DE1668896A1 - Phenoxyalkancarbonsaeuren und ihre Derivate - Google Patents

Phenoxyalkancarbonsaeuren und ihre Derivate

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Description

  • Phenoxyalkancarbonsäuren und ihre Derivate-Gegenstand der Erfindung sind PhenoxyalkancarbonsSuren der allgemeinen Formel I in der h eine Nitro-, Amino-, Acylamino-, niedere Alkoxygruppe oder ein Halogenatom, R2 Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten sowie deren Salze und Ester.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) Phenole der allgemeinen Formel II in der R1 die obige Bedeutung besitzt, mit i-Halogentettsffiuren der allgemeinen Formel III in der R2 die obige Bedeutung besitzt und Hal für ein Halogenatom steht bzw. deren Salzen oder Estern mit niedermolekularen Alkoholen, in Gegenwart Halogenwasserstoff-abspaltender Mitttel umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Phenoxyalkan-. säureester alkalisch verseift oder die erhaltenen Phenoxyalkancarbonsäuren verestert oder b) Carbonsäuren der allgemeinen Formel I, in der R die Nitrogruppe bedeutet, bzw. deren Ester oder Salze reduziert und in den so erhaltenen 4-Aminophenoxycarbonsäuren oder deren Derivaten gegebenenfalls die Aminogruppe durch Behandlung mit acylierenden Mitteln acyliert und gegebenenfalls vor oder nach der Acylierung eine Carbonsäureestergruppe alkalisch verseift oder eine CarbonsWure verestert oder c) Ester der allgemeinen Formel IY in der R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen und R3 einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Umsetzung mit entsprechenden hohersiedenden Alkoholen umestert.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten para-substituierten Phenoxyphenole der Formel II können aus 4-Nitro-4'-methoxy-diphenylffither entsprechend den in J. Am. Chem. Soc.
  • 61, 2702-2704 (1939) oder Chem. Abstr. 54, Spalte 10, 922 h (1960) angegebenen Vorschriften hergestellt werden.
  • Nach einer Modifikation der hier angegebenen Vorschriften l§ßt sich diese Verbindung auch aus Nitrofluorbenzol und 4~Rydroxyan+sol herstellen. Zu diesem Zwecke erhitzt man n die Lösung der beiden Komponenten in Dimethylformamid in Gegenwart von Alkalicarbonat unter Rückfluß.
  • Der so in vorzüglicher Ausbeute gewonnene 4-Nitro-4'-methoxy-diphenylEther wird dann mit Halogenwasserstoffsaure in Eisessig zu 4-(4'-Nitrophenoxywphenol entalkyliert.
  • Durch Reduktion dieser Nitroverbindung durch katalytische Hydrierung erhält man das 4- (4'-Aminophenoxy)-phenol.
  • Diese Verbindung kann als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren-Umsetzung mit Verbindungen der Formel III-verwendet werden, sie dient auch als Ausgangsstoff zur Darstellung der 4- (4'-Halogenphenoxy)-phenole aus den entsprechenden Diazoniumsalzen nach Sandmeyer. Es können so die 4- (4'-Halogenphenoxy)-phenole, in denen das Halogenatom Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeutet, hergestellt werden. Zweckmäßig stellt man das 4- (4'-Fluorphenoxy)-phenol aber durch Erhitzen der Diazoniumborfluoratverbindung der Formel dar. Die Herstellung weiterer als Ausgangsstoffe verwendeter Phenole ist in Anschluß an die Beispiele wiedergegeben.
  • Die Umsetzung der so hergestellten Phenoxyphenole mit dSHalQgenfettsäuren bzw. deren Derivaten der allgemeinen Formel III nach der Verfahrensweise a) wird in an sich bekannter Weise, vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, vorgenommen. Als Halogenfettsäuren werden vorzugsweise Halogen-essigsaure sowie oC-Halogen-propion-u. buttersäure verwendet.
  • Als Losungsmittel werden Ketone wie Aceton oder Methylketon, Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol vorteilhaft verwendet. Man arbeitet in Gegenwart einer alkalischen Verbindung zur Bindung des freiwerdenden Halogenwasserstoffes wie z. B. Kaliumcarbonat oder einer tertiären organischen Base z. B. Triäthylamin. Nach beendeter Reaktion wird von gebildetem Halogenwasserstoffsaurem Salz abgesaugt und nach Entfernung des organischen Lösungsmittels der gebildete Ester bzw. das Salz der erhaltenen CarbonRäure isoliert. Der Ester kann durch Destiihtion gereinigt werden, die Salze zweckmäßig durch Umkristallisieren aus Wasser oder wasserhaltigen Losungsmitteln.
  • Ein so erhaltener Carbonsäureester wird gegebenenfalls zur Verseifung mit Alkali behandelt, wobei man orteilhaft wEssrige Laugen in Gegenwart von niederen Alkoholen verwendet und längere Zeit unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die alkalische Lösung wird schließlich angesäuert, wobei die freien Säuren sich kristallin oder ölig absetzen.
  • Falls freie Halogencarbonsäuren der Formel III zur Umsetzung mit den Phenoxyphenolen eingesetzt werden, kann anschließend die Carboxylgruppe in üblicher Weise verestertwerden. Man arbeitet am besten in Gegenwart katalytischer Mengen Säure, wie Schwefelsäure, Toluolsulfosäure oder Salzsäure. Als Alkohole zur Veresterung kommen beispielsweise infrage : Aliphatische geradkettige oder verzweigte Alkohole bis zu 10 Kohlenstoffatomen, cycloaliphatische Alkohole, insbesondere Cyclohexanol undCyclopentanol,araliphatische Alkohole wie Benzylalkohol oder Phenyläthylalkohol, wobei der Phenylring durch Alkoxyreste substituiert sein kann oder Terpinalkohole wie Borneol, Fenchol oder Terpinol.
  • Zur Veresterung kann man auch die leicht zugänglichen Skurechloride der erhaltenen Carbonsäuren der Formel I, z. B. durchUmsetzungmitThionylchlorid, mit den genannten Alkoholen zu den entsprechenden Estern umsetzt.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 einen Amino-bzw. Acylaminorest bedeutet, werden vorzugsweise die entsprechenden p-Nitrophenoxy-phenoxycarbonsäureester oder die freien Säuren oder deren Salze reduziert. Man arbeitet bei der Reduktion der Nitrogruppe nach üblichen Methoden, beispielsweise wird katalytisch in Gegenwart von Raney-Nickel reduziert. Zur Herstellung der Acylaminoverbindungen können die so erhaltenen Aminocarbonsäureester mit Acylierungsmitteln wie Säurechloriden oder-anhydriden in üblicher Weise acetyliert werden.
  • Nach der unter c) beschriebenen Verfahrensweise werden Ester durch Umesterung niederer Alkylester erhalten. Man arbeitet hierbei vorteilhaft im Überschuß eines hohersiedenden Alkohols und destilliert den freiwerdenden niederenAlkoholkontinuierlichab.Als Alkohole kommen die oben genannten infrage, sofern sie hoher phatischen Alkohole der Phenoxyalkancarbonsäureester.
  • Die erfindungsgemäßen 4-Phenoxy-phenoxyalkancarbonsäuren können als solche oder in Form ihrer Ester oder ihrer Salze mit nichb-toxischen Basen als Heilmittel verwendet werden. Sie haben eine sehr starke Wirkung auf den Lipide und Cholesterin-Stoffwechsel.
  • Die in vivo-Bestimmung derSeokung des Serumcholesterinspiegelswurde nach dem Verfahren von Chappel und Mitarbeitern, Nature, Bd. 201 (1964), S. 497/498, durch orale Verabreichung der Substanz an Ratten durchgeführt.
  • Die Verfahrensprodukte wurden mit bekanaten Cholesterinsenkenden Substanzen verglichen. So wurde mit dambekannten 4-Chlorphenoxy-isobuttersäureäthylester (vgl. Nature, Yol. 208, S. 856) bei der Dosierung von 300 mg/kg Ratte eine Senkung des Cholesterinspiegels um 30-40 % und bei der bekannten 3-Pyridylessigsäure (vgl. Arzneimittelforschung Bd. 11, (1961) S. 265) eine Senkung des Cholesterinspiegels um 39 % bei gleicher Dosierung (30@ mgXkg Ratte) gefunden.
  • Bei den Verfahrensprodukten wurde dagegen in allen F5llen höchstens 1/10 dieser Dosierung, also höchstens 30 mg/kg Ratte angewandt. Die Ergebnisse gehen aus nachstehender Tabelle hervor : Sabelle
    Präparat'Dosis p. o. Senkung des
    mg/kg Ausgangswertes
    des Serum-
    Cholesterins in %
    4(4'-Fluorphenoxy)-phenoxy-
    essigsäure 30 52
    4 (4'-Chlorphenoxy)-phenoxy-
    essigsäure 30 17 %
    4(4'-Bromphenoxy)-phenoxy-
    essigsäure 30 21,5 %
    α-4(4'-Fluorphenoxy)-phenoxy-
    propionsäure 30 35 %
    α-4 (4'-Chlorphenoxy)-phenoxy- 30 42 %
    propionsäure 10 21 %
    3 16 %
    α-4 (4'-Bromphenoxy)-phenoxy- 30 42, 5 %
    @ propionsäure 10 22 %
    3 20 %
    α-4(4'-Jodphenoxy)-phenoxy- 30 31
    propionsäure 10 30
    3 31
    1 29
    α-4(4'-Methoxyphenoxy)-phenoxy-
    buttersäure (Benzylaminsalz) 30 16 %
    α-4(4'-Chlorphenoxy)-phenoxy- 30 30 %
    buttersäure (Benzylaminsalz) 10 8 %
    3 8 %
    α-4(4'-Jodjphenoxy)-phenoxy-
    buttersäure 30 40
    Aus den in der Tabelle gezeigten Werten ergibt sich, daß die Verfahrensprodukte den bekannten Cholesterinsenkenden Verbindungen us ein vielfaches überlegen sind-.
  • Beispiel 1 4 (4'-Nitrophenoxy)-phenoxyessigsäure a)-Eine Eine Lösung von 85 g 4 (4'-Nitrophenoxy)-phenol und 45 g Chloressigsäureäthylester in 1000ml Methyläthylketon werden mit 51 g Kaliumcarbonat versetzt und unter Rühren 8 Stunden auf den Dampfbad zum Sieden erhitzt. Nach dem Absaugen von anorganischen Salzen wird das Filtrat zur Trockne gedampft. Der gebildete Ester wird mit Methylenchlorid aufgenommen und nach mehrfachem Ausschütteln mit Wasser durch Abdampfen des organischen Losungsmittels isoliert. Nach der Umkristallisieren aus Xthanol erhält man 95 g Ester vom Schmelzpunkt 112° (KORR). b) 10 g des so erhaltenen Esters werden mit t 100ml Methanol und 10 1 45 % NaOH auf des Dampfbad 1 Stunde am Rückflua zum Sieden erhitzt. Nach des Anskuern mit konz.
  • Salzsäure kristallisiert die 4-(4'-Nitrophenoxy)-phenoxyessigsäure aus.
  • Nach des Umkristallisieren aus Methanol erhält man 8 g vom Schmelzpunkt 169° (KORR).
  • Die in Beispiel 1) beschriebene Methode dient zur Darstellung folgender Verbindungen, wobei äquivalente Mengen Phenol und Halogenfettsäureester uwgesetzt werden. Alle Schuelzpunkt sind korrigiert.
  • X #-4(4'-Fluorphenoxy)-phenoxyessigsäure F=152° 2) 4 (4'-Fluorphenoxy)-phenoxypropionsäure F=129° 3) α-4 (4'-Fluorphenoxy)-phenoxybuttersäure F= 77° 4) 4 (4'-Chlorphenoxy)-phenoxyessigsäure F=166° 5) g-4 (4'-Chlorphenoxy)-phenoxypropionsäure F=127° 6) α-4(4'-Chlorphenoxy)-phenoxybuttersäure (ölig) Benzylaminsalz F-150° 7) 4 (4'-Jodphenoxy)-phenoxyessigsäure (Xthylester F3124°) F=148° 8) α-4(4'-Jodphenoxy)-phenoxypropionsäure F=168° 9) g-4 (4'-Jodphenoxy)-phenoxybuttersäure F=101° 10) α-4(4'-Methoxyphenoxy)-phenoxy-propionsäure F= 93° 11) α-4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenoxybuttersäure (öslig) Benzylaminsalz B3156° 12) 4 (4'-Hydroxyphenoxy)-phenoxyessigsäure F=152° Beispiel 2 4 (4'-Aminophenoxy)-phenoxyessigsäure 40 g 4 (4'-Nitrophenoxy)-phenoxyessigsäureäthylester hergestellt nach Beispiel la) werden in einer Schüttelente in 1200 ml Methanol suspendier Raney-Nickel unter Wasserstoff geschüttelt. Die berechnete Wasserstoffmenge wird rasch aufgenommen. Anschließend saugt man von dem Katalysator ab und dampft die Ilauptmenge des Methanols ab. Mit iiberschiissiger 45% Natronlauge verseift man und löst das gebildete Na-Salz in 500ml heißem Wasser. Mit Eisessig stellt man auf pH= 5-6 und saugt nach Stehen über Nacht ab. Es werden 32 g der oben genannten Verbindung vom Schmelzpunkt 222° (KORR.) erhalten.
  • Durch Acylierung mit Acetanhydrid bzw. Benzoesäureanhydrid werden daraus erhalten : a) 4 (4'-Acetylaminophenoxy)-phenoxyessigsäure F=212° b) 4(4'-Be@@cylaminophenoxy)-phenoxyessigsäure F=221° Herstellung der Ausgangsstolle a) 4 (4'-Methoxyphenoxy)-phenyldiazoniumborfluora@ Unter Rühren und Eiskühlung werden in 800 ml 2n Salzsäure 10S g 4-(4'-Methoxyphenoxy)-anilin eingetragen. Zu der entstandenen Suspension läßt man eine Lösung von 50 g Natriumnitrit so zutropfen, daß die Temperatur von +10° nicht überschritten wird. Nach beendeter Reaktion rührt man noch eine Stunde nach und tropft dann 400 ml einer 40, Borfluorwasscrstoffsaurc zu. Die Lösung dampft uan bei 40-50 im Rotationsverdampfer in Vtkuum ein und vercliinnt mit Wasser. Die anfallenden @rißtalle werden abgesaugt und getrockne@. Ausbeute 160 g. b) 4 (4'-Methoxyphenoxy)-fluorbenzol in einem auf 180° vorgeheizten Kolben werden unter Rühren die 160 g der oben erhaltenen Verbindung langsam eingetragen. Unter Entwicklung von Stickstoff und Borfluorid bildet sich das 4 (4'-Methoxyphenoxy)-fluorbenzol. Nach vollendeter Reaktion wird das abgekühlte Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid aufgenommen, mit gesättigter Natrumhydrogencarbonatlösung ausgeschuttelt und noch einigemale mit Wasser behandelt. Nach dem Abdestillieren des organischen Lösungsmittels wird der Rtokstand im Vakuum destilliert. Es werden 63 g vom Kp$ = 143 erhalten. c) 4 (4'-Fluorphenoxy)-phenol Zu einer hösung von 150 ml 60 % Dromwasserstoffsäure und 300 ml Eisessig werden die 63 g der oben erhaltenen Verbindung zugesetzt. Anschließend erhitzt man das Gemisch 2 Stunden am Rückfluß. Nach einengen im Umlauf Verdampfer wird das entstandene Phenol mit Wasser ausgefüllt. Aus Cyclohexan krista-llisierterhält man 53 g der oben genannten Verbindung vom Schmelzpunkt 98° (KORR.). d) 4 (4'-Chlorphenoxy)-phenol Unter Kühlen und Rühren tragt man in 500 ml 2n Salzsäure 70 g 4 (4'-Hydroxyphenoxy)-anilin ein. Darauf tropft man bei einer +10° nicht übersteigenden Temperatur 180 ml 2n Natriumnitritlösung zu. Die so erhaltene Diazoniumsalzlösung gißt man zu einer siedenden Losung von 100 g Kupfer-1-chlorid, 300 ml konzentrierter Salzsäure und 300 ml Benzol. Nach beendeter Reaktion trennt man die or (, anisc} le Phase ab und schüttelt mehrfach mit Wasser aus. Nach Verdampfen des Benzols kristallisiert man den Rückst@nd aus Cyclohexan um. Man erhält 30 g vom Schmelzpunkt 32° (KORR.). e) 4 (4'-Bromphenoxy)-phenol Eine Lösung von 202 g 4,4'-Dibromidiphenylither in 1500 ml : lietlianol, 1500 ml Wasser mit 175 uncl 6 g Kupferpulver erhitzt man im Autoklaphen 8 Stundenaul 10. Nach dem Filtrieren dampft man im Vakuum das nuthanoi ab. 5scht umgesetzte Ausgangsprodukte werden durch mehrfaches Ausschütteln mit Methylenchlorid entfernt. Nach dem Ansäuern mit konz. HCl schüttelt man das ausgeschiedene Phenol mit Methylenchlorid aus. Der nach dem Verdampfen des Losungsmittels hinterbleibende Rückstand wird mit Benzol verrührt und abgesaugt. Nach dem Abdampfen des Benzols verbleiben 26 g der oben genannten Verbindung vom SChmelzpunkt 88°.
  • (KORR.). f) 4 (4'-Jodphenuxy)-phenol Unter Kühlen und Rühren werden id eine Lösung von 400 ml Eisessig, 100 ml Wasser und 20 1 konz. SchwefelsNure 40 g 4 (4'-Hydroxyphenoxy)-anilin eingetragen. Zu der entstandenen Lösung lßt man bei einer +10° nicht übersteigenden Temperatur eine Lösung von 14 g Natriumnitrit in 40 ml Wasser langsam zutropfen. Nach beendeter Reaktion rührt man noch 1/2 Stunde nach.
  • Anschließend läßt man diese Diazoniumsalzlösung zu einem dauernd geschüttelten Gemisch von 300 ml ln Jod, Jodkaliumlösung und 600 ml Chloroform zulaufen. Nach 2 Stunden reduziert man überschüssiges Jod mit Natriumhydrogensulfitlösung. Nach Abtrennen der organischen Phase schtittelt man noch 2 mal mit Wasser aus. Nach Verdampfen des Chloroforms erhalt man 52 g Riickstand der aus Cyclohexan umkristallisiert wird. 40 g der oben geuannten Verbindung vom Schmelzpunkt 117° (KORR.) werden erhalten. g) 4(4'-Jodphenoxy)-anisol Unter Kühlen und Rühren werden in eine Lsun von 200 ml Eisessig, 160 ml 2n Salzsäure und 20 ml konz. Schwefelsäure 43 g 4(4'-Hethoxyphenoxy)-anilin eingetragen. Zu dieser Lösung werden bei 0-bis+3° eine Lösung von 16 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser zugetropft. Nach 1-stündigem Nachrühren gibt man diese Diazoniumsalzlösung langsam zu einer gut geschütteiten Mischung (Vibromischer) von @@@ ml in Jod, Jodkaliumlösung mit 500 ml Chloroform, Nach 2 Stunden reduziertr man überschissiges Jod mit ges. Natriumhydrogensulfitlösung.
  • MaC11 Abtrennen der organischen Ihase schüttelt man nochmals : sasser mehrfach durch. Der nach de@ Verdampien des Chloroforms verbleibende Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 40 g der oben genannten Verbindung vom Schmelzpunkt 121° (KORR.). h) 4(4'-Methoxyphenoxy@-phenol kin Gemisch von 1000 ml Wasser, 500 ml ilethanol, 100 g KOII 15 g Kupierpulver und 254 g 4 (4'-Jodphenoxy)-anisol werden im Autuklaphen unter R, iihren auf 186193° 4 Stunden erhitzt. Nach (let, filtrieren wird die Haubtmenge des Methanols im Vakuum verdampft. Von nicht umgesetzter Jodverbindung wird abgesaugt und das Filtrat mit konz. Salzsäure angesäuert. Das Phenol scheidet sich kristallin aus und wird abgesaugt. Aus Benzol umkristallisiert erhält man 71 g vom Schmelzpunkt 90° (KORR.).

Claims (2)

  1. Patentansprüche 1) Verfahren zur Heratellung von Phenoxyalkancarbonskuren der allgemeinen Formel I in der R1 eine Nitro-, Amino-, Acylamino-, niedere Alkoxy-gruppe oder ein Halogenatom, R2 Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten und von deren Salzen oder Estern, dadurch gekennzeichnet, daß maa entweder a) Phenole der allgemeinen Formel II in der R1 die obige Bedeutung besitzt, mit α-Halogenfettsäuren der allgemeinen Formel III indarRdieobigeBedeutungbesitztundHai far ein Halogenatom steht bzw. deren Salzen oder Entera mit niedermolekularen Alkoholen, in Gegenwart Halogenwasserstoff-abspaltender Mittel umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Phenoxyalkansäureester alkalisch verseift oder die erhaltenen Phenoxyalkancarbonsäuren verestert oder b) Carbonskuren der allgemeinen Formel I, in der R1 die Nitrogruppe bedeutet, bzw. deren Ester oder Salze reduziert und in den so erhaltenen 4-Amino-phenoxycarbonsauren oder deren Derivaten gegebenenfalls die Aminogruppe durch Behandlung mit acylierenden Mitteln acyliert und gegebenenfalls vor oder nach der Acylierung eine Carbonsäureestergruppe alkalisch verseift oder eine Carbonskure verestert oder c) Ester der allgemeinen Formel IV in der R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen und R3 einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Unsetzung mit entsprechenden hohersiedenden Alkoholen umestert.
  2. 2) Phenosyalkancarbonskuren der allgemeinen Formel I in der Rl eine Nitro-, Amino-, Acylasino-, niedere Alkoxy-gruppe oder ein Halogenatom, R2 Wasserstoff oder einenniedermolekularen Alkylrest bedeuten und deren Salze und Ester.
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