DE1668896C3 - Phenoxyalkancarbonsäuren ihre Salze und Ester und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen - Google Patents

Phenoxyalkancarbonsäuren ihre Salze und Ester und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

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Description

a) Phenole der alicemeinen Formel II
20
R1- f V-O-<f V0H |Π>
in der R1 die vorstehende Bedeutung besitzt, mit a-Halogenfettsäuren der alleemeinen For- ~5 mal III
X—CH-COOH (III)
in der R2 die vorstehende Bedeutung besitzt und X für ein Halogenatoro steht bzw. deren Salzen oder Estern mit niedermolekularen Alkoholen in Gegenwart balogenwasserstoffabspaltender Mittel umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Phenoxyalkansäureester alkalisch verseift bzw. die erhaltenen Phenoxyalkancarbonsäuren verestert oder
b) Carbonsäuren der allgemeinen Formel I, in der R1 die Nitrogruppe bedeutet, bzw. deren Ester oder Salze reduziert und gegebenenfalls die Aminogruppe der erhaltenen 4-Aminophenoxycarbonsäuren oder deren Derivaten durch Behandlung mit acyliereuden Mitteln acyliert und gegebenenfalls vor oder nach der Acylierung die Carbonsäureestergruppe alkalisch verseift bzw. die Carboxylgruppe verestert oder
c) Ester der allgemeinen Formel IV
;/ Vo-CH-COOR3
(IV)
in der R1 und R-. die vorstehende Bedeutung besitzen und R3 einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Umsetzung mit entsprechenden höhersiedenden Alkoholen umestert.
Die Eifindung betrifft Phenoxyalkancarbonsäuren der allgemeinen Formel I
VO-CH-COOH
40
(I)
in der R1 eine Nitro-. Amino-, Acylamino-, niedere Alkoxygruppe oder ein Halogcnutom, R2 Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet sowie deren Salze und Ester.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weir.e
a) Pher.oie der allgemeinen Formel Π
R1--
oV
/f
V-OH
111)
in der R1 die vorstehende Bedeutung besitz!, mit 'i-Hulogenf.'ilsauren der allgemeinen Formel III
X—CH-COOH
(III)
60 üxyalkansäureester alkalisch verseift bzw. die erhaltenen Phcnoxvalkancarbonsäuren verestert
b) Carbonsauren der allgemeiner, Forme! 1. in der R1 die Niirogruppe bedeutet, bzw. deren Ester oder Salze reduziert und gegebenenfalls die Aminogruppe der erhaltenen 4-Amino-phcnoxycarbonsauren oder deren Derivaten durch Behandlung mit acylierenden Mitteln acyliert und gegebenenfalls vor oder nach der Acylierung die Carbonsäurcestcrgruppe alkalisch verseift bzw. die Carboxylgruppe verestert: oder
c) Ester der allgemeinen Forme! /v
v-O-C' "VO—CH -COOR,
in der R2 die vorstehende Bedeutung besitzt und X für ein Halogenatom steht bzw. deren Salzen oder Estern mit niedermolekularen Alkoholen in Gegenwart halogenwasscrstoffabspaltendcr Mittel umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Phcn-
*2 (IV)
in der R, und R2 die vorstehende Bedeutung besitzen und R., einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Umsetzung mit entsprechenden hühersicdcnden Alkoholen umestert.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten para-substituierten Phenoxyphenole der allgemeinen Formel II können aus 4-Nitro-4'-methoxy-diphenylüther entsprechend den in Journal of the American Chemical Society 61. 2702 bis 2704 (1939) oder Chemical Abstracts 54, Spalte 10922h (1960), angegebenen Vorschriften hergestellt werden. Nach einer Modifikation der hier angegebenen Vorschriften läßt sich diese Verbindung auch aus Nitrofluorbenzol und 4-Hy-
droxyamsol herstellen. Zu diesem Zwecke erhitzt man die Lösung der beiden Komponenten in Dimethylformamid in Gegenwart von Alkalicarbonat unter
Rückfluß. ,
per so m vorzüglicher Ausbeute gewonnene s 4-Nitro4'-methoxy-diphenyläther wird dann mit Hatogenwasserstoffsä'ure m Eisessig zu 4-(4'-Nitrophenoxy).phenol entalkyliert.
Bei der Reduktion dieser Nitroverbindung durch katalytische Hydrierung erhält man das 4-(4'-Amiio phenoxyKphenol. Diese Verbindung kann als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren — L msetzung mit Verbindungen der Formel IU — "er wendet werden, sie dient auch als Ausgangsstoff zur Darstellung der 4-(4'-Halogenphenoxy)-pher öle aus den entsprechenden Diazoniumsalzen nach S a η dmeyer. Es können so die 4-(4'-Halogenpheno*y)- phenole, in denen das Halogenatom Fluor. Chlor, Brom oder Jod bedeutet, hergestellt werden. Zweckmäßig stellt man das 4-(4'-FIuorphenoxy)-ph<nol aber durch Erhitzen der Diazoniumfluorboratverbindung der Forme!
H0-<
"V-O-
dar. Die Herstellung weiterer als Ausgangsstoffe verwendeter Phenole ist im Anschluß an die Beispiele wiedergegeben.
Die Umsetzung der so hergestellten Phenoxyphenole mit 'i-Halogenfettsäuren bzw. deren Derivaten der allgemeinen Formel III nach der Verfahrensweise a) wird in an sich bekannter Weise, vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, vorg-iommen. Als HaIoeenfettsäuren werden vorzugsweise Halogen-essigsaure sowie (i-Halogen-propion- und -Ί uttersäure verwendet. Als Lösungsmittel werden Ketone wie Aceton oder Methylketon, Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol vorteilhaft verwendet. Man arbeitet in Gegenwart einer alkalisehen Verbindung /ur Bindung des frei werdenden Halogenwasserstoffes. z. B. Kaliumcarbonat oder einer tertiären organischen Base, τ. B. Triethylamin. Nach beendeter Reaktion wird vom gebildeten Halogenid abgesaugt und nach Entfernung des organischen Lösungsmittels der gebildete Ester bzw. das Salz der erhaltenen Carbonsaure isoliert. Der Ester kann durch Destillation gereinigt werden, die Salze zweckmäßig durch Umkristallisieren aus Wasser oder wasserhaltigen Lösungsmitteln.
Ein so erhaltener Carbonsäureester wird gegebenenfalls zur Verseifung mit Alkali behandelt, wobei man vorteilhaft wäßrige Laugen in Gegenwart von niederen Alkoholen verwendet und längere Zeit unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die alkalisehe Lösung wird schließlich angesäuert, wobei die freien Säuren sich kristallin oder ölig absetzen.
Falls freie Halogencarbonsäuren der formel III /ur Umsetzung mit den Phenoxyphenolen eingesetzt werden, kann anschließend die Carboxylgruppe in üblicher Weise verestert werden. Man arbeitet am besten in Gegenwart katalytischer Mengen Säure, wie Schwefelsäure. Toluolsulfonsäurc oder Salzsäure. Als Alkohole zur Veresterung kommen beispielsweise in Frage: Aliphatische gcradkettige oder verzweigte Alkohole f>5 bis zu IO Kohlenstoffatomen, cycloaliphatische Alkohole, insbesondere Cyclohexanol und Cyclopentanol. iiriiliohatischc Alkohole wie Benzylalkohol oder Phenylethylalkohol, wobei der Phenylring durch Alkoxyreste substituiert sein kann oder Terpenulkohole wie Borneol, Fenchol oder Terpineol.
Zur Veresterung kann man auch die leicht, z, B. durch Umsetzung mit Thionylchlorid, zugänglichen Süurechloride der erhaltenen Carbonsäuren der Formel I mit den genannten Alkoholen zu den entsprechenden Estern umsetzen.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, einen Amino- bzw. Acylarninoiest bedeutet, werden vorzugsweise die entsprechenden p-Nitrophenox>-phenoxycarbonsäureester oder die freien Säuren oder deren Salze reduziert. Man arbeitet bei der Reduktion der Nitrogruppe nach üblichen Methoden, beispielsweise wird katalytisch in Gegenwart von Raney-NLkel reduziert. Zur Herstellung der Acylaminoverbindungen können die so erhaltenen Aminocarbonsäureester mit Acylierungsmitteln wie Säurechloriden oder -anhydriden in üblicher Weise acyliert werden.
Nach der unter c) beschriebenen Verfahrensweise werden Ester durch Umesterung niederer Alkylester erhalten. Man arbeitet hierbei vorteilhaft im Überschuß eines höhersiedenden Alkohols und destilliert den frei werdenden niederen Alkohol kontinuierlich ab. Als Alkohole kommen die obengenannten in Frage, sofern sie höher sieden, als die niederen aliphatischen Alkohole der Phenoxyalkancarbonsäureester.
Die erfindungs-j..emälten 4-Phcnoxy-phenoxyalkancarbonsäuren können als solche oder in Form ihrer Ester oder ihrer Salze mit nichttoxischen Basen als Heilmittel verwendet werden. Sie haben eine sehr si a rke Wirkung auf den Lipid- und Cholesterin-Stoffwechsel. Die In-vivo-Bestimmung der Senkung des Serumeholesterinspienels wurde nach dem Verfahren von Chappel und Mitarbeitern. Nature. Bd. 201 (1964). S. 497 49S. durch orale Verabreichung der Substanz an Ratten durchgeführt. Die Verfahrensprodukte wurden mit bekannten Cholesterinspiegel senkenden Substanzen verglichen. So wurde mit dem bckannien 4-Chiorphenoxy-isobuttersäureathylester(vgl. Nature, Vol.208. S. 856) bei der Dosierung von 300 mg kg Ratte eine Senkung des Cholesterinspiegels um 30 bis 40",) und bei der bekannten 3-Pyridylessigsäure (vgl. Arzneimittelforschung Bd. 11 [1961], S. 265) eine Sckung des Cholesterinspiegels um 39% bei gleicher Dosierung (300 mg kg Ratte) gefunden.
Bei den Verfahrensprodukten wurde dagegen in
allen Fällen höchstens ' ir, dieser Dosierung, also höchstens 30 mg kg Ratte angewandt. Die Ergebnisse liehen aus der nachstehenden Tabelle hcrvo·:
Präparat
4( 4'-Fhiorphenoxy (-phenoxyessigsäure
4(4'-Ch!orphenoxy !-phenoxyessigsäure
4(4'-Bromphenoxy (-phenoxyessigsäure
.i-4(4'-Fluorphcnoxy)-phcnoxypropionsäurc
Dosis
p.u.
mg. kg		 Senkung lies
Ausgangs
wertes des
Serum-
Chiilcstcrins
in %
30 52
30 17
i 30 21.5
30 35-
Fortsetzung PrSparat Dosis
p.a.
mg/kg		 Senkung des
Ausgiings-
wertes des
Serum-
Cholesterins
in %
r«-4(4'-Chlorphenoxy)-phenoxy-
propionsäure		 30
10
3		 42
21
16
u-4(4'-Bromphenoxy)-phenoxy-
propionsäure		 30
10
3		 42,5
22
20
a-4(4'-Jodpheno:xy)-phenoxy-
propionsäure		 30
10
3
1		 31
30
31
29
u-4(4'-Mothoxyphenoxy)-phenoxy-
buttersäure (Benzylaminsalz)		 30 16
<i-4(4'-Chlorphenoxy)-phenoxy-
buttersäure (Benzylaminsalz)		 30
10
3		 30
u-4(4'-Jodphenoxy|-phenoxy-
buttersäure		 30 40
2, 4(4'-FlHorphfnoxy)-phenoxypropionsäure, F. 125°C
IO
Aus den in der Tabelle gezeigten Werten ergibt sich, daß die Verfahrensprodukte den bekannten Cholesterinspiegel senkenden Verbindungen um ein vielfaches überlegen sind.
Beispiel 1
4(4'-Nitrophenoxy)-phenoxyessigsäure
O2N-<f \-O—€ X>—O- CH1-COOH
a) Eine Lösung von 85 g 4(4'-Nitrophenoxy)-phenol una 45 g Chloressigsäureäthylester in 1000 ml Methylethylketon werden mit 51 g Kaliumcarbonat versetzt und unter Rühren 8 Stunden auf dem Dampfbad zum Sieden erhitzt. Nach dem Absaugen von anorganischen Salzen wird das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der gebildete Ester wird mit Methylenchlorid aufgenommen und nacn mehrfachem Ausschütteln mit Wasser durch Abdampfen des organischen Lösungsmittels isoliert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 95 c Ester vom Schmelzpunkt 112[1C(korr.).
b) 10 g des so erhaltenen Esters werden mit 100 ml t Methanoi und 10 ml 45" ο NaOH auf dem Dampfbad 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhit/.t. Nach dem Ansäuern mit konz. Salzsäure kristallisiert die 4-(4'-Nitrophcnoxy)-phenoxycssigsäure aus. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 8 g vom Schmelzpunkt 169' C (korr.).
Die im Beispiel 1 beschriebene Methode dient zur Darstellung folgender Verbindungen, wobei äquivalente Mengen Phenoxyphenol und Halogenfettsäureester umgesetzt werden. Alle Schmelzpunkte sind korrigiert.
1. fi-4(4'-Fluorphenoxy)-phenoxyessigsäure. F. 152°C
3. u-4(4'-Fluorphenoxy)-phenoxybuttersäure, F. 77°C
^- Ο—^ V- CH-COOH C2H5
4. 4(4-Chlorphenoxy)-phenoxyessigsäure, F. 166° C
)—CH2-COOH
5 „-4(4'-Chlorphenoxy)-phenoxypropionsäure. F 127 C
Cl-< )>—O—<f V-CH-COOH
CH,
6, „-4(4'-Chlorphenoxy)-phenoxybuttersäure (ölig). Benzvlaminsalz. F. 150 C
V-O-
COOH ■ H2N-CH2QHj
7. 4(4'-.lodphenoxy)-phenoxyessigsäure (Äthylester. F. 124 C). F. 148C
/— O-
V-O-CH2-COOH
8. (/-4(4'-Jodphenoxy)-phenoxypropionsäure. F. 168 C
-O— CH-COOH
CH3 g. „-4(4'-Jodphenoxy)-phenoxybiittersäure,F. 101 C
Ο—CH-COOH
10. a-4(4'-Methoxyphenoxy)-phenoxy-propionsäure. F. 930C
(i-4{4'-Metho:.yphcnoxy)-phcnox\ buttersäure
(ölig), Benzylaminsalz. F. 156 C
CH1O
[I
-COOH · H2N-CH2 C11H5
12. 4(4-Hydroxyphenoxy)-phenoxyessigsäure.
F. 152 C
HO
-0-CH1-COOH
Beispiel 2
4(4'-Aminophenoxy)-phenoxyessigsäure
o-CH2-COOH
20
2S
40 g 4(4'-Nitrophenoxy)-phcnoxyessigsäureäthylester hergestellt nach Beispiel La) werden in einer Schüttclente in 1200 ml Methanol suspendiert und nach Zusatz von Rancy-Nickel unter Wasserstoff geschüttelt. Die berechnete Wasserstaffmenge wird rasch aufgenommen. Anschließend saugt man von dem Katalysator ab und dampft die Hauptmenge des Methanols ab. Mit überschüssiger 45% Natronlauge verseift man und löst das gebildete Na-SaIz in 5(M) ml heißem Wasser. Mit liiscssig stellt man auf pH = 5 bis 6 und saugt nach Stehen über Nacht ab. Ls wer<!.-n 32 g der obengenannten Verbindung vom Schmelzpunkt 222 C (korr.) erhalten.
Durch Acylierung mit Acetanhydrid bzw. Hen/oesüureanhyikid werden daraus erhalten:
a) 4(4'-Acetylaminophenoxy)-phenoxyessigsäure.
F. 212 C
CH,- CONH-<
- O-
ο—
45
-CH,-COOH
b) 4(4-Benzoylaminophenoxy »-phenoxyessigsäure.
F. 221C
C,,H5 — CONH-<
y- o-
CH, - COOH
Herstellung der Ausgangsstoffe
a ι 4(4'-Methoxyphenoxy)-phcnyldiazoniumfluoborat
I nter Rühren und Liskühlung werden in SIM) ml 2 ii-Sal/siiure IOX μ 4-(4'-Mellioxyphcnoxy)-aiiilin eingetragen. Zu der entstandenen Suspension läßt man eine Lösung \on 50 e Nalriumnitrit so /ulropfen. daß die Teniperaltir von * 10 C nicht überschritten wird Nach beendeter Reaktion rührt man noch I Stunde nach und tropft dann 4(M) ml einer 40"» Fluorhorsäure /u. Hie Lösung dampf1, man bei 40 bis 50 C im Rotationsverdampfer im Vakuum ein und verdünnt mit Wasser. Pie anfallenden Kristalle werden abgesaugt und getrocknet. Ausbeule HSOg.
b) 4(4'-Melhoxy phenoxy l-fluorbenzol
Vo--<7
in einen auf ISO C vorgeheizten Kolben werden unter Rühren die 160 g der oben erhaltenen Verbindung langsam eingetragen. Unter !'Entwicklung von Stickstoff und Horfluorid bildet sich das 4(4'-Methoxyphenoxy)-fluorbenzol. Nach vollendeter Reaktion wird das abgekühlte Reaktionsprodukt mir. Mcthylcnehlorid aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogcncarbonatlösung ausgeschüttelt und noch einige Male mit Wasser behandelt. Nach dem Abdcstillieren des organischen Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert. P:s werden 63 g vom Kp., = 143 C erhalten.
c) 4(4'-Fhiorphenoxy(-phenol
OH
Zu eincir Lösung von 150 ml 60% BromwasserstofT-sä'ure und 300 ml Kisessig werden die 63 g der oben erhaltenen Verbindung zugesetzt. Anschließend erhitzt man das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Einengen im Umlaufverdampfer wird das entstandene Phenol mit Wasser ausgefällt. Aus Cyclohcxan kristallisiert erhält man 53 g der obengenannten Verbindung vom Schmelzpunkt 98" C (korr.).
d) 4(4'-Chlorphenoxy)-phenol
Cl-<
Unter Kühlen und Rühren trägt man in 500 ml 2 n-Salzsäure 70 g 4(4'-Hydroxyphenoxy)-ani1in ein. Darauf tropft man bei einer +10" C nicht übersteigenden Temperatur 180 ml 2 n-NatriumnitritlösunE zu. Die so erhaltene Diazoniumsaizlösung gibt mar zu einer siedenden Lösung von 100 g Kupfer-1-chlorid 300 ml konzentrierter Salzsäure und 300 ml Benzol Nach beendeter Reaktion trennt man die organisch Phase ab und schüttelt mehrfach mit Wasser aus Nach dem Verdampfen des Benzols kristallisiert mar den Rückstand aus Cyclohexan um. Man erhält 301 vom Schmelzpunkt 32rC (korr.).
e) 4(4'-Bromphcnoxy)-phenol
CH,O
Br-
O-s
OH
409 635 28
Line Lösung von 202 g 4.4'-I)ibromdiphcnyläther in 15(X) ml Methanol. 1500 ml Wasser mit 175 g NaOH und 6 g Kupferpulver erhitzt man im Autoklav 8 Stunden auf 210 C. Nach dem Filtrieren dampft man im Vakuum das Methanol ab. Nicht umgesetzte Ausgangsprodukte werden durch mehrfaches Ausschütteln mit Methylenchlorid entfernt. Nach dem Ansäuern mii .'ion/. HCl schüttelt man d;;·; ausgeschiedene Phenol mit Methylenchlorid aus. Der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibende Rückstand wird mit Benzol verrührt und abgesaugt. Nach dem Abdampfen des Benzols verbleiben 26 g der obengenannten Verbindung vom Schmelzpunkt 88 C (korr.).
f) 4(4'-Jodphenoxy)-phenol
V-O-
OH
Unter Kühlen und Rühren werden in eine Lösung von 400 ml Eisessig, 100 ml Wasser und 20 ml konz. Schwefelsäure 40 g 4(4'-Hydroxyphenoxy)-anilin eingetragen. Zu der entstandenen Lösung läßt man bei einer f 10' C nicht übersteigenden Temperatur eine Lösung von 14 g Natriumnitrit in 40 ml Wasser langsam zutropfen. Nach beendeter Reaktion rührt man noch 1Z2 Stunde nach. Anschließend läßt man diese D;azoniumsalzlösung zu einem dauernd geschüttelten Gemisch von 300 ml 1 n-.iod-Jodkaliumlösung und 600 ml Chloroform zulaufen. Nach 2 Stunden reduziert man überschüssiges Jod mit Natriumhydrogensulfitlösung. Nach dem Abtrennen der organischen Phase schüttelt man noch 2mal mit Wasser aus. Nach Verdampfen des Chloroforms erhält man 52 g Rückstand, der aus Cyclohexan umkristallisiert wird. 40 g der obengenannten Verbindung vom Schmelzpunkt 117 C (korr.) werden erhalten.
g) 4(4'-.lodpheno.\y)-anisol
J -<
OCH.,
Unter Kühlen und Rühren werden in eine Lösung von 200 ml Eisessig, 160 ml 2 n-Salzsäurc und 20 ml konz. Schwefelsäure 43 g4(4'-Methoxyphenoxy)-anilin eingetragen. Zu dieser Lösung wird bei 0 bis +3 C
ίο eine Lösung von 16 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser zugetropft. Nach 1 stündigem Nachrühren gibt man diese Diazoniumsalzlösung langsam zu einer gut geschüttelten Mischung (Vibromischer) von 400 ml 1 n-Jod-Jod-kaliumlösung mit 500 ml Chloroform.
Nach 2 Stunden reduziert man überschüssiges Jod mit ges. Natriumhydrogensulfitlösung. Nach dem Abtrennen der organischen Phase schüttelt man nochmals mit Wasser mehrfach durch. Der nach dem Verdampfen des Chloroforms verbleibende Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 40 g der obengenannten Verbindung vom Schmelzpunkt 121' C (korr.).
h) 4(4'-Methoxyphenoxy)-phenol
CH3O-
OH
Ein Gemisch aus 1000 ml Wasser, 500 ml Methanol.
100g KOH. 15g Kupferpulver und 254g 4(4'-Jodphenoxy)-anisol werden im Autoklav unter Rühren auf 180 bis 190 C 4 Stunden erhitzt. Nach dem Filtrieren wird die Haupsmenge des Methanols im Vakuum verdampft. Von nicht umgesetzter Jodverbindung wird
abgesaugt und das Filtrat mit konz. Salzsäure angesäuert. Das Phenol scheidet sich kristallin aus und wird abgesaugt. Aus Benzol umkristallisiert erhält man 71 g vom Schmelzpunkt 90' C (korr.).

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    I, Phenoxyalkancarbonsäuren der allgemeinen Formel I
    (D
    ίο
    in der R1 eine Nitro-, Amino-, Acylamino-, niedere Alkoxygruppe oder ein Halogenatom, R2 Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet und deren Salze und Ester.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Phenoxyalkancarbonsäuren und von deren Salzen oder Estern gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
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