AT329047B - Verfahren zur herstellung der neuen cis-5-fluor -2- methyl-1- (4'-methylsulfinylbenzyliden) -3- indenylessigsaure - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen   cis-5-Fluor-2-methyl-l- (4'-methyl-     sulfinylbenzyliden) -3-indenylessigsäure   der Formel 
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Diese neue Verbindung weist entzündungshemmende und fiebersenkende sowie analgetische Aktivität auf und ist zur Behandlung solcher Krankheiten geeignet, welche Symptome, wie z. B. Schmerzen, Fieber oder Entzündungsprozesse zeigen. Bei der Behandlung derartiger Krankheiten kann die neue 5-Fluor-2-methyl-   -1- (4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure   topisch, oral, rektal oder parenteral in Dosierungen von etwa 0, 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht/Tag, insbesondere von etwa 1 bis etwa 15 mg/kg Körpergewicht/Tag, verabreicht werden. 



   Die cis-Form der neuen   5-Fluor-2-methyl-l- (4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure   ist diejenige isomere Form, in welcher die Benzylidenfunktion sich unterhalb des Phenylringes des Indenkerns befindet. Dieses cis-Isomere ist, verglichen mit dem entsprechenden trans-Isomeren, sowohl chemisch stabiler als auch biologisch wirksamer. 



   Da das, in der oben angeführten   5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäu-   re enthaltene Schwefelatom ein asymmetrisches Zentrum darstellt, kann diese Verbindung unter Anwendung 
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   Ferner ist diese Verbindung polymorph und weist mehr als eine kristalline Struktur auf ; als Folge davon kann diese Verbindung in festem Zustand je nach ihrem   Gewinnungsverfahren   verschiedene Schmelzpunkte aufweisen. 



   Andere 1-Benzyliden-3-indenylessigsäuren sind bisher hergestellt worden, indem man substituierte Benzaldehyde mit substituierten Essigsäureestern in einer   Claisen-Reaktion   kondensiert ; ein anderes Herstellungsverfahren für derartige bekannte Verbindungen beruht darauf,   dass man   einen a-halogenierten Propionsäureester mit einem substituierten Benzaldehyd in einer Reformatsky-Reaktion umsetzt. Der erhaltene ungesättigte Ester wird reduziert und hydrolysiert, wobei sich eine ss-Arylpropionsäure ergibt, welche einen Ringschluss zu einem Indanon unterworfen wird. Die aliphatische Säureseitenkette wird dann mittels einer   Reformatsky- oder   einer Wittig-Reaktion eingeführt.

   In die so erhaltene Indenylessigsäure oder deren Ester wird der 1-Substituent durch Umsetzung des jeweiligen Säurederivats mit einem geeigneten aromatischen Aldehyd oder Keton der erwünschten Formel und anschliessendes Dehydratisieren unter Bildung der gewünschen Indenylessigsäure eingeführt. 



   Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der neuen   cis-5-Fluor-2-methyl-l- (4'-me-   thylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure zur Verfügung zu stellen. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der   neuen cis-5-Fluor-2-methyl-l- (4'-methylsul-   finylbenzyliden)-3-indenylessigsäure besteht in seinem Wesen darin, dass man das entsprechende trans-Isomere in einem Lösungsmittel zur Umwandlung in das cis-Isomere der Einwirkung von Jod aussetzt. 



   Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung von cis- -   5-Fluor-2-methyl-1- (p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure   wird das trans-Isomere in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Chloroform, Dimethylsulfoxyd, Triäthylamin u. ähnl., mit etwa 0, 2 bis 1, 0   Gew.-% Jod   behandelt. 



   Die Herstellung der im Rahmen der Beispiele als Ausgangsmaterial eingesetzten   5-Fluor-2-methyl-l-     - (p-methylsulfinylbenzyliden} -3-indenylessigs ure   wird nachstehend näher veranschaulicht. a) Eine Mischung aus 150 g   (1   Mol) 3-Nitrobenzaldehyd, 200 g Propionsäureanhydrid und 96 g   (1   Mol) Natriumpropionat wird bei 1700C während 5 h mit gelegentlichem Rühren belassen. Das Produkt wird abgekühlt und in 11 Wasser gegossen und durch portionenweise Zugabe von Natriumcarbonat unter Rühren stark 

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 alkalisch gemacht. Die dunkle Flüssigkeit wird mit Aktivkohle gekocht, bis eine abzentrifugierte Probe eine farblose, überstehende Lösung ergibt ; dann wird filtriert und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. 



   Der erhaltene Niederschlag an   a-Methyl-3-nitrozimtsäure   wird gesammelt, getrocknet und aus Äthanol um- kristallisiert. b) Das Produkt aus Stufe a) wird in 2500 ml absolutem Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur unter einem Druck von 2, 8 atm Wasserstoff reduziert, wobei ein Katalysator von Palladium auf Aktivkohle ange- wendet wird. Die Reduktion wird so lange fortgeführt, bis 1 Äquivalent von 4 Molen Wasserstoff absorbiert ist.

   Nach Entfernung des Katalysators wird das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft, wonach die
Aminosäure kristallisiert. c) 179 g   (1   Mol)   c'-Methyl-3-aminohydrozimtsäure   werden in 2   14nChlorwasserstoffsäure   suspendiert und dann wird   auf -500 gekühlt.   Es schliesst sich nun die Diazotierung unter Rühren an und sie wird mit einer Lösung von   8R   g Natriumnitrit in 250 ml Wasser ausgeführt, wobei das Reagens in einem derartigen
Mass zugesetzt wird, dass jede Temperaturerhöhung vermieden wird. Zu der klaren Lösung   von -500 Tem-   peratur werden 350 ml Hexafluorphosphorsäure zugegeben, u. zw. auf einmal ; gleichzeitig erfolgt die Zugabe von etwas Trockeneis, um die Temperatur auf dem gewünschten Niveau zu halten. 



   Der Niederschlag an   Diazoniumhexafluorphosphat   wird in einem Filter gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das Salz wird in Portionen von 20 bis 30 g in 200 ml Xylol bei   125 C   pyrolisiert, bis die Gasentwicklung aufhört. Die gekühlte Mischung wird dann mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert, um die   a-Methyl-3-fluorhydrozimtsäure   von neutralen Nebenprodukten abzutrennen, und der Extrakt wird mit Aktivkohle entfärbt.

   Aus dem farblosen Filtrat wird die niedrigschmelzende angestrebte Säure durch Ansäuern bei   000   und Kratzen der Gefässwände, bis der anfänglich ölige Niederschlag kristallisiert, gewonnen. d) Das Produkt aus Stufe e) wird mit einem 10-fachen seines Gewichtes an Polyphosphorsäure bei 80 bis   900C   während 2 h erhitzt. Die Flüssigkeit wird dann in 1 1 Eiswasser gegossen und während 1/2 gerührt ; dann wird mit drei Portionen von je 100 ml Äther extrahiert.

   Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, bis die Ätherphase neutral ist, dann wird der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei   5-Fluor-2-methylindanon   als gelbliches Öl zurückbleibt. e) Eine Mischung aus 18, 4 g (0, 112 Mol)   5-Fluor-2-methylindanon,     10, 5   g (0, 123 Mol) Cyanessigsäure, 6,6 g Essigsäure und   1,     7 g   Ammoniumacetat in 15, 5 ml trockenem Toluol wird während 21 h unter Rückfluss erhitzt und das freigesetzte Wasser wird in einer Falle nach Dean Stark gesammelt. Das Toluol wird dann eingeengt und der Rückstand in 60 ml heissem Äthanol und 14 ml 2, 2 n wässeriger Natriumhydroxydlösung aufgenommen.

   Es werden 22 g   85%ige   Kalilauge in 150 ml Wasser zugegeben und die Mischung wird 13 h unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wird im Vakuum entfernt, es werden 500 ml Wasser zugesetzt, die wässerige Lösung wird gut mit Äther gewaschen und dann wird mit Aktivkohle aufgekocht. Das wässerige Filtrat wird auf PH 2 mit   50% niger   Salzsäure angesäuert, gekühlt und der Niederschlag wird gesammelt. Nach anschliessendem Trocknen erhält man   5-Fluor-2-methylindenyl-3-es-   sigsäure, die einen Fp. = 164 bis 166 C aufweist. 
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 und 13, 0 g (0, 24 Mol) Natriummethylat werden zusammen in 200 ml Methanol auf etwa   60 C   unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren 6 h erhitzt.

   Nach Kühlen wird die Reaktionsmischung in 750 ml Eiswasser eingegossen ; es wird mit 2, 5 n Salzsäure angesäuert und der gesammelte Niederschlag wird mit etwas Äther behandelt,   wodurch man 5-Fluor-2-methyl-l- (p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure   erhält, Fp. = 187 bis 188, 20C. g) Zu einer Lösung aus 3, 4 g (0, 01 Mol)   5-Fluor-2-methyl-l- (p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessig-   säure in einer Mischung aus 250 ml Methanol und 100   ml Aceton   wird eine Lösung aus   3,     8 g (0, 018   Mol) Natriumperjodat in 50 ml Wasser unter Rühren zugefügt. 



   Nach 18 h werden 450 ml Wasser eingebracht und die organischen Lösungsmittel werden unter Vakuum bei Temperaturen unterhalb 3000 entfernt. Das ausgefallene Produkt wird filtriert, getrocknet und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei man   5-Fluor-2-methyl-l- (p-methylsulfinylbenzyliden)-3-     - indenylessigsäure   enthält, Fp. = 184 bis   186 C.   



    Beispiel : Herstellung von cis-5-Fluor-2-methyl-l- (p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäu-    re. 



   In ein Reaktionsgefäss mit einem Fassungsvermögen von 100 ml, das mit einem mechanischen Rührer und einem Kühler ausgestattet ist, werden 50 ml   Benzol und 0, 0294   Mol 5-Fluor-2-methyl-l- (p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure eingebracht. Die Mischung wird so lange erhitzt, bis Lösung eintritt ; dann werden 0,5 g Aktivkohle zugefügt. Die Lösung wird 1/2 hunter Rückfluss erhitzt, in heissem Zustand durch einen vorgewaschenen Asbestpfropfen, der in ein gewöhnliches Filter eingebracht wird, filtriert und die Kohlefiltermasse mit 2 Anteilen von je 5 ml heissem Benzol (75 bis 80 C) gewaschen. 



   Zu dem mit den Waschlösungen vereinigten Filtrat werden 28 mg Jod zugesetzt und die Mischung wird 

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 3   h unter Rücldluss   erhitzt. Die Lösung wird dann auf 63 bis   650C   abgekühlt und gerührt, bis Kristallisation eintritt. 



   Die gesamte Reaktionsmischung wird auf 70 bis   730C   erhitzt, 1/2 h bei dieser Temperatur gealtert und dann langsam auf 20 bis 23 C abgekühlt, wobei man eine Kühlgeschwindigkeit von 5 C/15 min anwendet; dann wird 16 h bei   50C   gealtert. 



   Die Lösung wird filtriert und das Produkt mit 2 Anteilen zu je 7 ml Benzol gewaschen (u. zw. bei Temperaturen von 20 bis 22 C), anschliessend im Vakuum bei 3 Torr und 1100C getrocknet ; man erhält cis-5- -Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure, die einen Fp. von 184 bis 186 C aufweist.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung der neuen cis-5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure der Formel EMI3.1 dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende trans-Isomere in einem Lösungsmittel zur Umwandlung in das cis-Isomere der Einwirkung von Jod aussetzt.