DE2909754A1

DE2909754A1 - Neue benzofuran- und benzothiophenderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

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Publication number: DE2909754A1
Application number: DE19792909754
Authority: DE
Inventors: Bernhard Dipl Chem Dr Eisele; Wolfgang Dipl Chem Dr Grell; Gerhart Dipl Chem Dr Griss; Rudolf Dipl Chem Dr Hurnaus; Joachim Dr Kaehling; Nikolaus Dipl Chem Dr Kaubisch; Eckhard Rupprecht; Robert Dipl Chem Dr Sauter
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1979-03-13
Filing date: 1979-03-13
Publication date: 1980-09-18

Description

Neue Benzofuran- und Benzothiophen-Derivate, deren Her-
stellung und deren Verwendung als Arzneimittel In Acta Pharmaceutica Suecica 13, 97 (1976) werden in 2- oder 3-Stellung unsubstituierte Benzofurane beschrieben, welche Triglycerid- und Cholesterin-senkende Eigenschaften aufweisen.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen in 2- und 3-Stellung substituierten Benzofuran- und Benzothiophen-Derivate der allgemeinen Formel gegenüber den in Acta Pharmaceutica Suecica beschriebenen Verbindungen überlegene Triglycerid- und Cholesterin-senkende Eigenschaften aufweisen. Insbesondere weisen die neuen Verbindungen VLDL- und LDL-senkende und HDL-erhöhende Eigenschaften auf und wirken somit antiatherosklerotisch.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Säure ren oder Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, die durch Halogenatome, Methyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Benzyloxy-, Amino-, Nitro-, Carboxy-, Acylamino- und/oder Alkoxycarbonylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die erwähnten Alkoxy- und Acylgruppen jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridyl-, Thienyl- oder Biphenylylgruppe, R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Pyridylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R6 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und n die Zahl 0, 1 oder 2.
Unter dem bei der Definition der Reste R1, R2 und R6 erwähnten Ausdruck wein Halogenatom" ist insbesondere ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom zu verstehen.
Für die bei der Definition der Reste R1 bis R6 eingangs erwähnten Bedeutungen kommt somit für R1 die Bedeutung der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, sec.Pentyl-, tert.Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 1-Phenyl-propyl-, 2-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 3-Phenyl-propyl-, Phenyl-, Methylphenyl-, Hydroxyphenyl-, Methoxyphenyl-, Äthoxyphenyl-, Propoxyphenyl-, Benzyloxyphenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Dichlorphenyl-, Bromphenyl-, Jodphenyl-, Fluor-methoxyphenyl-, Chlor-methoxyphenyl-, Brom-methoxyphenyl-, Nitrophenyl-, Aminophenyl-, Acetylaminophenyl-, Propionylaminophenyl-, Carboxyphenyl-, Methoxycarbonylphenyl-, Äthoxy-carbonylphenyl-, Propoxycarbonylphenyl-, Pyridyl-, Thienyl- oder Biphenylgruppe, für R2 die der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec. Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, sec.-Pentyl-, tert.Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Phenyl-, Chlorphenyl-, Fluorphenyl-, Bromphenyl-, Jodphenyl-, Benzyl- , Phenyläthyl-, Phenylpropyl- oder Pyridylgruppe, für R3 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, sec.Pentyl-, tert.Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylgruppe, für R4 und R5 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe und für R6 die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatoms in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in der entweder R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Pentylgruppe und R2 eine Phenyl-, Chlorphenyl-, Pyridyl- oder Benzylgruppe oder R1 eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor-, Bromatome, Methyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Amino-, Nitro-, Acetamino- und/oder Äthoxycarbonylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann, eine Pyridyl-, Thienyl-, Biphenyl- oder 2-Phenyläthylgruppe und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Tetradecylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, R6 ein Wasserstoff- oder Chloratom, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und n die Zahl 0 oder 2 bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Säuren oder Basen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in der entweder R 1 eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und R2 eine gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierte Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe oder R1 eine Phenyl-, Chlorphenyl-, Dichlorphenyl-, Chlor-methoxyphenyl- oder Pyridylgruppe und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R und R5 je eine Methylgruppe, R6 ein Wasserstoffatom, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und n die Zahl 0 bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Basen oder Säuren.
Erfindungsgemäß werden die neuen Benzofuran- und Benzothiophen-Derivate der allgemeinen Formel I nach folgenden Verfahren erhalten: a) Umsetzung einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel in der R1, R2, R6 und X wie eingangs definiert sind, deren Alkali-oder Erdalkalisalz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R3 bis R5 und n wie eingangs definiert sind und Y eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B.
ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, darstellt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Aceton, Methyl-äthylketon, Acetonitril, Toluol, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Glykoldimethyläther und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Kaliumkarbonat oder Natriumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C, vorzugsweis jedoch bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C, durchgeführt. Die Umsetzung kann ferner vorteilhaft unter Zusatz eines Phasentransfer-Katalysators, beispielsweise in Gegenwart eines Kronenäthers, z.B. 18-Krone-6, ausgeführt werden. Die Umsetzung kann jedoch auch in der Schmelze durchgeführt werden.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom, R4 und R5 je eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und n die Zahl 0 darstellt: Umsetzung einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel in der R1, R2, R6 und X wie eingangs definiert sind, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel in der R41 und R5', die gleich oder verschieden sein können, je eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten, in Gegenwart einer anorganischen Base.
Die Umsetzung wird in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid vorzugsweise in einem wasserfreien Lösungsmittel der allgemeinen Formel R41 - CO - R5' ,(V) in der R4' und R wie oben definiert sind, zweckmäßigerweise bei 5 0 Temperaturen zwischen 0 C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, durchgeführt.
Die Umsetzung kann jedoch auch in der Weise durchgeführt werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel IV im Reaktionsgemisch durch Umsetzung des entsprechenden Ketons der allgemeinen Formel V mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Hal3C - H (VI) in der Hal wie oben definiert ist, in Gegenwart einer anorganischen Base in situ hergestellt wird.
c) Cyclisierung eines Ketons der allgemeinen Formel in der R1 bis R6, X und n wie eingangs definiert sind, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels.
Die Umsetzung wird in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder Trifluoressigsäure gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie xylol, Tetralin oder Dichlorbenzol, vorzugsweise jedoch ohne Lösungsmittel, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 bis 100°C, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, übergeführt werden, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Veresterung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt,. übergeführt werden, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Phenylgruppe darstellt, die durch eine Alkoxy- und/oder Benzyloxygruppe mono- oder disubstituiert ist, so kann diese mittels Ätherspaltung in eine entsprechende Hydroxyphenyl-Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Nitrophenylgruppe darstellt, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Aminophenylgruppe darstellt, übergeführt werden, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Aminophenylgruppe darstellt, so kann diese mittels Acylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Acylaminophenylgruppe darstellt, übergeführt werden.
Die nachträgliche Hydrolyse wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Wasser/Methanol, Wasser/Äthanol, Wasser/ Aceton oder Wasser/Dioxan in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Die nachträgliche Veresterung wird vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden und/oder säureaktivierenden Mittels wie Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid zweckmäßigerweise in dem entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel oderin einem inerten Lösungsmittel wie Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Methylenchlorid in Gegenwart säureaktivierender Mittel wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyl-diimidazol mit dem entsprechenden Alkohol bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C durchgeführt.
Die nachträgliche Ätherspaltung wird zweckmäßigerweise mit wässriger-Brom- oder Jodwasserstoffsäure unter Rückfluß oder mit Pyridinhydrochlorid bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 150 und 200°C, bzw. die nachträgliche Spaltung eines Benzyläthers wird zweckmäßigerweise mittels katalytischer Hydrierung durchgeführt.
Die nachträgliche Reduktion einer Nitrogruppe wird zweckmäßigerweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungs-Katalysators wie Raney-Nickel oder Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Essigsäureäthylester, Eisessig oder Dimethylformamid, mit naszierendem Wasserstoff wie Zink/Eisessig oder mit Natriumdithionit in Äthanol bei Temperaturen zwischen 20 und 800C durchgeführt.
Die nachträgliche Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Säurederivat wie Acetylchlorid, Acetanhydrid oder Propionsäureanhydrid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base und gegegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform oder Toluol bei Temperaturen zwischen 0 und 500C durchgeführt.
Ferner lassen sich die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, in ihrephysiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Basen bzw. die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 und/oder R2 eine Pyridylgruppe darstellen, in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren überführen. Hierfür kommen als Basen beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Cyclohexylamin und als Säuren beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln III - VI sind literaturbekannt bzw. werden nach an sich bekannten Verfahren erhalten.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind teilweise neu und lassen sich nach folgenden an sich bekannten Verfahren herstellen: Durch Cyclisierung eines Ketons der allgemeinen Formel in der R1, R2, R6 und X wie eingangs definiert sind und R7 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe darstellt, und gegebenenfalls anschließende Ätherspaltung (siehe P.Cagniant et. al. in Advances in Heterocyclic Chemistry 18, 361 ff.
(1975)), oder, zur Herstellung einer 5-Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel II, in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, R6 ein Wasserstoffatom und X ein Sauerstoffatom bedeuten, durch Umsetzung von 1,4-Benzochinon mit einem Enamin der allgemeinen Formel in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, und anschließende Abspaltung des Morpholins von dem erhaltenen Addukt in Gegenwart einer Säure (siehe G. Domschke in Journal für praktische Chemie 32, 144 (1966) und Advances in Heterocyclic Chemistry 18, 388 ff.
(1975)), oder durch Oxidation einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel in der R1, R2 und X wie eingangs definiert sind, R6 ein Wasserstoffatom und R8 ein Lithiumatom oder einen Brommagnesium-Rest bedeuten, mit Luftsauerstoff (siehe Methoden der Organischen Chemie in Houben-Weyl 6/lc/1, 141 ff. (1976)), oder durch Umsetzung eines Ketons der allgemeinen Formel in der R1 und X wie eingangs definiert sind, R6 ein Wasserstoff- oder Chloratom und R7 eine Methyl-, Trimethylsilyl- oder Benzylgruppe bedeuten, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel Me - R2 ,(xII) in der R2 wie eingangs definiert ist und Me einen Brommagnesium-Rest oder ein Lithiumatom bedeutet, und anschließende Wasserabspaltung und anschließende oder gleichzeitige Ätherspaltung.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel VII bzw. VIII erhält man durch Umsetzung einer entsprechenden Hydroxy- bzw. Mercaptoverbindung mit einem entsprechenden Oc-Halogenketon in Gegenwart einer Base.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel XI erhält man durch intramolekulare Ringschlußreaktion aus einem X-Halogen-keton der allgemeinen Formel in der R1, R6, R7 und X wie eingangs definiert sind und Hal ein Brom- oder Chloratom bedeutet, unter Halogenwasserstoff-Abspaltung.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere überlegene Triglycerid-, Cholesterin- und ß-Lipoprotein-senkende Wirkungen im Vergleich zu denen in Acta Pharmaceutica Suecica 13, 97 (1976) beschriebenen Verbindungen. Außerdem verbessern die Verbindungen der allgemeinen Formel I den atherogenen Index, d.h. sie bewirken eine Senkung der Low Density Lipoproteine (LDL) und der Very Low Density Lipoproteine (VLDL) bei gleichzeitiger Anhebung der High Density Lipoprotein-Spiegel (HDL).
Daneben weisen sie blutzuckersenkende und Thrombozytenaggregations-hemmende Wirkungen auf.
Beispielsweise wurden die Verbindungen A = 2-l2-Chlorphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester, B t 2-(3-Athyl-2-(2-chlorphenyl)-benzofuran-5-yloxy)-2-methylpropansäure-äthylester, C = 2-(3-Athyl-2-(2-chlor-4-methoxy-phenyl)-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester, D = 2- (3-Äthyl-2- (2-chlor-5-methoxy-phenyl) -benzofuran-5-yloxy) -2-methyl-propans äure-äthylester, E - 2-Methyl-2-(2-phenyl-3-propyl-benzofuran-5-yloxy)-propaneäuresäure-äthylester, F = 2-(3-Butyl-2-phenyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäureäthylester, G = 2-(2-Methyl-3-phenyl-benzofuran-7-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester, H 8 2-(2-Methyl-3-(4-pyridyl)-benzofuran-6-yloxy)-2-methylpropansäure-äthylester und J s 2-(2-Methyl-3-phenyl-benzothiophen-5-yloxy)-2-methyl-propansäure- äthyles ter im Vergleich zu K = 2-Methyl-2- (3-phenyi-benzofuran-6-yloxy) -propansäure-äthylester und L = 2-Methyl-2-(2-phenyl-benzofuran-7-yloxy)-propansäure-äthylester (siehe G. Bondesson et al. in Acta Pharmaceutica Suecica 13, 97 (1976)) auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt untersucht: 1. Lipidsenkende Wirkung Literatur: P. E. Schurr et al. in Atherosclerosis Drug Discovery (1976), Herausgeber: C.E. Day; Plenum, New-York, Seite 215.
Junge männliche Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 100 g wurden durch viertägige Gabe einer Diät (bestehend aus 10 % Kokosfett, 1,5 % Cholesterin, 0,5 % Cholsäure, 0,2 % Cholinchlorid und 15 % Sucrose) hyperlipämisch gemacht. Unter Beibehaltung der Diät applizierte man an zwei aufeinderfolgenden Tagen die zu untersuchenden Substanzen in Methylcellulose-Suspension per Schlundsonde. Anschließend wurden die Tiere über Nacht nüchtern gehalten, und 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation wurde Blut zur Serumgewinnung entnommen.
Im Serum wurden Gesamtcholesterin (Boehringer Mannheim Testkombination 187.313) und Triglyceride (Boehringer Mannheim Testkombination 126.039) enzymatisch bestimmt, die ß-Lipoproteine wurden nach Fällung mit Ca++ und Heparin im Autoanalyzer nephelometrisch bestimmt.
Die Berechnung der prozentualen Senkung erfolgte gegen eine Kontrollgruppe.

Die folgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:

Senkung in % gegenfiber Xontrolle

nach zweimaliger Applikation

Substanz Dosis Serum-Gesant- Serum-Tri- Serum-B-Lipo-

[mg/kg]p.o. cholesterin glyceride proteine

A 5,0 -32,1 n.s.+) -37,7

20,0 -64,6 -45,5 -84,1

B 5,0 -57,7 n.s.+) -68,0

20,0 -70,5 -39,7 -87,0

C 1,25 -53,8 n.s. -56,8

5,0 -59,8 n.s.+) -61,8

20,0 -61,9 n.s.+) -60,9

D 1,25 -32,6 n.s.+) -40,5

20,0 -32,2 n.s. -43,6

E 1,25 -40,7 n.s.+) -55,0

5,0 -51,6 n.s.+) -60,6

20,0 -62,3 -46,0 -81,5

F 5,0 -57,0 n,s.+) -74,9

20,0 -68,2 -61,0 -87,0

G 20,0 -54,5 n,s.+) -74,5

H 5,0 -30,4 -47,0 -27,1

20,0 -45,7 -41,6 -63,2

J 5,0 -43,2 n.s. -45,4

20,0 -39,5 -61,3 -63,7

K 1,25 n.s.+)

5,0 n.s.+) n.s.+) n.s.+)

20,0 -40,2 n.s.+) -41,6

L 20,0 n.s.+) n.s.+)

+) n.s. # statistisch nicht signifikant gegenüber Kontrolle. 2. Akute Toxizität: Die akute Toxizität wurde orientierend an Gruppen von 6 weiblichen Mäusen (Beobachtungszeit: 7 Tage) bzw. 10 Mäusen (5 weibliche + 5 männliche Mäuse; Beobachtungszeit: 14 Tage) nach Gabe einer Dosis von 1 000 oder 2 000 mg/kg pro Tier in Methylcellulose-Suspension per Schlundsonde bestimmt.

Substanz akute Toxizität

A > 2 000 mg/kg (2 von 10 Tieren gestorben)

B 5 2 000 mg/kg (2 von 10 Tieren gestorben)

C > 2 000 mg/kg (1 von 10~Tieren gestorben)

E 5 2 000 mg/kg (4 von 10 Tieren gestorben)

F > 2 000 mg/kg (3 von 10 Tieren gestorben)

G > 2 000 mg/kg (0 von 6 Tieren gestorben)

H > 1 000 mg/kg (2 von 6 Tieren gestorben)

J > 1 000 mg/kg (0 von 6 Tieren gestorben)

K > 2 000 mg/kg (2 von 10 Tieren gestorben)

L > 2 000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Hyperlipidämien, insbesondere des Typ IIA, IIB und IV, und dadurch bedingten atherosklerotischen Veränderungen des Gefäßsystems. Sie lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Suspensionen oder Lösungen einarbeiten.

Die Einzeldosis beträgt hierbei 5 bis 100 mg, vorzugsweise jedoch 15 bis 30 mg, und die Tagesdosis 10 bis 300 mg, vorzugsweise 15 bis 90 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Herstellung der Ausgangsprodukte: Beispiel A a) 5-Methoxy-2-methyl-3- (2-pyridyl) -benzofuran Man erhitzt unter Rühren 10 g (0,0389 Mol) 2-(4-Methoxy-phenoxy)-1-(2-pyridyl)-1-propanon in 100 g Polyphosphorsäure 30 Minuten bei 600C. Das mit Eis abgekühlte Reaktionsgemisch versetzt man vorsichtig mit Wasser, anschließend überschichtet man mit Äther und stellt unter Eiskühlung mit halbkonzentriertem wässrigen Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Äther. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, filtriert und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform) und erhält so 6,6 g (71 % der Theorie) bl. Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure erhält man aus einer äthanolischen Lösung der Base ihr Hydrochlorid.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 208-2100C (aus Aceton/Methanol).
b) 2-Methvl-3- (2-pvridyl) -benzofuran-5-ol-hvdrobromid Man erhitzt 14 g (0,0585 Mol) 5-Methoxy-2-methyl-3-(2-pyridyl)-benzofuran in 140 ml 48%igem wässrigen Bromwasserstoff eine Stunde unter Rückfluß. Den beim Abkühlen ausfallenden Niederschlag filtriert man ab. Man kristallisiert ihn aus Methanol/Wasser unter Zusatz von Aktivkohle um. Nach Trocknung bei 100°C/0,1 Torr erhält man 11,5 g (64,2 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 298-3010C.
Beispiel B 2-Methyl-3-phenyl-benzofuran-5-ol Man erhitzt 1,5 g (0,0063 Mol) 5-Methoxy-2-methyl-3-phenyl-benzofuran zusammen mit 5,2 g (0,0063 Mol) frisch hergestellten Pyridin-hydrochlorid 2,5 Stunden bei 170-1800C. Man kühlt ab und verteilt zwischen Wasser und Äther. Die mit Wasser gewaschene, getrocknete und filtrierte Ätherphase dampft man im Vakuum ein.
Den Eindampfrückstand kristallisiert man aus Toluol/Petroläther (1/1) um. Man erhält 0,9 g (64,3 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 128-1300C.
Beispiel C 3-Äthyl-2- (3-thienyl) -benzofuran-5-ol Zu 12,5 g (0,056 Mol) 1-Morpholino-1-(3-thienyl)-1-buten vom Kp3 133-135OC in 100 ml absolutem Äthanol gibt man bei 10-150C eine Lösung von 6,1 g (0,056 Mol) p-Benyochinon in 100 ml absolutem Äthanol. Nach 4-stündigem Rühren bei 20°C setzt man 19,4 g (0,112 Mol) Natriumdithionit, gelöst in 60 ml Wasser, zu, rührt kurz durch und filtriert vom lusgefallenen Niederschlag ab. Man dampft das Filtrat im Vakuum ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen Wasser und Chloroform. Aus dem getrockneten und filtrierten Chloroform-Extrakt gewinnt man durch Eindampfen im Vakuum rohes 3-Äthyl-2-morpholino-2- (3-thienyl) -2, 3-dihydrobenzofuran-5-ol, das man anschließend in 100 ml ca. 20%iger äthanolischer Salzsäure 15 Minuten lang bei 500C erwärmt. Man dampft im Vakuum ein, verteilt zwischen Wasser und Chloroform und reinigt den Chloroform-Eindampfrückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 50/1). Aus dem Rohprodukt (10,7 g) erhält man durch Kristallisation aus Chloroform/Petroläther 5,2 g (38 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 120-1210C.
Beispiel D 2-Xthyl-3-phenyl-benzofuran-5-ol Zu 1,99 g (0,0819 Mol) Magnesiumspänen in absolutem Äther gibt man einige Tropfen Butylbromid und tropft dann zügig die Lösung von 4 g (0,0293 Mol) Butylbromid und 9 g (0,0299 Mol) 2-Äthyl-5-brom-3-phenyl-benzofuran vom Schmelzpunkt 84-86 0C in einem Gemisch von 35 ml absolutem Äther und 15 ml absolutem Benzol. Nach beendeter Zugabe erhitzt man eine Stunde unter Rückfluß. Dann saugt man Wasser- und Kohlendioxid-freie Luft durch die gerührte und im Eisbad gekühlte Grignard-Lösung bis nach Abklingen der exothermen Reaktion. Man verteilt dann zwischen Äther und 2N-Schwefelsäure, wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet ihn und filtriert ihn. Durch Abdampfen des Äthers im Vakuum erhält man ein rotgefärbtes öliges Produkt, das man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 10/1) reinigt. Man isoliert 1,4 g (19,7 %) bl, das beim Erhitzen in Petroläther kristallisiert.
Schmelzpunkt: 87 - 89 0C.
Beispiel E 3-Äthyl-2-phengl-benzofuran-5-ol Man hydriert 1 g (0,003 Mol) 3-Äthyl-5-benzyloxy-2-phenyl-benyofuran von Schmelzpunkt 86-88°C in 25 ml absolutem Äthanol an 0,2 g Palladium-Kohle (10%mg) bei 200C und 1 bar bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff. Man filtriert und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Toluol/Petroläther um.
Ausbeute: 0,65 g (91 % der Theorie), Schmelzpunkt: 104-106°C.
Beispiel F 2-Methyl-2-(4-(1-phenyl-1-butanon-2-yloxy)-phenoxy)-propansSureäthylester Man erhitzt 7,1 g (0,0313 Mol) 2-Brom-1-phenyl-1-butanon und 4,3 g (0,0313 Mol) 2- (4-Hydroxy-phenoxy) -2-methyl-propansäureäthylester zusammen mit 7 g (0,0313 Mol) Kaliumkarbonat in 70 ml Aceton 1 Stunde unter Rückfluß. Nach Filtration und Eindampfen im Vakuum reinigt man den Eindampfrückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 10/1). Man erhält 10,7 g (92 8 der Theorie) bl.
Ber.: C 71,33 H 7,07 Gef.: 71,02 6,85 Beispiel G 2-(2,6-Dichlorphenyl)-3-propyl-benyofuran-5-ol a) 2-(2,6-Dichlorphenyl)-1-(2-hydroxy-5-nethoxy-phenyl)-1-äthanon [Schmelzpunkt: 103-105°C; hergestelit in 29%iger Ausbeute durch Umsetzung von 1,4-Dimethoxy-benzol mit 2,6-Dichlorpheny le ssigsäurechlorid und Aluminiumchlorid in Methylenchlorid, oder in 52%iger Ausbeute durch Umsetzung von 2-(2,6-Dichlorphenyl)-1-(2,5-dimethoxyl)-1-äthanon vom Schemelzpunkt 92-95°C mit Aluminiumchlorid in Methylenchlorid] überführt man mit Brom in Eisessig/Bromwasserstoff bei 200C in 51%iger Ausbeute in das 2-Brom-2-(2,6-dichlorphenyl)-1-(2-hydroxy-5-methoxy-phenyl)-1-äthanon (Schmelzpunkt: 162-165°C. Dieses setzt man mit einem Äquivalent Natronlauge in Methanol in 85%iger Ausbeute zum 2-(2,6-Dlchlorphenyl)-5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-3-on vom Schmelzpunkt 152-1550C um. Aus diesem Keton erhält man durch Reaktion mit 2 Äquivalenten Propylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran/Äther, Zersetzung mit wässriger Ammonium.chloridlösung und durch säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Cyclohexan/EssigsAureäthylester = 5/1) öliges 2-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methoxy-3-propyl-benzofuran (m/e = 334/6/8, Cl 2) als öl in einer Ausbeute von 22 % der Theorie. Daneben gewinnt man enolisiertes Ausgangsketon zurück.
b) 2- (2 ,6-Dichlorphenyl) -5-methoxy-3-propyl-benzofuran spaltet man analog Beispiel B in 70%iger Ausbeute zum hochviskosen 2-(2,6-Dichlorphenyl)-3-propyl-benzofuran-5-ol.
Ber.: C 63,56 H 4,39 cl 22,07 Gef.: 63,54 4,43 21,80 Beispiel H a) 2-(4-Aminophenyl)-3-methyl-5-benzofuranol Man hydriert 0,75 g (0,00278 Mol) 3-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-5-benzofuranol vorn Schmelzpunkt 218-2190C in 15 ml absolutem Äthanol an 75 mg Palladium/Kohle (10 %) bai 20°C und 5 bar Wasserstoffdruck. Nach 1,5 Stunden filtriert man, dampft im Vakuum ein, kristallisiert den festen Eindamphrückstand aus Toluol/Methanol um und trocknet bei 1200C/0, 1 Torr.
Ausbente: 0,34 g (50 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 198-199°C (Zers.).
b) 2-(4-Acetylamino-phenyl)-3-methyl-5-benzofuranol Man rührt 200 mg (0,836 mMol) 2-(4-Aminophenyl)-3-methyl-5-benzofuranol eine Stunde bei Raumtemperatur in 2 ml Acetanhydrid. Man versetzt dann mit Wasser, rührt eine Stunde, filtriert ab und wäscht den Filterkuchen metrmals mit Wasser.
Durch Umkristallisation ans Tolnol/Methanol und Trocknung bei 140°C/0,1 Torr erhält man 202 mg (86 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 205-206°C.
Beispiel I a) 3-Äthyl-5-benzyloxy-2-(4-carboxy-phenyl)-benzofuran Zu 5,34 g (0,22 Mol) Magnesium-Spänen in 40 ml absolutem Äther gibt man einige Körnchen Jod und einige Tropfen der Ldsung von 12 g (0,11 Mol) Äthylbroaid in 40 ml absolutem Äther. Sobald die Reaktion eingesetzt hat, tropft man parallel die Xthylbromid-Lösung sowie die Lösung von 45 g (0,11 Mol) 3-Äthyl-5-benzyloxy-2-(4-bromphenyl)-benzofuran vom Schmelzpunkt 112-114°C in 140 ml absolutem Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe der beiden Lösungen erhitzt man eine Stunde auf Rückfluß. Die abgektihlte Reaktionslösung tropft man dann unter Feuchtigkeitsausschluß zu 200 g pulverisiertem festen Kohlendioxid und rührt 4 Stunden nach. Man versetzt mit 10%iger Salzsäure und dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum auf die Hälfte seines Volumens ein. Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab und kristallisiert ihn unter Aktivkohle-Zusatz um.
Ausbeute: 32 g (78,1 % der Theorie), Schmelzpunkt: 230-232°C (ans Essigsäureäthylester) Schmelzpunkt: 236--238°C (ans Aceton).
b) 3-Äthyl-2-(4-carboxyphenyl)-5-benzofuranol Man hydriert 43 g (0,115 Mol) 3-Äthyl-5-benzyloxy-2-(4-carboxyphenyl>-benzofuran in 400 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur und 1 bar Wasserstoff an 8,6 g Palladium/Kohle (10 %> 1,5 Stunden lang. Die filtrierte Lösung dampft man im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Toluol um.
Ausbeute: 22 g (67,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 238-2400C.
c) 3-Äthyl-2-(4-carbäthoxy-phenyl)-5-benzofuranol Man erhitzt 18 g (0,064 Mol) 3-Äthyl-2-(4-carboxyphenyl)-5-benzofuranol in 250 ml absolutem Äthanol unter Durchleiten von trockenem Chlorwasserstoff 5 Stunden unter Rückfluß. Anschließend dampft man im Vakuum ein und kristallisiert aus absolutem Äthanol um.
Ausbeute: 18,2 g (91,9 * der Theorie), Schmelzpunkt: 178-1810C.
Analog den Beispielen A-I erhält man: 3-Methyl-2-phenyl-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 158-160°C, 2-(2-Bromphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 135-155°C, 2-(2-Chlorphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 137-140°C, 2-(3-Chlorphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 137-138°C, 2-(4-Chlorphenyl9-3-methyl-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 163-1650C, 2-(2,6-Dichlorphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 123-125°C, 2-(2-Fluorphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 121-1220C, 3-Methyl-2-(2-tolyl)-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 98-100°C, 3-Methyl-2-(2-tolyl)-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 126-127°C, 3-Methyl-2-(4-tolyl)-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 128-1300C, 2-(2-Methoxyphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-ol Ö1, 2-(3-Methoxyphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 88-9O0C, 2-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 156-158°C, 3-Methyl-2-(3-nitro-phenyl)-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 180-181°C, 3-Methyl-2-(4-nitro-phenyl)-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 218-2190C, 2-(2-Aminophenyl)-3-nathyl-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 160-161 0c, 2-(3-Aminophenyl)3-methyl-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 161-1630C,, 2-(2-Acetylamino-phenyl)3-methyl-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 178-179°C, 2-(4-Biphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 225-2260C, 3-Methyl-2-(2-pyridyl)-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 153-154°C, 3-Methyl-2-(3-pyridyl)-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 226-230°C, 3-Methyl-2-(4-pyridyl)-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 232-2350C, 3-Methyl-2-(2-thienyl)-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 117-118°C, 3-Methyl-2-(2-phenyläthyl)-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 75-780C, 3-Äthyl-2-(4-bromphenyl)-benzofuranon-5-ol Schmelzpunkt: 168-1700C, 3-Äthyl-2-(2-chlorphenyl)-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 87-89 0C, 3-Äthyl-2-(4-fluorphenyl)-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 124-1250C, 3-Äthyl-2- (2-chlor-4-methoxy-phenyl) -benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 120-121 0C, 3-Äthyl-2-(2-chlor-4-hydrxyphenyl)-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 170-171 0C, 3-Äthyl-2- (2-chlor-5-methoxy-phenyl) -ben zofuran- 5-o 1 Schmelzpunkt: 83-840C, 3-Äthyl-2-(4-chlor-5-hydroxyphenyl)-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 167-1 690C, 3-Äthyl-2-(4-pyridyl)-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 153-1550C, 3-Äthyl-2-(2-phenyläthyl)-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 77-79°C, 3-Isopropyl-2-phenyl-benzo furan-5-ol Öl, 2-Phenyl-3-propyl-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 116-1180C, 2-(2-Chlorphenyl)-3-propyl-benzofuran-5-ol Öl, Siedepunkt: 185-190°C/0,1 Torr, 2-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-propyl-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 115-117°C, 2-84-Methoxyphenyl)-3-propyl-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 90-93°C, 2-(4-Hythoxy-phenyl)-3-propyl-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 119-1210C, 3-Propyl-2-(4-pyridyl)-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 167-170°C, 3-Butyl-2-phenyl-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 81-83°C, 3-Butyl-2-(2-chlorphenyl9-benzofuran-5-ol Öl, 2-Phenyl-3-tetradecyl-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 68-7O0C, 3-Methyl-2-phenyl-benzothiophen-5-ol Schmelzpunkt: 127-1290C, 3-Methyl-2-phenyl-benzofuran-6-ol Schmelzpunkt: 147-1490C, 3-Methyl-2-phenyl-benzofuran-7-ol Öl, 7-Chlor- 3-methyl-2-phenyl-benzofuran-4-ol Öl, 3-Äthyl-2-phenyl-benzofuran-6-ol Öl, 3-Äthyl-2-phenyl-benzofuran-7-ol Öl, 3-Äthyl-4-chlor-2-phenyl-benzofuran-7-ol Öl, 2-Methyl-3-(3-pyridyl)-benzofuran-5-ol-hydrohromid Schmelzpunkt: 292-295°C, 2-Methyl-3-(4-pyridyl)-benzofuran-5-ol-hydrat Schmelzpunkt: 208-212°C, Schmelzpunkt des Hydrobromids x 0,3 H20: >3O00C, 2-Äthyl-3-)2-chlorphenyl)-benzofuran-5-ol Öl, 2-Äthyl-3-(4-chlorphenyl)-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 46-480C, 2-Äthyl-3-84-hydroxy-phenyl)-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 173-1750C, 2-Äthyl-3-(4-pyridyl)-benzofuran-5-ol-hydrobromid Schmelzpunkt: 307-310°C, 3-Phenyl-2-propyl-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 80-81 0C, 3-Benzyl-2-propyl-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 77-790C, 2-Pentyl-3-(4-pyridyl9-benzofuran-5-ol-hydrobromid Schmelzpunkt: 223-225 0C, 2-Methyl-3-phenyl-benzothiophen-5-ol Öl, 2-Methyl-3-phenyl-benzofuran-7-ol Schmelzpunkt: 112-114°C, 4-Chlor-2-methyl-3-phenyl-benzofuran-5-ol Schmelzpunkt: 90-920C, 7-Chlor-2-methyl-3-phenyl-benzofuran-4-ol Öl, 2-Methyl-3-(4-pyridyl)-benzofuran-6-ol-hydrobromid Schmelzpunkt: 262-264°C, 2-Methyl-3-(4-pyridyl)-benzofuran-7-hydrobromid Schmelzpunkt: 280-285°C (Zers.), 7-Chlor-2-methyl-3- (4-pyridyl) -benzofuran-4-ol-hydrobromid Schmelzpunkt: 2800C (Zers.), 2-Äthyl-3-phenyl-benzofuran-4-ol Öl, 2-Äthyl-3-phenyl-benzofuran-6-ol Schmelzpunkt: 80-820C, 2-Äthyl-3-phenyl-benzofuran-7-ol Schmelzpunkt: 99-1O00C.
Herstellung der Endprodukte: Beispiel 1 2-(2-(2-Chlorphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester Man erhitzt 12,6 g (0,0487 Mol) 2-(2-Chlorphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-ol mit 8,3 g (0,060 Mol) wasserfreiem Kaliumkarbonat in 125 ml Methyläthylketon 2 Stunden unter Rühren und Rückfluß, setzt dann- 12,5 g (0,0641 Mol) 2-Brom-2-methyl-propansäureäthylester zu und erhitzt weiter. Im Abstand von 1,5 Stunden gibt man dann, insgesamt siebenmal, jeweils 5,1 g (0,026 Mol) 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester und 6,7 g (0,0487 Mol) Kaliumkarbonat zu. Man kühlt ab, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (zuerst Toluol, dann Toluol/Aceton = 50/1). Man erhält nach Eindampfen im Vakuum und anschliessendem Erhitzen bei 1000C/0,1 Torr 11,7 g (64,4 % der Theorie) ö1.
Ber.: C 67,65 H 5,68 Cl 9,51 Gef.: 67,70 5,78 9,30 In analoger Weise erhält man: 2-Methyl-2-(3-phenyl-2-propyl-benzofuran-5-yloxy)-propansäureäthylester Hergestellt durch Umsetzung von 5 g (0,02 Mol) 3-Phenyl-2-propyl-benzofuran-5-ol mit Kaliumkarbonat (3,9 g plus 10 mal 1,4 g) und 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (4,7 g plus 10 mal 1,95 g) in 50 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol).
öl, Ausbeute: 87,3 % der Theorie.
Ber.: C 75,38 H 7,15 Gef.: 75,30 7,32 2-(2-0thyl-3-(2-chlorphenyl)-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 5 g (0,018 Mol) 2-Äthyl-3-(2-chlorphenyl)-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäureäthylester (4,3 g plus 8 x 1,95 g) und Kaliumkarbonat (3,3 g plus 8 x 1,4 g) in 50 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol).
bl, Ausbeute: 74,7 % der Theorie.
Ber.: C 68,31 H 5,99 Cl 9,17 Gef.: 68,40 6,44 9,14 2-(2-Lthyl-3-(4-chlorphenyl)-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 5 g (0,018 Mol) 2-Äthyl-3-(4-chlorphenyl)-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäureäthylester (4,3 g plus 8 x 1,95 g) und Kaliumkarbonat (3,3 g plus 8 x 1,4 g) in 50 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol) und zweimalige Kristallisation aus Petroläther.
Ausbeute: 58,9 % der Theorie, Schmelzpunkt: 69-710C.
Ber.: C 68,31 H 5,99 Cl 9,17 Gef.: 68,00 5,95 8,99 2-Methyl-2-(2-pentyl-3-(4-pyridyl)-benzofuran-5-ylOxy)-propansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 9 g (0,0248 Mol) 2-Pentyl-3-(4-pyridyl) -benzofuran-5-ol-hydrobromid mit 2-Brom-2-methylpropansäure-äthylester (5,9 g plus 4 x 1,0 g) und Kaliumkarbonat (4,1 g plus 4 x 1,6 g) in 70 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 4/1).
bl, Ausbeute: 91,7 % der Theorie.
Ber.: C 72,89 H 7,39 N 3,54 Gef.: 72,70 7,30 3,55 2-Methyl-2-(3-methyl-2-(2-pyridyl)-benzofuran-5-yloxy)-propansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 3 g (0,0133 Mol) 3-Methyl-2-(2-pyridyl)-benzofuran-5-ol mit Kaliumkarbonat (2,3 g plus 0,88 g) und 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (3,9 g plus 0,68 g) in 60 ml Methyläthylketon (Reaktionszeit: 16 Stunden). Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol).
Schmelzpunkt: 51-53 0C (aus Petroläther), Ausbeute: 63 % der Theorie.
Ber.: C 70,78 H 6,24 N 4,13 Gef.: 70,60 6,33 4,19 2-Methyl-2-(3-methyl-2-(3-pyridyl)-benzofuran-5-yloxy)-propansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 8 g (0,0355 Mol) 3-Methyl-2-(3-pyridyl) -benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (10,4 g plus 8 x 3,6 g) und Kaliumkarbonat (6,7 g plus 8 x 4,6 g) in 150 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte dürch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton=1/1).
Schmelzpunkt: 56-58°C (aus Cyclohexan/Petroläther), Ausbeute: 76,3 % der Theorie.
Ber.: C 70,78 H 6,24 N 4,13 Gef.: 70,60 6,35 4,16 Die Überführung ins Hydrochlorid erfolgte in Isopropanol mit ätherischer Salzsäure (+ Äther), Man erhält fast farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 136-1400C.
Ber.: C 63,91 H 5,90 Cl 9,43 N 3,73 Gef.: 64,20 6,11 9,60 3,74 2-Methyl-2-(3-methyl-2-(4-pyridyl)-benzofuran-5-yloxy)-propansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 8 g (0,0355 Mol) 3-Methyl-2-(4-pyridyl)-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propionsäureäthylester (10,4 g plus 7 x 3,6 g) und Kaliumkarbonat (6,2 g plus 7 x 4,6 g) in 150 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 1/1).
Schmelzpunkt: 66-67°C (aus Äther/Petroläther).
Ausbeute: 72 % der Theorie.
Ber.: C 70,78 H 6,24 N 4,13 Gef.: 71,00 6,34 4,22 2-(3-Äthyl-2-(4-pyridyl)-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester-hydrochlorid Hergestellt durch Umsetzung von 6,5 g (0,0272 Mol) 3-Äthyl-2-(4-pyridyl-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (8 g plus 8 x 2,8 g) und Kaliumkarbonat (4,7 g plus 8 x 3,6 g) in 120 ml Methyläthylketon. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton m 10/1) erfolgte die Überführung der honigartigen Base ins Hydrochlorid in Äthanol mit äthanolischer Salzsäure.
Schmelzpunkt: 186 - 1900C (aus Äthanol), Ausbeute: 68,9 % der Theorie.
Ber.: C 64,60 H 6,20 Cl 9,10 N 3,59 Gef.: 64,70 6,20 9,04 3,65 2-Methyl-2-(3-propyl-2-(4-pyridyl)-benzofuran-5-yloxy)-propansäure-äthylester-hydrochlorid Hergestellt durch Umsetzung von 3,8 g (0,015 Mol 3-Propyl-2-(4-pyridyl)-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäureäthylester (4,4 g plus 8 x 1,6 g) und Kaliumkarbonat (2,6 g plus 8 x 2,2 g) in 70 ml Methyläthylketon. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 4/1) erfolgte die Überführung der Base ins Hydrochlorid mit isopropanolischer Salzsäure.
Schmelzpunkt: 176-180°C (aus Isopropanol +Äther), Ausbeute: 33 % der Theorie.
Ber.: C 65,50 H 6,49 Cl 8,80 N 3,47 Gef.: 65,40 6,50 8,64 3,55 2-Methyl-2-(3-methyl-2-(2-thienyl)-benzofuran-5-yloxy)-propansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 7,7 g (0,0334 Mol) 3-Methyl-2-(2-thienyl) -benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäureäthylester (9,9 g plus 8 x 3,6 g) und Kaliumkarbonat (5,6 g plus 8 x 4,6 g) in 100 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 50/1).
öl, Ausbeute: 78,2 % der Theorie.
Ber.: C 66,25 H 5,85 S 9,31 Gef.: 66,40 .6,25 9,17 2-(3-Äthyl-2-(3-thienyl)-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 2,44 g (0,01 Mol) 3-Äthyl-2-(3-thienyl)-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (3 g plus 7 x 1 g) und Kaliumkarbonat (1,7 g plus 7 x 1,4 g). Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 20/1).
öl, Ausbeute: 8 % der Theorie.
Ber.: Molpeak m/e = 358 Gef.: 358 2-Methyl-2-/3-methyl-2-phenyl-benzofuran-5-yloxy)-propansäureäthylester Hergestellt durch Umsetzung von 5 g (0,0223 Molt 3-Methyl-2-phenyl-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (5,1 g plus 4 x 1 g) und Kaliumkarbonat (4,5 g plus 4 x 1,6 g) in 50 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 20/1).
öl, Ausbeute: 79,5 % der Theorie.
Ber.: C 74,54 H 6,55 Gef.: 74,20 6,81 2-(2-(2-Bromphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 5,7 g (0,0188 Mol) 2-(2-Bromphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäureäthylester (5,5 g plus 7 x 1,95 g) und Kaliumkarbonat (3,2 g plus 7 x 2,6 g) in 75 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol).
öl, Ausbeute: 54,8 % der Theorie.
Ber.: Molpeak m/e = 416/18 Gef.: 416/18 2-(2-(3-Chlorphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 8 g (0,031 Mol) 2-(3-Chlorphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäureäthylester (9,1 g plus 7 x 3,3 g) und Kaliumkarbonat (5,3 g plus 7 x 4,3 g) in 100 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton= 50/1).
Schmelzpunkt: 45-47°C (aus Petroläther), Ausbeute: 55,4 % der Theorie.
Ber.: C 67,65 H 5,68 Cl 9,51 Gef.: 67,90 5,77 9,40 2-(2-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propans äure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 6,45 g (0,025 Mol) 2- (4-Chlorphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäureäthylester (7,3 g plus 10 x 1 g) und Kaliumkarbonat (4,3 g plus 10 x 1,3 g) in 60 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 25/1).
Schmelzpunkt: 78-80°C (aus Petroläther), Ausbeute: 75 % der Theorie.
Ber.: C 67,50 H 5,68 Cl 9,50 Gef.: 67,80 5,67 9,29 2- (2- (2, 6-Dichlorphenyl) -3-methyl-benzofuran-5-yloxy) -2-methylpropansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 0,23 g (0,000785 Mol) 2-(2,6-Dichlorphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (0,24 g plus 10 x 0,04 g) und Kaliumkarbonat (0,14 g plus 10 x 0,05 g) in 5 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol).
Ausbeute: 63 % der Theorie.
Ber.: C 63,01 H 4,81 Cl 16,91 Gef.: 63,32 4,95 17,39 2- (2- (2-Fluorphenyl) -3-methyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 10 g (0,0413 Mol) 2-(2-Fluorphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäureäthylester (13,2 g plus 7 x 4,3 g) und Kaliumkarbonat (7 g plus 7 x 5,7 g) in 150 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol).
öl, Ausbeute: 16 % der Theorie.
Ber.: C 70,76 H 5,94 Gef.: 70,73 6,19 2-Methyl-2-(3-methyl-2-(3-tolyl)-benzofuran-5-ylOxy)-propansäureäthylester Hergestellt durch Umsetzung von 9 g (0,038 Mol) 3-Methyl-2-(3-tolyl)-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (11 g plus 6 x 4 g) und Kaliumkarbonat (6,5 g plus 6 x 5,2 g) in 100 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 50/1).
öl, Ausbeute: 38,8 % der Theorie.
Ber.: C 74,98 H 6,86 Gef.: 75,20 7,04 2-Methyl-2-(3-methyl-2-(4-tolyl)-benzofuran-5-yloxy)-propansäureäthylester Hergestellt durch Umsetzung von 7 g (0,0294 Mol) 3-Methyl-2-(4-tolyl)-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (8,6 g plus 7 x 2,8 g) und Kaliumkarbonat (5,1 g plus 7 x 3,7 g) in 75 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol).
Schmelzpunkt: 70-71°C (aus Petroläther), Ausbeute: 84 % der Theorie.
Ber.: C 74,98 H 6,86 Gef.: 74,90 6,88 2-Methyl-2-(2-methoxy-phenyl)-3-methyl-benzofuran-5-yloxy)-propansäure-äthyles ter Hergestellt durch Umsetzung von 14,5 g (0,057 Mol) 2-(2-Methoxyphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäureäthylester (14,5 g plus 7 x 5,9 g) und Kaliumkarbonat (9,6 g plus 7 x 7,8 g) in 150 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 50/1>.
öl, Ausbeute: 43,3 % der Theorie.
Ber.: C 71,72 H 6,57 Gef.: 71,60 6,68 2-Methyl-2-(2-(3-methoxy-phenyl)-3-methyl-benzofuran-5-yloxy)-propansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 10 g (0,039 Mol) 2-(3-Methoxyphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (10 g plus 6 x 4 g) und Kaliumkarbonat (6,6 g plus 6 x 5,4 g) in 100 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 50/1).
öl, Ausbeute: 87 % der Theorie.
Ber.: 71,72 H 6,57 Gef.: 71,80 6,64 2-Methyl-2-(2-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-benzofuran-5-yloxy)-propansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 3,05 g (0,012 Mol) 2-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (3,5 g plus 5 x 0,5 g) und Kaliumkarbonat (2,1 g plus 5 x 0,8 g) in 30 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/ Aceton = 25/1).
Schmelzpunkt: 46-480C (aus Petroläther), Ausbeute: 74,6 % der Theorie.
Ber.: C 71,72 H 6,57 Gef.: 71,70 6,57 2-Methyl-2-(3-methyl-2-(4-nitro-phenyl)-benzofuran-5-yloxy)-proansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 2,6 g (0,00965 Mol) 3-Methyl-2-(4-nitro-phenyl)-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (3,2 g plus 6 x 1-1 g) und Kaliumkarbonat (1,9 g plus 6 x 1,5 g) in 75 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/ Aceton = 20/1).
Schmelzpunkt: 88-890C (aus Petroläther/Toluol), Ausbeute: 79,7 % der Theorie.
Ber.: C 65,78 H 5,52 N 3,65 Gef.: 65,78 5,73 3,68 2-(2-(4-Biphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-yloxy)-propansäureäthylester Hergestellt durch Umsetzung von 3,1 g (0,0103 Mol) 2-(4-Biphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäureäthylester (3 g plus 6 x 1,1 g) und Kaliumkarbonat (1,7 g plus 6 x 1,4 g) in 75 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 10/1).
Schmelzpunkt: 64-65°C (aus Äthanol).
Ausbeute: 12 % der Theorie.
Ber.: C 78,23 H 6,32 Gef.: 78,10 6,34 2-(3-Xthyl-2-phenyl)-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäureäthylester Hergestellt durch Umsetzung von 5 g (0,021 Mol) 3-Äthyl-2-phenyl-benzofuran-5-ol mit-2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (4,9 g plus 4 x 1 g) und Kaliumkarbonat (3,9 g plus 4 x 1,6 g) in 50 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform).
ö1, Ausbeute: 60,8 % der Theorie.
Ber.: C 74,98 H 6,86 Gef.: 74,40 7,06 2-(3-Äthyl-22-(2-chlorphenyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-ä thylester Hergestellt durch Umsetzung von 7,1 g (0,026 Mol) 3-Ythyl-2-(2-chlorphenyl)-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäureäthylester (7,6 g plus 10 x 2,6 g) und Kaliumkarbonat (4,6 a plus 10 x 3,4 g) in 100 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Toluol = 1/2).
Schmelzpunkt: 42-44°C (aus Petroläther), Ausbeute: 50 % der Theorie.
Ber.: C 68,40 H 6,00 Cl 9,18 Gef. 68,09 5,96 9,17 2-(3-Äthyl-2-(4-fluorphenyl)-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 10 g (0,039 Mol) 3-Äthyl-2-(4-fluorphenyl)-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäureäthylester (11,5 g plus 8 x 4,1 g) und Kaliumkarbonat (6,6 g plus 8 x 5,4 g) in 200 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol).
Schmelzpunkt: 54-55°C, Ausbeute: 54,3 % der Theorie.
Ber.: C 71,33 H 6,26 Gef.: 71,11 6,28 2-(2-(4-athoxycarbonylphenyl)-3-äthyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-proDansäure-äthYlester Hergestellt durch Umsetzung von 10 g (0,0322 Mol) 2-(4-Äthoxycarbonylphenyl)-3-äthyl-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methylpropansäure-äthylester (6 ml plus 10 x 0,8 ml) und Kaliumkarbonat (5,5 g plus 10 x 0,7 g) in 100 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol).
Schmelzpunkt: 75-77 C, Ausbeute: 65,8 % der Theorie.
Ber.: C 70,74 H 6,65 Gef.: 70,70 6,63 2-(3-Isopropyl-2-phenyl-benzofuran-5-yloxy) 2-methyl-propansäureäthylester Hergestellt durch Umsetzung von 4,6 g (0,018 Mol) 3-Isopropyl-2-phenyl-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (5,9 g plus 4 x 1,2 g) und Kaliumkarbonat (4,2 g plus 4 x 1,8 g) in 50 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol).
Schmelzpunkt: 76-69°C (aus Petroläther), Ausbeute: 59 % der Theorie.
Ber.: C 75,38 H 7,15 Gef.: 75,10 7,10 2-Methyl-2-(2-phenyl-3-propyl-benzofuran-5-yloxy)-propansäureäthylester Hergestellt durch Umsetzung von 5 g (0,02 Mol) 2-Phenyl-3-propyl-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (4,7 g plus 4 x 1 g) und Kaliumkarbonat (3,9 g plus 4 x 1,6 g) in 50 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol) und durch Destillation im Vakuum.
öl, Siedepunkt: 1700C/0,07 Torr.
Ausbeute: 67,6 % der Theorie.
Ber.: C 75,38 H 7,15 Gef.: 75,60 7,09 2-(2-(4-Methoxyphenyl)-3-propyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methylpropansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 4 g (0,0142 Mol) 2-(4-Methoxyphenyl)-3-propyl-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (4,15 g plus 8 x 0,7 g) und Kaliumkarbonat (2,5 g plus 8 x 1 g) in 60 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/ Aceton = 25/1).
öl, Ausbeute: 89 % der Theorie.
Ber.: C 72,71 H 7,12 Gef.: 72,90 7,40 2-(2-(4-Benzyloxy-phenyl)-3-propyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methylpropansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 25 g (0,07 Mol) 2-(4-Benzyloxyphenyl) -3-propyl-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (13,4 ml plus 6 x 3 ml) und Kaliumkarbonat (12,4 g plus 6 x 2,8 g) in 250 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/ Aceton = 20/1>.
Schmelzpunkt: 72-740C (aus Äthanol), Ausbeute: 81,6 % der Theorie.
Ber.: C 76,25 H 6,83 Gef.: 76,30 6,76 2-(2-(2-Chlorphenyl)-3-propyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 28,7 g (0,10 Mol) 2-(2-Chlorphenyl)-3-propyl-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäureäthylester (26,7 g plus 11 x 10 g) und Kaliumkarbonat (17,6 g plus 11 x 6,6 g) in 350 ml Methyläthylketon binnen'16 Stunden.
Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol) und durch anschließende Destillation.
Siedepunkt: 180°C/0,05 Torr, Ausbeute: 20 g (50 % der Theorie).
Ber.: C 68,90 H 6,28 Cl 8,84 Gef.: 68,81 6,16 8,72 2-(2-(2,6-Dichlorphenyl)-3-propyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methylpropansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 0,50 g (0,00156 Mol) 2-(2,6-Dichlorphenyl )-3-propyl-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (0,41 g plus 9 x 0,08 g) und Kaliumkarbonat (0,27 g plus 9 x 0,1 g) in 10 ml Methyläthylketon innerhalb 16 Stunden. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol).
öl, Ausbeute: 63,4 % der Theorie.
Ber.: C 63,45 H 5,55 Cl 16,28 Gef.: 63,86 5,55 16,50 2-(3-Butyl-2-phenyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäureäthylester Hergestellt durch Umsetzung von 5 g (0,019 Mol) 3-Butyl-2-phenyl-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (4,7 g plus 4 x 1 g) und Kaliumkarbonat (4,2 g plus 4 x 1,6 g) in 50 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol) und durch Destillation im Vakuum.
öl, Siedepunkt: 180-1900C/0,1 Torr, Ausbeute: 83 % der Theorie, Ber.: C 75,76 H 7,42 Gef.: 76,60 7,40 2-Methyl-2-(2-phenyl-3-tetradecyl-benzofuran-5-ylOxy)-propansäure-äthyles ter Hergestellt durch Umsetzung von 7 g (0,017 Mol) 2-Phenyl-3-tetradecyl-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäureäthylester (5,9 g plus 4 x 1,2 g) und Kaliumkarbonat (4,1 g plus 4 x 1,8 g) in 50 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol).
öl, Ausbeute: 67,8 % der Theorie.
Ber.: C 78,42 H 9,29 Gef.: 78,50 9,20 2-(3-Äthyl-2-(2-chlor-4-methoxy-phenyl)-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 0,85 g (0,00281 Mol) 3-Äthyl-2-(2-chlor-4-methoxy-phenyl)-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methylpropansäure-äthylester (0,8 g plus 7 x 0,3 g) und Kaliumkarbonat (0,5 g plus 7 x 0,4 g) in 20 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/ Aceton = 10/1).
Schmelzpunkt: 49-500C (aus Petroläther), Ausbeute: 61,4 % der Theorie.
Ber.: C 66,26 H 6,04 Cl 8,50 Gef.: 66,20 6,03 8,76 2.(3.Äthyl-2-(2-chlor-5-methoxy-phenyl)-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 2,4 g (0,00793 Mol) 3-Äthyl-2-(2-chlor-5-methoxy-phenyl)-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methylpropansäure-äthylester (2,3 g plus 6 x 0,8 g) und Kaliumkarbonat (1,3 g plus 6 x 1,1 g) in 50 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol).
öl, Ausbeute: 59 % der Theorie.
Ber.: C 66,26 H 6,04 Cl 8,50 Gef.: 66,50 6,10 8,55 2-Methyl-2-(3-methyl-2-(2-phenyl-thyl)-benzofuran-5-yloxy)-propans äure-äthvles ter Hergestellt durch Umsetzung von 5 g (0,02 Mol) 3-Methyl-2-(2-phenyläthyl)-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäureäthylester (4,9 g plus 10 x 1,95 g) und Kaliumkarbonat (4 g plus 10 x 1,4 g) in 50 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol).
öl, Ausbeute: 88,7 % der Theorie.
Ber.: C 75,38 H 7,15 Gef.: 75,33 7,26 2-(3-Xthyl-2-(2-phenyläthyl)-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 4 g (0,015 Mol) 3-Äthyl-2-phenyläthyl-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (4,7 ml plus 8 x 0,8 ml) und Kaliumkarbonat (2,5 g plus 8 x, 0,7 g) in 40 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol).
öl, Ausbeute: 85,9 % der Theorie.
Ber.: C 75,76 H 7,42 Gef.: 75,94 7,28 2-(3-Benzyl-2-propyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäureäthylester Hergestellt durch Umsetzung von 4,5 g (0,0169 Mol) 3-Benzyl-2-propyl-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (5,2 ml plus 8 x 0,8 ml) und Kaliumkarbonat (2,8 g plus 8 x 0,7 g) in 45 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 10/1).
öl, Ausbeute: 85,5 % der Theorie.
Ber.: C 75,76 H 7,42 Gef.: 76,09 7,68 2-Methyl-2-(3-methyl-2-phenyl-benzofuran-5-yloxy)-propansäurepentylester Hergestellt durch Umsetzung von 1,2 g (0,0044 Mol) 3-Methyl-2-phenyl-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-pentylester (1,6 g plus 7 x 0,6 g) und Kaliumkarbonat (1 g plus 7 x 0,8 g) in 25 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 50/1).
öl, Ausbeute: 45 8 der Theorie.
Ber.: C 75,76 H 7,46 Gef.: 75,35 7,67 2-(2-(2-Chlorphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-hexylester Hergestellt durch Umsetzung von 0,8 g (0,0031 Mol) 2- (2-Chlorphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäurehexylester (1,2 g plus 4 x 0,5 g) und Kaliumkarbonat (0,8 g plus 4 x 0,6 g) in 20 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol).
öl, Ausbeute: 37 % der Theorie.
Ber.: C 70,00 H 6,81 Cl 8,27 Gef.: 70,30 6,95 8,51 2-(2-Chlorphenyl9-3-methyl-benzofuran-5-yloxy)2-methyl-propans äure-butylester Hergestellt durch Umsetzung von 0,8 g (0,0031 Mol) 2- (2-Chlorphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäurebutylester (1,1 g plus 4 x 0,5 g) und Kaliumkarbonat (0,7 g plus 4 x 0,6 g) in 20 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol).
öl, Ausbeute: 55 % der Theorie.
Ber.: C 68,90 H 6,29 Cl 8,85 Gef.: 68,62 6,55 9,07 2- (3-Äthyl-2-phenyl-benzofuran-5-yloxy) -2-methyl-propansäurepentylester Hergestellt durch Umsetzung von 1,5 g (0,0063 Mol) 3-Xthyl-2-phenyl-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-pentylester (2,1 g plus 5 x 0,8 g) mit Kaliumkarbonat (1,3 g plus 5 x 1 g) in 30 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol).
öl, Ausbeute: 51,6 % der Theorie.
Ber.: C 76,11 H 7,66 Gef.: 75,90 7,92 2- (3-Äthyl-2-phenyl-benzofuran-5-yloxy) -2-methyl-propansäureisopropylester Hergestellt durch Umsetzung von 2 g (0,0084 Mol) 3-Athyl-2-phenylbenzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-isopropylester (2,7 g plus 5 x 0,9 g) und Kaliumkarbonat (1,3 g plus 5 x 1 g) in 25 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 100/1).
öl, Ausbeute: 41,2 % der Theorie.
Ber.: C 75,38 H 7,15 Gef.: 75,61 7,40 2-(3-Xthyl-2-(2-chlorphenyl)-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-pentylester Hergestellt durch Umsetzung von 0,64 g (0,0023 Mol) 3-Äthyl-2-(2-chlorphenyl)-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäurepentylester (1 g plus 6 x 0,4 g) und Kaliumkarbonat (0,4 g plus 6 x 0,5 g) in 15 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol).
öl, Ausbeute: 54 % der Theorie.
Ber.: C 70,00 H 6,81 Cl 8,27 Gef.: 70,15 6,80 8,60 2-(3-pthyl-2-(2-chlorphenyl)-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-pro pansäure-propylester Hergestellt durch Umsetzung von 1,28 g (0,0047 Mol) 3-Äthyl-2-(2-chlorphenyl)-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäurepropylester (2 g plus 5 x 0,8 g) und Kaliumkarbonat (1,2 g plus 5 x 0,9 g) in 20 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 50/1).
öl, Ausbeute: 34,6 % der Theorie.
Ber.: C 68,90 H 6,29 Cl 8,85 Gef.: 68,65 6,40 9,25 2-(2-Phenyl-3-propyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäurebutylester Hergestellt durch Umsetzung von 4,3 g (0,017 Mol) 2-Phenyl-3-propyl-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-butylester (3 x 4,7 g) und Kaliumkarbonat (3 x 2,9 g) in 50 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 100/1).
öl, Ausbeute: 60;5 % der Theorie.
Ber.: C 76,11 H 7,66 Gef.: 76,40 7,85 2-(2-Phenyl-3-propyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäuremethylester Hergestellt durch Umsetzung von 4,3 g (0,017 Mol) 2-Phenyl-3-propyl-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-methylester (4 x 4,2 g) und Kaliumkarbonat (4 x 2,9 g) in 50 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 50/1>.
öl, Ausbeute: 62 % der Theorie.
Ber.: C 74,98 H 6,86 Gef.: 75,21 7,04 2-(3-Butyl-2-phenyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propanssurepentylester Hergestellt durch Umsetzung von 3,1 g (0,0116 Mol) 3-Butyl-2-phenyl-benzofuran-5-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-pentylester (4 x 3,1 g) und Kaliumkarbonat (4 x 2,2 g) in 40 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol).
öl, Ausbeute: 26,8 % der Theorie.
Ber.: C 76,44 H 8,11 Gef.: 76,81 8,42 2-Methyl-2-(2-methyl-3-phenyl-benzofuran-6-ylOxy)-propansäureäthylester Hergestellt durch Umsetzung von 5,83 g (0,026 Mol) 2-Methyl-3-phenyl-benzofuran-6-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (5 x 7,6 g) und Kaliumkarbonat (5 x 4,5 g) in 80 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Aceton = 100/1).
öl, Ausbeute: 86 % der Theorie.
Ber.: C 74,53 H 6,55 Gef.: 74,00 6,65 2-Methyl-2-(2-methyl-3-phenyl-benzofuran-4-yloxy)-propansSureäthylester Hergestellt durch Umsetzung von 0,5 g (0,0022 Mol) 2-Methyl-3-phenyl-benzofuran-4-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (6 x 0,64 g) und Kaliumkarbonat (6 x 0,38 g) in 20 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Aceton = 98/2).
öl, Ausbeute: 79,6 % der Theorie.
Ber.: C 74,53 H 6,55 Gef.: 74,60 6,60 2-Methyl-2-(2-methyl-3-t4-pyridyl)-benzofuran-7-yloxy)-propansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 4 g (0,013 Mol) 2-Methyl-3-(4-pyridyl) -benzofuran-7-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (3,9 g plus 2 x 3,9 g) und Kaliumkarbonat (4 g plus 2 x 2,2 g) in 60 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Kristallisation aus Petroläther.
Schmelzpunkt: 74-76 0C.
Ausbeute: 81 % der Theorie.
Ber.: C 70,78 H 6,24 N 4,13 Gef.: 70,80 6,31 4,18 2-Methyl-2-(2-methyl-3-(4-pyridyl)-benzofuran-6-yloxy)-propansäure-äthylester-hydrochlorid Hergestellt durch Umsetzung von 5,2 g (0,017 Mol) 2-Methyl-3-(4-pyridyl)-benzofuran-6-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (4 x 5 g) und Kaliumkarbonat (5,25 g plus 3 x 2,9 g) in 70 ml Methyläthylketon. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Aceton = 8/2) erfolgte die Überführung der Base ins Hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure.
Schmelzpunkt: 146 - 1480C, Ausbeute: 61 b der Theorie.
Ber.: C 63,91 H 5,90 Cl 9,43 N 3,73 Gef.: 63,60 5,97 9,60 3,60 2-(7-Chlor-2-methyl-3-phenyl-benzofuran-4-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 4,4 g (0,017 Mol) 7-Chlor-2-methyl-3-phenyl-benzofuran-4-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäureäthylester (3 x 4,7 g) und Kaliumkarbonat (3 x 2,9 g) in 50 ml Methyläthylketon.
Schmelzpunkt: 107 - 1090C, Ausbeute: 71 % der Theorie.
Ber.: C 67,65 H 5,68 Cl 9,51 Gef.: 67,40 5,81 9,60 2-Methyl-2-(3-methyl-2-phenyl-benzofuran-7-yloxy)-propansSureäthylester Hergestellt durch Umsetzung von 1,3 g (0,0058 Mol) 3-Methyl-2-phenyl-benzofuran-7 -ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthy 1-ester (3 x 1,9 g) und Kaliumkarbonat (3 x 1,1 g) in 50 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Aceton = 25/1).
öl, Ausbeute: 40,8 % der Theorie.
Ber.: C 74,53 H 6,55 Gef.: 74,60 6,65 2-(7-Chlor-2-methyl-3-(4-pyridyl)-benzofuran-4-yloxy)-2-methylpropansäure-äthyles ter-hydro chlorid Hergestellt durch Umsetzung von 4 g (0,015 Mol) 7-Chlor-2-methyl-3-(4-pyridyl)-benzofuran-4-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäureäthylester (4 x 5,8 g) und Kaliumkarbonat (4 x 3,5 g) in 50 ml Methyläthylketon. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 4/1) erfolgte die Überführung der Base ins Hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure.
Schmelzpunkt: 2050C (Zers.), Ausbeute: 31,6 % der Theorie.
Ber.: C 58,55 H 5,16 Cl 17,28 N 3,41 Gef.: 58,60 5,25 17,50 3,30 2-Methyl-2-(3-methyl-2-phenyl-benzofuran-6-yloxy)-propansäureäthylester Hergestellt durch Umsetzung von 2,6 g (0,0115 Mol) 3-Methyl-2-phenyl-benzofuran-6-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (3 x 3,8 g) und Kaliumkarbonat (3 x 2,2 g) in 80 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Aceton = 30/1).
öl, Ausbeute: 79 % der Theorie.
Ber.: C 74,53 H 6,55 Gef.: 74,70 6,58 2-(7-Chlor-3-methyl-2-phenyl-benzofuran-4-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 1,25 g (0,0048 Mol) 7-Chlor-3-methyl-2-phenyl-benzofuran-4-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäureäthylester (3 x 1,5 g) und Kaliumkarbonat (3 x 0,9 g) in 50 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Aceton = 50/1).
öl, Ausbeute: 50 % der Theorie.
Ber.: C 67,65 H 5,68 Cl 9,51 Gef.: 67,70 5,70 9,27 2- (2-Äthyl-3-phenyl-benzofuran-7-yloxy) -2-methyl-propansäureäthylester Hergestellt durch Umsetzung von 5,4 g (0,0226 Mol) 2-Äthyl-3-phenyl-benzofuran-7-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (5 x 6,8 g) und Kaliumkarbonat (5 x 3,9 g) in 80 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol).
Schmelzpunkt: 39-41°C, Ausbeute: 60 % der Theorie.
Ber.: . C 74,98 H 6,86 Gef.: 74,80 6,86 2-(2-thyl-3-phenyl-benzofuran-6-yloxy)-2-methyl-propanssureäthylester Hergestelit durch Umsetzung von 4,8 g (0,020 Mol) 2-Äthyl-3-phenyl-benzofuran-6-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (3 x 5,9 g) und Kaliumkarbonat (3 x 3,3 g) in 80 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol).
öl, Ausbeute: 48 % der Theorie.
Ber.: C 74,98 H 6,86 Gef.: 74,70 7,03 2-Methyl-2-(2-methyl-3-phenyl-benzofuran-7-yloxy)-propansäureäthylester Hergestellt durch Umsetzung von 15,8 g (0,026 Mol) 2-Methyl-3-phenyl-benzofuran-7-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (4 x 7,6 g) und Kaliumkarbonat (4 x 4,5 g) in 80 ml Methyläthylketon. Die Rekristallisation des Rohproduktes erfolgte zuerst aus Isopropanol und dann aus Äthanol.
Schmelzpunkt: 80-810C (aus äthanol), Ausbeute: 63,7 % der Theorie.
Ber.: C 74,53 H 6,55 Gef.: 74,80 6,69 2- (3-Äthyl-2-phenyl-benzofuran-6-yloxy) -2-methyl-propansäureäthylester Hergestellt durch Umsetzung von 1,2 g (0,0051 Mol) 3-Äthyl-2-phenyl-benzofuran-6-ol mit Kaliumkarbonat (3 mal 0,87 g) und 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (3 mal 1,6 g). Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Aceton = 25/1).
öl, Ausbeute: 84,7 % der Theorie, Ber.: C 74,98 H 6,86 Gef.: 74,80 6,83 2-(4mchlor-2-methyl-3-phenyl-benzofuran-7-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 4,5 g (0,0174 Mol) 4-Chlor-2-methyl-3-phenyl-benzofuran-7-ol mit Kaliumkarbonat (3 mal 3 g) und 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (3 mal 4,7 g) in 50 ml Methyläthylketon binnen 7 Stunden. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Petroläther = 9/1).
öl, Ausbeute: 80,9 % der Theorie.
Ber.: C 67,65 H 5,68 Cl 9,51 Gef.: 67,10 5,37 9,94 2- (3-Äthyl-4-chlor-2-phenyl-benzofuran-7-yloxy) -2-methyl-propansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 0,74 g (0,0027 Mol) 3-Xthyl-4-chlor-2-phenyl-benzofuran-7-ol mit Kaliumkarbonat (3 mal 0,55 g) und 2-Brom-3-methyl-propansäure-äthylester (2 mal 1 g) in 25 ml Methyläthylketon binnen 8 Stunden. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Petroläther = 9/1>.
Ol, Ausbeute: 76,9 % der Theorie.
Ber.: Molpeak 386/388 Gef.: 386/388 2-(3-Athyl-2-phenyl-benzofuran-7-yloxy)-2-methyl-propansaureäthylester Hergestellt durch Umsetzung von 1,6 g (0,0067 Mol) 3-Äthyl-2-phenyl-benzofuran-7-ol mit 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester (3 mal 2 g) und Kaliumkarbonat (3 mal 1,2 g) in 60 ml Methyläthylketon. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Aceton = 20/1).
öl, Ausbeute: 44 8 der Theorie.
Ber.: C 74,98 H 6,86 Gef.: 74,71 6,69 Beispiel 2 2-Methyl-2-(2-methyl-3-(4-pyridyl)-benzofuran-5-ylOxy)-propansäure-äthylester-hydrochlorid Zu einer Suspension von 0,076 Mol ölfrei gewaschenem Natriumhydrid (aus 3,64 g einer 50%igen Suspension in öl) in 80 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man langsam 10 g (0,038 Mol) 2-Methyl-3-(4-pyridyl)-benzofuran-5-ol-hydrochlorid. Man rührt eine Stunde bei 8O0C und tropft 7,5 g (0,038 Mol) 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester hinzu. Nach 3-stündigem Rühren bei 800C dampft man im Vakuum ein und verteilt zwischen Äther/Essigester und Wasser. Aus der getrockneten und filtrierten organischen Phase isoliert man durch Eindampfen im Vakuum die rohe Base, die man in Äthanol mit ätherischer Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Durch Kristallisation aus Isopropanol erhält man 6,6 g (46,5 % der Theorie) Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 207-2100C.
Ber.: C 63,91 H 5,90 Cl 9,43 N 3,72 Gef.: 64,40 6,08 9,75 3,81 In analoger Weise erhält man: 2-Methyl-2-(2-methyl-3-phenyl-benzofuran-5-ylOxy)-propansäureäthylester Hergestellt durch Umsetzung von 4,5 g (0,02 Mol) 2-Methyl-3-phenyl-benzofuran-5-ol mit 0,02 Mol Natriumhydrid und 5,85 g (0,03 Mol) 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 20/1).
öl, Ausbeute: 47,3 % der Theorie.
Ber.: C 74,54 H 6,55 Gef.: 74,20 6,56 2-Methyl-2-(2-methyl-3-(2-pyridyl)-benzofuran-5-yloxy)-propanskure-äthYlester-hydrochlorid Hergestellt durch Umsetzung von 10 g (0,0326 Mol) 2-Methyl-3-(2-pyridyl)-benzofuran-5-ol-hydrobromid mit 0,066 Mol Natriumhydrid und 6,4 g (0,033 Mol) 2-Bran-2-methyl-propansäure-äthylester in 80 ml wasserfreiem Dimethylformamid. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 15/1) erfolgte die Überführung der Base in das Hydrochlorid in Äthanol mit ätherischer Salzsäure.
Schmelzpunkt: 159-162°C (aus Aceton), Ausbeute: 28,5 % der Theorie.
Ber.: C 63,91 H 5,90 Cl 9,43 N 3,72 Gef.: 63,80 5,93 9,25 3,57 2-Methyl-2-(2-methyl-3-(3-pyridyl)-benzofuran-5-yloxy)-propansäure-äthvlester-hydrochlorid Hergestellt durch Umsetzung von 10 g (0,0326 Mol) 2-Methyl-3-(3-pyridyl)-benzofuran-5-ol-hydrobromid mit 0,066 Mol Natriumhydrid und 6,4 g (0,033 Mol) 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester in 80 ml wasserfreiem Dimethylformamid. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 15/1) erfolgte Fällung des Hydrochlorids aus äthanolischer Lösung mit ätherischer Salzsäure.
Schmelzpunkt: 210-2130C, Ausbeute: 32,6 % der Theorie.
Ber.: C 63,91 H 5,90 Cl 9,43 N 3,72 Gef.: 63,90 5,98 9,74 3,88 2-(2-Äthyl-3-(4-pyridyl)-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäureäthylester-hydrochlorid Hergestellt durch Umsetzung von 10 g (0,031 Mol) 2-Äthyl-3-(4-pyridyl)-benzofuran-5-ol-hydrobromid mit 0,062 Mol Natriumhydrid und 7,8 g (0,04 Mol) 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 2/1) erfolgte die Fällung des Hydrochlorids aus äthanolischer Lösung mit ätherischer Salzsäure.
Schmelzpunkt: 185-188°C, Ausbeute: 36,5 % der Theorie.
Ber.: C 64,80 H 6,20 Cl 9,10 N 3,60 Gef.: 64,60 6,16 9,55 3,80 4-(2-Methyl-3-(4-pyridyl9-benzofuran-5-yloxy)-butansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 7,5 g (0,0286 Mol) 2-Methyl-3-(4-pyridyl)-benzofuran-5-ol-hydrochlorid mit 0,06 Mol Natriumhydrid und 5,9 g (0,03 Mol) 4-Brom-butansäure-äthylester in 70 ml wasserfreiem Dimethylformamid. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 1/1).
Schmelzpunkt: 71-730C (aus äther), Ausbeute: 30,9 % der Theorie.
Ber.: C 70,78 H 6,24 N 4,13 Gef.: 71,10 6,32 4,19 Beispiel 3 2-Methyl-2-(2-methyl-3-phenyl-benzothiophen-5-ylOxy)-propansäureäthylester Man rührt 0,6 g (0,0025 Mol) 2-Methyl-3-phenyl-benzothiophen-5-ol zusammen mit 0,004 Mol Natriumhydrid (aus 0,12 g 80%iger Suspension in Öl) in 15 ml absolutem Dimethylfromamid 30 Minuten bai 20°C, setzt 0,78 g (0,004 Mol) 2-Brom-2-methyl-propansäureäthylester zu, rührt 2 Stunden bei 200C und gibt 0,004 Mol Natriumhydrid und nach einer Stunde weitere 0,78 g 2-Brom-2-methylpropansäureäthylester zu. Nach einer weiteren Stunde bei 200C gießt man auf Eiswasser und extrahiert mit Äther. Aus dem Ätherextrakt-Eindampfrückstand gewinnt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Petroläther = 9/1) 0,5 g (56 % der Theorie) öl.
Ber.: C 71,16 H 6,26 S 9,05 Gef.: 71,40 6,33 8,91 In analoger Weise erhält man: 2-Methyl-2-(3-methyl-2-phenyl-benzothiophen-5-ylOxy)-propansäure-äthylester Hergestellt durch Umsetzung von 0,4 g (0,0017 Mol) 3-Methyl-2-phenyl-benzothiophen-5-ol mit 2 mal 0,0033 Mol Natriumhydrid (aus 2 mal 0,08 g 80%iger Suspension in bl) und 2 mal 0,52 g (0,0027 Mol) 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester in 13 ml absolutem Dimethylformamid. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Petroläther = 9/1).
öl, Ausbeute: 52,5 % der Theorie.
Ber.: C 71,16 H 6,26 S 9,05 Gef.: 71,38 6,19 8,73 2- (2-Äthyl-3-phenyl-benzofuran-4-yloxy) -2-methyl-propansäureäthylester Hergestellt durch Umsetzung von 1,7 g (0,00715 Mol) 2-Äthyl-3-phenyl-benzofuran-4-ol mit 0,55 g (0,012 Mol) 55%igem Natriumhydrid (in ö1 ) und 2,4 g (0,0123 Mol) 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester.
Schmelzpunkt: 75 - 760C (aus Petroläther), Ausbeute: 24 % der Theorie.
Ber.: C 74,98 H 6,86 Gef.: 74,60 6,67 Beispiel 4 2-Methyl-2-(2-phenyl-3-propyl-benzofuran-5-yloxy)-propansäureäthyles ter Man erhitzt 0,45 g (0,0018 Mol) 2-Phenyl-3-propyl-benzofuran-5-ol zusammen mit 0,25 g (0,0018 Mol) Kaliumkarbonat und 0,48 g (0,0025 Mol) 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester in 5 ml Acetonitril 1 1/2 Stunden lang unter Rühren im Bad von 1000C.
Dann gibt man nochmals die gleichen Mengen Kaliumkarbonat und 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester und wiederholt die Zugabe dieser beiden Stoffe im Abstand von jeweils einer Stunde noch zweimal. Nach insgesamt 5 1/2 Stunden Erhitzen und Rühren ist das Ausgangsprodukt laut Dünnschichtchromatogramm vollständig umgesetzt. Nach Eindampfen im Vakuum, Verteilung zwischen Wasser und Äther sowie säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Toluol) isoliert man 0,60 g (91 % der Theorie) öl.
a) Führt man die Reaktion wie oben, aber unter Zusatz von 50 mg (o,0002 Mol) 18-Krone-6 im Bad von 90°C aus, und setzt man nach einstündigem Erhitzen nur einmal noch die gleichen Mengen Kaliumkarbonat und 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester zu, so ist das Benzofuranol nach insgesamt 4 Stunden vollständig umgesetzt.
b) Man löst 0,45 g (0,0018 Mol) 2-Phenyl-3-propyl-benzofuran-5-ol zusammen mit 0,20 g (0,0018 Mol) Kalium-tert.butylat in Äthanol, dampft im Vakuum zur Trockne und erhitzt das erhaltene schaumartige Kaliumsalz bei 1000C/0,1 Torr bis zur Gewichtskonstanz. Man löst das Kaliumsalz in 5 ml Acetonitril und fügt 0,48 g (0,0025 Mol) 2-Brom-2-methyl-propansäureäthylester zu und rührt bei Raumtemperatur. Nach 45 Minuten ist das Ausgangsprodukt laut Dünnschichtchromatogramm zu ungefahr 50 % der Theorie umgesetzt. Dann versetzt man mit weiteren 0,48 g 2-Brom-2-methyl-propansäure-§thylester. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei Raumtemperatur ist das Ausgangsprodukt laut Dünnschichtchromatogramm zu ca. 70 % der Theorie umgesetzt.
c)Man führt die Umsetzung wie unter a) beschrieben, aber in 5 ml Toluol (statt Acetonitril) aus und erhitzt bei 115°C.
Im Abstand von einer Stunde gibt man noch jeweils die-gleichen Mengen 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester und Kaliumkarbonat wie anfangs zu, insgesamt 9 mal. Nach insgesamt 10 Stunden Erhitzen und Rühren ist das Ausgangsprodukt zu ca.
95 % der Theorie umgesetzt.
d) Führt man die Umsetzung wie unter a) beschrieben, aber in 5 ml Toluol (statt Acetonitril) und unter Zusatz von 50 mg (0,0002 Mol) 18-Krone-6 im Bad von 80 C aus, und setzt man nach vierstündigem Erhitzen und Rühren nur einmal noch die gleichen Portionen Kaliumkarbonat und 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester zu, so ist das Ausgangsprodukt nach insgesamt 4 1/2 Stunden vollständig umgesetzt.
Beispiel 5 2- (2-Äthyl-3-phenyl-benzofuran-5-yloxy) -2-methyl-propansäureäthylester 10,5 g (0,0283 Mol) 2-Methyl-2- (4- (1-phenyl-1-butanon-2-yloxy)-phenoxy)-propansäure-äthylester und 100 g Polyphosphorsäure werden eine Stunde lang bei 60°C gerührt. Dann zersetzt man unter Eiskühlung mit Wasser und extrahiert mit Äther. Die Äther-Lösung wäscht man mit Wasser, trocknet und filtriert sie und dampft sie im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol). Nach Erhitzen bei 1000C/0,1 Torr erhält man 7,6 g (76,2 % der Theorie) öligen Ester.
Ber.: C 74,98 H 6,86 Gef.: 75,17 7,15 Beispiel 6 2-Methyl-2-(3-methyl-2-phenyl-benzofuran-5-yloxy)-propansäure-Natriumsalz Man rührt 4 g (0,012 Mol) 2-Methyl-2-(3-methyl-2-phenyl)-benzofuran-5-yloxy)-propansäure-äthylester mit 0,6 g (0,015 Mol) Natriumhydroxid in 50 ml Äthanol/Wasser (1/1>. Nach 24 Stunden bei 200C dampft man im Vakuum ein. Man setzt Wasser zu, säuert mit Salzsäure an und extrahiert mit Äther. Nach Schütteln mit Wasser trocknet und filtriert man die Ätherphase und dampft sie im Vakuum ein. Die rohe Säure löst man in Äther und gibt die äquivalente Menge einer 30%igen Natriummethylat-Lösung in Methanol zu. Den dabei ausfallenden Niederschlag filtriert und trocknet man.
Schmelzpunkt: 302-3050C.
Ausbeute: 2,6 g (65,2 % der Theorie).
Ber.: C 68,66 H 5,16 Gef.: 68;70 5,30 In analoger Weise erhält man: 2-(2-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-ylOxy)-2-methyl-propansäure Hergestellt durch Verseifung von 1 g (0,00268 Mol) 2-(2-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester mit 0,17 g (0,0042 Mol) Natriumhydroxid in 12 ml Äthanol/ Wasser (1/1). Die Kristallisation der durch Essigester-Extraktion erhaltenen rohen Säure erfolgte aus Äther.
Schmelzpunkt: 137-140°C, Ausbeute: 86,5 % der Theorie.
Ber.: C 66,20 H 4,98 Cl 10,30 Gef.: 66,10 5,29 10,55 2-Methyl-2-(2-phenyl-3-propyl-benzofuran-5-yloxy)-propansäure-Natriumsalz-Semihydrat Hergestellt durch Umsetzung von 1,2 g (0,0033 Mol) 2-Methyl-2-(2-phenyl-3-propyl-benzofuran-5-yloxy) -propansäure-äthylester mit 0,26 g (0,0066 Mol) Natriumhydroxid in 30 ml Äthanol/Wasser (1/1). Die Überführung der durch Äther-Extraktion gewonnenen rohen Säure ins Natriumsalz erfolgte mit der äquivalenten Menge einer 30 %igen methanolischen Natriummethylat-Lösung.
Schmelzpunkt: 225-2300C, Ausbeute: 75,6 % der Theorie.
Ber.: C 68,28 H 6,00 Gef.: 68,20 6,45 2-(2-(4-Methoxyphenyl)-3-propyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methylpropansäure Hergestellt durch Verseifung von -3,2 g (0,008. Mol) 2-(2-(4-Methoxyphenyl)-3-propyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäureäthylester mit 0,4 g (0,01 Mol) Natriumhydroxid in 30 ml Äthanol/Wasser (2/1).
Schmelzpunkt: 125-1270C (aus Essigester/Petroläther), Ausbeute: 47,5 % der Theorie.
Ber.: C 71,72 H 6,57 Gef.: 71,81 6,61 2-(2-(4-Benzyloxy-phenyl)-3-propyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methylpropansäure Hergestellt durch Verseifung von 19,5 g (0,0413 Mol) 2-(2-(4-BenzylOxy-phenyl)-3-propyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester mit 2 g (0,05 Mol) Natriumhydroxid in 150 ml Äthanol/Wasser (2/1).
Schmelzpunkt: 110-1120C (aus Toluol/Petroläther), Ausbeute: 95,3 % der Theorie.
Ber.: C 75,66 H 6,35 Gef.: 75,86 6,52 2-(2-(2-Chlorphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-Natriumsalz Hergestellt durch Verseifung von 1 g (0,00268 Mol) 2-(2-(2-Chlorphenyl)-3-methyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäureäthylester mit 0,124 g (0,0031 Mol) Natriumhydroxid in 15 ml Äthanol/Wasser (2/1) 2 Stunden lang bei 400C.
Schmelzpunkt: 290 - 2930C (aus Wasser), Ausbeute: 60,6 % der Theorie.
Ber.: C 62,21 H 4,40 Cl 9,67 Gef.: 61,80 4,51 9,51 2-(3-0thyl-2-(2-chlorphenyl)-benzofuran-4-yloxy)-2-methyl-propansäure-Natriumsalz Hergestellt durch Verseifung von 0,25 g (0,65 mMol) 2- (3-Äthyl-2-(2-chlorphenyl)-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäureäthylester mit 0,7 ml 1N-Natronlauge in 3,1 ml Äthanol/Wasser (4/1). Die rohe Säure versetzte man in ätherischer Lösung mit einem Äquivalent Natriummethylat.
Schmelzpunkt: 280-2840C, Ausbeute: 48 % der Theorie.
Ber.: C 63,08 H 4,76 Cl 9,31 Gef.: 62,97 4,96 9,12 2-83-Butyl-2-phenyl-benzofuran-5-yloxy9-2-methyl-prpansäure Hergestellt durch Verseifung von 1 g (0,0026 Mol) 2-(3-Butyl-2-phenyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester mit 0,12 g (0,003 Mol) Natriumhydroxid in 15 ml Äthnol/Wasser (2/1) zwei Stunden bei 40°C.
Schmelzpunkt: 95-980C (aus Petroläther), Ausbeute: 86,9 % der Theorie.
Ber.: C 74,98 H 6,86 Gef.: 75,09 6,99 2-(3-Äthyl-2-(2-chlor-4-methoxy-phenyl)-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propans äure Hergestellt durch Verseifung von 2,9 g (0,00696 Mol) 2-(3-Äthyl-2-(2-chlor-4-methoxy-phenyl)-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester mit 0,42 g (0,0105 Mol) Natriumhydroxid in 30 ml Äthanol.
Schmelzpunkt: 77-79°C (aus Petroläther * 4 % Aceton), Ausbeute: 74,9 % der Theorie.
Ber.: C 64,86 H 5,44 Cl 9,12 Gef.: 65,14 5,60 9,45 Beispiel 7 2-Methyl-2-(2-methyl-3-(4-pyridyl)-benzofuran-5-yloxy)-propansäure Man rührt 3 g (0,0088 Mol) 2-Methyl-2-(2-methyl-3-(4-pyridyl)-benzofuran-5-yloxy)-propansäure-äthylester zusammen mit 0,36 g (0,009 Mol) Natriumhydroxid in 40 ml Äthanol/Wasser (1/1) 24 Stunden bei 200C. Man dampft im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Äther und Wasser. Die wässrige Phase stellt man mit Salzsäure auf pH 7 ein und extrahiert mit Äther und mit Chloroform. Aus den vereinigten Neutralextrakten erhält man nach Trocknen, Eindampfen im Vakuum und durch Umkristallisieren aus Aceton/Äther 1,7 g (62 % der Theorie) Säure vom Schmelzpunkt 184-1870C.
Ber.: C 69,44 H 5,50 N 4,50 Gef.: 69,10 5,60 4,31 In analoger Weise erhält man: 2-Methyl-2-(2-methyl-3-(2-pyridyl)-benzofuran-5-yloxy)-propansäure-hydrochlorid Hergestellt durch Umsetzung von 3 g (0,008 Mol) 2-Methyl-2-(2-methyl-3-(2-pyridyl)-benzofuran-5-yloxy)-propansäure-äthylesterhydrochlorid mit 0,64 g (0,016 Mol) Natriumhydroxid in 40 ml Äthanol/Wasser (1/1>. Der Neutralextrakt-Eindampfrückstand wird in Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt.
Schmelzpunkt: 160-165°C.
Ausbeute: 64,7 % der Theorie.
Ber.: C 62,16 H 5,26 Cl 10,20 N 4,06 Gef.: 62,00 5,29 9,99 3,96 2-Methyl-2-(2-methyl-3-(3-pyridyl9-benzofuran-5-yloxy)-propansäure Hergestellt durch Umsetzung von 3 g (0,008 Mol) 2-Methyl-2-(2-methyl-3-(3-pyridyl9-benzofuran-5-yloxy)-propansäure-äthylesterhydrochlorid mit 0,64 g (0,016 Mol) Natriumhydroxid in 40 ml Äthanol/Wasser (1/1).
Schmelzpunkt: 178-1800C (aus Aceton), Ausbeute: 60,2 % der Theorie.
Ber.: C 69,a4 H 5,50 N 4,50 Gef.: 69,20 5,67 4,58 2-Methyl-2-(3-methyl-2-(4-pyridyl)-benzofuran-yloxy)-propansäure Hergestellt durch Verseifung von 4,5 g (0,0133 Mol) 2-Methyl-2-(3-methyl-2-(4-pyridyl)-benzofuran-5-yloxy)-propansäure-äthylester mit 0,58 g (0,0146 Mol) Natriumhydroxid in 60 ml Äthanol/ Wasser (1/1>.
Schmelzpunkt: 206-2100C (aus Methanol), Ausbeute: 67,6 % der Theorie.
Ber.: C 69,44 H 5,50 N 4,50 Gef.: 69,30 5,50 4,51 2-(3-Äthyl-2-(4-pyridyl)-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure Hergestellt durch Umsetzung von 5 g (0,0128 Mol) 2-(3-Äthyl-2-(4-pyridyl9-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylesterhydrochlorid mit 1,12 g (0,0281 Mol) Natriumhydroxid in 120 ml Äthanol/Wasser (1/1).
Schmelzpunkt: 183-185 C (aus Methanol), Ausbeute: 75,6 % der Theorie.
Ber.: C 70,14 H 5,89 N 4,30 Gef.: 70,20 5,88 4,34 Beispiel 8 2-Methyl-2-(2-methyl-3-phenyl-benzofuran-6-yloxy)-propansäure-Natriumsalz-Semihydrat Man erhitzt 1,9 g (0,0056 Mol) 2-Methyl-2-(2-rtvethyl-3-phenylbenzofuran-6-yloxy)-propansäure-äthylester mit 11,2 ml 1N-Natronlauge (0,0112 Mol) in 70 ml Äthanol während 45 Minuten bei Rückflußtemperatur. Man dampft im Vakuum ein, säuert die wässrige Lösung mit 2N-Salzsäure an und extrahiert mit Äther.
Die aus der Ätherphase durch Eindampfen erhaltene rohe Säure überführt man mit einem Äquivalent einer 30%igen methanolischen Natriummethylat-Lösung ins Natriumsalz. Durch Abdampfen des Methanols im Vakuum und Aufkochen in Aceton erhält man 1,4 g (73 t der Theorie) Natriumsalz-Semihydrat vom Zersetzungspunkt ab 263°C.
Ber. C 66,85 H 5,31 Gef.: 66,50 5,36 In analoger Weise wird erhalten: 2.Methyl-2-(2-methyl-3-phenyl-benzofuran-7-yloxy)-propansäure-Natriumsalz-Dihydrat Hergestellt durch Verseifung von 2,03 g (0,006 Mol) 2-Methyl-2-(2-methyl-3-phenyl-benzofuran-7-yloxy9-propansäure-äthylester mit 12 ml 1N-Natronlauge in 70 ml Äthanol.
Schmelzpunkt: ab 235°C (Zersetzung), Ausbeute: 84 % der Theorie.
Ber.: C 61,94 H 5,70 Gef.: 61,40 5,31 2-Methyl-2-(2-methyl-3-(4-pyridyl)-benzofuran-7-yloxy)-propansäure-Natriumsalz-Semihydrat Hergestellt durch Verseifung von 1,56 g (0,0046 Mol) 2-Methyl-2- (2-methyl-3- (4-pyridyl> -benzofuran-7-yloxy) -propansäureäthylester mit 9,2 ml 1N-Natronlauge in 60 ml Äthanol.
Schmelzpunkt: 305-308°C, Ausbeute: 77 % der Theorie.
Ber.: C 63,15 H 4,97 N 4,08 Gef.: 62,50 4,81 4,13 2- (2-Äthyl-3-phenyl-benzofuran-6-yloxy> -2-methyl-propansäure-Natriumsalz Hergestellt durch Verseifung von 1 g (0,0028 Mol) 2-(2-Äthyl-3-phenyl-benzofuran-6-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester mit 5,6 ml 1N-Natronlauge in 30 ml Äthanol.
Schmelzpunkt: 2650C (Zers.).
Ausbeute: 72 % der Theorie.
Ber.: C 69,36 H 5,53 Gef.: 69,19 5,38 2-Methyl-2-(2-methyl-3-(4-pyridyl)-benzofuran-6-yloxy)-propansäure-Natriumsalz-Hydrat Hergestellt durch Verseifung von 1,53 g (0,0045 Mol) 2-Methyl-2-(2-methyl-3-(4-pyridyl)-benzofuran-6-yloxy)-prpansäure-äthylester mit ,5 ml IN-Natronlauge in 60 ml Äthanol.
Schmelzpunkt: 2500C (Zers.), Ausbeute: 57 % der Theorie.
Ber.: C 61,53 H 5,16 N 3,98 Gef.: 61,90 4,78 4,15 2-(7-Chlor-2-methyl-3-(4-pyridyl)-benzofuran-4-yloxy)-2-methylpropansäure Hergestellt durch Verseifung von 4,3 g (0,0115 Mol) 2- (7-Chlor-2-methyl-3-(4-pyridyl)-benzofuran-4-yloxy9-2-methyl-propansäureäthylester mit 22 ml 1N-Natronlauge in 80 ml Äthanol. Nach Eindampfen im Vakuum, Lösen in Wasser und Ansäuern mit Essigsäure auf pH = 4-5 wird ausgefallene Säure abfiltriert.
Schmelzpunkt: 214-216°C (Zers.) (aus Isopropanol), Ausbeute: 35 % der Theorie.
Ber.: C 62,52 H 4,66 Cl 10,25 N 4,05 Gef.: 62,25 4,88 10,07 3,91 2- (2-Äthyl-3-phenyl-benzofuran-7-yloxy) -2-methyl-propansäure Hergestellt durch Verseifung von 1,2 g (0,0034 Mol) 2-(2-Äthyl-3-phenyl-benzofuran-7-yloxy)-propansäure-äthylester mit 7 ml 1N-Natronlauge in 50 ml Äthanol.
Schmelzpunkt: 130-131 0C (aus Toluol/Petroläther), Ausbeute: 59 % der Theorie.
Ber.: C 74,06 H 6,21 Gef.: 74,14 6,26 2- (7-Chlor-2-methyl-3-phenyl-benzofuran-4-yloxy> -2-methyl-propa säure Hergestellt durch Verseifung'von 2,24 g (0,006 Mol) 2-(7-Chlor-2-methyl-3-phenyl-benzofuran-4-yloxy)-2-methyl-propansaureäthylester mit 12 ml 1N-Natronlauge in 70 ml Äthanol.
Schmelzpunkt: 149-151°C (aus Äther/Petroläther), Ausbeute: 60 % der Theorie.
Ber.: C 66,19 H 4,97 Cl 10,28 Gef.: 65,90 4,99 10,45 2-Methyl-2-(3-methyl-2-phenyl-benzofuran-6-yloxy)-propansäure Hergestellt durch Verseifung von 1,5 g (0,00443 Mol) 2-Methyl-2-(3-methyl-2-phenyl-benzofuran-6-yloxy)-propansäure-äthylester mit 9 ml 1N-Natronlauge in 50 ml Äthanol. Nach Eindampfen im Vakuum, Ansäuern mit 2N-Salzsäure, Extraktion mit Äther und erneutem Eindampfen erhält man die freie Säure.
öl, Ausbeute: 80 % der Theorie.
Ber.: C 73,53 H 5,85 Gef.: 73,80 6,03 2-(4-Chlor-2-methyl-3-phenyl-benzofuran-7-yloxy)-2-methyl-propansäure Hergestellt durch Verseifung von 2,61 g (0,007 Mol) 2-(4-Chlor-2-methyl-3-phenyl-benzofuran-7-yloxy)-2-methyl-propansäureäthylester mit 14 ml lN-Natronlauge (0,014 Mol) in 70 mlÄthanol.
Schmelzpunkt: 157-1580C (aus Petroläther/Methylenchlorid) Ausbeute: 78,8 % der Theorie.
Ber.: C 66,19 H 4,97 Cl 10,28 Gef.: 65,79 4,81 10,62 2-(3-Äthyl-4-chlor-2-phenyl-benzofuran-7-yloxy)-2-methyl-propansäure Hergestellt durch Verseifung von 0,5 g (0,0013 Mol) 2- (3-Äthyl-4-chlor-2-phenyl-benzofuran-7-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester mit 2,6 ml 1N-Natronlauge in 30 ml Äthanol.
Schmelzpunkt: 115-1180C (aus Methylenchlorid/Petroläther), Ausbeute: 74,9 % der Theorie.
Ber.: C 66,95 H 5,34 Cl 9,88 Gef.: 66,44 5,76 9,84 Beispiel 9 2-(2-(4-Methoxyphenyl)-3-propyl-benzofuran-5-yloxy9-2-methylpropansäure Man erhitzt 0,75 g (0,0027 Mol) 2-(4-Methoxyphenyl)-3-propylbenzofuran-5-ol zusammen mit 0,55 g (0,0033 Mol) 2-Brom-2-methyl-propansäure und 0,83 g (0,006 Mol) Kaliumkarbonat in 10 ml Aceton zwei Tage unter Rückfluß. Man filtriert und verteilt den Filterkuchen zwischen wässriger Salzsäure und Essigester. Nach Trocknen und Filtrieren dampft man den Essigester-Extrakt im Vakuum ein. Durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton - 1/11 und Kristallisation aus Essigester/Petroläther erhältman 0,19 g (19 % der Theorie) Säure vom Schmelzpunkt 125-127°C.
Ber.: C 71,72 H 6,57 Gef.: 71,94 6,72 Diese Säure erhält man auch, wenn man 0,5 g (0,0018 Mol) 2-(4-Methoxyphenyl)-3-propyl-benzofuran-5-ol zusammen mit 0,33 g (0,002 Mol) 2-Brom-2-methyl-propansäure 90 Minuten lang auf 900C bis 1300C erhitzt und das Reaktionsgemisch säulenchromatographisch reinigt.
Beispiel 10 2-Methyl-2-(3-methyl-2-(2-tolyl)-benzofuran-5-yloxy)-propansäure-Natriumsalz Man verrührt 7,15 g (0,03 Mol) 3-Methyl-2-(2-tolyl)-benzofuran-5-01 in 100 ml wasserfreiem Aceton mit 10,1 g (0,18 Mol) gepulvertem Kaliumhydroxid 30 Minuten lang bei Raumtemperatur, kühlt im Eisbad ab und tropft binnen 75 Minuten eine Lösung von 8,0 g (0,045Mol) 1,1,1-Trichlor-tart.butanol-semihydrat in 30 ml Aceton unter Eiskühlung zu. Nach 1,5 Stunden Rühren bei 0°C, 1,5 Stunden bei 200C und 2 Stunden bei Rückflußtemperatur setzt man 100 ml Wasser zu und destilliert das Aceton im Vakuum ab.
Man säuert mit 2N-Salzsäure an und extrahiert mit Äther. Die Ätherphase schüttelt man mehrfach mit wässriger Natriumbikarbonat-Lösung. Aus der wässrigen Natriumbikarbonat-Lösung kristallisiert ain Niederschlag aus, den man abfiltrert und aus Wasser umkristallisiert. Nach Trocknen bei 100°c/20 Torr erhält man 3,6 g (34,6 % der Theorie) Natriumsalz vom Schmelzpunkt 299°C (Zers.).
Ber.: C 69,34 H 5,53 Gef.: 69,31 5,68 Beispiel 11 2- (3-Äthyl-2-phenyl-benzofuran-5-yloxy) -2-methyl-butansäure Zu 6,1 g (0,0256 Mol) 3-Äthyl-2-phenyl-benzofuran-5-ol in 200 ml Methyläthylketon gibt man unter schnellem Rühren und unter Eiskühlung zuerst 14,6 g (0,261 Mol) gepulvertes Kaliumhydroxid und anschließend bei einer Innentemperatur von maximal 25 0C binnen 15 Minuten 7,6 g (0,0640 Mol) Chloroform. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 45 Minuten unter schwacher Eiskühlung, dampft dann im Vakuum ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen 2N-Salzsäure und Äther. Die vereinigten Ätherextrakte extrahiert man mehrfach mit 2N-Natronlauge. Die vereinigten natronalkalischen Extrakte extrahiert man noch einmal mit Äther, verwirft die Ätherphase und säuert unter Eiszugabe mit halbkonzentrierter Salzsäure an. Man äthert mehrfach aus, schüttelt die vereinigten Ätherextrakte mit Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum ein. DAs so erhaltane rotbraune Öl befreit man durch Erhitzen bei 100°C/0,1 Torr von leichtflüchtigen Anteilen. Das verbliebene öl (1,5 g) reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 2/1>.
öl, Ausbeute: 0,9 g (10 % der Theorie).
Ber.: m/e = 338 Gef.: 338 Beispiel 12 2-(2-(4-MethOxyphenyi)-3-propyl-benzofuran-5-ylOxy)-2-methylpropansäure-butylester Zu 1,2 g (0,0043 Mol) 2-(2-(4-Methoxyphenyl)-3-propyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure in 6 ml wasserfreiem Butanol gibt man langsam 0,65 ml (0,009 Mol) Thionylchlorid. Man erhitzt 30 Minuten auf dem Dampfbad, dampft im Vakuum ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen Wasser und Äther. Die Ätherphase wäscht man mehrfach mit Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein. Aus dem rohen Ester erhält man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 50/1) und nach Erhitzen bei 1000C/0,1 Torr 1,42 g (78,2 % der Theorie) öl.
Ber.: C 73,56 H 7,60 Gef.: 73,85 7,82 Beispiel 13 2-(2-(4-Hydroxyphenyl)-3-propyl-benzofuran-5-ylOxy)-2-methylpropansäure Man erhitzt 1,5 g (0,004 Mol) 2-(2-(4-Methoxy-phenyl)-3-propylbenzofuran-5-yloxy9-2-methyl-proansäure zusammen mit 9,4 g Pyridin-hydrochlorid 5 Stunden bei 170-180°C. Nach Abkühlen verteilt man zwischen Wasser und Äther, wäscht die Ätherphase einmal mit 10%iger Salzsäure, trocknet und filtriert sie und dampft sie im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand, der laut Dünnschichtchromatogramm als weitere Spaltprodukte 2-(4-Methoxyphenyl)-3-propyl-benzofuran-5-ol sowie 2- (4-Hydroxyphenyl) -3-propyl-benzofuran-5-ol enthält, reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 1/1). Man erhält 0,1 g (7 % der Theorie) Säure.
Schmelzpunkt: 172-174°C.
Ber.: Molpeak m/e = 354 Gef.: 354 Beispiel 14 2-(2-(4-Hydroxyphenyl)-3-propyl-benzofuran-5-ylOxy)-2-methylpropansäure-äthylester Man hydriert 5 g (0,0106 Mol) 2-(2-(4-Benzyloxy-phenyl)-3-propyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester in 50 ml Essigsäureäthylester an 0,5 g Palladium-Kohle (108in) bei 200C und 1 bar bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff. Man filtriert und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Toluol/Petroläther um.
Schmelzpunkt: 72-740C, Ausbeute: 59 % der Theorie.
Ber.: C 72,23 H 6,85 Gef.: 72,21 7,12 In analoger Weise erhält man: 2-(2-(4-Hydroxyphenyl)-3-propyl-benzofuran-5-ylOxy)-2-methylpropansäure Hergestellt durch katalytische Hydrierung von 15 g (0,0337 Mol) 2-(2-(4-Benzyloxy-phenyl)-3-propyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methylpropansäure in 150 ml absolutem Äthanol an 1,5 g Palladium-Kohle (10%ig) bei 200C und 1 bar.
Schmelzpunkt: 173-175°C, Ausbeute: 72,9 % der Theorie.
Ber.: C 71,17 H 6,26 Gef.: 71,40 6,26 Beispiel 15 2-(2-(4-Aminophenyl)-3-methyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propans äure-äthyles ter Man hydriert 2,4 g (0,00626 Mol) 2-(3-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester in 50 ml absolutem Äthanol an 0,25 g Palladium/Kohle (10 %) bei 5 bar Wasserstoff und Raumtemperatur. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff filtriert man, dampft im Vakuum ein und reinigt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 10/1). Nach Erhitzen bei 900C/0,1 Torr erhält man 2,0 g (90,9 % der Theorie) farbloses öl.
Ber.: C 71,36 H 6,56 N 3,96 Gef.: 71,24 6,63 3,80 Beispiel 16 2-(2-(4-Acetylaminophenyl)-3-methyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methylproansäure-äthylester Zu 0,73 g (0,00207 Mol) 2-(2-(4-Aminophenyl)-3-methyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester und 0,3 ml (0,23 g = 0,00227 Mol) Triäthylamin in 7 ml Chloroform tropft man unter Rühren 0,15 ml (0,16 g = 0,00207 Mol) Acetylchlorid. Nach 2 1/2 Stunden bei 200C schüttelt man mit Wasser aus und reinigt den Chloroform-Eindampfrückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 4/1). Man erhält 0,46 g (56 % der Theorie) hellgelbes öl.
Ber.: C 69,85 H 6,37 N 3,54 Gef.: 69,76 6,19 3,22 Beispiel 17 2-(3-Äthyl-2-(2-chlor-4-methoxy-phenyl)-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester Man erhitzt 29 g 80,096 Mol) 3-Äthyl-2-(2-chlor-4-methoxy-phenyl)-benzofuran-5-ol zusammen mit 19,7 g (0,143 Mol) Kaliumkarbonat, 28 g (0,143 Mol) 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester und 1 g (0,0038 Mol) 18-Krone-6 in 120 ml absolutem Acetonitril unter Rühren 2 Stunden im Bad von 110 C. Nach Abkühlen filtriert man, wäscht den Filterkuchen mit Aceton und dampft die vereinigten organischen Phasen im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Eisessig = 100/1). Die einheitlichen Fraktionen schüttelt man zur Entfernung des Eisessigs mit wässriger Sodalösung und mit Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum ein Durch Umkristallisation des Eindampfrückstandes aus Petroläther erhält man 26,6 g (66,6 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 49-500C.
a) Erhitzt man 0,25 g (0,000826 Mol) 3-Äthyl-2-(2-chlor-4-methoxy-phenyl)-benzofuran-5-ol zusammen mit 0,17 g (0,00123 Mol) Kaliumkarbonat und 0,24 g (0,00123 Mol) 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester in 3 ml Toluol 2 Stunden im Bad von 1100C unter Rühren mit einem Magnetrührer, so ist laut Dünnschichtchromatogramm nur eine sehr geringe Menge des gewünschten Produktes entstanden.
b) Führt man den gleichen Versuch, wie unter a) beschrieben, aber unter Zusatz von 11 mg (0,000041 Mol) 18-Krone-6 aus, so ist das Benzofuranol nach 2 Stunden vollständig umgesetzt.
c) Das gleiche Ergebnis, wie unter b) beschrieben, erzielt man, wenn man den 2-Brom-2-methyl-propansäure-äthylester erst eine Stunde nach Erhitzen aller übrigen Komponenten zufügt und dann noch 1,5 Stunden erhitzt. Nach Filtration und Waschen der Toluol-Lösung mit 2N-Salzsäure, verdünnter Natriumbikarbonat-Lösung und mit Wasser dampft man im Vakuum ein. Nach zweimaliger Kristallisation aus Petroläther erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 48-490C.
Beispiel I Tabletten mit 25 mg 2-Methyl-2-(2-phenyl-3-propyl-benzofuran-5-yloxy) -propansäure-äthylester Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 25,0 mg hochdisperses Siliciumdioxid 5,0 mg Lactose 55,0 mg Maisstärke 30,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsbeschreibung: Der Wirkstoff wird nach Verreiben mit hochdispersem Siliciumdioxid mit der Lactose und der Stärke gemischt und dann mit der wäßrigen Polyvinylpyrrolidon-Lösung gleichmäßig befeuchtet. Nach Sieben durch 1,5 mm-Maschenweite und Trocknen in einem Hordentrockenschrank wird nochmals durch 1,0 mm-Maschenweite gesiebt.
Dem Granulat wird das Schmiermittel zugemischt. Die damit vorliegende preßfertige Mischung wird zu Tabletten verpreßt.
Tablettenbeschreibung: Durchmesser: 7 mm Form: rund, biplan, beidseitige Facette Gravur: einseitige Bruchkerbe Gewicht: 120 mg Beispiel II Dragees mit 25 mg 2-Methyl-2-(2-phenyl-3-propyl-benzofuran-5-yloxy)-propansäure-äthylester 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 25,0 mg hochdisperses Siliciumdioxid 5,0 mg Lactose 55,0 mg Maisstärke 30,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellungabeschreibung: Der Wirkstoff wird nach Verreiben mit hochdispersem Siliciumdioxid mit der Lactose und der Stärke gemischt und dann mit der wäßrigen Polyvinylpyrrolidon-Lösung gleichmäßig befeuchtet. Nach Sieben durch 1,5 mm-Maschenweite und Trocknen in einem Hordentrockenschrank wird nochmals durch 1,0 mm-Maschenweite gesiebt.
Dem Granulat wird das Schmiermittel zugemischt. Die damit vorliegende preßfertige Mischung wird zu Tabletten verpreßt.
Kernbeschreibung: Durchmesser: 7 mn Wölbungsradius: 6 mm Form: bikonvex Gewicht: 120 mg Dragierung: Die Kerne werden in einem Dragierkessel mit einer gebräuchlichen Zucker-Dragiersuspension auf 150 mg gebracht und mit reinem Zuckersirup bis 155 mg weiterdragiert. Anschließend werden die Dragees auf Horden getrocknet und in üblicher Weise poliert.
Dragéegewicht: ca. 155 mg.
Beispiel III Suppositorien mit 30 mg 2-Methyi-2-(2-phenyl-3-propyl-benzofuran-5-yloxv) -propansäure-äthylester 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 30,0 mg Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 67G,0 mg 1 700,0 mg Herstellungsverfahren: Die Suppositorienmasse wird geschmolzen. Bei 380C wird die Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 35 0C abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g Wirkstoffgehalt: 30 mg Beispiel IV Hartgelatine-Kapseln mit 10 mg 2-Methyl-2-(2-phenyl-3-propylbenzofuran-5-yloxy) -propansäure-äthylester 1 Kapsel enthält: Wirksubstanz 10,0 mg hochdisperses Siliciumdioxid 15,0 mg Milchzucker, pulv. 60,0 mg Maisstärke getr. 64,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mq 150,0 mg Lösungsmittel: Äthanol Kapselgröße: 3 Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff wird in Äthanol gelöst und die Mischung aus hochdispersem Siliciumdioxid und Milchzucker damit befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt, getrocknet und nach weiterem Sieben mit Maisstärke und Magnesiumstearat homogen vermischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln abgefüllt.
Beispiel V Weichgelatine-Kapseln mit 10 mg 2-Methyl-2-(2-phenyl-3-propylbenzofuran-5-yloxo)-proPansäure-ätholester 1 Kapsel enthält: Wirksubstanz 10,0 mg hydriertes Pflanzenöl 49,5 mg Wachsmischung (1 Teil Bienenwachs + 1 Teil hydriertes Sojabohnenöl + 4 Teile partiell hydrierte Pflanzenöle) 40,0 mg Soja-Lecithin 0,5 mg 100,0 mg Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff wird in hydriertes Pflanzenöl eingetragen und homogen vermischt. Wachsmischung und Soja-Lecithin werden anschliessend zugeführt.
Die dickflüssige Kapselmischung wird im Spezialverfahren in Weichgelatine-Kapseln abgefüllt.
Kapselgröße: 2 minims.
Beispiel VI Tabletten zu 25 mg 2- (3-Äthyl-2- (2-chlor-4-methoxyphenyl) -benzofuran-5-yloxy) -2-methyl-propansäureäthylester 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 25,0 mg Milchzucker 35,0 mg Maisstärke 15,0 mg Kollidon 30 4,5 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 80,0 mg Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff wird mit Milchztcker und Stärke gemischt und danach mit der wäßrigen Kollidon-Lösung gleichmäßig befeuchtet.
Feuchtsiebung: 1,5 mm-Maschenweite Trocknung: Umlufttrockenschrank bei 300C Trockensiebung: 1,0 mm-Maschenweite Das trockene Granulat wird nach Zumischung des Schmiermittels zu Tabletten verpreßt.
Tabletten: 6 mm , beidseitige Facette, einseitige Teilkerbe, biplan.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Neue Benzofuran- und Benzothiophen-Derivate der allgemeinen Formel in der R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, die durch Halogenatome, Methyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Benzyloxy-, Amino-, Nitro-, Carboxy-, Acylamino- undjoder Alkoxycarbonylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die erwähnten Alkoxy- und Acylgruppen jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Py-idyl-, Thienyl- oder Biphenylgruppe, R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Pyridylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R6 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Basen, wenn R3 ein Wasserstoffatom darstellt, sowie mit anorganischen und organischen Säuren, wenn R1 und/ oder R2 eine Pyridylgruppe darstellt.
2. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der entweder R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R2 eine Phenyl-, Chlorphenyl-, Pyridyl- oder Benzylgruppe oder R1 eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor-, Bromatome, Methyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Amino-, Nitro-, Acetamino- und/oder Äthoxycarbonylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann, eine Pyridyl-, Thienyl-, Biphenylyl-oder 2-Phenyläthylgruppe und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, R6 ein Wasserstoff- oder Chloratom, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und n die Zahl O oder 2 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Basen, wenn R3 ein Wasserstoffatom darstellt, sowie mit anorganischen und organischen Säuren, wenn R1 oder R2 Eie Pyridylgruppe darstellt.
3. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2, in der entweder R1 eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und R2 eine gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierte Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe oder R1 eine Phenyl-, Chlorphenyl-, Dichlorphenyl-, Chlor-methoxyphenyl- oder Pyridylgruppe und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R4 und RS je eine Methylgruppe, R6 ein Wasserstoffatom und n die Zahl 0 bedeuten, und deren physiologisch vertrgliche Salze mit anorganischen und organischen Basen, wenn R3 ein Wasserstoffatom darstellt, oder mit anorganischen und organischen Säuren, wenn R1 oder R2 eine Pyridylgruppe bedeutet.
. ( (3-Äthyl-2- (2-chlor-4-methoxy-phenyl) -benzofuran-5-yloxy) -2-methyl-propansäure-äthylester.
5. 2-(2-Phenyl-3-propyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester.
6. 2-(3-Butyl-2-phenyl-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäureäthylester.
7. 2-(3-Ethyl-2-(2-chlorphenyl)-benzofuran-5-yloxy)-2-methyl-propansäure-äthylester.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Hyperlipidämien und der Atherosklerose.
10. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuran- und Benzothiophen-Derivaten der allgemeinen Formel in der R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Köhlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, die durch Halogenatome, Methyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Benzyloxy-, Amino-, Nitro-, Carboxy-, Acylamino- und/oder Alkoxycarbonylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die erwähnten Alkoxy- und Acylgruppen jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridyl-, Thienyl- oder Biphenylgruppe, R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Pyridylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R6 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen und organischen Basen, wenn R3 ein Wasserstoffatom darstellt, sowie mit anorganischen und organischen Säuren, wenn R1 und/ oder R2 eine Pyridylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel in der R1, R2, R6 und X wie eingangs definiert sind, deren Alkali-oder Erdalkalisalz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R3 bis R5 und n wie eingangs definiert sind und Y eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom darstellt, umgesetzt wird, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom, R4 und R5 je eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und n die Zahl 0 darstellt, eine Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel in der R1, R2, R6 und X wie eingangs definiert sind, mit einem gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten Alkohol der allgemeinen Formel in der R4' und R5', die gleich oder verschieden sein können, je eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten, in Gegenwart einer anorganischen Base umgesetzt wird, oder c) ein Keton der allgemeinen Formel in der R1 bis R6, X und n wie eingangs definiert sind, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels zyklisiert wird, und gewünschtenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, übergeführt wird, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, mittels Veresterung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, übergeführt wird, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Phenylgruppe darstellt, die durch eine Alkoxy- und/oder Benzyloxygruppe substituiert ist, mittels Ätherspaltung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Hydroxyphenylgruppe darstellt, übergeführt wird, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Nitrophenylgruppe darstellt, mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Aminophenylgruppe darstellt, übergeführt wird, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Aminophenylgruppe darstellt, mittels Acylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Acylaminophenylgruppe darstellt, übergeführt wird, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorgan-ischen und organischen Basen übergeführt wird, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 und/oder R2 eine Pyridylgruppe darstellt, in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch lOa, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Base wie Kaliumkarbonat oder Natriumhydrid durchgeführt wird.
12. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
13. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a, 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators wie einem Kronenäther durchgeführt wird.
14. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a, 11, 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C, vorzugweise jedoch bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C, durchgeführt wird.
15. Verfahren gemäß Anspruch 1Ob, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem wasserfreien Keton der allgemeinen Formel R4' - CO - R ' ,(V) durchgeführt wird.
16. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10b und 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen OOC und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1O00C, durchgeführt wird.
17. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10b, 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel IV im Reaktionsgemisch durch Umsetzung eines entsprechenden Ketons der allgemeinen Formel R4' - CO - R5' ,(V) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H - CCl3 , (VI) in Gegenwart einer anorganischen Base hergestellt wird.
18. Verfahren gemäß Anspruch 10c, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 100 C, durchgeführt wird.