DE1793212A1

DE1793212A1 - Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsaeure

Info

Publication number: DE1793212A1
Application number: DE19681793212
Authority: DE
Inventors: Laszlo Dipl-Ing Levai
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1967-08-31
Filing date: 1968-08-16
Publication date: 1972-03-30
Also published as: NL6812415A; DE1793212B2; DK125083B; YU202168A; SE332638B; DE1793212C3; YU33941B

Description

Verfahren zur herstellung von 2,3-Dichlor-4-butyryl--phenoxyessigsäure Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren sur Heratellung von 2,3-dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsaure, Diese Verbindung ist ein bekanntes wertvoller Zwischenprodukt in der Synthese des diuretisch wirkenden Arzneimittels 2,3-Dichlor-4-(2-methylen-butyryl)--phenoxyessigsäure.
Bei den bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von derartigen Alkanoyl-phenoxyessigsäurederivaten wlrd der Carboxyl-Teil des Moleküls meistens durch die Hydrolyse des entsprechenden Nitrils, Säureamids oder Esters ausgebildet, es sind aber auch Verfahren bekannt, nach welchen eine Doppelbindung enthaltende Seitenkette zur Säure oxydiert wird oder das entsprechende, im Kern in o-Stellung durch eine Carboxylgruppe substituierte Alkanoyl-phenoxyessigsäurederivat decarboxyliert wird (vgl. niederländische Patentanmeldungen Nr. d65 07 709, 65 07 081 und 65 01 109). Diese Methoden sind aber, aus technologischem Gesichtspunkt unvorteilhaft; so kenn n.B. bein letztgenannten Verfahren die Decarboxylierung nur unter drastischen Bedingungen (bei 180-300°C) durchgeführt werden und es werden kostspielige Resktionsmedien (Bernsteinsäuredläthylester) und Katalysatoren (z.B. Kupferchromit) benötigt. Dementsprechend sind auch die Ausbeuten ziemlich niedrig.
Erfahrungsgemass wird die 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure durch die thermische Zersetzung von 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxymalonsäure hergestellt.
Diese thermische Zersetzung kann vorteilhaft ohne Anw.ndung von separaten Reaktionsmedien, bei Tempereturen um den Schmelzpuhkt des Phenoxymalonsäurederivats (138--142°C) durchgeführt werden. Man kann aber diese thermische Zersetzung auch unter Anwendung eines Lösungsmittels bzw. eines flüssigen Reaktionsmediums, bei der selben Temperatur, oder gegebenenfalls in der Anwesenheit von schwach sauren katalysatoren, bei Temperaturen unterhalb von 120°C, zwackmassig bei 90-110°C durchgeführt werden. Der Ablauf der Reaktion ist an der hohen dioxydentwicklung erkennbar; die Ausbeute erreicht praktisch 100%. Das erhaltene rohe Reaktionsprodukt kann ohne-jede weitere Reinigung zur herstellung von weiteren Produkten verwendet werden; durch ein einmaliges Umkristallisieren wird ein den Literaturengaben entsprechenden Schmelzpunkt igtgendes Produkt erhalten.
Die als Ausgangsprodukt des erfindungsgemässen Verfahrens antuuendende 2,3-Dichlor-4-butyryl--phenoxymalonsäure ist eine neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene Verbindung, welche durch das Umsetzen von 2,3-Dichlor-4-butyryilphenol bzw. von einem Salz desselben mit Breommalonsäure-diäthylester und Hydrolse des erhaltenen 2,3-dichlor-4-butyryl--phenoxymalonsäure-diäthylesters hergestellt werden kann, Das erfindungsgemässe Verfahrern zur herstellung von 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure zeigt die folgenden Vorteile; die Reaktionszeit ist ausserordentlich kurz, es werden keine kostspieligen Katalysatoren benötigt und keine schwer zugänglichen Chemikalien verwendet; bei der ohne Reaktionsmedium durchgeführten thermischen Zersetzung sind auch keine Lösungsmittel erforderlich; die Reaktion verläuft eindeutig und ohns Verluste und die Auschaute ist nahezu quantitutiv.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht, die Erfindung ist aber in keiner Weise auf diese Belspiele beschränkt.
Beispiel 1: 0,4 g 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxymalonsäure (F. 138-142°C) wurde auf 138 bis 1420C erhitst und etwa 10 bis 15 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten. Die Gasentwicklung dauerte etwa 5-7 Minuten. Beim Abkühlen erstarrte das Produkt in kristalliner Form. Es wurden 0,34 g 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure (98% d.Th.) erhalten; F. 97-990C. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Benzin schmilzt das Produkt bei 108-110°C.
Beispiel 2: 0,4 g 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxymalonsäure (F. 138-142°C) wurden in 0,8 ml Xylol auf 130-141°C erhitzt und etwa 20 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Die Gasentwicklung dauerte etwa 5 Minuten.
Nach den Abkühlen wurde die Lbsung mit 1,2 ml Benzin versetzt und nach längerem Stehen wurden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtrieren getrennt. Es wurden auf diese Weise 0,34 g 2,3-dichlor-4-butyryl--phenoxyessigswäure (98% d.Th.) erhalten; F. 100-102°C.
Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Benzin schmilzt das Produkt bei 108-110°C.
Beispiel 3: Das Gemisch von 0,4 g 2,3-Dichlor-4-butyryl- -phenoxymalonsaure, 4 ml 10%-iger Salzsäure und 1 ml Methanol wurde 1 3/4 Stunden unter Rtlckfluss (bei 9400)-gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 2 ml 40%-iger Natronlauge alkalisch gemacht, wodurch das Natriumsalz der 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure aus dem Reaktionsgemisch gefällt wurde0 Dieses Salz wurde durch Filtrieren brennt, in 2 ml destilliertem Wasser aufgeschlämmt und mit konz. Salzsäure auf Kongorot angesauert. Die wässrige Lösung wurde dann mit Diathylather ausgeschüttlet und die Aetherphase verdampft. Es wurden auf diese Weise 0,3 g 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure erhalten; F. 98-100°C.
Die in den obigen Beispielen als Ausgangs-Stoff verwendete 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxymalonsaure wurde auf folgende Weise hergestellt : 0,96 g Natriumhydrid wurden in 10 ml Diäthylenglykol-dimethyläther suspendiert, dann wurden langsam, unter Rühren 9,32 g 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenol und weitere 10 ml Diäthylenglytol-dimethylather zugesetzt. Nach den völligen Auflösen wurde die Lsung mit 9,56 g frisch destilliertem Chrommalonsäure-diäthylester tropfenweise versetzt, das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurde die Temperatur des Reaktionsgeiisches langsam erhöht, so des em Ende der Reaktionszeit 90°C erreicht wurde. Nach dem Abkühlen wurde das ausgeschieden. Natriumbromid durch Piltrieren entfernt und das Filtrat im Vakuum bei 48-58°C verdampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wurde in 50 ml Wasser auigenommen, mit 50 ml Diathyläther versetzt und nach der Zugabe von 50 ml 0,5%-iger Natonlauge geschüttelt. Die abgetrennte Aetherphase wurde mit 0,5%-iger wässriger Salzsäure ausgeschüttelt, dann mit destilliertem Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die organische Phase wurde auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann im Vakuum verdampft und der Rückstand einer fraktionnierten Vakuumdestillation unterworfen. Aus der unter 1 -Torr bei 216-21800 destillierenden Praktion wurden 9,4 g 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxymalonaäure-diät hylester (60% d.Th.) erhalten.
8,6 g des obigen Esters wurden in 86 ml Aethanol gelöst, mit der Lösung von 7,4 g Natriumhydrogencarbonat in 200 ml destilliertem Wasser versetzt und 4 Stunden unter RUhren unter flllokfluas gkocht. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit konz. Salzsäure auf Kongorot angesäuert und mit je 200 ml Diäthyläther fünfmal ausgeschüttelt. Die vereinigten Aetherphasen wurden über wasserefreiem Magnesiuesuliat getrocknet und in Vakuum zur froakne verdampft. Die in der Form eines dicken viskosen ölsrtigen Rückstandes erhaltene 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxymalonsäre erstarrte beim Stehen zu einem kristallinen Produkt. as wurden auf dieser Weise 6,8 a rohe 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxymalonsaure (94,5% d.Tb, auf deF Diäthylester berechnet) erhalten. Dieses rohe Produkt wurde Mit 35 ml Dichlorathan behandelt, wedurch 4,9 g weisse, mikrokristalline, bei 138-142°C unter Kohlendioxydentwicklung schmelzende 2,3-Dichlor--4-butyr4yl-phenoxymalonsäure erhalten wurden.

Claims

Patentsprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dichlor--4-butyryl-phenoxyessigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,3-Dichlor-4-butyrylphenol oder ein Salz desselben mit einem Brommalonsaure-dialkylester in Reaktion bringt, den erhaltenen 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxymalonsäuredialkylester durch hydrolyse in die Freie 2,3-Dichlor--4-butyryl-phenoxymalonsäure überführt wLd des einer thermischen Zersetzung unterwirft.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenngeichnet, dass man die 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxymslonsäure bei der Schme4lztemperatur bis zur Beebdigung der Casentwicklung erhitzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennseichnet, dass man die 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxymalonsäure in einem inerten Lösungsmittel, zweckmässig in Xylol bei 138-142°C bis zur Beendigung der Gasentwicklung erhitzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnot, dass man die 2,3-dichlor-4-butyryl-phenoxymalonsäure in Anwesenheit eines Lösungsmittels und eines schwarch sauren Katalysators bie einer Temperatur unterhalb von 120°C, zweckmässig bei 90-110°C erhitzt.
5. Verfahren nach Anspruoh 1, dadurch gekennzelchnet, dass an die Hydrolyse des 2,3-Diohlor-4-butyryl--phenoxymalonsäuredialkylesters in Anwesenheit von einer schwachen Base, zweckmässig von natriumhydrogencarbonat, bei 90-100°C durchführt.