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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen 5-Fluor-2-methyl-l- (4'-methylsulfinyl- benzyliden)-3-indenylessigsäure der Formel
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etwa 0, 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, insbesondere von etwa 1 bis etwa 15 mg/kg Körpergewicht pro Tag, verabreicht werden.
Die neue 5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäure kann nach an sich bekannten Verfahrensweisen in die eis-bzw. transisomere Form umgewandelt werden. Das cis-Isomere ist diejenige isomere Form, in welcher die Benzylidenfunktion sich unterhalb des Phenylringes des Indenkernes befindet. Dieses cis-Isomere ist, verglichen mit dem entsprechenden trans-Isomeren, sowohl chemisch stabiler als auch biologisch wirksamer.
Da das in der oben angeführten 5-Fluor-2-methyl-l- (4'-methylsuIfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure enthaltene Schwefelatom ein asymmetrisches Zentrum darstellt, kann diese Verbindung unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen in einer (+)-und in einer (-)-Form erhalten werden.
Ferner ist diese Verbindung polymorph und weist mehr als eine kristalline Struktur auf ; als Folge da- vonkann diese Verbindung infestem Zustand je nach ihrem Gewinnungsverfahren verschiedene Schmelzpunkte aufweisen.
Andere l-Benzyliden-3-indenylessigsäuren sind bisher hergestellt worden, indem man substituierte Benzaldehyde mit substituierten Essigsäureestern in einer Claisen-Reaktion kondensiert ; ein anderes Herstellungsverfahren für derartige bekannte Verbindungen beruht darauf, dass man einen a-halogenierten Propionsäureester mit einem substituierten Benzaldehyd in einer Reformatsky-Reaktion umsetzt. Der erhaltene ungesättigte Ester wird reduziert und hydrolysiert, wobei sich eine ss-Arylpropionsäure ergibt, welche einem Ringschluss zu einem Indanon unterworfen wird. Die aliphatische Säureseitenkette wird dann mittels einer Reformatsky-oder einer Wittig-Reaktion eingeführt.
In die so erhaltene Indenylessigsäure oder deren Ester wird der 1-Substituent durch Umsetzung des jeweiligen Säurederivats mit einem geeigneten aromatsehen Aldehyd oder Keton der erwünschten Formel und anschliessendes Dehydratisieren unter Bildung der gewünschten Indenylessigsäure eingeführt.
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der neuen 5-Fluor-2-methyl-l- (41-methyl- sulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure zur Verfügung zu stellen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen 5-Fluor-2-methyl-l- (4'-methylsulfinyl-
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(I)c) tert. Butylester der D, L-5-Fluor-1-hydroxy-2-methyl-3-indenylessigsäure.
Zu 7, 57 g (0, 20 Mol) Natriumborhydrid in 800 ml Isopropylalkohol wird bei 20 bis 250C eine Lösung von 207, 23 g (0,75 Mol) 5-Fluor-1-keto-2-methyl-2-indenylessigsäure-tert. butylester in 800 ml Isopropylalkohol eingerührt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur (250C) 1 h gerührt, dann wird in Wasser eingegossen und schliesslich im Vakuum bis nahezu zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther und Wasser extrahiert, die Ätherphase mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknetund schliesslich zur Trockne im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Hexan umkristallisiert, wodurch man D, L-5- Fluor-1-hydroxy-2-methyl-3-indenylessig- säure-tert. butylester erhält. d) tert.
Butylester der D, L-1-Chlor-5-fluor-2-methyl-2-indenylessigsäure.
Eine Mischung aus 139, 17 g (0, 5 Mol) D,L-5-Fluor-1-hydroxy-2-methyl-3-indenylessigsäure-tert. butylester und 55, 1 ml bzw. 92,0 g frisch destilliertem Phosphoroxychlorid (0, 6 Mol) wird langsam auf 80 C erhitzt und bei einer Temperatur von 80 bis 850C 15 min belassen ; dann wird leicht weiter erhitzt, bis die Losungvollständigist. Die heisse Mischung wird in eine Mischung aus 750 ml Wasser und 750 g Eis eingegossen, mit Äther extrahiert, die Ätherphase wird mit 3 Portionen Wasser gewaschen und schliesslich einmal mit einer gesättigten Salzlösung und dann über Magnesiumsulfat getrocknet ; zuletzt wird das Volumen im Vakuum auf 300 ml eingeengt. Zu dieser Lösung werden 5 ml Schwefelsäure und etwa 120 ml (1, 5 Mol) Isobutylen zugesetzt.
Die Mischung wird 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt, anschliessend auf 0 C gekühlt und das gesamte Reaktionsgemisch wird in einen Scheidetrichter eingebracht, der eine Mischung aus 70 g Natriumhydroxyd, 250 ml Wasser und 250 g Eis enthält. Die Phasen werden getrennt, die Wasserschicht wird mit zwei 100 ml-Anteilen Äther extrahiert und die vereinigten Ätherphasen werden mit gesättigter Salzlösung extrahiert und schliesslich über Kaliumcarbonat getrocknet. Die Mischung wird dann eingeengt und der Rückstand unter Hochvakuum destilliert, wodurch man D, L-1-Chlor-5-fluor-2-methyl-3-indenylessigsäuretert. butylester erhält. e) tert. Butylester der D,L-5-fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinyl-α-hydroxybenzyl)-3-indenylessigsäu- re.
Zu 62, 55 g (0, 2 Mol) D, L-1-Chlor-5-fluor-2-methyl-3-indenylessigsäure-tert. butylester, gelöst in 400 ml Äther, werden 4, 86 g (0, 2 Mol) Magnesiumband zugesetzt. Die Mischung wird solange gerührt, bis
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benzaldehyd zugesetzt. Die Mischung wird unter Rückfluss 2 h erhitzt ; dann wird gekühlt und 20 ml einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung werden schrittweise zugegeben. Nun werden 100 ml Wasser zugefügt und die Mischung wird filtriert. Die Schichten werden getrennt und die wässerige Phase wird mit 2 Portionen von je 60 ml Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherphasen werden mit gesättiger Salzlösung extrahiert, dann wird über Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich im Vakuum zur Trockne eingedampft. f) 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinyl-α-hydroxybenzyl)-3-indenylessigsäure.
43, 05 g (0, 1 Mol) tert. Butylester der D, L-5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinyl-α-hydroxybenzyl)-3- indenylessigsäure werden in 100 ml Essigsäure gelöst und die Mischung wird kontinuierlich auf 500C erwärmt. Dann wird die Lösung im Vakuum eingeengt, wobei man das in der Überschrift angegebene Essigsäurederivat erhält.
Beispiel : D, L-cis-5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure.
37, 44 g (0, 1 Mol) 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinyl-α-hydroxybenzyl)-3-indenylessigsäure werden in 100 ml Essigsäure gelöst. Die Mischung wird 2 hunter Rückfluss erhitzt. Dann wird die Mischung zur Trockne im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei man die in der Überschrift angegebene Säure vom Fp. = 184 bis 1860C erhält. Die Mutterlaugen werden mit einer katalytischen Menge an Jod erhitzt und auf diese Weise isomerisiert ; die trans-Säure und weiteres cis-Produkt wird erhalten.