DE2432560A1

DE2432560A1 - Neue phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben

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Publication number: DE2432560A1
Application number: DE2432560A
Authority: DE
Inventors: Felix Helmut Dr Rer Na Schmidt; Kurt Dr Ing Stach; Harald Dr Med Stork; Max Dr Rer Nat Thiel; Ernst-Christian Dr Rer N Witte
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1974-07-06
Filing date: 1974-07-06
Publication date: 1976-01-22

Description

Neue Phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben Die vorliegende Erfindung betrifft Phenoxyalkylcarbonsaeurederivate, Verfahren zur Herstellung derselben sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit lipidsenkender Wirkung.
Die Struktur der neuen Verbindungen wird durch die Formel I wiedergegeben: in welcher R1 und R2 Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkoxy- oder eine niedere Alkylgruppe, R3 und R4 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, n die Zahlen 1 bis 3 und Z eine Hydroxy-oder niedere Alkoxygruppe bedeuten.
Die niederen Alkyl- oder Alkoxygruppen können 1-6, vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome enthalten.
Die Verbindungen sowie ihre pharmakologisch vertraeglichen Salze zeigen im Tierversuch eine starke Senkung der Serumlipide, ohne daß dabei unerwuenschte Nebenwirkungen auftreten. Die erfindungsfl gemaeßen Verbindungen und ihre Salze sind deswegen wirksame Arzneimittel gegen Atherosklerose. Sie sind weiterhin wertvolle Zwischc-nprodukte zur Herstellung von Antibiotika mit ß-Lactamstruktur.
Die Herstellung der Verbindungen I ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat einer Carbonsaeure der allgemeinen Formel II in welcher n die obengenannte Bedeutung hat, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise mit einem Anilin der allgemeinen Formel III worin R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, bzw. einem reaktiven Derivat desselben, ud.mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in welcher R3, R4 und Z die oben angegebene Bedeutung haben und X eine reaktive Gruppe darstellt, oder für den Fall, daß R3 und R4 niedere Alkylgruppen bedeuten, mit einem Gemisch aus einem aliphatischen Reton, einem Alkalihydroxid und Chloroform umsetzt, worauf man gegebenenfalls den Substituenten Z anschließend an die Kondensation in an sich bekannter Weise umwandelt und die erhaltenen Verbindungen I gewünschtenfalls in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man gewünschtenfalls alle drei Komponenten gleichzeitig zur Reaktion bringen; zweckmäßig führt man die Umsetzung aber in zwei Stufen durch. Die Kondensation der Verbindung der allgemeinen Formel II mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV wird vorzugsweise so durchgeführt, daß man zunächst eine der beiden reaktiven Gruppen der Verbindung der Formel II mit einer leicht abspaltbaren Schutz gruppe blockiert, die erhaltene Verbindung mit einem Anilin der allgemeinen Formel III bzw.
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt, die Schutzgruppe wieder abspaltet und anschließend dieses reaktive Zwischenprodukt mit der noch nicht eingesetzten Verbindung der Formel IV bzw. einem Anilin der Formel III umsetzt Die Umsetzung der an der Hydroxygruppe geschützten Carbonsäure der allgemeinen Formel II mit einem Anilin der Formel III erfolgt zweckmäßIg in Form eines reaktiven Derivates. Als solche reaktiven Derivate kommen insbesondere die Halogenide, Anhydride, die gemischten Carbonsäure-Kohlensäureanhydride oder Imidazolide infrage. Diese können z.B. unter den Bedingungen der Einhorn-Reaktion, d.h. durch Zusatz eines tertiären Amins (wie z.B. Pyridin, Dimethylanilin oder Triäthylamin) mit dem Anilin der Formel III umgesetzt werden, wobei als inertes Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder ein Überschuß des tertiären Amins dient.
Weiter bevorzugt ist eine vorhergehende Blockierung der phenolischen Hydroxygruppe durch Veresterung, insbesondere aber durch Verätherung, z.B. durch Benzylierung, oder durch Verätherung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV.
Andererseits können auch reaktive Derivate der Aniline der Formel III mit einer an der Hydroxygruppe geschützten Carbonsäure der Formel II zur Umsetzung gebracht werden. Als solche reaktiven Derivate der Aniline der Formel III sind z.B. die Phosphorazoamide zu nennen, welche in situ entstehen, wenn man zur Lösung des Anilins der Formel III ein Phosphortrihalogenid, z.B. Phosphortrichlorid gibt. Als IXjsungsmittel und gleichzeitig als Säurefänger wendet man ein tertiäres Amin, z.B. Pyridin an. Führt man diese Umsetzung in Gegenwart der an der Hydroxyfunkt}on geschützten Carbonsäure der Formel II durch, so erhält man unmittelbar die gewünschten Anilide mit geschützter Hydroxyfunktion.
Für eine primäre Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IV ist es vorteilhaft, die Carboxylfunktion der Verbindung der Formel II in eine Estergruppe umzuwandeln. Dies geschieht z.B., indem man die äthanolische Lösung der Verbindung der Formel II mit Chlorwasserstoff begast.
Als reaktive Verbindungen der allgemeinen Formel IV kommen insbesondere diejenigen infrage, bei denen X das Anion einer starken Säure, z.B. einer Halogenwasserstoff- oder Sulfonsäure darstellt. Die Reaktion wird begünstigt, wenn man die phenolische Hydroxygruppe der Verbindung der Formel II in Phenolat überführt, was z.B. mit Natriumalkoholat oder mit Alkalicarbonaten geschehen kann. Die Reaktion der beiden Komponenten wird in Lösungsmitteln, wie z.B. Toluol, Methyläthylketon, Alkohol oder Dimethylformamid, vorzugsweise in der Wärme durchgeführt.
Für den Fall, daß R3 und R4 niedere Alkylgruppen bedeuten, kann man anstelle der Verbindungen der allgemeinen Formel IV auch ein Gemisch aus einem entsprechenden Keton, Alkalihydroxid und Chloroform einsetzen; vorzugsweise erfolgt diese Umsetzung mit den Aniliden der Verbindungen der Formel II unter Verwendung von Aceton als aliphatischem Keton (vgl. hierzu Gazz. chim. ital. ,7 (1947), S. 431).
Die gegebenenfalls im Anschluß an die Kondensation durchzufuehrende Umwandlung des Substituenten Z erfolgt beispielsweise durch Verseifung der Carbonsaeureester (Z D Ålkoxy) zu den entsprechenden Carbonsaeuren (Z = Hydroxy) mit Nineralsaeuren oder Alkalihydroxiden in einem polaren Loesungsmittel (wie Wasser, Methanol, Aethanol, Dioxan oder Aceton). Vorteilhaft wird die Verseifung mit einer starken Base (wie Natrium- oder Kaliumhydroxid) in einem Gemisch aus Methanol und Wasser bei Raumtemperatur oder bei maeßig erhoehten Temperaturen durchge fuehrt.
Umgekehrt kann man aber auch die Carbonsaeuren in uebliche Weise verestern oder Ester mit einem bestimmten Rest Z durch Umesterung in einen Ester mit einem anderen Rest Z umwandeln. Die Veresterung der Carbonsaeuren wird zweckmaeßig in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z. B. Chlorwasserstoff, Schwefelsaeure, p-Toluolsulfosaeure oder eines stark sauren Ionenaustauschharzes, vorgenommen.
Umesterungen hingegen erfordern den Zusatz einer geringen Menge einer basischen Substanz, z. B. eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids oder eines Alkalialkoholats.
Zur Herstellung von Salzen mit pharmakologisch vertraeglichen organischen oder anorganischen Basen9 wie z. Be Natriumhydroxid9 Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Ammoniumhydroxid, MethylgluFamin, Morpholin oder Aethanolamin koennen die Carbonsaeuren mit den entsprechenden Basen umgesetzt werdent Auch Mischungen der Carbonsaeuren mit einem geeigneten Alkalikarbonat bzw. -hydrogenkarbonat kommen in Betracht.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder 51, wie z.B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die Substanzen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilsierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Methanol, Dimethylsulfoxid, Komplexbildner (wie Xthylendiamintetraessigsaeure), hochmolekulare Polymere (wie fluessiges Polyaethylen oxid) zur Viskositaetsregulierung oder Polyoxyaethylenderivate von sorbitanhydriden.
Feste Traegerstoffe sind z. B. Staerke, Lactose, Mannit, Nethylcellulose, Talkum, honhdisperse Kieselsaeure, hoehermolekulare Fettsaeuren (wie Stearinsaeure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette oder feste hochmolekulare Polymere (wie Polyaethy-lenglykole). Feuer die orale Applikation geeignete Zubereitungen koennen gewuensohtenfalls Geschmacks- und Suepstoffe enthalten. Fuer die aeußerliche Anwendung können die erfindungsgemäßen Substanzen der Formel I auch in Form von Pudern und Salben verwendet werden; sie werden dazu z.B. mit pulverförmigen, physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln bzw. üblichen Salbengrundlagen vermischt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der nachstehenden-Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 2-{4-[2-(Anilinocarbonyl)~aethyl]-phenoxy§-2-methylpropionsaeureaethylester Ein Gemisch aus 18 g 3-(4-Hydroxyphenyl)-propionsaeureanilid, 200 ml abs. Methylaethylketon und 28 g pulverisiertem Kalluncarbonat wird unter Ruehren 2 Stunden auf RueckfluPtemperatur gehalten. Mann gibt man 36,5 g α-Brom-isobuttersaeureaethylezter zu und haelt 8 Stunden auf Rueckflutemperatur. Man saugt ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und nimmt den Eindampfrueckstand in Aether auf. Nach Ausschuetteln der aetherischen Phase mit verduennter Natronlauge und Waschen mit Wasser wird über Calciumchlorid getrocknet, dann eingedampft, zum Schluß im blpumpenvakuum. Der Rückstand kristallisiert nach Zugabe von Cyclohexan. Man saugt ab, löst in sehr wenig Äther, bringt durch Zugabe von Ligroin wieder zur Kristallisation und erhält 13,7 g (68 % d.Th.) 2- 4-z2- (Anilinocarbonyl)-äthyl#-phenoxy}-2-methyl-propionsäureäthylester; Schmp. 60-61°C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-(4-Hydroxyphenyl)-propionsäureanilid wird wie folgt hergestellt: Man rührt ein Gemisch aus 45 g 3-(4-Hydroxyphenyl)-propionsäure, 250 ml Dimethylsulfoxid und 70 g pulverisiertem Kaliumcarbonat eine Stunde bei 800C, gibt 75,6 g Benzylchlorid zu und erhitzt zwei Stunden auf 80-85 0C.
Dann wird abgesaugt, das Filtrat im Ölpumpenvakuum eingedampft und der langsam durchkristallisierende zu stalli sierende Bindampfrückstand aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 74 g (79 % d.Th.) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-propionsäurcbenzylester vom Schmp. 43-440C, Ein Gemisch aus 50 g Benzylester, 650 ml In Natronlauge und 2 ltr. Aethanol wird 7 Stunden bei 20Cc gerührt. Dann stellt man mit Salzsaeure auf pH 6 ein und destilliert im Vakuum das Aethanol ab. Anschließend wird stark sauer gemacht. Die Saeure faellt zunaechst oelig aus, eratarrt aber bald. Nach Waschen mit Wasser erhält man 34 g (92 % d.Th.) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-propionsäure. Aus Äthanol umkristallisiert schmilzt die Verbindung bei 122-123°C.
Zu einer Suspension von 146,8 g 3-(4-Benzyloxyphenyl)-propionsaeure in 450 ml Chloroform tropft man 105 g Thionylchlorid.
Anschließend haelt man drei Stunden auf Rueckflußtemperatur, destilliert Chloroform und ueberschuesslges Thionylchlorid ab, verreibt den Eindampfrueckstand mit Ligroin und saugt ab. Man erhält 142 g (90% d.Th.) rohes 3-(4-@enzyloxyphenyl)-propionylchlorid mit dem Schmp.-53-54 C.
Zu einer Loesung von 93,1 g Anilin in 200 ml absolutem Chloroform tropft man unter Ruehren eine Loesung von 137,4 g 3-(4-Benzyloxyphenyl)-propionylchlorid in 300 mi absolutem Chloroform. Anschliepend wird drei Stunden auf 600C gehalten, dann eingedampft.
Der Eindampfnieckstand wird mehrmals mit verduennter Salzsaeure digeriert, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 122,6 g (74 % d.Th.) 3-(4-Benzyloxyphenyl) propionsäureanilid vom Schmp. C.
Zu einer Loesung von 46 g 3-(4-Benzyloxyphenyl)-propionsaeure anilid in 350 ml Tetrahydrofuran gibt man 4,6 g lo%ige palladiumkohle und hydriert nun bei Raumtemperatur und Normaldruck.
Anschließend wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Den Eindampfrueckstand loest man in Natronlauge, filtriert Ungeloestes ab, saeuert mit Salzsaeure an, saugt ab und trocknet. Rohauebeute 32,3 g (96 % d. Th.).
Nach Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 3-(4-Hydroxyphenyl)-propionsäurcanilid vom Schmp. 147-147 ,50C.
In analoger Weise erhält man: a) 2-{4-[2-(4-Chloranilinocarbonyl)-aethyl]-phenoxy}-2-methyl propionsaeureaethylester in einer Ausbeute von 69 % mit dem Schmp. 70 - 710C (Äther/Ligroin) ueber folgende Zwischenstufen: 5-(4-Benzyloxypheny propionsaeure-(4-chloranilid) Ausbeute 85 % d. Th., Schmp. 183 - 1840C (Äthanol) 3-(4-Hydroxyphenyl)-propionsaeure-(4-chloranilid) Ausbeute 98 % d. Th., Schmp. 162 - 163°C (Isopropanol) b) 2-{4-[2-(2-Methoxyanilinocarbonyl)-aethyl]-phenoxy}-2-methyl propionsaeureaethylester Oeliges Produkt, wurde in 78 ç Rohausbeute gewonnen und ohne weitere Reinigung zur Saeure verseift ueber folgende Zwischenstufen: 3-(4-Benzyloxyphenyl)-propionsaeure-(2-methoxyanilid) Ausbeute 66 % d. The, Schmp. 108 - 109°C (Äthanol) 3-(4-Hydroxyphenyl)-propionsaeure-(2-methoxyanilid) Ausbeute 93 % d. Th. Schmp. 111 - 1120C (Äthanol) c) 2-{4-[2-(2-Methoxy-5-chloranilinocarbonyl)-aethyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsaeureaethylester Oeliges Produkt, wurde in 62 % Rohausbeute gewonnen und ohne weitere Reinigung zur Saeure verseift ueber folgende Zwischenstufen: 3-(4-Benzyloxyphenyl)-propionsaeure-(2-methoxy-5-chlor-anilid) Ausbeute 65 % d. Th., Schmp. 118 - 119°C (Äthanol) 3-(4-Hydroxyphenyl)-propionsaeure-(2-methoxy-5-chlor-anilid) Ausbeute 92 % d. Th., Schmp. 185 - 1860C (Äthanol) Beispiel 2 2-{4-[2-(2-Methoxyanilinocarbonyl)-aethyl]-phenoxy}-essigsaeureaethylester Ein Gemisch aus 27,1 g 3-(4-Hydroxyphyenyl)-propionsaeure-(2-methoxyanilid), 27,6 g pulverisiertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat und 175 ml absolutem Butanon-2 wird unter Ruehren zwei Stunden auf Rueckflußtemperatur gehalten. Dann gibt man 33,4 g Bromessigester sowie eine Spatelspitze Kaliumjodid zu und haelt 6 Stunden auf Rueckflußtemperatur. Man saugt ab, waescht den Filterkuchen mit warmem Aceton und dampft nun die vereinten Filtrate im Vakuum, zum Schluß im Oelpumpenvakuum, ein Der Eindampfrueckstand wird mit einem Aether-Ligroin-Gemisch verruehrt, abgesaugt und mit Ligroin nachgewaschen. Nach Umkristallisieren aus Alkohol erhält man 28,8 g (81 % d.Th.) 2-{4-[2-(2-Methoxyanilinocarbonyl)-aethyl] phenoxy} -essigsäure-aethylester mit dem Schmp. 86°C.
In analoger Weise erhalt man: a) 2 {4-[2-(4-Chloranilinocarbonyl)-aethyl]-phenoxyS-essigsaeureaethylester Ausbeute 77 % d. Th., Schmp. 125 - 126°C (Äthanol) b) 2-{4-[2-(2-Methoxy-5-chloranilinocarbonyl)-aethyl]-phenoxy}-essigsaeureaethylester Ausbeute 84 % d. Th., Schmp. 84 - 85°C (Äthanol) Beispiel 3 2-[4-(2-Methoxyanilinocarbonylmethyl)-phenoxyJ-essigsaeureaethylester Ein Gemisch aus 38,6 g 2-(4-Hydroxyphenyl)-essigsaeure-(2-methoxy-anilid), 41,5 g pulverisiertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat und 250 ml absolutem Butanon-2 wird zwei Stunden auf Rueckflußtemperatur gehalten. Dann gibt man 58,5 g Bromessigsaeureaethylester und eine Spatelspitze Kaliumjodid zu und laept 8 Stunden sieden. Danach wird abgesaugt und der Filterkuchen mit Aceton gewaschen Man dampft die vereinten Filtrate im Vakuum ein und verreibt das zurueckbleibende Oel mit Ligroin. Dabei tritt Kristallisation ein.
Das Rohprodukt wird abgesaugt, in einem Gemisch aus 100 ml Essigester und 200 ml Aether geloest, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Man dampft auf ein kleines Volumen ei-nf verduennt mit Aether auf 120 ml und saugt abe Nach Umkristallisieren aus Essigester und Ligroin (7:3 Vol.) erhält man 34,9 g (68 % d.Th.) 2-[4-(2-Methoxyanilinocarbonylmethyl)-phenoxy 7-essigsäureäthylester vom Schmp. 74-75 oC.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-(4-Hydroxyphenyl) essigsäure- (2-methol:y-anllid) wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch aus 304,3 g 2-(4-Hydroxyphenyl)-essigsaeure, 553 g pulverisiertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat und 1,25 itr.
Dimethylsulfoxid wird eine Stunde bei 800C gerührt, dann gibt man 557 g Benzylchlorid zu und haelt weitere zwei Stunden auf 80-85°C. Anschließend wird abgesaugt und der Filterkuchen mit Aceton gewaschen. Nach dem Eindampfen der organischen Filtrate im Vakuum erhaelt man einen langsam durchkristallisierenden Rueckstand, der aus Aethanol oder Isopropanol umkristailisiert wird. Man erhält 538,5 g (81 % d.Th.) 2-(4-Benzyloxyphenyl)-essigsäurebenzylester vom Schmp. 7-3-740c.
Eine Lösung von 290 g des Benzylesters in 2 ltr. Alkohol wird mit 2 1tr. In Kalilauge versetzt, dann 2 Stunden auf 50°C gehalten. Man stellt anschließend mit Salzsäure auf pH 5 und destilliert das Athanol im Vakuum ab. Durch langsame Zugabe von konzentrierter Salzsäure wird nun die Säure vollständig ausgefällt. Man saugt ab und wäscht mit Wasser . Nach dem Trocknen kristallisiert man aus Alkohol um und erhält 192,3 g (91 % d.Th.)2-(4-Benzyloxyphenyl)-essigsäure vom Schmp. 121-122°C.
Man mischt 242,3 g der Saeure mit 640 ml absolutem Chloroform, tropft unter Ruehren 175 g Thionylchlorid ein und gibt RchlieRlich 1 ml Dimethylformamid zu. Dann wird 3 Stunden auf Rueckfluptemperatur gehalten anschließend im Vakuum eingedampft und der Rueckstand mit Ligroin verrieben. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 250,3 g (96 % d.Th.) rohes 2-(4-Benzyloxyphenyl)-essigsäurechlorid mit dem Schmp. 77-780C.
Man tropft unter Ruehren eine Loesung aus 260,7 g 2-(4-Benzyloxyphenyl)-essigsaeurechlorid in 500 ml absolutem Chloroform zu einer Loesung von 246,3 g 2-Methoxyanilin in 250 ml absolutem Chloroform.
Die Temperatur steigt spontan und es bildet sich ein Niederschlag.
Man haelt noch ca. 30 min auf dem siedenden Wasserbad, engt dann ein und saugt kalt ab. Der Filterkuchen wird mit Chlorofo-m, dann mit verduennter Salzsaeure und Wasser gut gewaschen, dann getrocknet und aus Alkohol umkristallisiert, wobei man 309,2 g (89 t d. Th.) 2- (4-Benzyloxyphenyl) -essigsäure- (2-methoxyanilid) vom Schmp. 76,5-770C erhält.
Man hydriert in einem Schuettelgefaeß 3,0 g 10%ige Palladiumkohle in 50 ml Dimethylformamid vor, gibt 88,7 g in 250 ml Dimethylform amid geloestes 2-(4-Benzyloxyphenyl)-essigsaeure-(2-methoxy-anilid) zu und hydriert nun bei Raumtemperatur. Der Katalysator wird abfiltriert und die fluessige Phase im Vakuum eingedampft. Man liest das zurueckbleibende Oel in verduennter Natronlauge, filtriert und saeuert mit Salzsaeure an. Der ausfallende Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 62,4 g (95 % d.Th.) 2-(4-Hydroxyphenyl)-essigsäure-(2-methoxy-anilid) vom Schmp. 139-1400C.
In analoger Weise erhält man: a) 2-[4-(4-Chloranilinocarbonylmethyl)-phenoxy]-essigsaeure aethylester Nach dem Abdestillieren des Butanon-2 bleibt ein kristalliner Rueckstand, der in Chloroform aufgenommen wird. Man extrahiert mit verduennter Natronlauge, waescht mit Wasser neutral, trocknet, dampft ein und kristallisiert aus Benzol umc Ausbeute 94 % d. Th., Schmp. 123 - 1240e ueber folgende Zwischenstufen: 2-(4-Benzyloxyphenyl)-essigsaeure-(4-chloranilid) Ausbeute 87 % d. Th., Schmp. 125 - 126°C (Aethanol) 2-(4-Hydroxyphenyl)-essigsaeure-(4-chloranilid) Ausbeute 97 % d. th., Schmp. 167 - 168°C (Aethanol) b) 2-[4-(2-Methoxy-5-chloranilinocarbonylmethyl)-phenoxy]-essig saeureaethylester ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ Ausbeute 87 % d. Th., Schmp. 108 - 109°C (Aethanol) ueber folgende Zwischenstufen: 2-(4-Benzyloxyphenyl)-essigsaeure-(2-methoxy-5-chlor-anilid) Ausbeute 74 % d. Th., Schmp. 164 - 1659C (Aethanol) 2-(4-Hydroxyphenyl)-essigsaeure-(2-methoxy-5-chlor-anilid) Ausbeute 94 % d. Th., Schmp. 151 - 15200 (Aethanol) c) 2-[4-(4-Methylanilinocarbonylmethyl)-phenoxy]-essigsaeureaethylester Ausbeute 71 % d. Th.1 Schmp. 113 - 1140C (Aethanol) ueber folgende Zwischenstufen: 2- (bBenZyloxephenyl) -essiFf saeure-( 4-methylanilid) Ausbeute 85 % d. Th., Schmp. 153 - 154°C (Isopropanol) 2-(4-Hydroxyphenyl)-essigsaeure-(4-methylanilid) Ausbeute 86 % d. Th., Schmp. 145 - 146°C (Isopropanol) Beispiel 4 2-[4-(4-Chloranilinocarbonylmethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsaeureaethylester Man erhitzt ein Gemisch aus 39,3 g 2-(4-Hydroxyphenyl)-essigsaeure-(4-chlor-anilid), 41,5 g pulverisiertem1 wasserfreiem Kaliumcarbonat und 250 ml wasserfreiem Butanon-2 zwei Stunden auf rueckflußtemperatur.
Dann gibt man 73 g 2-Brom-2-methyl-propionsaeureaethylester und eine Spatelspitze Kaliumjodid zu und laeßt 18 Stunden sioden. Danech wird abgesaugt und der Filterkuchen mit Aceton gewaschen. Man dampft die vereinten Filtrate im Vakuum ein, loest den Eindampfrueckstand in Chloroform oder Aether und schuettelt mit verduennter Natronlauge aus.
Anschliepend wird mit Wasser gewaschen, ueber Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rueckstand aus Essigester umkristallisiert.
Man erhält so 45,5 g (81 % d.Th.) 2-/4-(4-Chloranilinocarbonylmethyl)-phenoxy]-2-methyl-rpopionsäureäthylester vom Schmp. 119-120°C.
In analoger Weise erhält man: a) 2-[4-(2-Methoxy-5-chloranilinocarbonylmethyl)-phenoxy]-2-methyl propionsaeureaethylester aus 2-(4-Hydroxyphenyl)-essigsaeure-(2-methoxy-5-chlor-anilid) und 2-Brom-2-methyl-propionsaeureaethylester.
Ausbeute 78 %, Schmp. 77 - 780C (aus wenig Aether) b)2-[4-(2-Methoxyanilinocarbonylmethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsae reaethylester =~ aus 2-(4-Hydroxyphenyl)-essigsaeure-(2-methoxy-anilid) und 2-Brom-2-methyl-propionsaeureaethylester.
Ausbeute 68 % d. Th., farbloses Oel.
Beispiel 5 2-[4-(2-Methoxyanilinocarbonylemthyl)-phenoxy]-essigsäure Zu einer Suspension von 29,0 g 2-[4-(2-Methoxyanilinocarbonylmethyl)-phenoxyessigsaeure-aethylester in 300 ml Methanol gibt man 90 ml 2n Kalilauge, wobei zunaechst eine klare Loesung entsteht, dann aber ein Niederschlag ausfaellt. Man haelt 2 Stunden auf 40 bis 45°C, verduennt dann unit Wasser und versetzt bis zur sauren Reaktion mit Salzsaeuree Die ausfallende Saeure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und schlieplich aus Alkohol umkristallisiert.
Ausbeute 22,49 (84% d.Th.), Schmp.138-1390C.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden Äthylestern die folgenden Säuren dargestellt: a) 2-[4-(4-Chloranilinocarbonylmethyl)-phenoxy]-essigsaeure Hier (wie auch in einigen anderen Faellen) blieb waehrend der ganzen Reaktion eine Suspension erhalten.
Ausbeute 90 % % d. Th., Schmp. 207 - 2080C (Aethanol) b) 2-[4-(2-Methoxy-5-chloranilinocarbonylmethyl)-phenoxy]-essigsaeure Hier ist die Zugabe von sehr viel Methanol noetig, um die Suspension ruehrbar zu halten.
Ausbeute 83 d d. Th., Schmp. 167 - 1680C (Aethanol) c) 2-[4-(4-Methylanilinocarbonylmethyl)-phenoxy]-essigsaeure Auch hier wurde sehr viel Methanol zugegeben, da das bereits ausgefallene Kaliumsalz einen dicke Brei bildet.
Ausbeute 80 % d. Th., Schmp. 209 - 210°C (Eisassig) d) 2-[4-(4-Chloranilinocarbonylmethyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsaeure Ausbeute 85 % d. Th., Schmp, 197 - 198°C (Aethanol) e) 2-[4-(2-Methoxy-5-chloranilinocarbonylmethyl)-phenoxy]-2-methyl propionsaeure Ausbeute 92 % d. Th., Schmp. 146 - 1470C (Isopropanol) f) 2-[4-(2-Methoxyanilinocarbonylmethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsaeure Ausbeute 87 % d. Th., Schmp. 129 - 1300C (Aethanol und Ligroin 1:1 Vol.) g) 2-{4-[2-(4-Chloranilinocarbonyl)-aethyl]-phenoxy}-essigsaeure Ausbeute 91 % d. Th., Schmp. 201 - 2020C (Aethanol) h) 2-f4-[2-(2-Methoxy-5-chloranilinocarbonyl)-aethylJ-phenoxy}-essigsaeure Ausbeute 84 % d. Th., Schmp. 133 - 1340C (Aethanol) i) 2-£4-[2-(2-Methoxyanilinocarbonyl)-aethyl]-phenoxy}-essigsaeure Ausbeute 90 % d. Th., Schmp. 152 - 15300 (Aethanol) j) 2-{4-[2-(Anilinocarbonyl)-aethyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsaeure Ausbeute 95 % d. Th., Schmp. 144 - 1450C (Aethanol) k) 2-{4-[2-(4-Chloranilinocarbonyl)-aethyl]-phenoxy}-2-methyl propionsaeure Ausbeute 93 % d. Th., Schmp. 189 - 1900C (Aethanol) l) 2-{4-[2-(2-Methoxy-5-chloranilinocarbonyl)-aethyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsaeure Ausbeute 75 % d. Th., Schmp. 126 - 12700 (methanol) m) 2-{4-[2-(2-Methoxyanilinocarbonyl)-aethyl]-phenoxy}-2-methyl propionsaeure Ausbeute 68 % d. Th., Schmp. 112°C (Aethanol)

Claims

Patentansprüche 1. Phenoxyalkylcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I in welcher R1und R2 Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkoxy- oder eine niedere Alkylgruppe, R3 und R4 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, n die Zahlen 1 bis 3 und Z eine Hydroxy-oder nieder Alkoxygruppe bedeuten sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Phenoxyalkylcarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel I in welcher R1 und R2 Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkoxy- oder eine niedere Alkylgruppe, R3 und R Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-4 gruppe, n die Zahlen 1 bis 3 und Z eine Hydroxy-oder niedere Alkoxygruppe bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II in welcher n die obengenannte Bedeutung hat, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise mit einem Anilin der allgemeinen Formel III- worin R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, bzw. einem reaktiven Derivat desselben, und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in welcher R3, R4 und Z die oben angegebene Bedeutung haben und X eine reaktive Gruppe darstellt, oder für don Fall daß @ und @ @iodere alkylgruppen bedeuten 3 mit einem Gemisch aus eineln aliphatischen Keton, einem Alkalihydroxid und Chloroform umsetzt, worauf man gegebenenfalls den Substituenten Z anschließend an die Kondensation in an sich bekannter Weise umwandelt und die erhaltenen Verbindungen I gewünschtenfalls in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt.
3. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit lipidsenkender Wirkung
4. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I bis Zwischenprodukte zur Herstellung von Arznei mitteln mit antibiotischer Wirkung.
5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel 1.