DE2149070A1 - Phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents
Phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und verfahren zur herstellung derselbenInfo
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- Phenqxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur erstellung derselben Die vorliegUnde Erfindung betrif:Et Phenoxyalkylcarbonsäurederivate, Verfahren zur Herstellung derselben sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit lipidsenkender Wirkung. Die Struktur der neuen Verbindungen wird durch die Formel I wiedergegeben: in welcher R1 und R2 Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkoxygruppe, R3 und R4 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, n die Zahlen 1 bis 3 und Z eine Hydroxyl oder niedere Alkoxygruppe bedeuten.
- Die Verbindungen sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze zeigen im Tierversuch eine starke Senkung der Serumlipide und des Cholesterinspiegels ohne daß dabei unerwünschte Nebenwirkungen auftraten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze sind deswegen wirksame Arzneimittel gegen Artheroskierose.
- Die Herstellung der Verbindungen I ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II in welcher n die obenyenanllte Bedeutung hat gegebenenfalls nach Einführung von üblichen Schutzgruppen für die jeweils intermediär zu schützende Amino- bzw.
- Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise mit einem Derivat einer Säure der allyemeinen Formel III in welcher R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, und init einer Verbindung der Formel IV in welcher R3, R4 und Z'die oben angegebene Bedeutung haben und X eine reaktive Gruppe darstellt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen I gewünschtenfalls anschließend in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt.
- Gegebenenfalls können die Substituenten R11 R2 und Z anschließend an die Kondensation des Grundgerüstes in an sich bekannter Weise eingeführt oder umgewandelt werden.
- Die Kondensation der Verbindung der allgemeinen Formel II mit den Verbindungen III und IV wird vorzugsweise durch intermediäres Blockieren einer der beiden reaktiven Gruppen mit einer leicht abspaltbaren, für diesen Zweck gebräuchlichen Schutzgruppe, Umsetzung mit der Verbindung III bzw. IV, Abspaltung der Schutzgruppe und Umsetzung mit der zweiten Verbindung der Formel III bzw. IV durchge£ührt.
- Als reaktive Derivate der Verbindung III kommen insbesondere die Halogenide, Anhydride oder Imidazolide der entsprechend substituierten Benzoesäuren infrage, die z. B. unter den Bedingu3zgen der Schotten-Baumann-Reaktion, d. h. unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z. B. Pyridin oder Dimethylanilin, in einem inerten Lösungsmittel mit der Verbindung IY umgesetzt werden können. Als inertes Lösung mittel dient dabei vorzugsweise ein überschuß des tertiären Amins. Weiter bevorzugt ist eine vorhergehende Blockierung der pheno lis chen OH-Gruppe durch Veresterung und insbesondere bevorzugt eine Blockierung der phenolischen OH-Gruppe durch Verätherung mit einer Verbindung der Formel IV.
- Für eine primäre Umsetzung der Verbindung I1 mit der Verbindung IV hat es sidh als vorteilhaft herausgestellt, zunächst die Aminogruppe der Verbindung II in eine Phthalimidgruppe zu überführen, die nach der Umsetzung z. B. mit Hydrazin oder Hydroxylamin in an sich bekannter Weise leicht wieder abgespalten werden kann. Als reaktives Derivat der Verbindung IV kommen insbesondere diejenigen infrage, bei denen X das Anion einer starken Säure, insbesondere ein'er Halogenwasserstoff- oder Sulfonsäure darstellt. Die Reaktion kann weiterhin begünstigt werden indem man die phenolische OH-Gruppe der Verbindung II, z. 13. durch Umsetzung mit Natriumalkoholat in ein Phenolat überführt. Die Reaktion der beiden Komponenten wird in inerten Lösungsmitteln, z. B. Toluol oder Xylol, vorzugsweise in der Wärme durchgeführt.
- Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.
- B e i s p i e l 1 α-[4-(Benzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester Zu 20,1 g (146 mMol) Tyramin in 60 ml absolutem Pyridin werden unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß 41,0 g (292 mMol) Benzoylchlorid in 10 Minuten getropft und mit ca. 50 ml absolutem Ryridin nachgespült. Die sich bei der Zugabe von Benzoylchlorid von selbst erwärmende Lösung wird anschließend 15 Minuten auf 100°C erwärmt, um die Reaktion zu vervollständigen, auf 35°C abgekühlt und in ein Gemisch von etwa 500 g Eis und Wasser gegossen. Der entstandene Kristallbrei wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, abgesaugt, mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man 38,3 g (76% der Theorie) Dibenzoyltyramin vom Schmelzpunkt 173-174°C. Aus den Mutterlaugen lass'en sich weitere 9,9 g gewinnen, so daß die Gesamtausbeute über 90% beträgt.
- 38,0 g (0,11 Mol) Dibenzoyltyramin werden in 400 ml Methanol suspendiert, 130 ml 2 n Kalilauge zugefügt und 1 Stunde auf 40 - 45°C erwärmt. Nach dem Abkühlen werden 130 ml 2 n Salzsäure zugegeben.
- Der ausgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt, das Filtrat im Vakuum von Methanol befreit und der dabei ausfallende Niederschlag mit dem der Salzsäurefällung vereinigt. Die Niederschläge werden mit Wasser gewaschen und zur Entfernung von eventuell vorhandener Benzoesäure mit Natriumbicarbonatlösung digeriert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 23,5 g (89% d. Th.) N-Benzoyltyramin vom Schmelzpunkt 165 - 166°C.
- In eine Lösung von 2,14 g (93 mg--Atom) Natrium in 50 ml absolutem Methanol werden 22,5 g (93 mMol) N- Benzoyltyramin eingetragen, der Alkohol abgedampft und der Rückstand mit Benzol als Schlepper im Vakuum von restlichem Lösungsmittel befreit. -Das absolut trockene pulverförmige Phenolat wird in 100 ml absolutem Toluol suspendiert, 26,7 g (137 mMol) a-Bromisobuttersäureäthylester zugegeben, die Suspension 25 Stunden bei 80°C gehalten und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylendichlorid aufgenommen, nacheinander mit verdünnter Natronlauge, mit Salzsäure und Wasser gewaschen, mit Calciumchlorid getrocknet und eingedampft. Es werden 26,1 g (79% d. Th.) α-[4-(Benzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Äther/Ligroin1:10 und nochmaliger Kristallisation aus Aceton einen Schmelzpunkt von 65 - 66 °C besitzen.
- In analoger Weise erhält man aus: a) 4-Chlorbenzoylchlorid und Tyramin Di-(4-chlorbenzoyl)-tyramin (Ausbeute 98 %, Schmelzpunkt 203 - 205°C); N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin (Ausbeute 91%, Schmelzpunkt 174 - 176°C); α-[4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy] -isobuttersäureät'hylester (67% d. Th., Schmelzpunkt 96 - 970C) b) 2-Methoxybenzoylchlorid und Tyramin: Di-(2-methoxybenzoyl)-tyramin (Ausbeute 95%, Schmelzpunkt 80 - 810c); N-(2-Methoxybenzoyl) -tyramin (Ausbeute 75%, .Schmelzpunkt 166 - 1670C); a-t4-(2-Methoxybenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester (87% d. Th. ; Öl, Brechungsindex 1.4570) c) 2-Methoxy-5-chlorbenzoylchlorid und Tyramin: ( Di- methoxy - 5 -chlorbenz oyl) -tyramin (Ausbeute 98%, Schmelzpunkt 144 - 145°C); N-(2-Methoxy-5-chlorbenzoyl)-tyramin (Ausbeute 93%, Schmelzpunkt 133 - 1350C); α-[4-(2-Methoxy-5-Chlorbenzyolaminoäthyl) -phenoxy] -isobutters äureäthylester (61% d. Th., 01, Brechungsindex 1.5460) B e i s p i e 1 2 x o α-[4-(Benzoylamin/äthyl)-phenoxy]-isobuttersäure 35,5 g (0,1 Mol) a-1:4- (Benzoylaminoäthyl) -phenoxJ]-isobuttersäureäthylester werden in 1,5 1 Dioxan suspendiert und bei Zimmertemperatur langsam mit 200 ml ln Kalilauge versetzt. Die Suspension wird zwei Stunden bei Zimmertemperatur und anschließend noch eine Stunde bei 40°C gerührt, wobei das Ausgangsprodukt vollständig in Lösung geht, abgekühlt und mit 200 ml 1 n Salzsäure neutralisiert.
- Danach wir das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser salzsfrei gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 25,5 g α-[4-(Benzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäure (78% d. Th., Schmelzpunkt 155 - 156 C).
- In analoger Weise erhält man a) α-[4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäure aus α-[4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester in einer Ausbeute von 84% d. Th., Schmp. 1860C (Aceton) b)α-[4-(2-Methoxybenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäure aus α-[4-(2-Methoxybenzoylaminoäthyl)-phenoxyisobuttersäureäthylester in einer Ausbeute von 65% d. Th., Schmp. 131°C (Aceton) c) α-[4-(2-Methoxy-5-chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoatl-a -isobuttersäure aus α-[4-(2-Methoxy-5-chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester in einer Ausbeute von 72% d. Th., Schmp. 137°C (Aceton) B e i s p i e l 3 α-[4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester Ein Gemisch aus 56,8 g (0,2 Mol) N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin, 34,5 g (0,25 Mol) trockenem KaLiumcarbonat und 500 ml Methyläthylketon wird 2 Stunden unter Rübr en auf Rückflußtemperatur gehalten. Anschließend werden 58,5 g (0,3 Mol) α-Bromisobuttersäureäthylester dazugefügt und unter Rühren weitere 6 Stunden gelocht Darauf werden nochmals 10,5 g (0,054 Mol) α-Bromisobuttersaureester und 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat zugegeben und weitere 16 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten. Der feste Rodenkörper wird abfiltriert und mit heißem Aceton gründlich gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der kristalline Rückstand aus Aceton umkristallisiert.
- Das Produkt ist mit dem aus Beispiel 1 a) erhaltenen identisch.
- In analoger Weise erhält man a) 4-Benzoylaminoäthyl-phenoxyessigsäureäthylester aus 4-.Benzoylaminoäthyl-phenol und Bromessigester in einer Ausbeute von 94% d. Th. Das Produkt hat nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 108 - 109 0C (Äthanol).
- b) 4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxyessigsäureäthylester aus 4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenol mit einer Ausbeute von 79% d. Th. und einem Schmelzpunkt von 137°C (Aceton).
- c) 4-(2-Methoxybenzoylaminoäthyl)-phenoxyessigsäureäthylester aus 4-(2-Methoxybenzoylaminoäthyl)-phenol mit einer Ausbeute von 80% d. Th., Schmelzpunkt 62 - 630C (Äther).
- d) 4-(2-Methoxy-5-chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxyessigsäureäthylester aus 4-(2-ethoxy-5-chlorbenzoylaminoäthyl)-phenol mit einer Ausbeute von 70% d. Th., Schmelzpunkt 79 - 800C (Isopropanol).
- B e i s p i e l 4 4-Benzoylaminoäthyl-phenoxyessigsäure 4-Benzoylaminoäthyl-phenoxyessigsäure wird in Analogie zum Beispiel 2 durch Hydrolyse des gemäß Beispiel 3 erhaltenen Äthylesters mit Aceton als Lösungsmittel erhalten. Die Ausbeute beträgt 89% d. Th., Schmelzpunkt 164 - 1650C (Aceton).
- In analoger Weise erhält man: a) 4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxyessigsäure aus | 4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxyessigsäureäthylester in einer Ausbeute von 83% d. Th. mit einem Schmelzpunkt von 199°C (Aceton).
- b) 4-(2-Methoxybenzoylaminoäthyl)-phenoxyessigsäure aus 4-(2-Methoxybenzoylaminoäthyl)-phenOxyessigsäureäthylS ester in einer Ausbeute von 72% d. Th. mit einem Schmelzpunkt von 146 - 147°C (Aceton) c) 4-(2-Methoxy-5-chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxyessigsäure aus 4-(2-Methoxy-5-chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxyessigsäureäthylester in einer Ausbeute von 89% d. Th., Schmelzpunkt 142 - 1430C (Isopropanol) B e i s p i e l 5 a-(4-BenzoylaminomethylL~phenoxy-isobutter 5 åureäthylester Man löst 12 g (75 mMol) 4-Hydroxy-benzylamin-hydrochlorid in 100 ml absolutem Pyridin, gibt 10 g pulverisiertes wasserfreies Kaliumcarbonat zu und tropft 21,1 g (0,15 Mol) Benzoylchlorid ein, wobei die Temperatur spontan steigt. Anschließend wird 20 Minuten auf 900C erwärmt, im Vakuum auf ein Drittel eingeengt, abgekühlt und in 200 ml Wasser eingerührt.
- Man stellt nun mit Salzsäure auf pH 6,5 ein, saugt den Niederschlag ab, digeriert ihn mit Natriumbicarbonat lösung und saug-t wiederum ab. Anschließend wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 22,7 g (95% d. Th.) Benzoesäure-[4-(benzoylaminoäthyl)-phenyl]-ester (Schmelzpunkt 141 - 1420C).
- 16,6 g (0,05 Mol) Benzoesäure-[4-(benzoylaminomethyl)-phenyl]-ester werden in einem Liter Aceton suspendiert und mit Kalilauge entsprechend Beispiel 1 verseift Man erhält
X >(X7% - 4-Benzoylaminomethyl-phenol wird mit c(-Bromisobutter -säureäthylester in Analogie zum Beispiel 1 zum a-(-l-Benzoylaminomethyl)-phenoxy-isobuttersällreäthylester mit einer Ausbeute von 81% d. Th. umgesetzt.
- Das Produkt hat nach Umfällen ausÄther/L:igroin einen Schmelzpunkt von 75 - 76°C.
- In analoger Weise erhält man a) a- [4- (4-Chlorbenzoy laminomethyl) -phenoxy-isobuttersäureäthylester aus 4-Chlorbenzoylchlorid und 4-Hydroxy-benzoylaminhydrochlorid über folgende Zwischenstufen: 4-Chlorbenzoylesäure-[4-(4-Chlorbenzoylaminomethyl-phenyl]-ester (Ausbeute 67% d. Th,, Schmelzpunkt 174 - l750C); 4-(4-Chlorbenzoylamlinomethyl)-phenol (Ausbeute 92% d. Th., Schmelzpunkt 194 - 1950C); a-[4-(4-Chlorbenzyolaminomethyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester (Ausbeute 74% d. Th., Schmelzpunkt 70 - 71°C, aus Äther/Ligroin).
- b) α-[4-(2-Methoxybenzoylaminomethyl)-phenoxy]-isobuttersaureathylester über folgende Zwischenstufen:2-Methoxybenzoesäure-[4-(2-Methoxybenzoylaminomethyl)-phenyl]-ester (Ausbeute 74% d. Th., Schmelzpunkt 113 - 114°C); 4-(2-Methoxybenzoylaminomethyl)-phenol (Ausbeute 72% d. Th., Schmelzpunkt 146 - 147°C); a- [4- (2 -Methoxybenzoylarni nomethyl) -phenoxy] -isobuttersäureäthylester (Ausbeute 63% d. Th.
- nicht destillierbares Öl, nD20 : 1,5535) c)α-[4-(2-Methoxy-5-chlorbenzoylaminomethyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester aus 2-Methoxy-5-chlor benzoylchlorid übcr folgende Zwischenstufen: 2-Methoxy-5-chlorbenzoesäure-[4-(2-Methoxy-5
ch lorbeiz oylamin ,Iicny 1] -es ter - B e i s p i e l 6 4-Benzoylaminomethyl-phenoxyessigsäureäthylester Ein Gemisch aus 20,0 g 4-Benzoylaminomethylphenol, 12,2 g (88 mMol) pulverisiertem Kaliurncarbonat und 200 ml absolutes Methyläthylketon werden unter Rühren auf Rückflußtemperatur gehalten, etwas abgekühlt und 16,8 g (0,1 Mol) Bromessigester und etwas Kaliumiodid zugegeben und weitere 6 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten. Die anorganischen Bestandteile werden abgesaugt und mit Chloroform gewaschen.
- Die Filtrate werden vereint, mit verdünnter Natronlauge extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen und mit Calciumchlorid getrocknet. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand aus Aceton umkristallisiert.
- Man erhält 4-Benzoylaminomethyl-phenoxyessigsäureäthylester in einer Ausbeute von 77% d. Th., Schmelzpunkt 96 - 970C.
- In analoger Weise erhält man: 4-(4-Chlorbenzoylaminomethyl)-phenoxyessigsäureäthylester aus 4-(4-Chlorbenzoylaminomethyl)-phenol und Bromessigester in einer Ausbeute von 68% d. Th.
- und einem Schmelzpunkt von 125- 126°C (Aceton) b) 4- (2 -Methoxyhenzoylaminomethyl) -phenoxy'es s ig's äureäthylester aus 4-(2-Methoxybenzoylaminomethyl)-phenol und Bromessigester in einer Ausbeute von 70% d. Th. als Öl mit dem Brechungsindex von 1,5685.
- c) 4- (2-Methoxy-5-chlor-benzoylaminomethyl) -phenoxy essigsäureäthylester aus 4-(2-Methoxy-5-chlorbenzoylaminomcthyl) -phenol und Bromessigester in einer Ausbeute von 78% d. Th. mit einem Schmelzpunkt von 86 - 870C (Isopropanol) Beispiel 7 In einem zum Beispiel 2 analogen Verfahren werden die folgenden Produkte erhalten: x a) α-[4-(Benzoylaminomethyl)-phenoxy]-isobuttersäure aus α-[4-(Benzoylaminomethyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester in einer Ausbeute von 52% d. Th., Schmelzpunkt 168 - 1690C (Äthanol) b) α-[4-(4-Chlorbenzoylaminomethyl)-phenoxy]-isobuttersäure aus α-[4-(4-Chlorbenzoylaminomethyl)-phenoxyisobuttersäureäthylester in einer Ausbeute von 87% d. Th., Schmp. 191 - 192 0C (Äthanol) c) α-[4-(2-Methoxybenzoylaminonmethyl)-phenoxy]-isobuttersäure aus α-[4-(2-Methoxybenzoylaminomethyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester in einer Ausbeute von 8gXo d. Th., Schmp. 1140C (Aceton) d) α-[4-(2-Methoxy-5-chlorbenzoylaminomethyl)-phenoxy]-isobuttersäure aus α-[4-(2-Methoxy-5-chlorbenzoylaminomethyl)-phenoxy]- isobuttersäureäthylester in einer Ausbeute von 72% d. Th., Schmp. 146 - 1470C (aceton) e) 4-Benzoylaminomethyl-phenoxyessigsäure aus 4-Benzoylaminomethyl-phenoxyessigsäureäthylester in einer Ausbeute von 90 % d. Th., Schmp. 153 - 154°C (Aceton) f) 4-(4-Chlorbenzoylaminomethyl)-phenoxyessigsäure aus 4-(4-Chlorbenzoylaminomethyl)-phenoxyessigsäureäthylester in einer Ausbeute von 73% d. Th., Schmp. 170 - 171°C (Aceton) g) 4(2-Methoxybenzoylaminomethyl)-phenoxyessigsäure aus 4-(2-Methoxybenzoylaminomethyl)-phenoxyessigsäureäthylester in einer Ausbeute von 73% d. Th., Schmp. 158 - 159 0C (Aceton) h) 2-Methoxy-5-chlorbenzoylaminomethyl)-phenoxyessigsäure aus 4-(2-Methoxy-5-chlorbenzoylaminomethyl)-phenoxyessigsäureäthylester in einer Ausbeute von 88% d. Th., Schmp. 152 - 1530C (Äthanol)
Claims (1)
- P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Phenoxyalkylcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I in welcher R1 und R2 Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkoxygruppe, R3 und R4 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, n die Zahlen 1 bis 3 und Z eine Hydroxyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeuten.sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.2. Verfahren zur erstellung von Phenoxyalkylcarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel I in welcher R1 und R2 Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkoxygruppe, R3 und R4 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, n die Zahlen 1 bis 3 und Z eine Hydroxyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeuten.dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemein Formel II in welcher n die obengenannte Bedeutung hat, gegebenenfalls nach Einführung von üblichen Schutzgruppen für die jeweils intermediär zu schützende Amino- bzw.Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise mit einem Derivat einer Säure der allgemein Formel III in welcher R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben und mit einer verbindung der Formel IV in welcher R3, R4 und Z die oben angegebene Bedeutung haben und X eine reaktive Gruppe dargestellt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen I gewünschtenfalls anschließend in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt. 3. Verfahren nach Ansprllch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R1, R2 und Z anschließend in an sich bekannter Weise eingeführt oder umgewandelt werden.4. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemein Formel I.5. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit lipidsenkender Wirkung.
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