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Neue Phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und Verfahren zur Herstellung
derselben Die vorliegende Erfindung betrifft Phenoxyalkylcarbonsaeurederivate, Verfahren
zur Herstellung derselben sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
mit lipidsenkender Wirkung.
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Die Struktur der neuen Verbindungen wird durch die Formel I wiedergegeben:
in welcher R1 und R2 Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkoxy- oder eine niedere
Alkylgruppe, R3 und R4 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, n die Zahlen 1
bis 3 und Z eine Hydroxy-oder niedere Alkoxygruppe bedeuten.
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Die niederen Alkyl- oder Alkoxygruppen können 1-6, vorzugsweise 1-3
Kohlenstoffatome enthalten.
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Die Verbindungen sowie ihre pharmakologisch vertraeglichen Salze zeigen
im Tierversuch eine starke Senkung der Serumlipide, ohne daß dabei unerwuenschte
Nebenwirkungen auftreten. Die erfindungsfl gemaeßen Verbindungen und ihre Salze
sind deswegen wirksame Arzneimittel gegen Atherosklerose. Sie sind weiterhin wertvolle
Zwischc-nprodukte zur Herstellung von Antibiotika mit ß-Lactamstruktur.
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Die Herstellung der Verbindungen I ist dadurch gekennzeichnet, daß
man ein Derivat einer Carbonsaeure der allgemeinen Formel II
in welcher n die obengenannte Bedeutung hat, gegebenenfalls unter intermediärem
Schutz der Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise mit einem Anilin der allgemeinen
Formel III
worin R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, bzw. einem reaktiven Derivat desselben,
ud.mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
in welcher R3, R4 und Z die oben angegebene Bedeutung haben und X eine reaktive
Gruppe darstellt, oder für den Fall, daß R3 und R4 niedere Alkylgruppen bedeuten,
mit einem Gemisch aus einem aliphatischen Reton, einem Alkalihydroxid
und
Chloroform umsetzt, worauf man gegebenenfalls den Substituenten Z anschließend an
die Kondensation in an sich bekannter Weise umwandelt und die erhaltenen Verbindungen
I gewünschtenfalls in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt.
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Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man gewünschtenfalls alle
drei Komponenten gleichzeitig zur Reaktion bringen; zweckmäßig führt man die Umsetzung
aber in zwei Stufen durch. Die Kondensation der Verbindung der allgemeinen Formel
II mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV wird vorzugsweise so
durchgeführt, daß man zunächst eine der beiden reaktiven Gruppen der Verbindung
der Formel II mit einer leicht abspaltbaren Schutz gruppe blockiert, die erhaltene
Verbindung mit einem Anilin der allgemeinen Formel III bzw.
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt, die Schutzgruppe
wieder abspaltet und anschließend dieses reaktive Zwischenprodukt mit der noch nicht
eingesetzten Verbindung der Formel IV bzw. einem Anilin der Formel III umsetzt Die
Umsetzung der an der Hydroxygruppe geschützten Carbonsäure der allgemeinen Formel
II mit einem Anilin der Formel III erfolgt zweckmäßIg in Form eines reaktiven Derivates.
Als solche reaktiven Derivate kommen insbesondere die Halogenide, Anhydride, die
gemischten Carbonsäure-Kohlensäureanhydride oder Imidazolide infrage. Diese können
z.B. unter den Bedingungen der Einhorn-Reaktion, d.h. durch Zusatz eines tertiären
Amins (wie z.B. Pyridin, Dimethylanilin oder Triäthylamin) mit dem Anilin der Formel
III umgesetzt werden, wobei als inertes Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan
oder ein Überschuß des tertiären Amins dient.
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Weiter bevorzugt ist eine vorhergehende Blockierung der phenolischen
Hydroxygruppe durch Veresterung, insbesondere aber durch Verätherung, z.B. durch
Benzylierung, oder durch Verätherung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
IV.
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Andererseits können auch reaktive Derivate der Aniline der Formel
III mit einer an der Hydroxygruppe geschützten Carbonsäure der Formel II zur Umsetzung
gebracht werden. Als solche reaktiven Derivate der Aniline der Formel III sind z.B.
die Phosphorazoamide zu nennen, welche in situ entstehen, wenn man zur Lösung des
Anilins der Formel III ein Phosphortrihalogenid, z.B. Phosphortrichlorid gibt. Als
IXjsungsmittel und gleichzeitig als Säurefänger wendet man ein tertiäres Amin, z.B.
Pyridin an. Führt man diese Umsetzung in Gegenwart der an der Hydroxyfunkt}on geschützten
Carbonsäure der Formel II durch, so erhält man unmittelbar die gewünschten Anilide
mit geschützter Hydroxyfunktion.
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Für eine primäre Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer
Verbindung der Formel IV ist es vorteilhaft, die Carboxylfunktion der Verbindung
der Formel II in eine Estergruppe umzuwandeln. Dies geschieht z.B., indem man die
äthanolische Lösung der Verbindung der Formel II mit Chlorwasserstoff begast.
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Als reaktive Verbindungen der allgemeinen Formel IV kommen insbesondere
diejenigen infrage, bei denen X das Anion einer starken Säure, z.B. einer Halogenwasserstoff-
oder Sulfonsäure darstellt. Die Reaktion wird begünstigt, wenn man die phenolische
Hydroxygruppe der Verbindung der Formel II in Phenolat überführt, was z.B. mit Natriumalkoholat
oder mit Alkalicarbonaten geschehen kann. Die Reaktion der beiden Komponenten wird
in Lösungsmitteln, wie z.B. Toluol, Methyläthylketon, Alkohol oder Dimethylformamid,
vorzugsweise in der Wärme durchgeführt.
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Für den Fall, daß R3 und R4 niedere Alkylgruppen bedeuten, kann man
anstelle der Verbindungen der allgemeinen Formel IV auch ein Gemisch aus einem entsprechenden
Keton, Alkalihydroxid und Chloroform einsetzen; vorzugsweise erfolgt diese Umsetzung
mit den Aniliden der Verbindungen der Formel II unter Verwendung von Aceton als
aliphatischem Keton (vgl. hierzu Gazz. chim. ital. ,7 (1947), S. 431).
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Die gegebenenfalls im Anschluß an die Kondensation durchzufuehrende
Umwandlung des Substituenten Z erfolgt beispielsweise durch Verseifung der Carbonsaeureester
(Z D Ålkoxy) zu den entsprechenden Carbonsaeuren (Z = Hydroxy) mit Nineralsaeuren
oder Alkalihydroxiden in einem polaren Loesungsmittel (wie Wasser, Methanol, Aethanol,
Dioxan oder Aceton). Vorteilhaft wird die Verseifung mit einer starken Base (wie
Natrium- oder Kaliumhydroxid) in einem Gemisch aus Methanol und Wasser bei Raumtemperatur
oder bei maeßig erhoehten Temperaturen durchge fuehrt.
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Umgekehrt kann man aber auch die Carbonsaeuren in uebliche Weise verestern
oder Ester mit einem bestimmten Rest Z durch Umesterung in einen Ester mit einem
anderen Rest Z umwandeln. Die Veresterung der Carbonsaeuren wird zweckmaeßig in
Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z. B. Chlorwasserstoff, Schwefelsaeure,
p-Toluolsulfosaeure oder eines stark sauren Ionenaustauschharzes, vorgenommen.
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Umesterungen hingegen erfordern den Zusatz einer geringen Menge einer
basischen Substanz, z. B. eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids oder eines Alkalialkoholats.
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Zur Herstellung von Salzen mit pharmakologisch vertraeglichen organischen
oder anorganischen Basen9 wie z. Be Natriumhydroxid9 Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid,
Ammoniumhydroxid, MethylgluFamin, Morpholin oder Aethanolamin koennen die Carbonsaeuren
mit den entsprechenden Basen umgesetzt werdent Auch Mischungen der Carbonsaeuren
mit einem geeigneten Alkalikarbonat bzw. -hydrogenkarbonat kommen in Betracht.
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Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen der allgemeinen
Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen,
Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder
Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe
in
Wasser oder 51, wie z.B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
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Die Substanzen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester
Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise
Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilsierungsmittel,
Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat-
oder Borat-Puffer, Methanol, Dimethylsulfoxid, Komplexbildner (wie Xthylendiamintetraessigsaeure),
hochmolekulare Polymere (wie fluessiges Polyaethylen oxid) zur Viskositaetsregulierung
oder Polyoxyaethylenderivate von sorbitanhydriden.
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Feste Traegerstoffe sind z. B. Staerke, Lactose, Mannit, Nethylcellulose,
Talkum, honhdisperse Kieselsaeure, hoehermolekulare Fettsaeuren (wie Stearinsaeure),
Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche
Fette oder feste hochmolekulare Polymere (wie Polyaethy-lenglykole). Feuer die orale
Applikation geeignete Zubereitungen koennen gewuensohtenfalls Geschmacks- und Suepstoffe
enthalten. Fuer die aeußerliche Anwendung können die erfindungsgemäßen Substanzen
der Formel I auch in Form von Pudern und Salben verwendet werden; sie werden dazu
z.B. mit pulverförmigen, physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln bzw. üblichen
Salbengrundlagen vermischt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der nachstehenden-Beispiele
näher erläutert.
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Beispiel 1 2-{4-[2-(Anilinocarbonyl)~aethyl]-phenoxy§-2-methylpropionsaeureaethylester
Ein Gemisch aus 18 g 3-(4-Hydroxyphenyl)-propionsaeureanilid, 200 ml abs. Methylaethylketon
und 28 g pulverisiertem Kalluncarbonat wird unter Ruehren 2 Stunden auf RueckfluPtemperatur
gehalten. Mann gibt man 36,5 g α-Brom-isobuttersaeureaethylezter zu und haelt
8 Stunden auf Rueckflutemperatur. Man saugt ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein
und nimmt den Eindampfrueckstand in Aether auf. Nach Ausschuetteln der aetherischen
Phase mit verduennter Natronlauge und Waschen mit Wasser wird über Calciumchlorid
getrocknet, dann eingedampft, zum Schluß im blpumpenvakuum. Der Rückstand kristallisiert
nach Zugabe von Cyclohexan. Man saugt ab, löst in sehr wenig Äther, bringt durch
Zugabe von Ligroin wieder zur Kristallisation und erhält 13,7 g (68 % d.Th.) 2-
4-z2- (Anilinocarbonyl)-äthyl#-phenoxy}-2-methyl-propionsäureäthylester; Schmp.
60-61°C.
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Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-(4-Hydroxyphenyl)-propionsäureanilid
wird wie folgt hergestellt: Man rührt ein Gemisch aus 45 g 3-(4-Hydroxyphenyl)-propionsäure,
250 ml Dimethylsulfoxid und 70 g pulverisiertem Kaliumcarbonat eine Stunde bei 800C,
gibt 75,6 g Benzylchlorid zu und erhitzt zwei Stunden auf 80-85 0C.
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Dann wird abgesaugt, das Filtrat im Ölpumpenvakuum eingedampft und
der langsam durchkristallisierende zu stalli sierende Bindampfrückstand aus Alkohol
umkristallisiert. Man erhält 74 g (79 % d.Th.) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-propionsäurcbenzylester
vom Schmp. 43-440C,
Ein Gemisch aus 50 g Benzylester, 650 ml In
Natronlauge und 2 ltr. Aethanol wird 7 Stunden bei 20Cc gerührt. Dann stellt man
mit Salzsaeure auf pH 6 ein und destilliert im Vakuum das Aethanol ab. Anschließend
wird stark sauer gemacht. Die Saeure faellt zunaechst oelig aus, eratarrt aber bald.
Nach Waschen mit Wasser erhält man 34 g (92 % d.Th.) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-propionsäure.
Aus Äthanol umkristallisiert schmilzt die Verbindung bei 122-123°C.
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Zu einer Suspension von 146,8 g 3-(4-Benzyloxyphenyl)-propionsaeure
in 450 ml Chloroform tropft man 105 g Thionylchlorid.
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Anschließend haelt man drei Stunden auf Rueckflußtemperatur, destilliert
Chloroform und ueberschuesslges Thionylchlorid ab, verreibt den Eindampfrueckstand
mit Ligroin und saugt ab. Man erhält 142 g (90% d.Th.) rohes 3-(4-@enzyloxyphenyl)-propionylchlorid
mit dem Schmp.-53-54 C.
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Zu einer Loesung von 93,1 g Anilin in 200 ml absolutem Chloroform
tropft man unter Ruehren eine Loesung von 137,4 g 3-(4-Benzyloxyphenyl)-propionylchlorid
in 300 mi absolutem Chloroform. Anschliepend wird drei Stunden auf 600C gehalten,
dann eingedampft.
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Der Eindampfnieckstand wird mehrmals mit verduennter Salzsaeure digeriert,
dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält
122,6 g (74 % d.Th.) 3-(4-Benzyloxyphenyl) propionsäureanilid vom Schmp. C.
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Zu einer Loesung von 46 g 3-(4-Benzyloxyphenyl)-propionsaeure anilid
in 350 ml Tetrahydrofuran gibt man 4,6 g lo%ige palladiumkohle und hydriert nun
bei Raumtemperatur und Normaldruck.
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Anschließend wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat im Vakuum
eingedampft. Den Eindampfrueckstand loest man in Natronlauge, filtriert Ungeloestes
ab, saeuert mit Salzsaeure an, saugt ab und trocknet. Rohauebeute 32,3 g (96 % d.
Th.).
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Nach Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 3-(4-Hydroxyphenyl)-propionsäurcanilid
vom Schmp. 147-147 ,50C.
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In analoger Weise erhält man: a) 2-{4-[2-(4-Chloranilinocarbonyl)-aethyl]-phenoxy}-2-methyl
propionsaeureaethylester in einer Ausbeute von 69 % mit dem Schmp. 70 - 710C (Äther/Ligroin)
ueber folgende Zwischenstufen: 5-(4-Benzyloxypheny propionsaeure-(4-chloranilid)
Ausbeute 85 % d. Th., Schmp. 183 - 1840C (Äthanol) 3-(4-Hydroxyphenyl)-propionsaeure-(4-chloranilid)
Ausbeute 98 % d. Th., Schmp. 162 - 163°C (Isopropanol) b) 2-{4-[2-(2-Methoxyanilinocarbonyl)-aethyl]-phenoxy}-2-methyl
propionsaeureaethylester Oeliges Produkt, wurde in 78 ç Rohausbeute gewonnen und
ohne weitere Reinigung zur Saeure verseift ueber folgende Zwischenstufen: 3-(4-Benzyloxyphenyl)-propionsaeure-(2-methoxyanilid)
Ausbeute 66 % d. The, Schmp. 108 - 109°C (Äthanol) 3-(4-Hydroxyphenyl)-propionsaeure-(2-methoxyanilid)
Ausbeute 93 % d. Th. Schmp. 111 - 1120C (Äthanol) c) 2-{4-[2-(2-Methoxy-5-chloranilinocarbonyl)-aethyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsaeureaethylester
Oeliges Produkt, wurde in 62 % Rohausbeute gewonnen und ohne weitere Reinigung zur
Saeure verseift ueber folgende Zwischenstufen:
3-(4-Benzyloxyphenyl)-propionsaeure-(2-methoxy-5-chlor-anilid)
Ausbeute 65 % d. Th., Schmp. 118 - 119°C (Äthanol) 3-(4-Hydroxyphenyl)-propionsaeure-(2-methoxy-5-chlor-anilid)
Ausbeute 92 % d. Th., Schmp. 185 - 1860C (Äthanol) Beispiel 2 2-{4-[2-(2-Methoxyanilinocarbonyl)-aethyl]-phenoxy}-essigsaeureaethylester
Ein Gemisch aus 27,1 g 3-(4-Hydroxyphyenyl)-propionsaeure-(2-methoxyanilid), 27,6
g pulverisiertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat und 175 ml absolutem Butanon-2 wird
unter Ruehren zwei Stunden auf Rueckflußtemperatur gehalten. Dann gibt man 33,4
g Bromessigester sowie eine Spatelspitze Kaliumjodid zu und haelt 6 Stunden auf
Rueckflußtemperatur. Man saugt ab, waescht den Filterkuchen mit warmem Aceton und
dampft nun die vereinten Filtrate im Vakuum, zum Schluß im Oelpumpenvakuum, ein
Der Eindampfrueckstand wird mit einem Aether-Ligroin-Gemisch verruehrt, abgesaugt
und mit Ligroin nachgewaschen. Nach Umkristallisieren aus Alkohol erhält man 28,8
g (81 % d.Th.) 2-{4-[2-(2-Methoxyanilinocarbonyl)-aethyl] phenoxy} -essigsäure-aethylester
mit dem Schmp. 86°C.
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In analoger Weise erhalt man: a) 2 {4-[2-(4-Chloranilinocarbonyl)-aethyl]-phenoxyS-essigsaeureaethylester
Ausbeute 77 % d. Th., Schmp. 125 - 126°C (Äthanol) b) 2-{4-[2-(2-Methoxy-5-chloranilinocarbonyl)-aethyl]-phenoxy}-essigsaeureaethylester
Ausbeute 84 % d. Th., Schmp. 84 - 85°C (Äthanol)
Beispiel 3 2-[4-(2-Methoxyanilinocarbonylmethyl)-phenoxyJ-essigsaeureaethylester
Ein Gemisch aus 38,6 g 2-(4-Hydroxyphenyl)-essigsaeure-(2-methoxy-anilid), 41,5
g pulverisiertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat und 250 ml absolutem Butanon-2 wird
zwei Stunden auf Rueckflußtemperatur gehalten. Dann gibt man 58,5 g Bromessigsaeureaethylester
und eine Spatelspitze Kaliumjodid zu und laept 8 Stunden sieden. Danach wird abgesaugt
und der Filterkuchen mit Aceton gewaschen Man dampft die vereinten Filtrate im Vakuum
ein und verreibt das zurueckbleibende Oel mit Ligroin. Dabei tritt Kristallisation
ein.
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Das Rohprodukt wird abgesaugt, in einem Gemisch aus 100 ml Essigester
und 200 ml Aether geloest, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Man dampft auf
ein kleines Volumen ei-nf verduennt mit Aether auf 120 ml und saugt abe Nach Umkristallisieren
aus Essigester und Ligroin (7:3 Vol.) erhält man 34,9 g (68 % d.Th.) 2-[4-(2-Methoxyanilinocarbonylmethyl)-phenoxy
7-essigsäureäthylester vom Schmp. 74-75 oC.
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Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-(4-Hydroxyphenyl) essigsäure-
(2-methol:y-anllid) wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch aus 304,3 g 2-(4-Hydroxyphenyl)-essigsaeure,
553 g pulverisiertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat und 1,25 itr.
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Dimethylsulfoxid wird eine Stunde bei 800C gerührt, dann gibt man
557 g Benzylchlorid zu und haelt weitere zwei Stunden auf 80-85°C. Anschließend
wird abgesaugt und der Filterkuchen mit Aceton gewaschen. Nach dem Eindampfen der
organischen Filtrate im Vakuum erhaelt man einen langsam durchkristallisierenden
Rueckstand, der aus Aethanol oder Isopropanol umkristailisiert
wird.
Man erhält 538,5 g (81 % d.Th.) 2-(4-Benzyloxyphenyl)-essigsäurebenzylester vom
Schmp. 7-3-740c.
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Eine Lösung von 290 g des Benzylesters in 2 ltr. Alkohol wird mit
2 1tr. In Kalilauge versetzt, dann 2 Stunden auf 50°C gehalten. Man stellt anschließend
mit Salzsäure auf pH 5 und destilliert das Athanol im Vakuum ab. Durch langsame
Zugabe von konzentrierter Salzsäure wird nun die Säure vollständig ausgefällt. Man
saugt ab und wäscht mit Wasser . Nach dem Trocknen kristallisiert man aus Alkohol
um und erhält 192,3 g (91 % d.Th.)2-(4-Benzyloxyphenyl)-essigsäure vom Schmp. 121-122°C.
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Man mischt 242,3 g der Saeure mit 640 ml absolutem Chloroform, tropft
unter Ruehren 175 g Thionylchlorid ein und gibt RchlieRlich 1 ml Dimethylformamid
zu. Dann wird 3 Stunden auf Rueckfluptemperatur gehalten anschließend im Vakuum
eingedampft und der Rueckstand mit Ligroin verrieben. Nach dem Absaugen und Trocknen
erhält man 250,3 g (96 % d.Th.) rohes 2-(4-Benzyloxyphenyl)-essigsäurechlorid mit
dem Schmp. 77-780C.
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Man tropft unter Ruehren eine Loesung aus 260,7 g 2-(4-Benzyloxyphenyl)-essigsaeurechlorid
in 500 ml absolutem Chloroform zu einer Loesung von 246,3 g 2-Methoxyanilin in 250
ml absolutem Chloroform.
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Die Temperatur steigt spontan und es bildet sich ein Niederschlag.
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Man haelt noch ca. 30 min auf dem siedenden Wasserbad, engt dann
ein und saugt kalt ab. Der Filterkuchen wird mit Chlorofo-m, dann mit verduennter
Salzsaeure und Wasser gut gewaschen, dann getrocknet und aus Alkohol umkristallisiert,
wobei man 309,2 g (89 t d. Th.) 2- (4-Benzyloxyphenyl) -essigsäure- (2-methoxyanilid)
vom Schmp. 76,5-770C erhält.
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Man hydriert in einem Schuettelgefaeß 3,0 g 10%ige Palladiumkohle
in 50 ml Dimethylformamid vor, gibt 88,7 g in 250 ml Dimethylform amid geloestes
2-(4-Benzyloxyphenyl)-essigsaeure-(2-methoxy-anilid) zu und hydriert nun bei Raumtemperatur.
Der Katalysator wird abfiltriert und die fluessige Phase im Vakuum eingedampft.
Man liest das zurueckbleibende Oel in verduennter Natronlauge, filtriert und saeuert
mit Salzsaeure an. Der ausfallende Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 62,4 g (95 % d.Th.) 2-(4-Hydroxyphenyl)-essigsäure-(2-methoxy-anilid)
vom Schmp. 139-1400C.
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In analoger Weise erhält man: a) 2-[4-(4-Chloranilinocarbonylmethyl)-phenoxy]-essigsaeure
aethylester Nach dem Abdestillieren des Butanon-2 bleibt ein kristalliner Rueckstand,
der in Chloroform aufgenommen wird. Man extrahiert mit verduennter Natronlauge,
waescht mit Wasser neutral, trocknet, dampft ein und kristallisiert aus Benzol umc
Ausbeute 94 % d. Th., Schmp. 123 - 1240e ueber folgende Zwischenstufen: 2-(4-Benzyloxyphenyl)-essigsaeure-(4-chloranilid)
Ausbeute 87 % d. Th., Schmp. 125 - 126°C (Aethanol) 2-(4-Hydroxyphenyl)-essigsaeure-(4-chloranilid)
Ausbeute 97 % d. th., Schmp. 167 - 168°C (Aethanol) b) 2-[4-(2-Methoxy-5-chloranilinocarbonylmethyl)-phenoxy]-essig
saeureaethylester ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ Ausbeute 87 % d. Th., Schmp. 108 - 109°C
(Aethanol) ueber folgende Zwischenstufen:
2-(4-Benzyloxyphenyl)-essigsaeure-(2-methoxy-5-chlor-anilid)
Ausbeute 74 % d. Th., Schmp. 164 - 1659C (Aethanol) 2-(4-Hydroxyphenyl)-essigsaeure-(2-methoxy-5-chlor-anilid)
Ausbeute 94 % d. Th., Schmp. 151 - 15200 (Aethanol) c) 2-[4-(4-Methylanilinocarbonylmethyl)-phenoxy]-essigsaeureaethylester
Ausbeute 71 % d. Th.1 Schmp. 113 - 1140C (Aethanol) ueber folgende Zwischenstufen:
2- (bBenZyloxephenyl) -essiFf saeure-( 4-methylanilid) Ausbeute 85 % d. Th., Schmp.
153 - 154°C (Isopropanol) 2-(4-Hydroxyphenyl)-essigsaeure-(4-methylanilid) Ausbeute
86 % d. Th., Schmp. 145 - 146°C (Isopropanol) Beispiel 4 2-[4-(4-Chloranilinocarbonylmethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsaeureaethylester
Man erhitzt ein Gemisch aus 39,3 g 2-(4-Hydroxyphenyl)-essigsaeure-(4-chlor-anilid),
41,5 g pulverisiertem1 wasserfreiem Kaliumcarbonat und 250 ml wasserfreiem Butanon-2
zwei Stunden auf rueckflußtemperatur.
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Dann gibt man 73 g 2-Brom-2-methyl-propionsaeureaethylester und eine
Spatelspitze Kaliumjodid zu und laeßt 18 Stunden sioden. Danech wird abgesaugt und
der Filterkuchen mit Aceton gewaschen. Man dampft die vereinten Filtrate im Vakuum
ein, loest den Eindampfrueckstand in Chloroform oder Aether und schuettelt mit verduennter
Natronlauge aus.
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Anschliepend wird mit Wasser gewaschen, ueber Natriumsulfat getrocknet,
im Vakuum eingedampft und der Rueckstand aus Essigester umkristallisiert.
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Man erhält so 45,5 g (81 % d.Th.) 2-/4-(4-Chloranilinocarbonylmethyl)-phenoxy]-2-methyl-rpopionsäureäthylester
vom Schmp. 119-120°C.
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In analoger Weise erhält man: a) 2-[4-(2-Methoxy-5-chloranilinocarbonylmethyl)-phenoxy]-2-methyl
propionsaeureaethylester aus 2-(4-Hydroxyphenyl)-essigsaeure-(2-methoxy-5-chlor-anilid)
und 2-Brom-2-methyl-propionsaeureaethylester.
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Ausbeute 78 %, Schmp. 77 - 780C (aus wenig Aether) b)2-[4-(2-Methoxyanilinocarbonylmethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsae
reaethylester =~ aus 2-(4-Hydroxyphenyl)-essigsaeure-(2-methoxy-anilid) und 2-Brom-2-methyl-propionsaeureaethylester.
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Ausbeute 68 % d. Th., farbloses Oel.
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Beispiel 5 2-[4-(2-Methoxyanilinocarbonylemthyl)-phenoxy]-essigsäure
Zu einer Suspension von 29,0 g 2-[4-(2-Methoxyanilinocarbonylmethyl)-phenoxyessigsaeure-aethylester
in 300 ml Methanol gibt man 90 ml 2n Kalilauge, wobei zunaechst eine klare Loesung
entsteht, dann aber ein Niederschlag ausfaellt. Man haelt 2 Stunden auf 40 bis 45°C,
verduennt dann unit Wasser und versetzt bis zur sauren Reaktion mit Salzsaeuree
Die ausfallende Saeure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und schlieplich aus
Alkohol umkristallisiert.
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Ausbeute 22,49 (84% d.Th.), Schmp.138-1390C.
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In analoger Weise werden aus den entsprechenden Äthylestern die folgenden
Säuren dargestellt: a) 2-[4-(4-Chloranilinocarbonylmethyl)-phenoxy]-essigsaeure
Hier (wie auch in einigen anderen Faellen) blieb waehrend der ganzen Reaktion eine
Suspension erhalten.
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Ausbeute 90 % % d. Th., Schmp. 207 - 2080C (Aethanol) b) 2-[4-(2-Methoxy-5-chloranilinocarbonylmethyl)-phenoxy]-essigsaeure
Hier ist die Zugabe von sehr viel Methanol noetig, um die Suspension ruehrbar zu
halten.
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Ausbeute 83 d d. Th., Schmp. 167 - 1680C (Aethanol) c) 2-[4-(4-Methylanilinocarbonylmethyl)-phenoxy]-essigsaeure
Auch hier wurde sehr viel Methanol zugegeben, da das bereits ausgefallene Kaliumsalz
einen dicke Brei bildet.
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Ausbeute 80 % d. Th., Schmp. 209 - 210°C (Eisassig) d) 2-[4-(4-Chloranilinocarbonylmethyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsaeure
Ausbeute 85 % d. Th., Schmp, 197 - 198°C (Aethanol) e) 2-[4-(2-Methoxy-5-chloranilinocarbonylmethyl)-phenoxy]-2-methyl
propionsaeure Ausbeute 92 % d. Th., Schmp. 146 - 1470C (Isopropanol) f) 2-[4-(2-Methoxyanilinocarbonylmethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsaeure
Ausbeute 87 % d. Th., Schmp. 129 - 1300C (Aethanol und Ligroin 1:1 Vol.) g) 2-{4-[2-(4-Chloranilinocarbonyl)-aethyl]-phenoxy}-essigsaeure
Ausbeute 91 % d. Th., Schmp. 201 - 2020C (Aethanol)
h) 2-f4-[2-(2-Methoxy-5-chloranilinocarbonyl)-aethylJ-phenoxy}-essigsaeure
Ausbeute 84 % d. Th., Schmp. 133 - 1340C (Aethanol) i) 2-£4-[2-(2-Methoxyanilinocarbonyl)-aethyl]-phenoxy}-essigsaeure
Ausbeute 90 % d. Th., Schmp. 152 - 15300 (Aethanol) j) 2-{4-[2-(Anilinocarbonyl)-aethyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsaeure
Ausbeute 95 % d. Th., Schmp. 144 - 1450C (Aethanol) k) 2-{4-[2-(4-Chloranilinocarbonyl)-aethyl]-phenoxy}-2-methyl
propionsaeure Ausbeute 93 % d. Th., Schmp. 189 - 1900C (Aethanol) l) 2-{4-[2-(2-Methoxy-5-chloranilinocarbonyl)-aethyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsaeure
Ausbeute 75 % d. Th., Schmp. 126 - 12700 (methanol) m) 2-{4-[2-(2-Methoxyanilinocarbonyl)-aethyl]-phenoxy}-2-methyl
propionsaeure Ausbeute 68 % d. Th., Schmp. 112°C (Aethanol)