DE1768173A1 - N-Disubstituierte alpha-Aminosaeurederivate - Google Patents

Description

SOGESPAR S. A. FRIBOURG / Schweiz

N-DisubstituierteoC- Aminosäurederivate . _

Die Erfindung betrifft N-.disubstituierteo(-Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie zur praktischen Anwendung dieser Derivate als Arzneimittel mit entzündungshemmender und analgetischer "Wirkung.

Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von N-disubstituierten cK-Aminosäuren bekannt, welche interessante biologische Eigenschaften aufweisen. Diese N-disubstituiertenO\- Aminosäuren enthalten am N-Atom der Aminogruppe einen Phenylrest oder einen substituierten Benzoylrest, da bei einer Disubstitution durch einen Phenyl- und einen Benzoylrest eine sterische Hinderung im Molekül befürchtet wurde.

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0900/S13. 12D. 13- BIl/KW/ch ·/·

Es wurde nun gefunden, dass derartige N-disubstituierte^C-Aminosäurederivate, die erfindungsgemäss einen Phenyl- und einen Benzoylrest am N-Atom aufweisen, eine unerwartete pharmakologische Wirksamkeit haben.

Diese N-disubstituiertenQ\ -Aminosäurederivate mit einem Phenyl- und einem Benzoylrest am N-Atom sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

wobei R.= Wasserstoff, ein substituierter oder nicht substituierter Alkyl-, -Aryl-, Alkylaryl-, Cycloalkylrest oder ein Heterocyclus, eine freie Carbo xylgruppe, deren Ester oder Salz;

R= OH, ein substituierter oder nicht substituierter O-Alkyl-, O-Aryl-, O-Alkylarylrest, ein Cyclus oder Heterocyclus, eine substituierte oder nicht substituierte Aminogruppe, ein Alkali- oder Erdalkalisalz der Säure; X und Y= Wasserstoff, OH, ein OR. -Alkyl- oder Arylrest, ein Halogen, eine Amino-, Nitro- und/oder Sulfogruppe; sowohl als racemisches Gemisch als auch als optisch aktive d-und 1-Form.

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™ j ·*

Hierbei sind folgende Substituenten bevorzugt:

R₁= -H,-CH,,-C_OH_C,-CH -C,H_,-CH -CH_OH; 1 5 Δ 5 coo cc

R = -OH, -ONa, -OK, -OCH , -OCH, -O-Butyl, -O-Hexyl, Morpholyl, Amino, Dim ethylamino, Diaethylamino; X und Y= -H, -OH, -OCH₃, Cl, F, Br, -NO₂, -NH₂, -CH₃, -C₃H₅.

Zur Herstellung dieser Aminosäurederivate sind verschiedene Verfahren anwendbar, die wie folgt zusammengefasst werden können:

Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

-B

Benzoylierung, wobei B= —CH-CO-R

R,

und durch N-Alkylierung, wobei B

und R , R , X und Y die vorstehend angeführten Bedeutungen haben. Jl dt

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Die Herstellung ist ferner möglich durch Verseifung und Decarboxylierung einer Verbindung der Formel

wobei A= COOR
-C-R.

COOR
durch Verseifung wobei A=

"1

-C-CN

I₁

durch Abbau, wobei A=

-C-COCH₂Z H

oder

COCH
-CH-COOC₂H₅

umd Z ein Halogen oder Polyhalogen, eine quarternäre Ammoniumgruppe, eine Aryl- oder Alkylsulfon-(-SO--R), eine Sulfo- oder Nitrogruppe ist; durch oxydativen oder thermischen Abbau wobei A= R« *»,„ *»··

-C-C - P
I I

H OR

I I

oder -CH-C-P oder -CH-CH - P

OR₃

und P= COOR, CONH₂, CON₃, CN und R₃ Wasserstoff oder ein Alkylrest

sein kann.

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Bei der oben erwähnten alkalischen Synthese kann die Benzoylierung erfolgen durch die Chloride, die Anhydride oder gemischten Anhydride oder die Methyl- oder Aethylester einer R-Benzoesäure, welche umgesetzt werden mit dem N-(R-Phenyl)-Derivat von^ -Aminosäurederivaten, wie Glycin, Alanin, Phenylalanin usw. oder mit deren Aethyl-oder Methylestern.

Eine gleiche Benzoylierung kann auch erfolgen durch Umsetzung einer freien R-Benzoesäure mit Derivaten von N-(R-Phenyl)-Amino säur en oder deren Estern in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise BF oder p-Toluolsulfosäure.

Die Herstellung kann auch erfolgen durch Eliminierung der Aminogruppe in N- (R- Phenyl) -N- (Amino- Ben zoyl)- Amino säur en oder deren Estern ihre Ueberführung in N-(R-Phenyl)-N-(R-Benzoyl) - p^ Aminosäuren bzw. deren Ester.

Ferner ist möglich die N-Alkylierung von substituierten oder nicht substituierten N-R- Benzoylani linen mittels Halogenessigsäuremethyl- oder - äthylestern sowie Halogenpropionsäureestern in Gegenwart von Alkalien, wie Natrium, Kalium, gepulvertes Lithium, C- bis C- Alkoholate dieser Elemente sowie deren Hydride und Amide in einem aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff.

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Es ist ferner möglich die O-Alkylierung von N-(p-Oxyphenyl)-p-Chlorbenzamiden in alkalischem Medium mittels Monomethyl- und Monoäthylschwefelsäuren, Dimethyl- und Diäthylschwefelsäuren, Methyl- und Aethyl-p-Toluolsulfonaten, Methyl- oder Aethylhalogeniden, Diazomethan oder Diazoaethan.

Auf diese Weise ist die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen
nach folgenden Verfahren möglich:

1. Benzoylierung von N-(p-Alkoxyphenyl)- glycinen und - alaninen oder
ihrer Ester.

R-O- £ ^V NH-CH - CO-R + CH* N>COC1

R,

^ R-O-An-N-CH- CO-R„

R=H; CH₃;
R₁= H; CH₃

R₂= OH;ONa;OCH₃;OC₂H₅

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?■

17S8173

2, Ueberführung von p-Aminobenzamiden in p-Chlor benzamide

1 1

l-N - CH-CO-R., R-O-ffu N-CH-COmR.,

RO

=Ö

;=ö

3. N-Alkylierung von (p-Alkoxyphenyl)-p-Chlorbenzamiden

R,

RO4 Λ-ΝΗ-Ι

-Cl

1 .O- //\W N- CH- CO-R,

4. O-Alkylierung von substituierten N-(p-Oxyphenyl)-N-p-Chlorbenzamiden

HO-

R,

N-CH-CO-R.

^R-°"<^-^N"^CH-^CO"^R2

5. Verseifung und Decarboxylierung von N-(p-Alkoxyphenyl)-N-(p-Chlorbenzoyl)-Aminomalonsäure und deren Ester

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CO₂-Et + 2 CH-O CH Br

-NH,

¹CO-Et

( -Et

;h-nh

CO₂-Et

-NH₂.HBr

CO₂-Et 2CH-HN -

Et

-O-CH „ + Cl-

-CO-Cl

CO₂-Et

CH

CO₀-Et

=O ₂-Et
H-NH-/^

CO₂-Et

-O-CH .HCl

CO₂-Et

CH N -

CO₂-Et C=O

VV-O-CH + NaOH

Cl CO₂-Et H

N -

O₂-Na C=O

Cl

-O-CH,+C_H_OH

J C

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CO₂-Et

CH N-

CO-Na CO

η-O-CH₃ + NaOH + 2HCl

CH_-O-A Λ-Ν—CH₀CO₀H + 2Na Cl + C_OH_ OH + CO

m~/ I

_OH_

6 3

C=O

Cl

6. Oxydativer oder thermischer Abbau von Milchsäuren oder dergleichen durch Erhitzung oder Oxydation mit Was serstoffperoxyd, Bleitetraacetat oder verdünnter Schwefelsäure

CH₃-O-

-N-CH₀-CO-CO₀-Et +H₀O₁ I 2 2 Zh

CO

CH₃-O-

Cl

CO_ + C_H_OH L Lo

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Dieser Abbau ist bei folgenden Verbindungen anwendbar:

X R

"Λ-N-CH-CO-CO R, wobei R = Wasserstoff oder Alkyl

C=O

Y X

-CO-CO NH.

-CO-CO N,

-CO-CN

CHOH

,j-N-CH-qßH-

=o

X Y

-CHOH-CONH₂ -CHOH-CON -CHOH-CN sowie deren Aether, Alkohole und Derivate.

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7. Abbau von Methylketonen:

O^ ^-N-CH -CO-CH, + 3Br_ + 4NaOH 3 \—/ I 2 3 2

Cl

CH-O-Λ ¹M-N-CH₀-CO_nNa + CH Br₀ + 3Na Br + 3H₁O J \_M/ ι 2 2 3 2

;=o

ei

HCl

CH„-O-C ^N)-N-CH,-CO, H

-/ Υ

=O

il

Cl

Diese Verfahrensweise ist bei folgenden Verbindungen anwendbar:

-N-CH-CO-CH₀Z

C=O

X Y

R = Alkyl, Wasserstoff X, Y = Halogen

Z = Halogen oder Polyhalogene, quarternäres Ammonium, Aryl- oder Alkylsulfonrest

(-SO₂-R), SuIfo- oder Nitrogruppe

8. Verseifung von Acetonitrilen:

—> 2 Na H SO.

^Na2^S2°5 ^{+ H}2°

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NaH SO + HCHO } CH₂OH - SO₃Na

CH„ OH-SO₀Na + CH -O-(' W-NH

CH₃-O-^ ^-NH-CH₂-SO₃Na + KCN +

CH -O-//W-NH-CH„-CN + Na HSO + KOH

2CH -Ο-ί' ^-NH-CH₂-CN + Cl-</ W "COCl

C=O

Cl

CH O-O W-N-CH₀-CN + H_O

3 \„y 1 ^{L c}

^"^ c=o

CH₃-O-

W-N-CH₉-C-NH.

Cl

Cl

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gh-o./Yn-ch-co*

^W C=O

9. Abbau von

CO-CH

y) NaOH

CH -O-A' V^-N-CH-CO Et \— / I **

C=O

>N-CH--COH I C=O

Ganz allgemein erfolgt die Benzoylierung von N-(p-Alkoxyphenyl)-glyeinen und -analinen durch Auflösung in einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd und Zusatz eines R-Benzoylchlorids, worauf das durch Ansäuern erhaltene Benzamid abfiltiert, gewaschen, getrocknet und in Aether gelöst wird, bevor es in absolutem Alkohol umkristallisiert wird.

Die Benzoylierung kann auch in Toluol durchgeführt werden, wobei sich das Hydrochlorid der entsprechenden Aminosäure bildet, welches von dem Benzamid abgetrennt und aus Toluol oder einer Toluol-Benzin-Mischung umkristallisiert wird.

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Die N-Alkylierung von N-(p-Alkoxyphenyl)-p-Chlorbenzamiden erfolgt durch Zusatz dieser Verbindungen in eine Lösung von Natriumäthylat in Toluol und anschliessendem Kochen am Rückfluss. Der bei dieser Umsetzung freigesetzte Alkohol wird bei gewöhnlichem Druck abdeetilliert. Das unlösliche Natriumderivat wird dann alkyliert mit dem betreffenden Halogenester und der Rückstand dieser Alkylierung aus einem Benzol-Toluol-Gemisch umkristallisiert.

kann Die praktische Durchführung dieser VerfahrenTgemäss den nachfolgenden

Ausführungsbeispielen erfolgen:

A. Benzoylierung von N- (p-Alkoxyphenyl)- ply einen und -alaninen oder ihrer Ester

Beispiel 1

123,2 g p-Anisidin, 108 g Wasser, 123 g wasserfreies Natriumacetat werden gemischt und unter Rühren auf 50 C erwärmt. Hierzu werden innerhalb einer halben Stunde 94, 5 g Chloressigsaure portionsweise zugegeben,, worauf die Reaktionsmischung während einer Stunde auf 95-98 C erhitzt wird. Diese Reaktionsmischung wird dann in 1680 g 5%iger Natronlauge gelöst, wobei 30 g nicht umgesetztes p-Anieidin ausfallen und mit Aether extrahiert werden. Der Rückstand wird mit 600 g 25%iger Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert, wodurch 30 g N-p-Metho^-xypheny^minodiessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 122/3 C erhalten werden.

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Nach Behandlung mit konzentrierter, 35%iger Natronlauge erhält man bei einem ρ von 3, 5 60 g kristallisiertes N-rp-Methoxyphenylglycin mit einem Schmelzpunkt von 142/3 C.

181, 2 g dieser Verbindung wird in 600 g Wasser zusammen mit 1200 g 10%iger Natronlauge gelöst. Hierauf werden bei 20 C innerhalb einer halben Stunde 192, 5 g p-Chlorbenzoylchlorid zugegeben, worauf die Reaktionsmischung drei Stunden gerührt wird. Nach Ansäuern auf Ρτ-2 werden 318, 5 g p-Chlorbenzamid erhalten, welches unlöslich in Wasser ist. Dieses Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet, mit Aether versetzt und aus absolutem Aethanol umkristallisiert. Man erhält hierauf 196 g N-p-Methoxyphenylj-N-lp-Chlorbenzoyljglycin mit einem Schmelzpunkt von 191/2°C.

Beispiel 2

In der gleichen Weise werden 70 g N-Ip-A ethoxypheny BgIy ein mit einem Schmelzpunkt von 138-140 C aus 137, 2 g p-Phenetidin hergestellt. Die Benzoylierung von 195,2 g N-ip-AethoxyphenyBglycin mit 192, 5 g p-Chlorbenzoylchlorid unter den vorstehenden Bedingungen ergibt 350 g p-Chlorbenzamid. Durch Suspendierung in Aether und Umkristallisieren in Toluol erhält man 244 g N-lp-Aethoxyphenylj - N-p-Chlorbenzoyljglycin mit eil Schmelzpunkt von 156/8 C.

einem

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Beispiel 3

123, 2 g p-Anisidin, 108 g Wasser und 123 g wasserfreies Natriumacetat werden unter Rühren auf 50 C erwärmt. Innerhalb einer halben Stunde werden dann 108 gn£ -Chlorpropionsäure eingetragen. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde auf 95-98 C gehalten und anschliessend mit 1680 g 5%iger Natronlauge verdünnt. 30 g nicht umgesetztes p-Anisidin werden mit Aether extrahiert. Die zurückbleibende Lösung wird mit 600 g 25%iger Salzsäure angesäuert. Nach mehrmaliger Aetherextraction werden dann mit konzentrierter, 35%iger Natronlauge bei einem ρ von 3, 5 130 g

Xi

N-fp-Methoxypheny]]alanin mit einem Schmelzpunkt von 176/8 C ausgefällt.

195, 2 g dieser Verbindung werden unter Rühren in 2 1 Toluol auf 75-80 C erhitzt. Während einer halben Stunde werden dann 87, 5 g p-Chlorbenzoyl- · chlorid in 100 ml Toluol eingetragen. Die Reaktionsmischung wild dann sieben Stunden bei 80 C gehalten, wobei sich ein reichlicher Niederschlag bildet, welcher abfiltriert und getrocknet wird. Das Hydrochlorid des N-Jp-Methoxyphenylalanins wird mit 730 g 5%iger Salzsäure versetzt, worauf das unlösliche p-Chlorbenzamid abfiltiert, gewaschen, getrocknet und in Toluol umkristallisiert wird . Man erhält auf diese Weise 114 g N-p-Methoxyphenylj-N-ro-Chlorbenzoyljälanin mit einem Schmelzpunkt von 154/6 C.

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Beispiel 4

Unter gleichen Bedingungen ergeben 137,2 g p-Phenetidin 140 gH-tp-AethoxyphenyJälanin mit einem Schmelzpunkt von 178-180 C.

I V· ο

209, 2 g N-Ip-Aethoxypheny]jalanin werden benzoyliert in Toluol bei 75-80 C mit 87, 5 g p-Chlorbenzoylchlorid. Hierbei kristallisiert lediglich das Hydrochlorid des sekundären Amins< welches abfiltiert wird. Hierauf wird das p-Chlorbenzamid mit 800 g 5%iger Natronlauge extrahiert und bildet eine Emulsion, die mit Aether ausgeflockt wird. Nach Zusatz von konzentrierter Salzsäure fallen bei einem ρ von 3, 5 145 g unreines p-Chlorbenzamid aus. Dieses Produkt wird in einer Mischung von 50% Toluol und Benzin umkristallisiert und ergibt 118 g N^p-AethoxyphenylJ-N-jp-ChlorbenzoylJ-alanin mit einem Schmelzpunkt von 123/5 C.

Beispiel 5

123, 2 g p-Anisidin, 82 g wasserfreies Natriumacetat, 54 g Wasser und 100 ml Aethanol werden unter Rühren auf 50 C erwärmt. Hierauf werden langsam während eineinhalb Stunden 122, 6 g Aethylchloracetat eingetragen, worauf die Reaktionsmischung fünf Stunden am Rückfluss gekocht wird. Diese Reaktionsmischung wird dann in 1460 g 5%ige Salzsäure gelöst und das Iminodiessigsäurederivat mit Aether extrahiert. Hierauf wird in Gegenwart von Aether mit 35%iger Natronlauge auf ρ 6, 6 eingestellt. Die ätherische

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Lösung wird abdekantiert und im Vakuum zur Trocknung eingedampft. Man erhält einen kristallinen Rückstand von 180 g. Dieser Rückstand wird im Vakuum lmm Hg destilliert und ergibt bei 90 C 10 g nicht umgesetztes Anisidin und dann bei 155 C 150 g N-rp-Methoxyphenyfelycinäthylester mit einem Schmelzpunkt von 54-56 C.

209, 2 g dieses N-ip-Methoxyphenyllglycinäthylesterswerden mit 87 g Pyridin und 1250 mlToluol bei 15 C gemischt. In diese Lösung werden bei 15-20 C innerhalb einer dreiviertel bis einer Stunde unter Rühren 178, 5 g p-Chlorbenzoylchlorid in 250 ml Toluol eingetragen. Das erhaltene p-Chlorbenzamid wird umkristallisiert aus Benzin mit 10% Toluol. Man erhält auf diese Weise 307 g N-fp-Methoxyphenylj-N-Ip-Chlorbenzoyljglycinäthylester mit einem Schmelzpunkt von 67-68 C.

Nach ainer anderen Verfahrensweise werden 209, 2 g N-p-Methoxyphenylj· glycinäthylester, 295, 1 g p-Chlorbenzosäureanhydrid und 2 1 Toluol während vier Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung

>ab

wird die kristallisierte p-ChlorbenzoesäureVfiltriert und die Lösung nacheinander mit 5%iger Sodalösung und 5%iger Salzsäure extrahiert. Nach Eindampfen des Toluole unter Vakuum erhält man 320 g N-Ip-Methoxypheny Ij-Nnp-Chlorbenzoyljglycinäthylester, welcher in Benzin mit 10% Toluol umkristallisiert wird und dameinen Schmelzpunkt von 67-68 C aufweist.

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Beispiel 6

Unter gleichen Bedingungen ergeben 137, 2 g p-Phenetidin 160 g N-'p-Aethoxyphenyljgiycinäthylester mit einem Schmelzpunkt von 42-43 C. Durch Benzoylierung von 223,3 g N-rp-Aethoxyphenylglycinäthylester mit 178, 5 g p-Chlorbenzoylchlorid in Gegenwart von Pyridin in Toluol werden 320 g N-to-AethoxyphenylJ-N-p-CblorbenzoylElycinäthylester mit einem Schmelzpunkt von 85-87 C erhalten.

Beispiel 7

In der gleichen Weise werden 123, 2 g p-Anisidin, 82 g wasserfreies Natriumacetat, 54 g Wasser und 100 ml Aethanol unter Rühren auf 50 C erwärmt. Innerhalb von eineinhalb Stunden werden dann 136, 6 gO\ - Aethylchlorpropionat zugegeben, worauf fünf Stunden unter Rückfluss gekocht wird. Nach Lösung dieser Reaktionsmischung in 1460 g 5%iger Salzsäure werden die Verunreinigungen mit Aether extrahiert. In Gegenwart von Aether wird auf einen p_Hvon 6, 6 neutralisiert, wodurcbyÄach Eindampfen 170 g eines kristallinen Rückstandes erhalten werden. Durch Vakuumdestillation bei 1 mm Hg erhält man bei 90 C 46, 7 g nicht umgesetztes p-Anisidin und dann bei 131-133°C 114, 6 g N-fa-Methoxypheny^ilaninäthylester.

223, 3 g dieses Esters werden mit 87 g Pyridin 1250 ml Toluol bei 15°C gemischt. Hierauf werden zwischen 15 und 20 C während einer dreiviertel bis einer Stunde unter Rühren 178, 5 g p-Chlorbenzoylchlorid in 250 ml

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Toluol hinzugegeben. Anschliessend wird während drei Stunden bei 20 .G gerührt. Das ausgefallene Pyridinhydrochlorid wird abfiltriert und das Toluol im Vakuum eingedampft. Man erhält 350 g N-ro-Methoxyphenyl-N-[p-Chlorbenzoylalaninäthylester , welcher im Vakuum bei 1 mm Hg und

205-208°C über-destilliert wird.

Beispiel 8

Unter denselben Bedingungen ergeben 137, 2 g p-Phenetidin 120 g N-/p« Aethoxypheny]Jalaninäthylester mit einem Siedepunkt bei 1 mm Hg von 152-153 C und einem Schmelzpunkt von 34-35 C.

Bei Benzoylierung von 237, 3 g N-p-AethoxyphenylJalaninäthylester mit 178, 5 g p-Chlorbenzoylchlorid in Gegenwart von Pyridin in Toluol erhält . man 224 g N-jp-AethoxyphenylJ-N-jp-ChlorbenzoyJfelaninäthylester mit einem Siedepunkt im Vakuum lmm Hg von 218-220 C.

Beispiel 9

347 g N-ro-MethoxyphenylJ-N-«)-ChlorbenzoyJglycinäthylester werden mit einer Mischung von 60 g Aetznatron, 60 g Wasser und 480 gAethanol während zwanzig Minuten am Rückfluss gekocht. Am Ende der Verseifung werden 600 g Wasser hinzugefügt, um das ausgefallene Natriumsalz zu lösen. Ein geringer unlöslicher Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat bis zu einem ρ von 3, 5 mit 10%iger Salzsäure angesäuert. Man erhält hierbei

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304 g N-fo-MethoxyphenyJ-N-/p-Chlorbenzoy]Jglycin, welches aus Aethanol umkristallisiert wird und dann einen Schmelzpunkt von 191-192°C aufweist.

Auf die gleiche Weise ist es möglich die in den Beispielen 6, 7 und 8 beschriebenen Ester in die Produkte nach den Beispielen 2, 3 und 4 überzuführen.

B. Ueberführung von N-p-Aminobenzamiden in N-p-Chlorbenzamide

Beispiel 10

108, 7 g N-fo-Methoxypheny]klycin werden in 750 ml Toluol auf 75-80 C erhitzt. Innerhalb einer halben Stunde fügt man hierzu unter Rühren 55, 7 g p-Nitrobenzoylchlorid, welches in 150 ml Toluol gelöst ist, und hält diese Mischung während zwei Stunden auf 80 C. Der auskristallisierte Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Er wird anschliessend in 440 g 2, 5%iger Salzsäure eingetragen und das unlösliche p-Nitrobenzamid durch Filtration abgetrennt. Man erhält hierbei 97, 8 g N-ro-Methoxyphenyy-N-rp-Nitrobenzoylglycin mit einem Schmelzpunkt von 161-162 C.

33 g dieses Produktes werden in 350 ml Methanol gelöst. Nach Zusatz von 1 g Palladiumkohle wird bei Raumtemperatur und unter einem Druck von 1_Ä 2 atm hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators wird die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus abso-

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lutem Aethanol umkristallisiert. Man erhält hierbei 24 g N-m-Methoxyphenyll-N-p-Aminobenzoyyglycin mit einem Schmelzpunkt von 173-174 C.

30 g dieses Hydrierungsproduktes werden in 65 ml 6n-Salzsäure gelöst und

ο
bei 0 mit 7, 3 g Natriumnitrit in 25 ml Wasser diazotiert. 12,4 g frisch hergestelltes Kupferchlorür werden in 100 ml 25%iger Salzsäure bei 30 C gelöst und langsam unter Rühren in die Lösung des Diazoniumsalzes eingetragen, worauf diese Reaktionsmischung noch eine Stunde bei 30 C gehalten wird. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet und dann aus Aethynol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 15 g N-ip-MethoxyphenylV N-rp- ChIo rbenzoyLglycin mit einem Schmelzpunkt von 191-192°C.

In gleicher Weise werden hergestellt:

N-p-Aethoxyphenylj-N-p-Nitrobenzoylfelycin ( Schmelzpunkt 181-182 C) N-{p-Methoxypheny]^-N-/p-Nitrobenzoylßlanin ( Schmelzpunkt 130-132 C) N-m-AethoxyphenyJ-N-fp-Nitrobenzoylklanin ( Schmelzpunkt 90-91 C)

Durch Hydrierung mit Palladiumkohle in Methanol erhält man dementsprechend:
N-/p-Aethoxypheny]J-N-ro-Aminobenzoylglycin (Schmelzpunkt 166-167 ) N-p-Methoxyphenyi-N-p-Aminobenzoyialanin (Schmelzpunkt 198-199 ) N-p-Aethoxypheny]J-N-p-Aminobenzoylalanin (Schmelzpunkt 177-178 ).

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N-m-AlkoxyphenylV- p- <

C. N-Alkylierung von N-fp-AlkoxyphenylVp-Chlorbenzamiden Beispiel 11

123, 2 g p-Anisidin, 87 g Pyridin und 1000 ml Chloroform werden bei 15 C mit 175 g p-Chlorbenzoylchlorid in 500 ml Chloroform umgesetzt. Nach einigen Stunden Reaktionsdauer werden 244,6 g N-fo-Chlorbenzoyl-p-Anisidin abfiltriert, welche aus Toluol umkristallisiert werden und dann einen Schmelzpunkt von 205-206 C aufweisen.

In 300 ml trockenem Toluol werden 13, 6 g Natriumäthylat aus 4,6 g Natrium und 9, 5 g absolutem Aethanol hergestellt. Hierzu werden 52, 2 g N-4p-Chlorbenzoy]i-p-Anisidin in 50 ml Toluol gefügt, worauf die Mischung eine halbe Stunde am Rückfluss gekocht wird. Dann werden 100 ml Toluol unter gewöhnlichem Druck abdestilliert, um das bei der Umsetzung gebildete Aethanol zu entfernen. Das unlösliche Natriumderivat wird mit 25, 7 g Aethylchloracetat umgesetzt und der erhaltene Rückstand von 62 g in Benzin mit 10% Toluol umkristallisiert. Man erhalt N-fp-MethoxyphenylVN-fp-ChlorbenzoyJglycinäthylester mit einem Schmelzpunkt von 67-68 C, welches das gleiche Endprodukt wie nach Beispiel 5 darstellt.

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Beispiel 12

In der gleichen Weise ergeben 137, 2 g p-Phenetidin und 175 g p-Chlorbenzoylchlorid 202 g/p-ChlorbenzoyJ-p-Phenetidin, welches aus absolutem Aethanol umkristallisiert wird und einen Schmelzpunkt von 188-189°C aufweist. Durch Alkylierung mit Chloressigester oderQ^ -Chlorpropionsäureester werden die gleichen Produkte erhalten, wie sie in den Beispielen 2, 3 und 4 beschrieben sind.

N-p-Oxyphenylj-]

D. O-Alkylierung von N-fp-Oxyphenyl}-Benzamiden

Beispiel 13

109 g p-Aminophenol werden in 350 ml Aethanol auf 75 C erhitzt und hierzu 61,3 g Aethylchloracetat gegeben, worauf die Reaktionsmischung drei Stunden am Rückfluss gekocht wird. Nach Abkühlung wird das ausgefallene p-Aminophenolhydrochlorid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 1460 g 5%iger Salzsäure gelöst und diese Lösung zur Entfernung von Verunreinigungen mit Aether extrahiert. Die extrahierte Lösung wird dann in Gegenwart von Aether mit konzentrierter, 35%iger Natronlauge auf einen p„von 5, 5 eingestellt. Nach Abdestillation des Lösungsmittels werden 86, 1 g eines kristallinen Rffckstandes erhalten. Dieser Rückstand wird in 750 ml Toluol umkristallisiert und man erhält 76 g N-fo-Oxyphenylfelycinäthylester mit einem Schmelzpunkt von 74-75°C.

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39 g dieses N^p-Oxyphenyyglycinäthylesters werden mit 200 ml Toluol auf 80 C erhitzt. Hierzu fügt man 17, 5 g p-ChIorbenzoylchlorid in 50 ml Toluol und erhitzt diese Reaktionsmischung während einer Stunde. Nach Abkühlung wird die Reaktionsmischung filtriert und der getrocknete Niederschlag mit 73 g 5%iger Salzsäure in 100 ml Wasser behandelt. Hierauf wird wiederum filtriert und der abgetrennte Niederschlag getrocknet. Durch Umkristallisa-

tion in Toluol erhält man 29, 5 g N-ip-OxyphenyU-N-fp-Chlorbenzoyljjglycin- ^₁.

ο ™

äthylester mit einem Schmelzpunkt von 148-150 C.

Beispiel 14

In der gleichen Weise werden 109 g p-Aminophenol in 350 ml Aethinol durch Kochen am Rückfluss während sechs Stunden mit 75, 1 g θζ - ChlorpropionsäureSthylester umgesetzt. Man erhält 74, 5 g N-p-Oxyphenyljalanin äthylester mit einem Schmelzpunkt von 80-81 C.

41,8 g dieses Produktes werden durch Erhitzen auf 80 C während sechs Stunden mit 17, 5 g p-Chlorbenzoylchlorid in Toluol benzoyliert. Nach Abfiltrieren des ausgefallenen Hydrochlorids wird die Toluollösung zur Trockne eingedampft und ergibt 21, 2 g N-fo-OxyphenyU-N-fo-ChlorbenzoylV alaninäthylester mit einem Schmelzpunkt von 106-107 C.

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Beispiel 15

33,4 g N-Zp-Oxyphenylj-N-np-ChlorbenzoyUglycinathylester werden mit 264 g 5%iger Natronlauge bei 20 C gemischt. Hierzu fügt man unter Rühren während einer halben Stunde 41, 6 g Methylsulfat. Nach einigen Stunden der Umsetzung fällt der ρ bis auf 6. Hierauf fügt man weitere 344 g 5%ige Natronlauge zu und erhitzt die Reaktionsmischung eine halbe Stunde auf 60-65 C, bis sich der Niederschlag aufgelöst hat. Die Reaktionsmischung wird dann mit Kohle behandelt, filtriert und mit 25%iger Salzsäure auf ρ 2 eingestellt. Man erhält 24, 1 gN-p-MethoxyphenylKN-p-ChlorbenzoyLglycin, welches aus absolutem Aethynol solange umkristallisiert wird, bis es einen Schmelzpunkt von 191-192 C aufweist. Dieses Produkt ist das gleiche, wie es nach dem Beispiel 1 erhalten wurde.

Die p-Aethoxyderivate werden in gleicher Weise durch Alkylierung mit Aethylsulfat erhalten.

E. Verseifung und Decarboxylierung von N-ro-Alkoxyphenyfl-N-ro- Chlor benzayflaminomalonester oder -säuren

Beispiel 16

246, 3 g p-Anisidin werden in 500 ml Toluol auf 60 C erhitzt. Hierzu fügt man unter Rühren während einer dreiviertel bis einer Stunde 241, 5 g

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0\ -Brommalonsäureäthylester, wobei die Reaktionstemperatur bis auf 75°C steigen kann. Die Reaktionsmischung wird dann noch zweieinhalb Stunden auf 80 C gehalten. Nach Abkühlung wird das Hydrobromid des p-Anisidins abfiltriert und das Filtrat mit wässriger, 5%iger Salzsäure extrahiert. Dieser Extrakt wird dann neutralisiert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält hierbei 287, 6 g Νγρ-Methoxyphenylaminoäthylmalonat, welches nach Umkristallisation aus einem Toluol-Benzin-Gemisch einen Schmelzpunkt von 58-59 C hat.

281, 3 g dieses Malonates werden in 600 ml Toluol bei 75 C mit 88, 4 g p-Chlorbenzoylchlorid in 100 ml Toluol benzoyliert. Nach Filtration des Hydrochlorids des sekundären Amins wird die Reaktionsmischung mit wässriger, 5%iger Salzsäure extrahiert, worauf dieser Extrakt neutralisiert und im Vakuum zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand aus 220 g N-p- MethoxyphenyJ-N-Ip- ChlorbenzoyJaminoäthylmalonat kristallisiert nicht. Er wird in 360 ml Aethanol gelöst und unter langsamen Rühren und Kühlung auf 15-18°C während zwanzig Minuten mit 480 g einer wässrigen, 10%igen Natronlauge behandelt. Hierauf wird schnell auf 65 C aufgeheizt und zwanzig Minuten bei dieser Temperatur gehalten, worauf dann wieder auf 20° abgekühlt wird. Unter Rühren wird dann 1 1 Wasser zugesetzt.

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Es kristallisieren 180,3 g des Natriumsalzes von N-/p-MethoxyphenylJ-N-(p-Chlorbenzoylaminoäthylmonomalonat, welches bei 235-240 C unter Zersetzung schmilzt..

41,4 g dieses Natriummonoesters und 400 g einer wässrigen, 2, 5%igen Natronlauge werden auf 98 C erhitzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann auf 20 C abgekühlt und mit 56, 6g konzentrierter, 25%iger Salzsäure angesäuert. Hierbei trennt sich die benzoylierte Aminomalonsäure in Form eines Oeles ab. Die Reaktionsmischung wird hierauf unter kräftigem Rühren eine Stunde am Rückfluss gekocht, wobei die Decarboxylierung bei etwa 60 C beginnt. Nach einer viertel Stunde kristallisiert das N-p-MethoxyphenylJ-N^p-Chlorbenzoyljgly ein aus. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und auf einen ρ von 3, 5 gebracht, wonach 25, 6 g des Reaktionsproduktes mit einem Schmelzpunkt von 190-191 C abfiliiert werden können.

Durch Umkristallisation in 80 ml absolutem Aethanol erhält man 21,6g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 191-192 C. Dieses Produkt hat ausgezeichnete Eigenschaften und kann durch Dünnschichtchromatographie geprüft werden.

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-Zp- AlkoxyphenyJJ- N-(p- Chlorbenzoylkmii ^ 7 \ "

F. Verseifung von N^p-Alkoxyphenyj-N-fp-Chlorbenzoylkminoacetonitril

Beispiel 17

Man löst 399, 2 g Natriumbisulfit unter Rühren in 650 ml "Wasser und gibt in die abgekühlte Lösung bei 15-20 C 343, 2 g einer wässrigen, 35%igen Formaldehydlösung. Diese Mischung wird dann eine halbe Stunde lang auf 35 C erwärmt. Hierauf erhöht man die Temperatur auf 45 C und bringt in diese Reaktionsmischung schnell 192, 6 g p-Anisidin ein. Unter Rühren wird weiter erhitzt, wobei bei 60 C die Reaktion einsetzt. Es werden dann 200 ml Wasser hinzugefügt und weiter erhitzt, wobei die Temperatur eine Stunde bei 80 C gehalten wird. Man stellt ferner eine Lösung von 260, 5 g Kaliumcyanid in 500 ml Wasser her, welche in die Reaktionsmischung unter schnellem Rühren bei 70-75 C eingetragen wird. Das kristalline Sulfonsäurederivat verschwindet schnell, worauf dann das N-ro-MethoxyphenyU-aminoacetonitril als zweite flüssige Phase auftritt, welche fein disperigiert ist. Nach einer weiteren Reaktionsdauer von einer halben Stunde bei 75 C wird abgekühlt, wobei die Kristallisation bei 45 C beginnt. Es können dann 580, 7 g Aminonitril filtriert werden, welche nach Umkristaliisation aus Toluol einen Schmelzpunkt von 73 C aufweisen.

162,2 g dieses N-b-Methoxyphenylaminoacetonitril werden bei 20-25 C mit 87, 5 g p-Chlorbenzoylchlorid in 100 ml Toluol benzoyliert. Die Reaktionsmischung wird zunächst eine Stunde bei Normaltemperatur und dann

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- -30 -

zwei Stunden bei 40 C gerührt. Nach Abtrennung des Hydrochloride von dem Aminonitril wird die ToluoUösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus 135,5 g N-Zp-Methoxyphenyfl-N-m-Chlorbenzoyiaminoacetonitril, welches nicht kristallisiert.

ο 77 g dieses Produktes werden w"ahrend einer Stunde bei 70 C unter Rühren mit 350 ml konzentrierter, 33%iger Salzsäure behandelt. Nach einer Reaktionszeit von zehn Minuten beginnt ein Niederschlag auszufallen. Die Reaktionsmischung wird auf 20 C abgekühlt und mit 1 1 Wasser verdünnt. Nach Auskristallisation im Kühlschrank werden 65, 7 g N-p-Methoxypheny]>N-(p-Chlorbenzoyljglycinamid erhalten, welche einen Schmelzpunkt von 160-162 C aufweisen.

Erfindungsgemasse Verbindungen wurden auch mit anderen Substituenten des Phenyl-und Benzoylrestes hergestellt und pharmakologisch geprüft, als sie vorstehend beschrieben sind, wobei sich jedoch deren Toxizität und entzündungshemmende Wirkungen nicht wesentlich änderten. Derartige Aminosäuren mit anderen, als vorstehend beschriebenen Substituenten in dem Phenyl- und Benzoylrest können daher als gleichwertig und äquivalent zu den beschriebenen Verbindungen angesehen werden.

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Sämtliche Ausgangsmaterialien, die bei den vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren verwendet wurden, sind bekannt und können nach bekannten Verfahren in einfacher Weise hergestellt werden.

Gleiches gilt für die Aus gangsmaterialien, welche die erwähnten Substituenten X, Y und R bereits enthalten oder in welche diese Substituenten in einer nachfolgenden Verfahrensstufe erst eingeführt werden. Die Wahl dieser beiden Möglichkeiten wird abhängig sein von den jeweils zur Verfügung stehenden Ausgangsstoffen oder anderen praktischen Ueberlegungen.

Weitere erfindungsgemässe Verbindungen und die hierzu verwendeten Ausgangsstoffe sind in der nachfolgenden Aufstellung tabellarisch wiedergegeben:

Sdimelz-

Beispiel	Aus gang s- material	nach Beispiel	Endprodukt	oder- Siede- punkt C
20	N- (p- Methoxyphe- nyl)-glycin	1	N- (ρ- Methoxyphenyl) - N- (p- ChIo rbenzoyl)-glycin	191/2°
21	N- (ρ-Aethoxyphe- nyl)- glycin	1	N-(p-Aethoxyphenyl)-N-(p- Chlorbenzoyl) - glycin	156/8°
22	N-(p-Methoxyphe- nyl)-alanin	1	N- (p- Methoxyphenyl) - N- {p- ChIo rbenzoyl) - alanin	154/6°
23	N- (ρ- A ethoxy phe nyl) - alanin	1	N-(p-Aethoxyphenyl)-N-(p- ChlorbenzoylJ- alanin	123/5°

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B ei s pie!	Ausgangs- nach material Beispiel	1	Sdimelz- oder Siede- Endprodukt punkt C	67/8°
24	N-(p-Methoxyphe nyl) - glycinäthyl- ester	1	N- (p- Methoxyphenyl) -N- (p- ChIo rbenzoyl)-gly cinäthyl- ester	85/7°
25	N- (p-Aethoxyphe- nyl) - gly cinäthyl- ester	1	N- (p- Methoxyphenyl) -N- (p- ChIo rbenzoyl) - gly cinäthyl- ester	lmm Hg) 205/8°
26	N- (p-Methoxyphe nyl) - alaninäthyl- ester	1	N- (p- Methoxyphenyl) -N- (p- Chlorbenzoyl)-alaninäthyl- ester
27	2-N-(p-Aethoxy- phenyl) - amino- methyl-butyrat	1	2- N- (p-Aethoxyphenyl) - N- (p- Chlorbenzoyl)-amino- methyl-butyrat
28	N-(2, 4-Dimethoxy- phenyl)-glycin	1	N-(2, 4-Dimethoxyphenyl)-N- (p- ChIo rbenzoyl) - glycin	173/5°
29	N-(3, 4-Dimethoxy- phenyl) - glycin	1	N-(3, 4-Dimethoxyphenyl)-N- (p- Chlorbenzoyl) - glycin
30	N-(2, 4-Dimethoxy- phenyl)-glycin-me - thylester	1	N-(2, 4-Dimethoxyphenyl)-N- (p- ChIo rbenzoyl) - glycin-me- thylester
31	N-(3, 4-Dimethoxy- phenyl) - gly ein - methylester	1	N-(3, 4-Dimethoxyphenyl)-N- (p- ChIo rbenzoyl) - gly cin- methylester
32	N-(2, 4-Dimethoxy- phenyl) - alanin	1	N-(2, 4-Dimethoxyphenyl)-N- (p-ChIo rbenzoyl)-alanin
33	N-(3, 4-Dimethoxy- phenyl) - alanin		N-(3, 4-Dimethoxyphenyl)-N- (p- ChIo rbenzoyl) - alanin
34	N-(2, 4-Dimethoxy- phenyl) - alanin- äthyl· ester	11/1	N-(2, 4-Dimethoxyphenyl)-N- (p-Chlorbenzoyl)-alanin- äthylester
	2098	839

:*.. .... ,- ■ , .. -	■ . -	nach Beispie]	Endprodukt	3dmelz- >der Siede punkt0 C
BeispieJ	[ Aüsgangs- rtiaterial	1	N-(3, 4-Dimethoxyphenyl)-N- (p-Chlorbenzoyl)-alanin- äthylester
35	N-(3, 4-Dirtiethoxy phenyl)- alanin— äthylestei·	4	N- (p- Öxyphenyl) - N-tp- Chlor- benzoyl) - glycin	197/9°
36	N- (p-Öxypheny^- glyciii	4	N- (p- Öxyphenyl) - N- (p- ChIo rbenzoyl}· alanin	195/7°
37	N- (p-Oxy phenyl alanin	4	N- (p- Öxyphenyl) - N- (p- ChIo rbenzoyl)-gly ein-äthyl- ester	148/50°
38	N- (p·* Öxyphenyl) - gly cinäthyle st e r	4	N-(p-Öxyphenyl)-N- (p ChIo rbenzoyl)-alanin- äthylester	106/7°
39	N- (p* Öxyphenyl) - alanin* Sthylester	2	N- (p- Methoxyphenyl)- N* (p- NitrobenzoylJ-glycin	161/2°
40	N* (p- Methöxyphe - nyl)-glycin	2	N-(p-Methoxyphenyl)-N-(p- Attiinobenzoyl) - glycin	173/4°
4i		2	N- (p-Aethoxyphenyl)-N- (p Nitf obenzoyl) - glycin	181/2°
42	N- {j»*Aethoxyphe- nyl)·* glycin	2	N- (p-Aethoxyphenyl)-N- (p- Aöiinobenzoyl) - glycin	166/7°
43		2	N- (p- Methoxyphenyl)-N- (p- Nitr obenzoyl) - alanin	130/2°
44	N* (p-Methoxyphe- nyl)«äiätiin	2	N- (p- Methoxyphenyl) -N- (p- Atninobenzoyl) - alanin	198/9°
45		2	N-(p-Aethoxyphenyl)-N-(p- Nitr obenzoyl) - alanin	90/1°
46	N- (ρ* Α ethöxyphe - nyl)*älanin	2	N- (p-Aethoxyphenyl)-N- (p- Aminob enzöyl) - alanin	77/8°
4?

Beispiel	Aus gang s- material	nach > Beispie]	fsthmelz· löder I Siede-
48	N- (p- Methoxy phe nyl) - phenyl- glycin	1	Ν" f T*^* ^^^rtnQyjr^" fetiif l/"8 Na ljiÄ I ChIorbenzoyl)-pheiiyl-glycin J
49	N- (ρ-Aethoxyphe·* nyl) - phenyl- glycin -äthylester	1	I N-(p-Aethoxyphenyl)-N-(p- Chloibenzöyi)-pheflyl·» gly ein -äthylester
50	N- (p-M ethoxyphe- nyl) - o- tolyl- glycin	1	N-(p-Methoxyphenyl)-N- {p-
51	N- (p-Aethoxyphe- nyl)-o-tolyl-glycin äthylester	1	N- (p-Aethoxy phenyl) * N- (ρ- ChlorbenÄoyl)-ö*tolyl- glycin -äthyleste*
52	N- (p-Aethoxyphe- nyl)-3-Phenyl- alanin- äthyle s te r	1	N-(p-Aethoxyphenyl)-N*(p* ChloibeöÄöyi)* 3* Plkeiiyl- alanin-athylestei
53	N- (p-* Methoxyphe- nyl)- Cyclopentyl- glycin	ί	Chlorbenioyl)- Cyelöperityl-· glycin
54	N- (p-Aethoxyphe- nyl) - Cyclopentyl- glycin-äthylestef	1	N- (p-Aethoxyphenyl)- N- (p- Chlorbenaoyl)- Cyclope fttyl- glycin-äthylester
55	N- (p-Methoxyphe*	1	N- (p-Methoxyphenyl)- N^ (p-
	pholinyl) - alanin		pholinyl)·« älaniu
56	N- (p- Methoxyphe·" -alanin	1	N^ (p-lrfetiiöstyphenyl)-N- (p- Chloibeiiaoyl)-' 3« (i'- ThienyJ) —alanin
57	N- (p- Methoxyphe«*	1	N- (p- Methoxyphenyl) - N- (p*
	2' - Thienyl) - alanin

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BAD

Beispiel	Ausgangs- material	nach Beispie]	Endprodukt	Sdmelz- oder Siede punkt C
58 59 60 61 62	N- (p- Methoxyphe nyl) - glycin- pheny] -ester N- (ρ- Methoxyphe nyl)-glycin-benzyl -ester N- (ρ-Methoxyphe nyl)-amino- acetonitril N-(ρ-Methoxyphe nyl)-giy cin- äthylester N- (p- Methoxyphe nyl)-glycin- methylester	1 1 8 1 1	N- (p- Methoxyphenyl)-N- (p- ChIo rbenzoyl) - gly cin- phenylester N- (p-Methoxyphenyl)-N- (p- ChIo rbenzoyl) - glycin- benzylester N- (p- Methoxyphenyl) - N- (p- Chlorbenzoyl) - glycinamid N- (p- Methoxyphenyl) -N- (p- ChIo rbenzoyl) - glycin- diaethylamid N- (p- Methoxyphenyl) - N- (p- ChIo rbenzoyl) - glycin- morpholid	161/2°
63	N-(p-Methoxyphe nyl)-glycin	1	N- (p- Methoxyphenyl) -N- (p- ChIo rbenzoyl) - Natrium- glycinat	267/8°
64 65	N - (p- Methoxyphe nyl)-glycin N- (p- Methoxyphe nyl)-alanin- äthylester	1 1	N- (p- Methoxyphenyl) -N- (p- Sulfamidobenzoyl)-glycin N- (p- Methoxyphenyl) -N- (p- SuIfamidob enzoyl) - alanin- äthylester
66 67	N- (p- Methoxyphe nyl)-amino- äthylmalonat	5 5	N- (p- Methoxyphenyl) - N- (p- ChIo rbenzoyl) - amino- äthylmalonat N-4>- Methoxyphenyl)-N- (p- ChIo rbenzoyl) - amino- Natrium-äthylmalonat	235/40°

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Pharmakologie ehe Eigenschaften

Die erfindungsgemässen Verbindungen haben eine niedrige Toxizität, wobei die LD_rn im allgemeinen grosser als 1 g/kg bei oraler Applikation und 0,4 g/kg bei subkutaner Applikation bei der Maus ist.

Tägliche Gaben von 0, 2 g/kg oral zeigten keine irgendwelche toxischen Wirkungen bei der Ratte, selbst nach sechzig Tagen ununterbrochener Anwendung. Eine Prüfung der inneren Organe zeigte keine abnormalen Veränderungen bei den verschiedenen, untersuchten Organen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen verringerten oder behoben unter verschiedenen Dosierungen durch Injektion von Phenyl-2-benzochinon-l, 4 hervorgerufene Krämpfe bei der Ratte nach dem Untersuchungsverfahren .

von SIEGMUND, CADMUS und LU (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957, 95 ,

729), geändert durch CARROLL und LIMM (Feder. Proc. 1958, Γ7 , 357).

Bei dem Test von WOOLFE und McDONALD (J. Pharm.Exp. Therap. , 1944,

80 , 300), welcher nach der Technik von FINGL, OLSEN, HARDING,

COCKETT und GOODMAN (J. Pharm. Exp. Tfierap. , 1952, 105. , 37) ausgeführt wurde, verringerten die erfindungsgemässen Verbindungen bei subkotaner Applikation die Reaktionszeit einer Maus bei Einwirkung einer Hitzequelle unter ihren Pfoten.

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Die entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde bestimmt durch die Hemmung eines Formalin-Dextran-Oedems nach dem Verfahren von DOMENJOZ und WILHEMI (Arzneimittel-Forschung, 1951,2. » 151), wobei eine sehr beachtliche Wirkung festgestellt wurde, welche in vielen Fällen der Wirkung von Phenyl-butazon überlegen

Eine repräsentative Verbindung dieser Reihen, welche beispielsweise ausgewählt ist, ist das N-(p-Methoxyphenyl)-N-(p-Chlorbenzoyl)-glycin mit folgender Formel:

CH, O-/? VV-N-CH₀-COOH

^w U

Cl

Physikalische Eigenschaften

Die vorstehend genannte Verbindung ist leicht gefärbt und schmilzt bei 192 C (unkorrigiert). Sie ist löslich in verschiedenen organischen Lösungsmitteln, in Alkohol, Aether, Aethylacetat.

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Diese Verbindung hat ein UV-Absoptionsmaximum bei 227, 5 mti in alkoholischer Lösung bei

E = 580, was ihre Identifizierung und ihre Dosierung

in den Applikationseinheiten erleichtert.

von , In den Fällen^ -Aminisäurederivaten mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen sind selbstverständlich optische Isomere möglich, w-obei jedoch die nach vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren erhaltenen Endprodukte ein racemisches Gemisch darstellen. Die unterschiedlichen Wirkungen der verschiedenen Verbindungen können auf diese Tatsache zurückgeführt werden, da durch eine Racematespaltung und Isolierung der optisch aktiven d-1-Formen die pharmakologischen Wirkungen verbessert werden können.

Pharmakologische Wirkung der vorstehend genannten Repräsentativ - Verbindung I. Toxizität

1. Akute Toxizität

a. Bei der Ratte führt eine einmalige orale Dosis von 1 g/kg nicht zum Tod. Eine derartige Dosis muss in zwei bis drei Tagen wiederholt werden, bis einige Tiere eingehen.

b. Eine subkutane Applikation einer einmaligen Dosis von 540 mg/kg führt bei 50% der Tiere zum Tod innerhalb 24 Stunden nach der Injektion.

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2. _ Mittelbar e_ Toxizität

Eine tägliche Applikation der Verbindung innerhalb eines Monats wurde bei männlichen Wistar-Ratten angewendet. Hierbei wurde bei einer oralen Dosis von 400 mg/kg /Tag keine Sterblichkeit bei diesen Tieren festgestellt.

Auch eine subkutane Injektion mit Dosen von 200 rng/kg/Tag und 300 mg/kg/ Tag der Verbindung führte nicht zum Tod der Versuchstiere bei einer täglichen Anwendung innerhalb von drei Wochen.

Bei einer Autopsie konnten makroskopisch keine Veränderungen der Organe festgestellt werden. Auch die tägliche Behandlung von Mäusen mit Oraldosen von 200 mg/kg zeigte keine Anzeichen von Vergiftungen nach sechzig Tagen.

II. Entzündungshemmende Wirkung

Diese Wirkung wurde getestet durch die Hemmung von Formalin-Oedemen im Vergleich mit bekannten, entzündungshemmenden Verbindungen. Diese Untersuchungen wurde an Gruppen von je zehn Ratten ausgeführt und ergaben Resultate, wie sie in der nachstehenden Tabelle angeführt sind:

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1788173

	1	Volümehzünahme
Behandlung	Applikation	der Pfote
keine		34, 4 %
erfindungsgemässe Verbindung 173 mg/k/ erfindungsgemässe Verbindung 131 mg/kg Monophenyl-butazon 138 mg/kg	einmalig, oral einmalig) oral einmalig, oral	IM % 19 % ZZ1Qf0
Cortison 10 mg/kg	3 Tage, intramuskulär	14, 8 %

Applikationsformeln

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind oral anwendbar in Form von Kapseln, welche Tabletten oder Pillen umhüllen, die ihrerseits durch Mischung des wirksamen Bestandteiles mit üblichen Zusatzstoffen hergestellt werden. Die durchschnittliche Konzentration des Wirkstoffes ist etwa 100-200 mg/ Applikationseinheit.

In bestimmten Fällen von bestehender Unverträglichkeit des Magens können die vorgesehenen Verbindungen in Form ihres Natriumsalzes angewendet werden.

Zur Anwendung als Suppositorien ist die Verwendung eines fettlöslichen Derivates angezeigt, beispielsweise ein Butylester.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch injizierbar, und zwar beispielsweise in Form einer 10%igen Lösung ihres Natriumsalzes.

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Sie können ferner auch als eine 10%ige Suspension in einem Sirup angewendet werden.

Klinische Untersuchungen der analgetischen und entzündungshemmenden "Wirkungen

a) Analgetische Eigenschaften

Anzahl der untersuchten Fälle 20

Ergebnisse: sehr gut 10

gut 4

unb e s timmt 6

Hierzu ist zu bemerken, dass die betreffenden Patienten nicht mit Salicylaten behandelt wurden.

b) Entzündungshemmende Wirkungen

Anzahl der Fälle 15

Verschwinden der Oedeme 8

Verbesserung der Beweglichkeit 10

Unbestimmte Ergebnisse 5

Irgendwelche Nebenwirkungen der erfindungsgemässen Verbindungen wurden nicht festgestellt. Wie bereits erwähnt, kann bei Verträglichkeitsstörungen des Magens die freie Säure durch Natriumsalz ersetzt werden.

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Günstige Behandlungsergebnisse zeigten sich bei der Anwendung von 600 mg/ Tag des Wirkstoffes in Form von sechs Kapseln mit je 100 mg, wobei 3xtäglich zwei Kapseln gegeben wurden. Die Einnahme der Kapseln erfolgt vorteilhaft mit leicht alkalischem Wasser.

Die analgetische Wirkung tritt sehr schnell nach Einnahme des Medikamentes ein und hält für einen ziemlich langen Zeitraum an.

EntztfÖete Oedeme verschwinden nach wenigen Tagen der Behandlung.

Die vorstehend angeführten, pharmakologischen Ergebnisse wurden ausserdem klinisch bestätigt.

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Claims (17)

PATENTANSPRUE CHE

1. N-Disubstituiertes{x - Aminosäurederivat, gekennzeichnet durch einen Phenyl- und einen Benzoylrest am N-Atom.

2. Aminosäurederivat nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

-N-CH-CO-R₂

wobei R= Wasser stoff, ein substituierter oder nicht substituierter Alkyl-, Aryl-, Alkylaryl-, Cycloalkylrest oder ein Heterocyclus, eine freie Carboxylgruppe, deren Ester oder Salz; R =OH, ein substituierter oder nicht substituierter O-Alkyl-, O-Aryl-, O-Alkylarylrest, ein Cyclus oder Heterocyclus, eine substituierte oder nicht substituierte Aminogruppe, ein Alkali- oder Erdalkalisalz der Saure;

X und Y= Wasserstoff, OH, ein OR -Alkyl- oder Arylrest, ein Halogen, eine Amino-,Nitro- und /oder Sulfogruppe;
sowohl als racemieches Gemisch als auch als optisch aktive d-und -lForm.

3. Aminosäurederivat nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet als N- (p- Methoxyphenyl)- N- (p- Chorbenzoyl)-glycin.

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4. Aminosäurederivat nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet als. N-(p-Aethoxyphenyl)-N-(p»Chlorbenzoyl).-glycin.

5. Aminosäurederivat nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet als N-(p~Methoxyphenyl)-N-(p-Chlorbenzoyl)- alanin.

6. Aminosäurederivat nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet als N-fp-MethoxyphenylJ-N-fp-ChlorbenzoylJ-glycinäthylester.

7. Aminosäurederivat nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet als N-ip-AethoxyphenylJ-N-tp-ChlorbenzoylJ-glycinäthylester.

8. Aminosäurederivat nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet als N- (p- Methoxyphenyl)- N- (p- ChIo rbenzoyl) - alaninäthyle ste r.

9. Aminosäurederivat nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet als N-ip-AethoxyphenylJ-N-fp-ChlorbenzoylJ-alaninäthyleeter.

10. Aminosäurederivat nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet als N-(p-Methoxyphenyl)-N-(p-Nitrobenzoyl)-glycin.

11. Aminosäurederivat nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet als N- (p- Methoxyphenyl) - N- (p- Aminobenzoyl) - glycin.

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ORIGINAL INSPECTED

-. 45 -

12. Aminosäurederivat nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet als N-(p-Aethoxyphenyl)-N-(p-Nitrobenzoyl)-alanin.

13. Aminosäurederivat nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet als N- (p-Aethoxyphenyl)-N- (p-Aminofaenzoyl)-glycin.

14. Aminosäurederivat nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet als N- (p- Oxyphenyl) - N- (p- ChIo rbenzoyl) - gly cinäthyle s te r,

15. Aminosäurederivat nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet als N- (p-Oxyphenyl)-N-(p- Chlorbenzoyl)-alaninäthylester.

16. Aminosäurederivat nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet als N-ip-AethoxyphenylJ-N-fp-ChlorbenzoylJ-glycin-butylester.

17. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehre- ™ ren Aminosäurederivaten gemäss Anspruch 1 bis 16 mit inerten, pharmakologisch anwendbaren, flüssigen oder festen T rager stoffen.

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On;Ci.\AL li&PECTED