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mit einem triaryl- oder triaralkyl-substituierten, vorzugsweise triphenyl- oder tribenzyl-substituierten, Methylsulfinylbenzylphosphoniumderivat der allgemeinen Formel
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worin
R für Aryl oder Aralkyl steht und
X ein Anion, insbesondere ein Halogenid, bedeutet, umsetzt.
Die neue 5-Fluor-2-methyl-l- (p-methylsulfinylbenzyliden) -3-indenylessigsäure kann nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung dadurch erhalten werden, dass man die 5-Fluor-l-keto-2-methyl-3- - indenylessigsäure als 5-Fluor-l-keto-2-methyl-3-indenylessigsäureester einsetzt und die Umsetzung mit einem p-Methylsulfinylbenzylphosphoniumhalogenid vornimmt. Die Entfernung des gebildeten Triphenylphosphinoxyds kann in an sich bekannter Weise vorgenommen werden.
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man das trans-Isomere in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Chloroform, Dimethylsulfoxyd, Triäthylamin u. ähnl., mit etwa 0, 2 bis 1, 0 Gew.-% Jod behandeln.
Alternativ kann man das trans-Isomere oder eine Mischung des ois-Isomeren und des trans-Isomeren in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder Äthanol, lösen und die Reaktionsmischung mit ultraviolettem Licht bestrahlen, wodurch das trans-Isomere in das cis-Isomere umgewandelt wird.
Die Herstellung der als Ausgangsmaterial beim erfindungsgemässen Verfahren verwendbaren Ausgangsstoffe wird nachstehend näher erläutert.
A) p-Methylsulfinylbenzylchlorid
Zu 86, 34 g (0, 5 Mol) 4-Methylthiobenzylehlorid in einer Mischung von Aceton und Methanol im Verhältnis l : l, deren Volumen 31 beträgt, werden bei Raumtemperatur unter Rühren 160 g (0, 75 Mol) Natriummetaperjodat in 250 ml Wasser tropfenweise zugesetzt. Nach einigen Minuten tritt ein Niederschlag an Natriumjodat auf. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 2 h gerührt ; dann wird in eine Mischung aus 5 l Wasser und 101 Methylenchlorid eingegossen. Die Phasen werden getrennt und die wässerige Phase wird mit 2 Portionen zu je 21 Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man einen Rückstand erhält, der aus einer Mischung von Aceton und Hexan umkristallisiert wird ; man erhält (D, L-a-Chlor-p-tolyl)-methylsulfoxyd.
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Eine Lösung von 206, 22 g (1, 0 Mol) 5-Fluor-2-methyl-2-indenylessigsäure und 500 ml Benzyltrimethylammoniumhydroxyd in 11 Pyridin wird, während man einen Luftstrom durchleitet, kräftig gerührt. Die Oxydation ist innerhalb von etwa 90 min vollständig, wie dies dadurch festgestellt wird, dass kein Druckabfall auftritt, wenn der Zustrom an Luft unterbrochen und der Reaktionskolben geschlossen wird. Die Mischung wird mit Essigsäure angesäuert und dann wird im Vakuum bis nahezu zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser gewaschen, dann wird filtriert und der Niederschlag getrocknet.
Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert, wodurch 5-Fluor-l-keto-2-methyl-3-indenylessigsäure erhalten wird. b) tert. Butylester der 5-Fluor-l-keto-2-methyl-3-lndenylessigsäure
Zu 200 ml Äther werden 110, 1 g (0,5 Mol) 5-Fluor-l-keto-2-methyl-3-indenylessigsäure, 5 ml konzentrierte Schwefelsäure und etwa 120 ml (1, 5 Mol) Isobutylen zugefügt. Die Mischung wird 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt, auf 00C gekühlt und das gesamte Reaktionsgemisch wird in einen Scheidetrichter eingebracht, der eine Mischung aus 70 g Natriumhydroxyd in 250 ml Wasser und 250 g Eis enthält.
Die Schichten werden getrennt und die Wasserschicht wird mit zwei 100 ml-Anteilen Äther extrahiert ; die vereinigen Ätherphasen werden mit gesättigter Salzlösung extrahiert und schliesslich mit Kaliumcarbonat getrocknet. Die Mischung wird der Schnelldestillation unterworfen und der Rückstand wird destilliert, wobei
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Fluor-1-keto-2-methyl-3-indenylessigsäure-tert. butylestere) tert. Butylester der D, L-5-Fluor-l-hydroxy-2-methyl-3-indenylessigsäure
Zu 7, 57 g (0,20 Mol) Natriumborhydrid in 800 ml Isopropylalkohol wird bei 20 bis 250C eine Lösung von 207, 23 g (0,75 Mol) 5-Fluor-1-keto-2-methyl-3-indenylessigsäure-tert.butylester in 800 ml Isopropylilkohol eingerührt.
Die Mischung wird bei Raumtemperatur (250C) 1 h gerührt, dann wird in Wasser einge-
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gossen und schliesslich im Vakuum bis nahezu zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther und
Wasser extrahiert, die Ätherphase mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich zur Trockne im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Essigsäureäthylester undHexan umkristallisiert, wodurch man D, L-5-Fluor-l-hydroxy-2-methyl-3-indenyl- essigsäure-tert. butylester erhält. d) tert.
Butylester der D, L-1-Chlor-5-fluor-2-methyl-2-indenylessigsäure
Eine Mischung aus 139, 17 g (0, 5 Mol) D, L-5-Fluor-l-hydroxy-2-methyl-3-lndenylessigsäure-tert. butyl- ester und 55, 1 ml bzw. 92, 0 g frisch destilliertem Phosphoroxychlorid (0, 6 Mol) wird langsam auf 800C er- hitzt und bei einer Temperatur von 80 bis 850C 15 min belassen ; dann wird leicht weiter erhitzt, bis die
Lösung vollständig ist. Die heisse Mischung wird in eine Mischung aus 750 ml Wasser und 750 g Eis einge- gossen, mit Äther extrahiert, die Ätherphase wird mit 3 Portionen Wasser gewaschen und schliesslich einmal mit einer gesättigten Salzlösung und dann über Magnesiumsulfat getrocknet ; zuletzt wird das Volumen im
Vakuum auf 300 ml eingeengt.
Zu dieser Lösung werden 5 ml Schwefelsäure und etwa 120 ml (1, 5 Mol) Isobutylen zugesetzt. Die
Mischung wird 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt, anschliessend auf 00C gekühlt und das gesamte Reak- tionsgemisch wird in einen Scheidetrichter eingebracht, der eine Mischung aus 70 g Natriumhydroxyd,
250 ml Wasser und 250 g Eis enthält. Die Phasen werden getrennt, die Wasserschicht wird mit zwei
100 ml-Anteilen Äther extrahiert und die vereinigten Ätherphasen werden mit gesättigter Salzlösung extra- hiert und schliesslich über Kaliumcarbonat getrocknet. Die Mischung wird dann eingeengt und der Rückstand unter Hochvakuum destilliert, wodurch man D, -L-l-Chlor-5-fluor-2-methyl-3-indeny1essigsäure-tert. butyl ester erhält.
Beispiel : D, L-cis-5-Fluor-2-methyl-l- (p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure a) Herstellung von D, L-p-Methylsulfiny1benzylphosphoniumchlorid 131, 2 g (0,5 Mol) Triphenylphosphin und 600 ml Essigsäureäthylester werden gerührt, während eine
Lösung von 94, 35 g (0, 5 Mol) p-Methylsulfiny1benzy1chlorid in 200 ml Essigsäureäthylester zugefügt wird.
Die Mischung wird 2 h bei 250C gerührt, anschliessend filtriert, und der Niederschlag wird im Vakuum bei 500C getrocknet.
Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methylenchlorid/Essigsäureäthylester um- kristallisiert, wobei man D, L-p-Methylsulfinylbenzylphosphoniumehlorid erhält. b) Herstellung von D, L-cis-5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indunylessigsäure
Zu 22, 44 g (0, 2 Mol) Kalium-tert. butylat in 140 ml Dimethylsulfoxyd werden tropfenweise 600 ml einer
Lösung von 90, 2 g (0, 2 Mol) des Phosphoniumsalzes, welches im vorhergegangenen Reaktionsschritt herge- stellt wurde, in Dimethylsulfoxyd zugesetzt. Nach 6 min werden 55, 26 g (0, 2 Mol) 5-Fluor-l-keto-2-methyl- - 3-indenylessigsäure-tert. butylester in 200 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt. Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur (250C) gerührt und dann in 2 1 Eiswasser und 11 Hexan eingegossen.
Nach Schütteln wird die
Mischung filtriert, um Triphenylphosphinoxyd zu entfernen, und die wässerige Phase wird dann mit 10 Portionen zu je 200 ml Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte werden mit 4 Portionen zu je 500 ml Wasser und 300 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Der Hexanextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, anschliessend zur Trockne eingedampft und der Rückstand umkristallisiert ; man erhält den tert. Butyl- ester der D, L-cis-5-Fluor-2-methyl-l- (p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure. 43, 05 g dieses Esters werden in 100 ml Essigsäure 2 h am Rückfluss erhitzt, wobei man die gewünschte cis-5-Fluor-2- -methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure vom Fp. = 184 bis 1860C erhält.