man D, L-1-Chlor-5-fluor-2-methyl-3-indenylessigsäure-tert. butylester erhält.
Beispiel l : D, L-cis-5-Fluor-2-methyl-l- (p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure
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Fluor-2-methyl-l- (p-methylsulfinyl-a-- hydroxybenzyl) -3-indenylessigsäure Zu 62, 55 g (0, 2 Mol) D, L-1-Chlor-5-fluor-2-methyl-3-indenylessigsäure-tert. butylester, gelöst in 400 ml Äther, werden 4, 86 g (0,2 Mol) Magnesiumband zugesetzt. Die Mischung wird so lange gerührt, bis das Magnesium gelöst ist und dann werden unter Rühren tropfenweise 33,64 g (0,2 Mol) D, L-p-Methylsulfinylbenzaldehyd zugesetzt. Die Mischung wird unter Rückfluss 2 h erhitzt ; dann wird gekühlt und 20 ml einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung werden schrittweise zugegeben. Nun werden 100 ml Wasser zugefügt und die Mischung wird filtriert.
Die Schichten werden getrennt und die wässerige Phase wird mit 2 Portionen von je 60 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit gesättigter Salzlösung extrahiert, dann wird über Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich im Vakuum zur Trockne eingedampft. b) Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinyl-α-hydroxybenzyl)-3-indenylessigsäure 43, 05 g (0, 1 Mol) tert. Butylester der D,L-5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinyl-α-hydroxybenzyl)-3- - indenylessigsäure werden in 100 ml Essigsäure gelöst und die Mischung wird kontinuierlich auf 50 C erwärmt.
Dann wird die Lösung im Vakuum eingeengt, wobei man die in der Überschrift dieses Abschnittes angegebene Verbindung erhält. c) Herstellung von D, L-cis-5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure 37, 44 g (0, 1 Mol) der aus dem vorhergegangenen Reaktionsschritt erhaltenen Säure werden in 100 ml Essigsäure gelöst. Die Mischung wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Dann wird die Mischung zur Trockne im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei man die in der Überschrift angegebene D, L-cis-5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure vom Fp. = 184 bis 186 C erhält.
Die Mutterlaugen werden mit einer katalytischen Menge an Jod erhitzt und auf diese Weise isomerisiert die in den Mutterlaugen enthaltene D, L-trans-5-Fluor-2-methyl-l- (p-methyl- sulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure und es wird weitere D, L-cis-5-Fluor-2-methyl-l- (p-methylsulfinyl- benzyliden)-3-indenylessigsäure erhalten.
Beispiel 2 : Herstellungvon5-Fluor-2-methyl-1- (p-methylsulfinylbenzyliden)- - 3-indenylessigsäure Unter Stickstoff gibt man 0,02 Mol 5-Fluor-2-methyl-l- (p-methylsulfinyl-a-hydroxybenzyl)-3-indenyl- essigsäure zu einer Lösung von 0,04 Mol 85% igem Kaliumhydroxyd in 20 ml Methanol und 5 ml Wasser.
Man erwärmt die Reaktionsmischung auf 30 C. Die Temperatur steigt dann auf 40 C an und wird auf diesem Wert 2 1/2 h belassen.
Man kühlt die Lösung und gibt gleichzeitig 5, 4 ml Essigsäure hinzu, um die Reaktionsmischung abzuschrecken. Sobald die Temperatur den Wert von 25 C erreicht, werden 8 ml Wasser zugesetzt, worauf man mit einer kleinen Menge 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure animpft.Man lässt den Ansatz 30 min bei 25 C stehen, während welcher Zeit Kristallisation eintritt. Man gibt weitere 30 ml Wasser innerhalb 1 h zu und lässt die Aufschlämmung nach Beendigung der Zugabe eine weitere Stunde stehen.
Man filtriert das Produkt und wäscht mit 10 ml eines Gemisches aus Wasser und Methanol im Verhältnis 7 : 3, worauf man mit 2 x 10 ml Wasser nachwäscht.
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