DE2546996C2 - Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate, Verfahren zur Herstellung derselben sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten - Google Patents

Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate, Verfahren zur Herstellung derselben sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten

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DE2546996C2 DE2546996A DE2546996A DE2546996C2 DE 2546996 C2 DE2546996 C2 DE 2546996C2 DE 2546996 A DE2546996 A DE 2546996A DE 2546996 A DE2546996 A DE 2546996A DE 2546996 C2 DE2546996 C2 DE 2546996C2
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Description

bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II
gegebenenfalls unter intermediären Schutz der Amino- bzw. Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise in beliebiger Reihenfolge mit einer Säure der allgemeinen Formel III
(CH3),C
HO-/ V—B-COOH (IS)
(CHj)5C'
bzw. einem Derivat derselben und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
R1
X — C—Y (TV)
R2
umsetzt,
wobei B, n, Ri und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, X eine reaktive Gruppe und Y die Gruppe —COOR3, in der R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder einen Rest darstellt, der nach erfolgter Kondensation in die -COOR3-GrUpPe überführt wird, worauf man gegebenenfalls einen bestimmten Substituenten R3 anschließend an die Kondensation in an sich bekannter Weise in einen anderen Substituenten R3 umwandelt und die erhaltenen Verbindungen in pharmakologisch unbedenkliche Salze
überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend ein Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivat bzw. dessen pharmakologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.
Die vorliegende Erfindung betrifft Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie Arzneimittel mit lipidsenkender Wirkung, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten. Die Struktur der neuen Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate wird durch die allgemeine Formel I wiedergegeben,
(CHj)3C
R1
HO—</ ^-B—CONH(CH2).-^ V-° — C~ COOR3 (I)
(CH3),C
in welcher
B eine chemische Bindung oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
η die Zahlen 1 oder 2, Ri, R2 und R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
bedeuten.
Beispiele für geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die durch B dargestellt werden, sind Alkylen wie z. B. Methylen, Methylmethylen, Dirnethylmethylen, Ethylen, oder Alkenylen wie z. B. Vinylen.
Die niederen Alkylgruppen Ri, R2 und R3 können geradkettig oder verzweigt sein und enthalten vorzugsweise i bis 3 Kohlenstoffatome.
Die neuen Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze zeigen im Tierversuch eine starke Senkung der Serumlipide und des Cholesterinspiegels, ohne daß dabei unerwünschte Nebenwirkungen auftreten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze sind deswegen wirksame Arzneimittel gegen Atherosklerose. Sie sind außerdem geeignet, das Wachstum von Tumoren zu inhibieren und die Zellalterung zu verlangsamen. Sie sind weiterhin wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Antibiotica mit/?-Lactamstruktur.
20 Versuchsergebnisse:
Einige der Verbindungen der vorliegenden Anmeldung wurden auf ihre lipidsenkende Wirkung geprüft und mit Clofibrat = 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester sowie Bezafibrat = 2-{4-[2-(4-Chlorbenzoylamino)-ethyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure aus der DE-PS 21 49 070 verglichen. Zusätzlich wurde die Verbindung des Beispiels 2 der vorliegenden Anmeldung und Bezafibrat auf ihre Thrombozytenaggregationshemmung geprüft. Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten
'φ. Verbindungen Clofibrat und Bezafibrat außer einer hervorragenden liptf- und cholesterinsenkenden Wirkung
|| eine thrombozytenaggregationshemmende Wirkung aufweisen.
ψ Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin
tv der allgemeinen Formel II
ft H1N(CH1).-^ >- OH (E)
ρ·} in welcher
i;■;■ η die vorstehend angegebene Bedeutung hat,
h; gegebenenfalls unter intermediären Schutz der Amino- bzw. Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise in
beliebiger Reihenfolge mit einer Säure der allgemeinen Formel III
Β—COOH (ΙΠ)
in welcher
B die vorstehend angegebene Bedeutung hat,
bzw. einem Derivat derselben und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
X —C —Y
I
in welcher
Ri und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, X eine reaktive Gruppe und
Y die Gruppe — COOR3, in der R3 die oben angegebene Bedeutung hat, oder einen Rest darstellt, der nach erfolgter Kondensation in die COOR3-Gruppe überführt wird, worauf man gegebenenfalls einen bestimm-
ten Substituenten R3 anschließend an die Kondensation in an sich bekannter Weise in einen anderen Substituenten R3 umwandelt und die erhaltenen Verbindungen in'pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt
Das erfindungsgemäße Verfahren führt man zweckmäßig in zwei Stufen durch. Die Kondensation der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Derivaten der Carbonsäuren III einerseits und Verbindungen der allgemeinen Formel IV andererseits λ ird vorzugsweise so durchgeführt, daß man zunächst eine der beiden reaktiven Gruppen der Verbindung II mit einer leicht abspaltbaren Schutzgruppe blockiert, die erhaltene Verbindung mit einem Derivat der Carbonsäure III bzw. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt, die Schutzgruppe wieder abspaltet und anschließend dieses reaktive Zwischenprodukt mit der noch nicht eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel IV bzw. III umsetzt
Als reaktive Derivate der Carbonsäuren III kommen insbesondere die Halogenide, Anhydride, die gemischten Carbonsäure-Kohlensäureanhydride oder Imidazolide in Frage. Diese können z. B. unter den Bedingungen der Schotten-Baumann-Reaktion, d. h. unter Zusatz eines tertiären Amins (wie z. B. Pyridin, Dimethylanilin oder Triethylamin), mit der Verbindung II umgesetzt werden, wobei als inertes Lösungsmittel z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder ein Überschuß des tertiären Amins dient. Weiter bevorzugt ist eine vorhergehende Blockierung der phenolischen Hydroxygruppe durch Veresterung, insbesondere aber durch Veretherung mit einer Verbindung der Formel IV. Andererseits können auch reaktive Derivate der Verbindung II mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel III zur Umsetzung gebracht werden. Als solche reaktiven Derivate der Verbindungen II sind z. B. die Phosphorazoamide zu nennen, welche in situ entstehen, wenn man zur Lösung der an der Hydroxygruppe geschützten Verbindung II ein Phosphortrihalogenid, z. B. Phosphortrichlorid, zugibt Als Lösungsmittel und gleichzeitig als Säurefänger verwendet man hier ein tertiäres Amin, z. B. Pyridin. Führt man diese Umsetzung in Gegenwart einer Carbonsäure durch, so erhält man unmittelbar die gewünschten Amide mit geschützter Hydroxylfunktion.
Für eine Umsetzung der Verbindung II mit der Verbindung IV hat es sich als vorteilhaft herausgestellt, zunächst die Aminogruppe der Verbindung II in eine geschützte Gruppe, z. B. die Phthalimidgruppe, zu überführen, die nach der Umsetzung z. B. mit Hydroxylamin in an sich bekannter Weise leicht wieder gespalten werden kann. Es können auch andere, aus der Peptidchemie bekannte Gruppen zum Schutz der Aminogruppen eingeführt und nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. Bevorzugt ist die Blockierung der Aminogruppe durch eine Acylgruppe, wie die Formyl- oder Acetylgruppe, die nach der Umsetzung mit starken Basen, wie z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, leicht wieder abgespalten weiden kann.
Als reaktive Verbindung IV kommt insbesondere diejenige in Frage, bei der X das Anion einer starken Säure,
z. B. einer Halogenwasserstoff- oder Sulfonsäure darstellt. Die Reaktion kann weiterhin begünstigt werden, indem man die phenolische Hydroxyl-Gruppe der Verbindung Il z. B. durch Umsetzung mit Natriumalkoholat in ein Phenolat überführt. Die Reaktion der beiden Komponenten wird in Lösungsmitteln, wie z. B. Toluol oder Xylol, Methylethylketon oder Dimethylformamid, vorzugsweise in der Wärme durchgeführt.
Als Substituenten Y der allgemeinen Formel IV, die in die —COOR3-Gruppe überführt werden können, kommen beispielsweise die Nitril-, Carbaldehyd- und Hydroxymethyl-Gruppe in Frage.
Die gegebenenfalls im Anschluß an die Kondensation durchzuführende Umwandlung des Substituenten R3 erfolgt beispielsweise durch Verseifung der Carbonsäureester (R3 = Alkyl) zu den entsprechenden Carbonsäuren (R3 = Wasserstoff) mit Mineralsäuren oder Alkalihydroxiden in einem polaren Lösungsmittel (wie Wasser, Methanol, Ethanol, Dioxan oder Aceton). Vorteilhaft wird die Verseifung mit einer starken Base (wie Natriumoder Kaliumhydroxid) in einem Gemisch aus Methanol und Wasser bei Raumtemperatur oder bei mäßig erhöhten Temperaturen durchgeführt. Umgekehrt kann man aber aurh die Carbonsäuren in üblicher Weise verestern oder Ester mit einem bestimmten Rest R3 durch Umestern in einen Ester mit einem anderen Rest R3 umwandeln. Die Veresterung der Carbonsäuren wird zweckmäßig in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z. B. Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder eines stark sauren Ionenaustauschharzes, vorgenommen. Umesterungen hingegen erfordern den Zusatz einer geringen Menge einer basischen Substanz, z. B. eines Alkali oder Erdalkalihydroxids oaer eines Alkalialkoholats.
Zur Herstellung von Salzen mit pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen Basen, wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Methylglukamin, Morpholin oder Äthanolamin können die Carbonsäuren mit den entsprechenden Basen umgesetzt werden. Auch Mischungen der Carbonsäuren mit einem geeigneten Alkalikarbonat bzw. -hydrogenkarbonat kommen in Betracht.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die Substanzen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Ethanol, Dimethylsulfoxid, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung oder Polyethylen-Derivate von Sorbitanhydriden.
Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methyleelluiose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette oder feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Das erfindungsgemäßc Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
2-j4-[2-(3.5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzoylamino)-ethy!]-phenoxy}-2-rnethyl-propionsäure
Man erhitzt ein Gemisch aus 44,8 g (0,25 Mol) N-Acetyl-tyramin, 69,5 g (0,5 Mol) wasserfreiem, pulverisiertem Kaliumcarbonat und 750 ml absolutes Butanon-(2) zwei Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur, setzt dann 73,2 g (0,375 Mol) Λ-Bromisobuttersäureethylester und 1 g Kaliumjodid zu und erhitzt wiederum auf Rückflußtemperatur.
Nach 40 und 70 Stunden sieden werden jeweils zusätzliche 35 g Kaliumcarbonat und 36,6 g Λ-Bromisobuttersäureethylester zugefügt. Nach insgesamt 130 Stunden Umsetzungsdauer engt man im Vakuum ein, gießt auf Eiswasser und extrahiert nun mit Ether. Der Etherextrakt wird dreimal mit 0,5 η-Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, schließlich über Calciumchlorid getrocknet und eingedampft. Es bleiben 83,8 g eines öligen Rückstandes, der noch Λ-Bromisobuttersäureethylester enthält. Das öl wird 5 Stunden im 0,1-Torr-Vakuum auf 70°C gehalten, dann abgekühlt. Der entstandene Kristallbrei wird mit Ligroin gewaschen und getrocknet. Ausbeute 69,8 g (95% der Theorie), Schmelzpunkt des noch nicht ganz reinen 2-[4-(2-Acetamino-ethyl)-phenoxy]-2-methyipropionsäureethyiesters 48—5 i= C.
Eine Lösung von 119,1g (0,407 Mol) 2-[4-(2-Acetaminoethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureethylester in 750 ml Alkohol wird mit einer Lösung von 224,4 g (4,00 Mol) Kaliumhydroxid in 800 ml Wasser gemischt und 8 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Unter Kühlen gibt man exakt 4,00 Mol Chlorwasserstoff (z. B. in Form einer 2 η-Salzsäure) zu, kühlt stärker ab und saugt nach einiger Zeit die ausgeschiedenen Kristalle ab. Diese werden mit Wasser gewaschen und getrocknet; 48,4 g (53% der Theorie), Schmelzpunkt 274°C (Zersetzung). Aus der Mutterlauge erhält man nach dem Abdestiliieren des Alkohols und Kühlen weitere 32,5 g (36% der Theorie) vom Schmelzpunkt 263—270°C. Die rohe 2-[4-(2-Aminoethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäure wird aus Alkohol + Wasser (4 :1 Vol.) umkristallisiert und hat dann einen Schmelzpunkt von 284°C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 187—189°C.
Man begast eine Lösung von 58 g (0,26 Mol) dieser Carbonsäure in 600 ml absolutem Ethanol unter Rühren und Eiskühlung von der Oberfläche her bis zur Sättigung mit trockenem Chlorwasserstoff. Der Ansatz bleibt nun 12 Stunden verschlossen stehen. Anschließend werden im Vakuum Alkohol und Chlorwasserstoff entfernt. Man fügt zum Rückstand Wasser, extrahiert dreimal mit Ether, macht die wäßrige Phase deutlich alkalisch und extrahiert sie dreimal mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird mit wenig Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes erhält man zwischen 125 und 128° C/-0,1 Torr 53,2 g (82% der Theorie) farblosen 2-[4-(2- Aminoethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureethy!ester.
Zu einer Lösung aus 8,83 g (35.2 mmol) 2-[4-(2-Aminoethyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester in /5 ml wasserfreiem Pyridin tropft man bei 50C 1.54 ml (17.6 mmoi) Phosphortrichlorid. Man rührt 30 min bei 5°C, trägt dann 8.8 g (35.2 mmol) 3.5-Di-tert.-butyI-4-hydroxy-benzoesäure ein, rührt eine weitere Stunde bei 5°C und läßt dann bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Anschließend wird 30 min auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Man säuert mit konzentrierter Salzsäure an und nimmt die ausfallende Substanz in Essigester auf. Die Essigesterphase wird dreimal mit 0.5 N Natronlauge, einmal mit 0.5 N Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und schließlich eingedampft. Man kristallisiert den Eindampfrückstand aus einem Essigester-Ligroin-Gemisch um und erhält 10.2 g (60% d. Th.) 2-{4-[2-(3.5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzoylamino)-ethyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäureethylestermitdemSchmp. 132-134°C.
Ein Gemisch aus 11.3 g (23.4 mmol) des Ethylesters, 'l30'ml Methanol und 58.5 ml (58.5 mVal) 1 N Kalilauge wird zwei Stunden bei 40° C gerührt. Dann tropft man 60 ml 1 N Salzsäure zu, saugt ab, wäscht den Filterkuchen mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus einem Essigester-Ligroin-Gemisch um. Man erhält so 8.1 g (76% d.Th.) 2-j4-[2-(3.5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzoylamino'|-ethy!]-phenoxyf-2-methyl-propionsäure mit dem Schmp.200-202°C.
Zur Herstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten N-Acetyltyramins kann man die folgenden beiden Methoden benutzen:
1. Man versetzt unter Rühren 64,0 g (0,466 mMol) Tyramin mit 200 ml Acetanhydrid, wobei unter spontaner Erwärmung eine klare Lösung entsteht. Diese Lösung wird mit einigen Kristallen N-Acetyl-tyramin angeimpft. wonach sofortige Kristallisation eintritt. Man kühlt schnell ab, saugt ab, wäscht mit tther und Wasser und trocknet Ausbeute 59 g (71% der Theorie) N-Acetyl-tyramin vom Schmelzpunkt 124—126°C. Durch Eindampfen der Mutterlauge, Lösen des Rückstandes in verdünnter Natronlauge, Filtration und Ansäuern des Filtrates erhält man weitere 5,5 g (6% der Theorie) vom Schmelzpunkt 122—124°C. Aus Essigester umkristallisiert schmilzt das N-Acetyl-tyramin bei 129— 1310C
2. Zu einer Lösung von 54,9 g (0,4 Mol) Tyramin in 200 ml Pyridin werden unter Rühren bei 30—35°C 65,8 g (0,84 Mol) Acetylchlorid zugetropft. Anschließend erhitzt man 15 Min. auf dem siedenden Wasserbad, kühlt dann ab und gießt in ein Eis-Wasser-Gemisch. Durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure wird deutlich sauer gemacht, anschließend wird mit Chloroform extrahiert Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und dann eingedampft Es bleibt ein Rückstand von 88,5 g (quant Ausbeute) Diacetyl-tyramin vom Schmelzpunkt 99— 100°C (aus Benzol). Das Diacetyl-tyramin wird nun in 500 ml Methanol gelöst Man tropft 800 ml (0,8 Mol) In-Kalilauge zu (dabei steigt die Temperatur auf
ca. 300Q und hält anschließend zwei Stunden auf 500C Innentemperatur. Dann wird abgekühlt mit konzentrierter Salzsäure schwach angesäuert und das Methanol im Vakuum abgedampft Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt gründlich mit Wasser gewaschen, dann getrocknet Ausbeute 583 g (81% der Theorie), Schmelzpunkt 131 ° C (aus Essigester).
Beispiel 2
2-j4-(2-[3-(3.5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-propionylaminol]- ..;'
ethyl)-phenoxy}-2-methyl-propionsäure £■<
!ίί
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben erhält man durch Kondensation von 3-(3.5-Di-tert.-butyl- $
4-hydroxyphenyl)-propionsäure mit 2-[4-(2-Aminoethyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester in Gegen- §;
wart von Phosphortrichlorid mit 91% Ausbeute als farbloses Öl rohen 2-|4-(2-[3-(3.5-Di-tert.-butyi-4-hydrox- |;
yphenyl)-propionylamino]-ethyl)-phenoxy}-2-methyl-propionsäureethylester p.
und daraus durch Hydrolyse bei 300C ' ' $
2-)4-(2-[3-(3.5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-propionylamino]-ethyl)-phenoxy)-2-methy !-propionsäure in 55% §>;
Ausbeute mit dem Schmp. 168—171°C(Essigester-Ligroin-Gemisch). ||
Beispiel 3
2-(4-(2-[3-(3.5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-propionylamino]-ethyl)-phenoxyt-2-meihylpropioiisäure
Ein Gemisch von 50 g (0.18 mol) 3-(3.5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-propionsäure, 24.6 g (0.18 mol) Tyramin und 150 ml Xylol wird 72 Stunden am Wasserabscheider auf Rückflußtemperatur erhitzt und anschließend im Vakuum eingedampft. Man erhält als Rückstand 68.0 g (95%) N-[2-(4-Hydroxyphenyl)-ethyl]-3-(3.5-ditert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-propionamid, Fp. 139—141°C(aus Essigester-Ligroin-Gemisch).
68 g (0.171 mol) dieses Amids werden mit 47.5 g (0.342 mol) Kaliumcarbonat in 2.5 ltr. Butanon-2 unter Rühren
2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann mit 50 g (0.256 mol) 2-Brom-2-methylpropionsäureethylester und 5 g Kaliumjodid versetzt und erneut auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach 24 und 48 Stunden Kochen werden jeweils zusätzliche 24.8 g (0.128 mol) 2-Brom-2-methylpropionsäureethylester und 23.7 g (0.171 mol) Kaliumcarbonat zugefügt. Nach insgesamt 120 Stunden Umsetzungsdauer filtriert man den Niederschlag ab, wäscht mit Aceton nach und engt die vereinigten Filtrate ein. Es bleiben 112 g eines öligen Rückstandes, der noch 2-Brom-2-methylpropionsäureethyIester enthält. Das öl wird 5 Stunden im 0.1-Torr-Vakuum auf 700C gehalten, dann abgekühlt. Man erhält in quantitativer Ausbeute rohen 2-j4-(2-[3-(3.5-Di-tert.-butyl-4-hydrox-
yphenyl)-propionyl-amino]-ethyl)-phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester, farbloses öl.
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben erhält man aus diesem Ester durch Hydrolyse bei 3O0C die Titelverbipdung in 51 % Ausbeute mit dem Schmp. 168 — 17 Γ C (Essigester-Ligroin-Gemisch).
Be is ρ i e 1 4
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben erhält man durch Umsetzung von 2-[4-(2-Aminoethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureethyIester in Gegenwart von Phosphortrichlorid mit entsprechenden Säuren
a) 2-{4-[2-(3.5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylacetamino)-ethyl]-phenoxy|-2-methyl-propion-säureethylester Schmp. 100-100,5°C (Ether); Ausbeute: 67% (d. Th.)
und daraus durch Hydrolyse
2-{4-[2-(3.5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylacetamino)-ethyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure Schmp. d. Na-Salzes: 214°C (Zers.); Ausbeute: 84% (d. Th.)
b) 2-j4-[2-(3.5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl-<*-methylacetamino)-ethyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäureethylester
Schmp. 118— 120°C(Essigester/Ligroin); Ausbeute: 88% (d. Th.)
und daraus durch Hydrolyse
2-)4-[2-(3.5-Di-tert.-butyN4-hydroxyphenyl-«-methylacetamino)-ethyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure Schmp. 80—83°C (Essigester/Ligroin); Ausbeute: 50% (d. Th.)
c) 2^4-[2-(3.5-Di-terL-butyl-4-hydroxyphenyI-i^-dimethylacetamino)-ethyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsäureethylester
farbloses, viskoses öl; Ausbeute 41 % (d. Th.)
und daraus durch Hydrolyse
2-{4-[2-(35-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl-ir«-dimethylacetamino)-ethyI]-phenoxy}-2-methyl-propionsäure
d) 2-{4-[2-|3-(3^-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-acryloyl-amino}-ethyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester
Schmp. 58—64° C (fester Schaum); Ausbeute: 88% (d. Th.)
und daraus durch Hydrolyse
2-(4-[2-(3-(3.5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-acryloyl-amino)-ethyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäure
Schmp. 210.5-21 rC(Aceton); Ausbeute:87% (d. Th.)
e) 2-{4-[3-(3.5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-propionylaminomethyl]-phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester
reines öl π 2" = 1.5320; Ausbeute: 72% (d. Th.)
und daraus durch Hydrolyse ι ο
2-{4-[3-(3.5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-propionylaminomethyl]-phenoxy}-2-methyl-
propionsäure
Schmp. 189°C(Methanol); Ausbeute: 75% (d. Th.)
' 15
Beispiel5
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben erhält man durch Umsetzung von 4-(2-Aminoethyl)-phenoxyessigsäure in Gegenwart von Phosphortrichlorid mit entsprechenden Säuren
a) 2-{4-[2-(3.5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzoylamino)-ethyl]-phenoxy(-essigsäureethylester
Schmp. 129 -129.5° C (Isopropanol); Ausbeute 70% (d. Th.)
und daraus durch Hydrolyse
2-{4-[2-(3.5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzoylamino)-ethyl]-phenoxy)-essigsäure
Schmp. 209-210°C(Isopropanol/Wasser); Ausbeute: 55% (d. Th.)
b) 2-(4-[2-(3-(3.5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-propionylamino}-ethyl]-phenoxy)-essigsäureethylester
farbloses, sehr viskoses öl η 1° = 1.5390; Ausbeute: 84% (d. Th.) 30
und daraus durch Hydrolyse
2-{4-[2-{3-(3.5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-propionylamino}-ethyl]-phenoxy}-essigsäure
Schmp.d. Na-Salzes:190°C(Zers.);Ausbeute:75%(d.Th.) " 35
45

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
    B—CONH(CH2),,-<f >—O—C-COOR3 (I)
    in welcher
    B eine chemische Bindung oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
    π die Zahlen 1 oder 2,
    Ri, R2 und R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
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