AT227692B

AT227692B - Verfahren zur Herstellung von neuen optisch aktiven Indolbasen

Info

Publication number: AT227692B
Application number: AT668461A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1960-09-02
Filing date: 1961-08-31
Publication date: 1963-06-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen optisch aktiven Indolbasen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen optisch aktiven Indolbasen, insbesondere von D- (+) -2- (3' -Alkoxyindolyl) -propylaminen der Formel I (s. Reaktionsschema), durch eine stereospezifische Synthese ausgehend vom optisch aktiven Naturstoff D- (+)-Pulegon der Formel II. Die Alkoxygrupps erfasst niedere Alkoxyreste, d. h. solche mit 1-4 Kohlenstoffatomen.

Der Ausgangsstoff zur Durchführung des Verfahrens, der das Asymmztriezentrum des Endproduktes liefert, wird aus dem natürlich vorkommenden Monoterpen D- (+)-Pulegon gewonnen, dessen absolute Konfiguration bekannt und mit L-Glycerinaldehyd, d. h. mit der absoluten Konfiguration der Zucker und Steroide, auf eindeutige Art verknüpft ist.

Zunächst wird D- (-)-)-Pulegon nach bekannten Verfahren in sehr guten Ausbeuten über drei Stufen in einen in der Literatur schon beschriebenen D-(#)-4-Methylcyclopentan-2-on-carbonsäure-alkylester der Formel III (s. Reaktiom3Ò ; : na) übergeführt, welcher das eigentliche Ausgangsprodukt des beanspruchten Verfahrens darstellt. Die dazu nötige Reaktionsfolge besteht in der Permanganatoxydation von Pulegon zu D- (+)-ss-Methyl-adipinsäure, Veresterung dieser substituierten Adipinsäure nach üblichen Methoden zu einem niederen Dialkylester und Ringschluss des Diesters nach Dieckmann, z. B.
EMI1.1
dem Diazoniumsalz eines 3-Alkoxy-anilins gekuppelt. Zur Herstellung der Kupplungskomponente eignen sich z. B. m-Anisidin, m-Phenetidin usw.

Das Verfahren gemäss Erfindung (s. Formelblatt) ist also dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst einen D-(+)-4-Methyl-cyclopentan-2-on-carbonsäurcalkylester der Formel III mit dem Diazoniumsalz eines 3-Alkoxy-anilins kuppelt, das Kupplungsprodukt durch milde Verseifung in das optisch aktive Alkoxy-phenylhydrazon der D- (+) -2-0xo-4-methyladipinsäure der Formel IV überführt und die so erhaltene Säure nach üblichen Methoden zu einem niederen Dialkylester der Formel V verestert.

Durch Behandlung mit Salzsäure in einem wasserfreien niederen Alkanol oder einem andern bei der Indolsynthese nach Fischer üblichen Reagens lagert man den Diester ohne Racemisierung zum D- (+)-p- (Alkoxy-2- alkoxycarbonyl-3-indolyl)-buttersäure-alkylester der Formel VI um, verseift den Diester milde zur entsprechenden Dicarbonsäure der Formel VII, decarboxyliert diese durch Erhitzen für sich allein oder in einem hochsiedenden, mit Vorteil basischen Lösungsmittel zur D- (+) -ss- (Alkoxy-3-indolyl) -buttersäure der Formel VIII, führt diese nach üblichen Methoden in einen niederen Alkylester der Formel IX über und verwandelt den gebildeten Ester durch Kochen mit Hydrazinhydrat in das D- (+)-ss- (Alkoxy-3indolyl)-buttersäure-hydrazid der Formel X.

Dieses überführt man in essig- oder mineralsaurem Milieu mit Natriumnitrit nach üblichen Verfahren in das entsprechende Azid der Formel XI, das man in Substanz nicht isoliert, sondern in Lösung nach zwei verschiedenen Verfahrensvarianten direkt weiterverarbeitet :
Nach der einen (Variante A) wird das Azid der Formel XI durch Erhitzen in mineralsaurem Milieu praktisch quantitativ umgelagert und zum D- (+) -Alkoxy-l-oxo-4-methyl-I, 2, 3, 4-tetrahydro-ss-carbolin der Formel XII cyclisiert, welches alkalisch zur entsprechenden Aminosäure verseift und durch kurzes Kochen in Salzsäure zum D- (-t-)-2- (3'-Alkoxyindolyl)-propylamin der Formel I decarboxyliert wird.

Nach einer andern Verfahrensvariante (Variante B) wird das Azid der Formel XI durch Erhitzen in absolutem Benzylalkohol in das entsprechende Benzyl-urethan der Formel XIII übergeführt und letzteres durch Hydrieren mit 50 Palladiumkatalysator auf Aluminiumoxyd zum D- (+) -2- (3' -Alkoxyindolyl) - propylamin der Formel I abgebaut, das sich vor allem in Form des D-Tartrates als kristallines Derivat charakterisieren bzw. isolieren lässt.

EMI2.1

EMI3.1
:Naturstoff, dem D- (+)-Pulegon, optisch rein. Prinzipiell besteht zwar die Möglichkeit, zu den gleichen optisch aktiven Indolbasen aus den racemischen, auf anderem Wege erhaltenen Verbindungen zu gelangen, indem man entsprechende diastereoisomere Salze trennt.

Erfahrungsgemäss haben aber diese hier sehr ähnliche Löslichkeitseigenschaften, so dass zur Racematspaltung mehrmalige fraktionierte Kristallisationen notwendig sind, was stets mit grossen Substanzverlusten verbunden ist. Zudem beträgt die spezifische Drehung, das einzige Kriterium einer vollständigen Trennung, bei allen bisher bekannten optisch aktiven Indolbasen nur wenige Grade. Die optische Reinheit der durch Racematspaltung erhaltenen Basen ist auf Grund des relativ grossen Ablesefehlers bei so kleinen Drehungen nur schwierig zu beurteilen.

Somit ist das erwähnte bekannte Verfahren einerseits unwirtschaftlich, anderseits führt es nicht mit Sicherheit zum Ziel.

Die verfahrensgemäss hergestellten, optisch aktiven Indolbasen der Formel I sind wichtige Ausgangsprodukte in der Synthese von physiologisch hochaktiven Verbindungen, z. B. vom Typus des Reserpins. In diesem Zusammenhang ist es von ausserordentlicher Bedeutung, dass diese Ausgangsstoffe optisch einheitlich bzw. infolge ihrer Verknüpfung mit dem D- (+)-Pulegon bekannte Konfigurationen aufweisen, so dass bei ihrer Verwendung, z. B. zur Synthese von reserpinähnlichen Verbindungen, keine mit grossen Verlusten zu trennenden Isomerengemische auftreten und damit die Durchführung dieser Synthese in technischem Massstab überhaupt erst möglich ist.

Im nachfolgenden Beispiel, welches die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert.
EMI3.2

360 cm3 m-Anisidin werden in 1280 cm3 Wasser und 705 cm3 konz. Salzsäure (36%) gelöst, auf 0 gekühlt und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 228 g Natriumnitrit in 330 cm3 Wasser diazotiert.

Die klare Diazolösung wird unter energischem Rühren bei 0 zu einer Emulsion von 500 g D- (+)-4Methyl-cyclopentan-2-on-carbonsäure-methylester (n= 1, 4539 ; Sdp. 100-105 ; [ < x) g'= +86 , c = 1, 0 in Chloroform) in 3220 cm3 Wasser und 840 g wasserfreiem Natriumacetat als Puffer getropft und hernach noch 11/2 h bei 0 0 weitergerührt. Die braune Reaktionslösung wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Als Rückstand bleibt ein braunes Öl, das in der zehnfachen Menge wässeriger 5% Natronlauge, welche 10% Äthanol enthält, 3 h unter Rühren am Rückfluss gekocht wird.

Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird einmal mit Äther extrahiert, die wässerige Phase abgetrennt und mit 18%iger Salzsäure auf pH 7-8 eingestellt, dann mit 250 g Aktivkohle aufgekocht und durch hochgereinigte Fullererde filtriert. Die klare, gelbe wässerige Lösung wird mit Salzsäure kongosauer gestellt und mit Äther erschöpfend extrahiert.

Nach Eindampfen der über Natriumsulfat getrockneten ätherischen Lösung erhält man einen kristallinen Rückstand, der aus Äther-Petroläther umkristallisiert das reine m-Methoxyphenylhydrazon der D- (+)-
EMI3.3
m-Methoxy-phenylhydrazon des D- (+)-2-0xo-4-methyladipinsäure-dimethylesters :
100 g D-(+)-2-Oxo-4-methyl-adipinsäure-m-methoxyphenylhydrazon werden in 1 l Äther gelöst und bei 00 mit Diazomethan verestert. Dazu wird dieses kontinuierlich durch Eintropfen von 230 g N- Nitroso-p-toluolsulfonsäure-methylamid in 1, 3 I Äther in eine Lösung von 53, 5 g Kaliumhydroxyd in 80 cm3 Wasser und 270 cm3 Äthanol bei 650 entwickelt und ins Reaktionsgefäss eingeleitet.

Nach Eindampfen der ätherischen Reaktionslösung erhält man den Dimethylester als gelbes Öl, welches beim Destillieren im Hochvakuum ein hellgelbes Produkt liefert : Sdp'o, o5 185-1950 ; [cx]ff = +5 (c = 2, 1 in Äthanol).
EMI3.4
erhitzt. Die abgekühlte grüngefärbte Lösung wird vom Ammoniumchlorid abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert, wobei die ätherische Lösung mit Wasser und hierauf mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung nachgewaschen wird.

Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und der Äther im Vakuum eingedampft, wobei der D-(+)-ss-(6-Methoxy-2-methoxycarbonyl-3-indolyl)-buttersäure-methylester als gelbes rohes Öl erhalten wird, das im Hochvakuum destilliert wird : Sdp'o, o5 180-200 o. Eine Probe des reinen Esters
EMI3.5
in Chloroform).

Der erhaltene rohe Ester wird in der fünffachen Menge l-n. Natronlauge in Methanol/Wasser 1 : 1 während 2 h am Rückfluss gekocht, die Lösung abgekühlt, vom Methanol im Vakuum befreit, mit verdünnter Salzsäure kongosauer gestellt und mit Äther extrahiert. Nach Abdampfen des Äthers wird eine ölige rohe Säure gewonnen, von welcher aus Äther-Petroläther eine Säure vom Smp. 188-1950 kristal-

EMI4.1

100 g D-(+)-ss-(6-Methoxy-2-carboxy-3-indoly)-buttersäure werden in 300 cm3 Chinaldin gelöst und zusammen mit 54 g Kupferpulver unter Rühren 11/2 h auf 215-2200 erhitzt, wobei Decarboxylierung eintritt.

Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird filtriert, auf Eis gegossen, mit 505 cm3 18% Salzsäure kongosauer gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit verdünnter Salzsäure nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei D- (+)-ss- (6-Methoxy-3-
EMI4.2
:9, 4 g D-(+)-ss-(6-Methoxy-3-indolyl)-buttersäure-merhylester werden mit der 5 fachen Menge Hydrazinhydrat unter Rühren ¸ h am Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 10 cm3 Methanol klar gelöst und mit 100 cm3 Wasser verdünnt,
EMI4.3
in Pyridin).

Variante A
D- (+)-1-Oxo-4-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carbolin.

2, 47 g D-(+)-ss-(6-Methoxy-3-indolyl)-butteräure-hydrazid werden in 30 cm3 Eisessig und 3 cm3 Wasser gelöst, die Lösung auf 0 0 abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 690 mg Natriumnitrit in 10 cm3 Wasser tropfenweise versetzt. Die gelbe Azid-Lösung wird innerhalb 3 min in eine siedende Lösung von 150 cm3 1-n. Salzsäure gegeben und noch 5 min am Rückfluss gekocht. Die abgekühlte Lösung wird mit der doppelten Menge Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformextrakte mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung nachgewaschen.

Nach Trocknen über Natriumcarbonat und Abdampfen des Chloroforms wird ein Schaum erhalten, der aus Methanol in Nadeln kristal-
EMI4.4
(+)-l-0xo-4-msthyl-7-methoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydro-ss-carbolinD- (+)-2- (6'-Methoxy-3'-indolyl)-propylamin aus D-(+)-1-Oxo-4-methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carbolin.

1, 860 g D-(+)-1-Oxo-4-methyl-7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carbolin werden in 33 cm3 Äthanol und mit 5, 8 g Kaliumhydroxyd in 21 cm3 Wasser während 5 h am Rückfluss gekocht. Hierauf wird im Eisbad auf 0'abgekühlt und vorsichtig mit 13,8 cm3 konzentrierter Salzsäure versezt. Dabei entsteht ein kristalliner Niederschlag von D- (+)-2- (6'-Meth3xy-2'-carboxy-3'-indolyl)-propylamin vom Smp. 230 bis 232 , der sich durch Kochen am Rücknuss während l h unter Abdestillieren von 20 cm3 Äthanol unter Decarboxylierung auflöst. Die abgekühlte Lösung wird mit 2-n. Natronlauge alkalisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Natriumhydrogencarbonat getrocknet und eingedampft, wobei ein farbloses Öl erhalten wird.

Durch Destillation im Hochvakuum wird D- (+)-2- (6'-
EMI4.5
o= +11 (c = 1, 3 in Äthanol).

Durch Umsetzen der freien Base mit der äquimolaren Menge D-Weinsäure in Äthanol erhält man
EMI4.6
(+) -2- (6'-Methoxy-3'-indolyl) -propylamins= +18 (c = 0, 5 in Wasser).

Variante B
Benzylurethan des D-(+)-2-(6'-Methoxy-3'-indolyl)-propylamins.

5 g D-(+)-ss-(6-Methoxy-3-indoly)-buttersäure-hydrazid werden in 16 cm3 Eisessig klar gelöst, die Lösung mit 62 cm3 Wasser verdünnt und mit 100 cm3 Äther/Benzol 1 : 1 überschichtet. Unter kräftigem Rühren werden bei 0 1, 55 g Natriumnitrit in 15, 5 cm3 Wasser zugetropft. Es wird weitergerührt, die organische Phase nach 5 min abgetrennt und mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Die gelbe ätherisch-benzolische Lösung von D-(+)-ss-(6-Methoxy-3-indolyl)-buttersäure-azid wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 20-30 Wasserbadtemperatur auf zirka 60 cm3 eingeengt. Diese Lösung wird tropfenweise zu 20 cm3 absoltem Benzylalkohol gegeben, welcher auf 1350 erhitzt wird ; das Reaktionsgemisch wird noch während ¸ h erhitzt.

Die abgekühlte Lösung wird im Hochvakuum vom Überschuss des Benzylalkohols befreit, der ölige Rückstand in 50 cm3 absolutem Chloroform gelöst und durch 10 g Aluminiumoxyd filtriert. Durch Abdampfen des Chloroforms im Vakuum wird das Benzylurethan von D- (+)-2- (6'-Methoxy-3'-indolyl)-propylamin als farbloses Öl erhalten.

D-(+)-2-(6'-Methoxy-3'-indolyl)-propylamin aus dem entsprechenden Benzylurethan :
Das Benzylurethan wird in 50 cm3 Methanol/Eisessig l : l gelöst und mit 5 g 5% Palladiumkatalysator auf Aluminiumoxyd während 20 h bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert ; es werden zirka

420 cm3 Wasserstoff verbraucht. Die Hydrierungslösung wird vom Katalysator abfiltriert, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in Wasser/Chloroform aufgenommen. Nach Alkalisieren mit 2-n. Natronlauge wird mehrmals mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte über Natriumhydrogencarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält ein farbloses Öl, das beim Versetzen mit der berechneten Menge D-Weinsäure in wenig Äthanol das D-Tartrat des D- (+)-2- (6'-Methoxy-
EMI5.1
liefert :abgekühlt.

Dazu tropft man eine Lösung von 210 g Kaliumpermanganat in 1, 41 Wasser von 50 bis 600, so dass die Reaktionstemperatur nie über 10 steigt. Nachdem alles zugetropft ist, wird noch 1/2 h bei Zimmertemperatur gehalten und hierauf das Reaktionsgemisch zum Sieden erhitzt. Man destilliert mit dem Wasserdampf das nicht verbrauchte Pulegon ab, wobei zirka 100 cm3 Lösung übergehen. Der Kolbenrückstand wird heiss durch hochgereinigte Fullererde filtriert und das farblose, heisse Filtrat mit Kochsalz gesättigt. Die abgekühlte Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure kongosauer gestellt und mit Essig-
EMI5.2

(+)-ss-Methyl-adipinsäure.D- (+)-ss-Methyl-adipinsäure-dimethylester :
870 g D-(+)-ss-Methyl-adipinsäure werden in 3, 25 I Äthylenchlorid und 1, 32 I Methanol gelöst und mit 32, 5 cm3 konzentrierte Schwefelsäure unter kräftigem Rühren 20 h am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 600 cm3 gesättigter Kochsalzlösung versetzt, geschüttelt und abgetrennt. Die organische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt ein hellbraunes Öl, das bei 14 mm Hg als
EMI5.3
: Sdp'14 110-1150 ; [cx]= +86 (c = 1, 0 in Chloroform).

Claims

NEUER PATENTANSPRUCH : EMI5.4 EMI5.5 EMI5.6 (+)-2- (6'-Alkoxy-3'-indolyl)-propylaminenfreien niederen Alkanol oder einem andern bei der Indolsynthese nach Fischer üblichen Reagens zum D-(+)-ss-(6-Alkoxy-2-alkoxycarbonyl-3-indolyl)-buttersäure-alkylester (VI) umlagert, diesen zur entsprechenden Dicarbonsäure (VII) verseift, sie durch Erhitzen für sich allein oder in einem über 100 siedenden Lösungsmittel zur D- (+)-ss- (6-Alkoxy-3-indolyl)-buttersäure (VIII) decarboxyliert, diese Säure in einen niederen Alkylester (IX) überführt, den Ester durch Kochen mit Hydrazinhydrat in das D-(+)-ss-(6-Alkoxy-3-indolyl)-buttersäure-hydrazid (X) verwandelt, das Hydrazid in saurem Milieu mit <Desc/Clms Page number 6> Natriumnitrit in das entsprechende Azid (XI) überführt, dieses entweder (A)

durch Erhitzen in mineralsaurem Milieu umlagert und zum D- (+) -7-Alkoxy-l-oxo-4-methyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro-ss-carbolin (XII) cyclisiert, das man alkalisch zur entsprechenden Aminosäure verseift und durch Kochen in mineralsaurem Milieu zum D- (+)-2- (6'-Alkoxy-3'-indolyl)-propylamin (I) decarboxyliert, oder (B) das obige Azid durch Erhitzen in absolutem Benzylalkohol in das entsprechende Benzylurethan (XIII) überführt und dieses durch katalytische Hydrierung oder durch saure Hydrolyse zum D- (+) -2- (6'-Alkoxy-3'- indolyl)-propylamin (I) abbaut.