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Neue Phenoxyalkylcarbon3acurcn und Verfahren zur Herstellung derselben
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Die vorliegende Erfindung betrifft Phenoxyalkylcarbonsaeurederivate
und deren pharmakologisch vertraeglichen Salze, Verfahren zur Herstellung derselben
sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit lipidsenkender Wirkung.
Die Struktur der neuen Verbindungen wird durch Formel I wiedergegeben,
in der R1 eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls
durch Halogen, einen Carboxyl- oder niederen Alkoxycarbonyl-Rest substituierte Araly1-
oder Arylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, n die Zahlen 1 bis
3 und R3, R4 und R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten wobei R1
und R2 auch gemeinsam eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 4-8 Kohlenstoffatomen
bedeuten können, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff-oder Stickstoffatom unterbrochen
ist, welches gegebenenfalls durch eine niedere Alkyl - oder eine gegebenenfalls
durch Halogen substituierte Phenylgruppe substituiert sein kann.
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Die niederen Alkyl- und Alkoxygruppen der Substituenten R1, R2, R3,
R4 und-R5 können geradkettig oder verzweigt sein und enthalten 1 - 6, vorzugsweise
1 - 4 Kohlenstoffatome.
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Die Cycloalkylgruppe enthält 3 - 8, vorzugsweise 3 - 6 Kohlenstoffatome.
Unter Halogen ist Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen, vorzugsweise Chlor.
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Unter Aryl-Rest ist vorzugsweise der Phenyl-Rest zu verstehen; Aralkyl-Reste
sind insbesondere der Benzyl-, Phenäthyl- und Phenylpropyl-Rest.
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Als Substituenten der Carbonylgruppe der allgemeinen Formel I, in
der R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bildet,
kommen als Heterocyclen vorzugsweise der Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-,
Piperazino-und Morpholino-Ring infrage Diese Heterocyclen können gegebenenfalls
durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein, vorzugsweise durch die Methylgruppe.
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Die obige Definition der erfindungsgemaessen Verbindungen soll auch
alle moeglichen Stereoisomeren sowie ihre Mischungen umfassen.
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Die neuen Verbindungen sowie ihre pharmakologisch vertraeglichen Salze
zeigen im Gierversuch eine starke Senkung der Serumlipide und des Oholesterinspiegels,
ohne dass dabei unervuenschte Nebenwirkungen auftreten. Die erfindungsgemaessen
Verbindungen und ihre Salze sind deswegen wirksame Arzneimittel gegen ktherosklerose.
Sie sind weiterhin wertvolle Zwischenprodukte zur Serstellung von Antibiotica mit
ß-Lactamstraktur.
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Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ist dadurch
gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Amin der allgemeinen Formel
II
in welcher n die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls unter intermediärem
Schutz der Amino- bzw.
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Hydroxygruppe, mit Phosgen, mit einem Amin der allgemeinen Formel
III
in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel IV
in welcher R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, X eine reaktive Gruppe
und Y die Gruppe -COOR5, in 1 der R5 die oben angegebene Bedeutung hat, oder einen
in die -COOR5-Gruppe überführbaren Rest darstellt,
in beliebiger
Reihenfolge umsetzt, wobei für den Fall, daß R3 und R4 niedere Alkylgruppen und
Y die -COOH-Gruppe bedeuten, die Verbindung IV auch durch ein Gemisch aus einem
aliphatischen Keton der allgemeinen Formel R3-CO-R4, Chloroform und einem Alkalihydroxid
gebildet werden kann, worauf man gegebenenfalls einen bestimmten Substituenten R5
anschließend an die Kondensation in an sich bekannter Weise in einen anderen Substituenten
R5 umwandelt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in pharmakologisch
verträgliche Salze überführt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren führt man zweckmäßig so durch, daß
man zunächst aus dem Amin der allgemeinen Formel III durch Umsetzung mit Phosgen
entweder das- Carbamoylchlorid der allgemeinen Formel V
in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, oder für den Fall, daß
R2 Wasserstoff bedeutet, das Isocyanat der allgemeinen Formel VI R1-N=C=O(VI), in
welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, nach an sich bekannten Methoden herstellt.
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Dio anschließende Kondensation der Verbindungen der allgemeinen Formel
II mit den Carbamoylchloriden V bzw. den Isocyanaten VI einerseit3 und Vorbindungen
der allgemeinen Formel IV andererseits wird vorzugsweise so durchgefuehrt, dass
man zunaechst eine der beiden reaktiven Gruppen der Verbindung II mit einer leicht
abspaltbaren Schutzgruppe blockiert, die erhaltene Verbindung mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel V oder VI bzw. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
IV umsetzt, die Schutzgruppe wieder abspaltet und anschliessend dieses reaktive
Zwischenprodukt mit der noch nicht eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel
IV bzw. V oder VI umsetzt. Die Carbamoylchloride der allgemeinen Formel V koennen
z. B. unter den Bedingungen der Schotten-Baumann-Reaktion in der Einhorn-Variante,
d. h. unter Zusatz eines tertiaeren Amins (wie z. B. Pyridin, Dimethylanilin oder
i'riaethylamin), mit der Verbindung II umgesetzt werden, wobei als inertes Loesungsmittel
z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder ein Ueberschuss des tertiaeren Amins dient. Die
Umsetzung der Isocyanate der allgemeinen Formel VI mit der Verbindung II erfolgt
vorzugsweise in einem inerten Loesungsmittel wie Diaethylaether, Toluol oder Tetrahydrofuran.
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Eine weitere Verfahrensvariante besteht darin, daß man zuerst ein
Amin der allgemeinen Formel II mit Phosgen zu einem Isocyanat umsetzt, wobei man
die Hydrochloride der Verbindung II in einem inerten Löcungsmittel wie z.B. Diäthyläther,
Tetrahydrofuran oder toluol mit Phosgen zur Reaktion bringt.Die Umsetzung findet
vorzugsweise in der Siedehitze statt. Anschließend werden die intermediär gebildeten
Isooyanate in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran
oder Toluol mit den Aminen der allgemeinen Formel III umgesetzt.
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Bevorzugt wird die Durchfuehrung der vorgenannten Reaktionsschritte
nach vorhergehender Blockierung der phenolischen Hydroxygruppe durch Veresterung,
insbesondere aber durch Veraetherung mit einer Verbindung der Formel IV.
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Fuer cine Umsetzung der Verbindung II mit der Verbindung IV hat es
sich als vorteilhaft herausgestellt, zunaechst die Aminogruppe der Verbindung II
in eine geschuetzte Gruppe, z. B. die Phthalimidgruppe, zu ueberfuehren, die nach
der Umsetzung z. B. mit Hydrazin in an sich bekannter Weise leicht wieder gespalten
werden kann. Es koennen auch andere, aus der Peptidchemie bekannte Gruppen zum Schutz
der Aminogruppe eingefuehrt und nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. Bevorzugt
ist die Blockierung der Aminogruppe durch eine Acylgruppe, wie die Formyl-, Acetyl-
oder Phthaloylgruppe, die nach der Umsetzung mit starken Basen, wie z. 3. Natriumhydroxid
oder Kaliumhydroxid, leicht wieder abgespalten werden kann.
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Als reaktive Verbindungen IV kommen insbesondere diejenigen infrage,
bei denen X das Anion einer starken Saeure, z. B. einer Halogenwasserstoff-oder
Sulfonsaeure darstellt. Die Reaktion kann beguenstigt werden, indem man die phenolische
Hydroxyl-Gruppe der Verbindung II z. 3. durch Umsetzung mit Natriumalkoholat in
ein Phenolat ueberfuehrt. Dia Reaktion der beiden Komponenten wird in Loesungsmitteln,
wie z. B. Toluol oder Xylol, Methylaethylketon oder Dimethylformamid, vorzugsweise
in der Waerme durchgefuehrt.
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Als Substituenten Y der allgemeinen Formel In die in die -COOR5-Gruppe
ueberfuehrt werden koennen, kommen beispielsweise die Nitril-, Carbaldehyd- und
Rydroxymethyl-Gruppe in Frage.
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Anstelle der Verbindung I7 kann nan auch ein Gemisch aus einem entsprechenden
Keton, Chloroform und Alkalihydroxid einsetzen; vorzugsweise erfolgt diese Umsetzung
mit den an der Aminogruppe acylierten Verbindungen I1 unter Verwendung von Aceton
als aliphatischem Keton (vgl.
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hierzu Gazz. Chim. ital. 11 (1947), 5. 431).
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Die gegebenenfalls im Anschluss an die Kondensation durchzufuehrende
Umwandlung des Substituenten 5 erfolgt beispielsweise durch Verseifung der Carbonsaeureester
(R5 = Alkyl) zu den entsprechenden Carbonsaeuren
(Ro "-Wasserstoff)
mit Mineralsaeuren oder Alkalihydroxiden in einem polaren Loesungcmittel (wie Wasser,
Methanol, Aethanol, Dioxanoder Aceton). Vorteilhaft-wird die Verseifung mit einer
starken Base (wie Natrium- oder Kaliumhydroxid) in einem Gemisch aus Methanol und
Wasser bei Raumtemperatur oder bei maessig erhoehten Temperaturen durchgefuehrt.
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Umgekehrt kann man aber auch die Carbonsaeuren in ueblicher Weise
verestern oder Ester mit einem bestimmten Rest lt, durch Umestern in einen Ester
mit einem anderen Rest lt, umwandeln. Die Veresterung der Carbonsaeuren wird zweckmaessig
in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z. B. Chlorwasserstoff, Schwefelsaeure,
p-Toluolsulfonsaeure oder eines stark sauren Ionenaustauschharzes, vorgenommen.
Umesterungen hingegen erfordern den Zusatz einer geringen Menge einer basischen
Substanz, z. B. eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids oder eines Alkalialkoholats.
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Zur Herstellung von Salzen mit pharmakologisch vertraeglichen organi--schen
oder anorganischen Basen, wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydrox d, Calciumhydroxid,
Ammoniumhydroxi d, Methyl glukamin, Morpholin oder Aethanolamin koennen die Carbonsaeuren
mit den entsprechenden Basen umgesetzt werden. Auch Mischungen der Carbonsaeuren
mit einem geeigneten Alkalikarbonat bzw. -hydrogenkarbonat kommen in Betracht.
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Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der allgemeinen
Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Traegersubstanzen,
Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder
Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Oel,
wie z. B. Olivenoel, suspendiert oder geloest.
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Die Substanzen der allgemeinen Formel I koennen in fluessiger oder
fester Form oral und parenteral appliziertwerden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise
Wasser zu Anwendung, welches die bei Injektionsloesungen ueblichen Stabilisierungsmittel,
Loesungsvermittler und/oder Puffer enthaelt. Derartige Zusaetze sind z. B. Tartrat-
oder Borat-Puffer, Aethanol, DimethylsulfoxiO Komplexbildner (wie Aethylendiamintetraessigsaeure),
hochmolekulare Polymere (wie fluessiges Polyaethylenoxid) zur Viskositaetsregulierung
oder Polyaethylen-Derivate von Sorbitanhydriden.
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Feste Traegerstoffe sind z. B. Staerke, Lactose, Mannit, Methylcellulose,
Talkum, hochdisperse Xieselsaeure, hoehermolek,ilare Pettsaeuren (wie Stearinsaeure),
Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche
Fette oder feste nochnolekulare Polymere (wie Polyaethylenglykole). Fuer die orale
Applikation geeignete Zubereitungen koennen gewuenschtenfalls Geschmacks- und Suepstoffe
enthalten.
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Bevorzugt im Sinne des Erfindergedankens sind ausser den in den Beispielen
genannten Verbindungen der Formel I die folgenden: 2-{4-[2-(4-Aethoxycarbonylphenylaminocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy}-2-methylpropiosaeure
-2-{4-[2-(4-Carboxyphenylaminocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy}-2-methylpropions aeure
sowie deren Methyl- und Äthylester.
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B e i 5 p i e 1 1 2-4-(Piperidinoacarbonylaminomethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsaeure
Zu einer Loesung von 159 g (1.0 mol) p-Hydroxybenzylaminhydrochlorid in 1 ist absolutem
Pyridin-werden unter Ruehren bei 30 - 350C 160 g (2.1 mol) Acetylchlorid zugetropft.
Anschliessend erhitzt man 15 Minuten auf dem siedenden Wasserbad, kuehlt ab und
giesst in ein Eis-Wasser-Gemisch.
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Durch Zugabe von konzentrierter Salzsaeure wird deutlich sauer gestellt
und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, ueber
Calciumchlorid getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es bleibt ein Rueckstand von
188.6 g (91 % d. Th.) Essigsaeure-[4-(acetamidomethyl)-phenyl]-ester vom Fp. 78
- 790C (aus Essigester/Ligroin).
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180 g (0.87 mol) Essigsaeure-[4-(acetamidomethyl)-phenyl]-ester werden
in 1.3 ltr. Methanol geloest. Man tropft eine Loesung von 80.5 g (1.44 mol) Aetzkali
in 600 ml Wasser zu und haelt anschliessend zwei Stunden auf 500C Innentemperatur.
Dann wird abgekuehlt, mit konzentrierter Salzsaeure schwach angesaeuert und das
Methanol im Vakuum abgedampft.
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Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt, gruendlich mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Ausbeute 130 g 4-(Acetamidomethyl)-phenol (91 % d. Th.)
vom Fp. 1320C (aus Isopropanol).
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Ban erhitzt ein Gemisch aus 41.3 g (0.25 mol) 4-(Acetamidomethyl)-phenol,
69.5 g (0.5 mol) wasserfreiem, pulverisiertein Kaliumcarbonat und 750 ml absolutem
Butanon-(2) zwei Stunden unter Ruehren auf Rueckflusstemperatur, setzt dann 73.2
g (0.375 mol) 2-Brom-2-methylpropionsaeureaethylester und 1 g Kalimjodid zu und
erhitzt wiederum auf Rueckflusstemperatur.
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Nach 40 und 70 Stunden Kochen werden jeweils zusaetzliche 35 g Kaliumcarbonat
und 36.6 g 2-Brom-2-methylpropionsaeureaethylester zugefuegt.
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Nach insgesamt 130 Stunden Umsetzungsdauer engt man im Vakuum ein,
giesst
auf Eiswasser und extrahiert nun mit Aether. Der Aetherextrakt wird drcimal mit
0.5 N-Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, schliesslich ueber Calciumchlorid
getrocknet und eingedampft. Es bleiben 78.3 g eines oeligen Rueckstandes, der noch
2-Brom-2-methylpropionsaeureaethylester enthaelt. Das Oel wird 5 Stunden im O.l-Torr-Vakuum
auf 700C gehalten, dann abgekuehlt. Der entstandene Kristallbrei wird mit Ligroin
gewaschen und getrocknet. Ausbeute 62.8 g (90 % d. Th.), Schmp. des noch nicht ganz
reinen 2-(4-Acetamidomethyl-phenoxy)-2-methylpropionsaeureaethylesters 83 - 84.5°C.
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Eine Loesung von 111.5 g (0.40 mol) 2-(4-Acetamidomethyl-phenoxy)-2-methylpropionsaeureaethylester
in 750 ml Alkohol wird mit einer Loesung von 224.4 g (4.00 mol) Kaliumhydroxid in
800 ml Wasser gemischt und 8 Stunden auf Rueckflusstemperatur erhitzt. Unter Kuehlen
gibt man exakt 4.00 mol Chlorwasserstoff (z. B. in Form einer 2 N Salzsaeure) zu,
kuehlt staerker ab und saugt nach einiger Zeit die ausgeschiedenen Kristalle ab.
Diese werden mit Wasser gewaschen und getrocknet; 46.8 g (56 % d. Th.), Schmp. 22100
(Zersetzung). Aus delEintterlauge erhaelt man nach dem Abdestillieren des Alkohols
und Kuehlen weitere 30.8 g (37 % d. Th.) vom Schmp. 219 - 221°C. Die rohe 2-(4-Aminomethyl-phenoxy)-2-methylpropionsaeure
wird aus Alkohol + Wasser (4:1 Vol.) umkristallisiert und hat dann einen Schmp.
von 2220C.
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Das Hydrochlorid schmilzt bei 216 - 21700 (Zersetzung).
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--Man begast eine Loesung von 54.3 g (0.26 mol) dieser Carbonsaeure
in 600 ml absolutem Aethanol unter Ruehren und Eiskuehlung von der Oberflaeche her
bis zur Saettigung mit trocknem Chlorwasserstoff. Der Ansatz bleibt nun 12 Stunden
verschlossen stehen. Anschliessend werden im Vakuum Alkohol und Ohlorwasserstoff
entfernt. Man fuegt zum Rueckstand Wasser, extrahiert dreimal mit Aether, macht
die waessrige Phase deutlich alkalisch und extrahiert sie dreimal mit Chloroform.
Der Chloroformextrakt wird mit wenig Wasser gewaschen, ueber Kaliumcarbonat getrocknet
und wingedampft. Durch Destillation des Rueckstandes erhaelt man zwischen 113 und
1200C/0.1 Torr 41.5 g (67 % d. Th.) farblosen 2-(4-Aminomethylphenoxy)-2-methylpropiosaerueaethylester.
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Zu einer Loesung von 11.9 g (50 mmol) 2-(4-Aminomethyl-phenoxy) 2-methylpropionsaerueaethylester
in 125 ml absolutem Pyridin tropft man unter Ruehren 7.4 g (50 mmol) Piperidinocarbonylchlorid,
wobei die Temperatur auf ca. 55°C steigt. Man ruehrt weitere 30 Minuten und giesst
dann auf Eiswasser, wobei sich zunaechst ein gelbes Oel abscheidet. Nach Abdekantieren
der waessrigen Phase verreibt man das Oel mit verduennter Salzsaeure und nimmt die
nunmehr erstarrte Masse in Methylenchlorid auf. Die Loesung wird mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatloesung,
verduennter Salzsaeure und wiederum mit Wasser gewaschen, ueber Calciumchlorid getrocknet
und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Essigester erhaelt man 8.7 g (50 % d.
Th.) 2-[4-(Piperidinocarbonylaminomethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsaeureaethylester
mit dem Fp. 104 - 1050C.
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Zu einer Loesung von 7.65 g (22 mmol) des Aethylesters in 50 ml Methanol
gibt man 50 ml 1 N Kalilauge, ruehrt 2 Stunden bei 450C und destilliert schliesslich
im Vakuum das Methanol ab. Nach Zugabe von 50 ml Wasser wird ausgeaethert, danach
mit 60 ml 1 N Salzsaeure versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol -umkristallisiert. Ausbeute 3.8
g (54 ffi d. Th.), Fp. 165 - 16600. -Beispiel 2 -4-[2-(Piperidinocarbonylamino)-aethyl]-phenoxyessigsaeure
Man erhitzt ein Gemisch aus 137.1 g (1 mol) Tyramin, 148.1 g (1 mol) Phthalsaeureanhydrid,
13 ml Triaethylamin und 2 ltr. Toluol unter Rueckfluss am Wasserabscheider, bis
die theoretische Menge Wasser abgeschieden ist. Dann laesst man erkalten und filtriert
den Niederschlag ab. Man erhaelt 259 g (97 % d. Th.) 4-[2-(Phthalimido)-aethyl]-phenol,
Fp.
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223 - 2260C. Die Substanz schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol
bei 228 - 2306C.
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34.7 g (0.13 mol) 4-2-(Phthalimido)-aethyl)-phenol und 35.9 g (0.26
mol) wasserfreies, pulverisiertes Kaliumcarbonat werden in 300 ml trockenem Methylaethylketon
2 Stunden unter Ruehren auf Rueckflusstemperatur erhitzt. Dann setzt man 31.8 g
(0.19 mol) Bromessigsaeureaethylester und 0.2 g Kaliumjodid zu und haelt wiederum
4 Stunden auf Rueckflusstemperatur. Man filtriert den anorganischen Niederschlag
ab, waescht mit Aceton nach und dampft die vereinigten Filtrate im Vakuum ein. Der
Rueckstand wird in Chloroform aufgenommen, die Loesung mit 0.5 N Natronlauge und
Wasser gewaschen1 getrocknet und eingedampft. Den Rueckstand kristallisiert man
aus Isopropanol um; Ausbeute 38.8 g (83 d. Th.) 4-[2-(Phthalimido)-aethyl]-phenoxyessigsaeureaethylester,
Fp. 104 - 1060C.
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35.3 g (0.1 mol) dieses Esters werden in 1 ltr. siedendem Aethanol
geloest und heiss mit 7.5 g (0.15 mol) Hydrazinhydrat versetzt. Man laesst die Loesung
ueber Nacht stehen, stellt mit wenig konz. Salzsaeure sauer und dampft ein. Den
Rueckstand ruehrt man in 1 ltr. Wasser auf, filtriert das Unloesliche ab und dampft
das waessrige Filtrat ein. Der Eindampfrueckstand wird unter Zusatz von Kohle aus
Isopropanol umkristallisiert. Man erhaelt 17.2 g (66 % d. 'Ph.) 4-(2-Aminoaethyl)-phenoxy
essigsaeureaethylesterhydrochlorid, Fp. 157 - 160°C.
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Zu einer Loesung von 10.4 g (40 mmol) 4-(2-Aminoaethyl)-phenoxyessig
saeureaethylesterhydrochlorid in 100 ml absolutem Pyridin gibt man unter uehren
und Eiskuehlung tropfenweise 5.9 g (40 mmol) Piperidinocarbonylchlorid. Dann entfernt
man das Kuehlbad, ruehrt noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur und giesst anschliessend
auf Eis. Es scheidet sich ein Oel ab, das nach Abdekantieren der waessrigen Phase
durch Verreiben mit verduennter Salzsaeure zur Kristallisation gebracht wird. Man
erhaelt 8.0 g (60 % d. Th.) 4-[2-(Piperidinocarbonylamino)-aethyl]-phenoxyessigsaeureaethylester,
Fp. 65 - 680c (Essigester-Ligroin).
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Zu einer Loesung von 7.7 g (23 mmol) des Aethylesters in 50 ml Methanol
gibt man 45 ml 1 N Kalilauge, ruehrt 2 Stunden bei 450C und saeuert an. Dann dampft
man das Methanol im Vakuum ab, saugt den Niederschlag ab, trocknet ihn und kristallisiert
aus einem Gemisch von Essigester und Ligroin um. Man erhaelt 5.1 g (72 % d. Th.)
der Titelverbindung, Fp.112-114°C (Essigester-Ligroin).
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Beispiel 3 2-{4-[2-(Piperidinocarbonylamino)-methyl]-phenoxy}-2-methylpropion
saeure Durch Umsetzung von 4-[2-(Phthalimido)-aethyl3-phenol mit 2-Brom-2-methylpropionsaeureaethylester
in Analogie zu Beispiel 1 erhaelt man in einer Ausbeute von 66 djo d. Th. 2-f4-[2-(Phthalimido)-aethyl]-phenoxy}-2-methylpropionsaeureaethylester,
Fp. 750C (Essigester-Ligroin).
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-49.6 g (0.13 mol) dieses Esters werden in 1.3 ltr. siedendem Aethanol
geloest und heiss mit 13.0 g (0.26 mol) Hydrazinhydrat versetzt. Man laesst die
Loesung ueber Nacht stehen und dampft ein. Der Rueckstand wird in 1 ltr. Aether
aufgeruehrt und das Unloesliche abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt und im Hochvakuum
fraktioniert. Man erhaelt 19.8 g (61 % d. Th.) 2-[4-(2-dminoaethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsaeureaethylester,
Sdp. 125 - 128°C/0.1 Torr.
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Zu einer Loesung von 12.6 g (50 mmol) 2-[4-(2-Aminoaethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsaeureaethylester
in 100 ml absolutem Pyridin tropft man unter Ruehren und Eiskuehlung 7.75 g (53
mmol) Piperidinocarbonylchlorid.
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--Dann entfernt man das Kuehlbad, ruehrt noch 30 Minuten bei Zimmertemperatur
und giesst anschliessend auf Eis. Die entstandene Kristallsuspension wird mit konz.
Salzsaeure sauer gestellt. Man filtriert den Niederschlag ab, waescht mit Wasser
nach und kristallisiert aus einem Gemisch von Ligroin und Essigester um. Man erhaelt
9.3 g (51 ffi d. Th.) 2-{4-[2-(Piperidinocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy}-2-methylpropion
saeureaethylester, Fp. 65 - 670C.
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Eine Mischung von 9.1 g (25 mmol) des Aethylesters, 150 ml Methanol
und 38 ml (38 mmol) 1 N Kalilauge wird 2 Stunden bei 400C geruehrt.
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Dann saeuert man mit 1 N Salzsaeure an und dampft das Methanol im
Vakuum ab. Anschliessend saugt man den Niederschlag ab, waescht ihn mit Wasser aus,
trocknet und kristallisiert aus Essigester um. Man erhaelt 7.6 g (91 % d. Th) 2-{4-[2-(Piperidinocarbonylamino)-aethyl]
phenoxy3-2-methylpropionsaeure, Fp. 146 - 14800.
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In analoger Weise werden dargestellt: a) 2-{4-[2-(Diaethylaminocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy}-2-methyl
propionsaeure Aus Diaethylaminocarbonylchlorid und 2-[4-( 2-Aminoaethyl)-phenoxy
2-methylpropionsaeureaethylester erhaelt man in 54 % Ausbeute als farbloses Oel
rohen 2-{4-[2-(Diaethylaminocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy}-2-methylpropionsaeureaethylester
und daraus 2-{4-[2-(Diaethylaminocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy}-2-methyl propionsaeure
in 76 % Ausbeute mit dem Fp. 1170C (Essigester).
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b) 2-44-[2-(N-(4-Cklorphenyl)-methylaminocarbonylamino)-æethyl]-phenoxy}-2-methylpropionsaeure
Aus N-(4-Chlorphenyl)-methylaminocarbonylchlorid und 2-[4-(2-Aminoaethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsaeureaethylester
erhaelt man in 62 % Ausbeute als farbloses Oel rohen 2-f4-[2-(N-(4-Chlorphenyl)
methylaminocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy}-2-methylpropionsaeure aethylester und
daraus 2-4-F2-(N-(4-Chlorphenyl)-methylaminocarbonylamino) aethyl]-phenoxyi-2-methylpropionsaeure
in 82 % Ausbeute, Fp. 165 - 16700 (Essigester).
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c) 2-{4-[2-(N-Benzyl-methylaminocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy} 2-methylpropionsaeure
Aus N-Benzyl-methylaminocarbonylchlorid und 2-[4-(2-Aminoaethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsaeureaethylester
erhaelt man in 66 % Ausbeute als farbloses Oel rohen 2-{4-[2-(N-Benzyl-methylaminocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy}-2-methylpropionsaeureaethylester
und daraus 2-{4-[2-(N-Benzyl-methylaminocarbonylamino)-aethyl]-phenoxyi-2-methylpropionsaeure
in 78 % Ausbeute, Fp. 186 - 18700 (Methanol).
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d) 2-{4-[2-(N-Methyl-(2-phenyl-aethyl)-aminocarbonylamino)-aethyl]-Shenoxy-2-metharlProrionsaeure
Aus N-Methyl-(2-phenyl-aethyl)-aminocarbonylchlorid und 2-[4-(2-Aminoaethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsaeureaethylester
erhaelt man in 72 % Ausbeute als farbloses Oel rohen 2-{4-[2-(N-Methyl-[2-phenylaethyl)-aminocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy}-2-methylpropionsaeureaethylester
und daraus 2-j4-[2-(N-Methyl (2-phenyl-aethyl)-aminocarbonylamino)-aethyl)-phenoxy9-2-methylpropionsaeure
in 61 % Ausbeute, Fp. 119 - 1220C (Essigester-Ligroin).
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e) 2-{4-[2-(Pyrrolidinocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy}-2-methylpropionsaeure
Aus Pyrrolidinocarbonylchlorid und 2-[4-(2-Aminoaethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsaeureaethylester
erhaelt man in 58 ffi Ausbeute 2-{4-[2-(Pyrrolidinocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy}-2-methylpropion
saeureaethylester, Fp. 86 - 870C (Essigester-Ligroin) und daraus 2-{4-[2-(Pyrrolidinocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy}-2-methylpropion
saeure in 81 % Ausbeute, Fp. 142 - 143 und 152 - 153°C (50proz.
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Aethanol).
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f) DL-2-{4-[2-(2-Methyl-piperidinocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy}
2-methylpropionsaeure Aus DL-2-Methyl-piperidinocarbonylchlorid und 2-[4-(2-Aminoaethyl)-phenoxy-2-methylpropionsaeureaethylester
erhaelt man in 57 % Ausbeute als farbloses Oel rohen DL-2-{4-[2-(2-Methyl-piperidinocarbonylamino)
-aethyl-phenoxy-2-methylpropionsaeureaethylester und daraus DL-2-f4-[2-(2-Methyl-piperidinocarbonylamino)-aethyl]-phenoxyR-2-methylpropionsaeure
in 92 % Ausbeute, Fp. 131 - 13200 (Essigester).
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g) 2-f4-[2-(4-Methyl-piperidinocarbonylamino)-aethyl]-phenoxY 2-methylpropionsaeure
Aus 4-Methyl-piperidinocarbonylchlorid und 2-[4- ( 2-Aminoaethyl) -phenoxy]-2-methylpropionsaeureaethylester
erhaelt man in 84 % Ausbeute 2-L4-[2-(4-Eethyl-piperidinocarbonylamino)-aethyl]-phenoxye
2-methylpropionsaeureaethylester, Fp. 83 - 840C (Ligroin) und daraus 2-{4-[2-(4-Methyl-piperidinocarbonylamino)-aethyl]-pheno2yi-2-methylpropionsaeure
in 86 % Ausbeute, Fp. 155 - 15600 (66proz.
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Aethanol).
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h) 2-{4-t2-(Hexamethyleniminocarbonylamino)-aethyl]-phenoxyi-- 2-methylpropionsaeure
Aus Hexamethyleniminocarbonylchlorid und 2-[4-(2-Aminoaethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsaeureaethylester
erhaelt man in 58 % Ausbeute als farbloses Oel rohen 2-{4-[2-(Hexamethyleniminocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy§-2-methylpropionsaeureaethylester
und daraus 2-{4-[2-(Hexamethyleniminocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy} 2-methylpropionsaeure
in 74 % Ausbeute, Fp. 131 - l3l.5O (Essigester).
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i) 2-f4-[2-(4-Methyl-piperazinocårbonylamino)-aethyl]-phenoxyS-2-methylpropionsaeure
Aus 4-Methyl-piperazinocarbonylchlorid und 2-[4-(2-Aminoaethyl ) -phenoxy]-2-methylpropionsaeureaethylester
erhaelt man in 75 % Ausbeute als farbloses Oel rohen 2-{4-[2-(4-Methyl-piperazinocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy}-2-methylpropionsaeureaethylester
und daraus 2-{4-[2-(4-Methyl-piperazinocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy}-2-methylpropionsaeure
in 55 % Ausbeute, Fp. 23900 (Zersetzung) (66proz. Aethanol).
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j) 2-{4-[2-(4-(4-Chlorphenyl)-piperazinocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy}
2-methylpropionsaeure Aus 4-(4-Chlorphenyl)-piperazinocarbonylchlorid und 2-[4-(2-Aminoaethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsaeureaethylester
erhaelt man in 70 % Ausbeute 2-f4-[2-(4- (4-Chlorphenyl)-piperazinocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy}-2-methylpropionsaeureaethylester,
Fp. 141 - 143°C (Essigester-Ligroin) und daraus 2-{4-[2-(4-(4-Chlorphenyl)-piperazinocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy}-2-methylpropionsaeure
in 94 % Ausbeute, Fp. 208 - 21000 (Essigester).
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k) 2-{4-[2-(Morpholinocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy}-2-methyl propionsaeure
Aus Morpholinocarbonylchlorid und 2-[4-(2-Aminoaethyl) -phenoxy]-2-methylpropionsaeureaethylester
erhaelt man in 92 % Ausbeute 2-{4-[2-(Morpholinocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy}-2-methylpropionsaeureaethylester,
Fp. 82 - 830C (Essigester-Ligroin) und daraus 2-{4-[2-(Morpholinocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy}-2-methylpropion
saeure in 86 % Ausbeute, Fp, 160 - 16200 (Aethanol).
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B e i s p i e l 4 2-{4-[2-(Piperidinocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy}-2-methyl-Propionsaeure
Man versetzt eine Loesung von 13.7 g (0.1 mol) Tyramin in 250 ml abs.
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Pyridin unter Ruehren mit 29.5 g (0.2 mol) Piperidinocarbonylchlorid,
erwaermt 15 Minuten auf 9000, kuehlt etwas ab und giesst dann das Reaktionsgemisch
in 2 ltr. Eiswasser. Dann stellt man mit konz. Salzsaeure sauer, laesst ueber Nacht
bei Zimmertemperatur stehen und nimmt das abgeschiedene Oel in Methylenchlorid auf.
Die organische Phase wird zweimal mit Natriumhydrogencarbonatloesung gewaschen,
getrocknet, gekohlt und eingedampft. Man erhaelt 21.3 g (86 % d. Th.) N-Piperidinocarbonyltyramin,
Fp. 113 - 1150C (Essigester-Ligroin-Gemisch).
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Zu einem Gemisch aus 24.8 g (0.1 mol) N-Piperidinocarbonyltyramin,
p g (0.145 mol) gepulvertem Natriumhydroxid und 500 ml Aceton werden unter Ruehren
bei 55°C 79.5 g (0.67 mol) Chloroform getropft und die Reaktionsmischung anschliessend
3 Stunden auf 35 - 40°C erwaermt. Man laesst bei Zimmertemperatur ueber Nacht stehen,
destilliert das ueber schuessige Aceton im Vakuum ab und verduennt den Rueckstand
mit Wasser.
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Die waessrige Loesung wird angesaeuert, mit Aether extrahiert und
die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonatloesung behandelt. Die Natriumhydrogencarbonatloesung
wird angesaeuert und der ausgeschiedene Niederschlag abgesaugt. Man erhaelt 20 g
(60 % d. Th.) 2-f4-[2-(Piperidinocarbonylamino)-aethyl]-phenoxyi-2-methylpropionsaeure,
Fp. 146 -1480C (Essigester).
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Beispiel 5 2-{4-[2-(Benzylaminocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy}-2-methyl
urouionsaeure Zu einer Loesung von 10.05 g (40 mmol) 2-[4-(2-Aminoaethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsaeureaethylester
in 80 ml abs. Aether werden unter Ruehren 5.6 g (42 mmol) Benzylisocyanat getropft.
Man ruehrt die ins Sieden geratene Reaktionsmischung noch 10 Minuten, kuehlt dann
ab und waescht mit Wasser. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft.
Man erhaelt als Rueckstand in quantitativer Ausbeute 2 54-[2-(Benzylaminocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy}-2-methylpropionsaeurs
aethylester, Fp. 65 - 670C (Essigester-Ligroin-Gemisch).
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Der Ester wird in Analogie zu Beispiel 3 mit 1 N Kalilauge in Methanol
verseift. Man erhaelt 2-{4-[2-(Benzylaminocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy3-2-methylpropionsaeure
in 88 ffi Ausbeute mit dem Fp. 98 - 1000C (Essigester-Ligroin-Gemisch).
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In analoger Weise werden dargestellt.
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a) 2-{4-[2-(Cyclohexylaminocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy} 2-methylpropionsaeure
Aus Cyclohexylisocyanat und 2-[4-(2-Aminoaethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsaeureaethylester
erhaelt man in 80 % Ausbeute (Cyclohexylaminocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy}-2-methylpropionsaeureaethylester,
Fp. 90 - 91eC (Ligroin-Tsopropanol-Gemisch) und daraus 2-{4-[2-(Cyclohexylaminocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy}-2-methylpropionsaeure
in 91 ffi Ausbeute, Fp. 163 - 164°C (66proz. Aethanol)-.
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b) 2-{4-[2-(4-Chlorphenylaminocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy} 2-methylpropionsaeure
Aus 4-Chlorphenylisocyanat und 2-[4-(2-Aminoaethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsaeureaethylester
erhaelt man in 80 ffi Ausbeute 2-f4-[2-(4-Chlorphenylaminooarbonylamino)-aethyl}-phenoxye-2-methylpropionsaeureaethylester,
Fp. 105 - 106°C (Isopropanol) und daraus 2-{4-[2-(4-Chlorphenylaminocarbonylamino)-aethyl3-phenoxyS-2-methylpropionsaeure
in 72 % Ausbeute, Fp. 176 - 1770C (Essigester) .
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Beispiel 6 2-{4-[2-(Piperidinocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy}-2-methylpropion
saeureaethylester Eine Loesung von 25.1 g (0.1 mol) 2-[4-(2-Aminoaethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsaeureaethylester
in 40 ml Toluol wird bis zur deutlich sauren Reaktion mit Chlorwasserstoff begast.
Dann werden in der Siedehitze unter Ruehren 49.4 g (o.5 mol) Phosgen langsam eingeleitet.
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Man ruehrt noch 30 Minuten unter Rueckfluss nach, dampft das Loesungsmittel
ab und destilliert den Rueckstand im Vakuum. Ausbeute 22.2 g (80 % d. Th.) 2-[4-(2-Isocyanatoaethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsaeure--aethylester,
Sdp. 142 - 145°C/0.15 Torr, n20 1.5023.
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Durch Umsetzung dieses Esters mit Piperidin in Analogie zu Beispiel
5 erhaelt man in quantitativer Ausbeute 2-{4-[2-(Piperidinocarbonylamino)-aethyl]-phenoxyi-2-methylpropionsaeureaethylester,
Fp. 65 - 67°C (Essigester-Ligroin-Gemisch).
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Beispiel 7 2-f4-t3-(Piperidinocarbonylamino)-propyl]-phenoxyi-2-methylpropionsaeure
Durch Umsetzung von Piperidinocarbonylchlorid mit 4-(3-Aminopropyl) phenol in Analogie
zu Beispiel 4 erhaelt man in einer Ausbeute von 73 % d. Th. rohes 4-[3-(Piperidinocarbonylamino)-propyl]-phenol
als hellgelbes Oel. Das erhaltene Phenol wird mit 2-Brom-2-methylpropionsaeureaethylester
analog Beispiel 1 umgesetzt. Man erhaelt in 98 % Ausbeute rohen 2-{4-[3-(Piperidinocarbonylamino)-propyl]-phenoxy}-2-methylpropionsaereaethylester
als farbloses Oel und daraus durch Verseifen in Analogie zu Beispiel 2 2-{4-[3-(Piperidonocarbonylamino)-propyl]-pehnoxy}-2-methylpropionsaure
in 59 ß Ausbeute, farbloses Oel. Das Natriumsalz schmilzt bei 72 - 7300 (Essigester-Ligroin-Gemisch).
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In analoger Weise erhaelt man aus N-Piperidinocarbonyltyramin und
2-Bromhexancarbonsaeuremethylester in quantitativer Ausbeute rohen 2-{4-[2-(Piperidinocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy]}-hexancarbonsaeure
methylester als farbloses Oel und daraus 2-{4-[2-(Piperidinocarbonylamino)-aethyl]-phenoxy]}-hexancarbonsaeure
-- in 80 d Ausbeute mit dem Fp. 125.5 - 1270C (Essigester-Ligroin-Gemisch).