DD293808A5

DD293808A5 - Verfahren zur herstellung von (5-[bis(2-chlorethyl)amino]-1-methyl-benzimidazolyl(2)ethansaeurealkylestern

Info

Publication number: DD293808A5
Application number: DD33998390A
Authority: DD
Inventors: Walter Werner; Gerhard Letsch
Original assignee: Zi Fuer Mikrobiologie Uns Experimentelle Therapie,De
Priority date: 1990-04-23
Filing date: 1990-04-23
Publication date: 1991-09-12

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * der allgemeinen Formel, worin R CH3, C2H5, C3H7, allgemein CnH2n1 bedeutet. Sie verfolgt das Ziel, die Verbindungen dieser Stoffgruppe in effektiver Weise herzustellen. Die dieser Zielstellung zugeordnete Aufgabe wird durch chemische Synthese in der Weise geloest, dasz N1-Methyl-4-nitro-o-phenylendiamin mit Cyanoessigsaeureethylester zu 2-Cyanomethyl-1-methyl-5-nitro-benzimidazol kondensiert sowie mit alkoholischer Salzsaeure zum zugehoerigen Alkylester solvolysiert und die Stickstofflostgruppe aus der Nitrogruppe durch Reduktion zur Aminogruppe, durch Addition von Ethylenoxid sowie durch Chlorierung mit Thionylchlorid aufgebaut wird. Die Zielverbindungen sind als Zytostatika (Bendamustin-Analoga) von potentiellem Interesse. Formel{* chemische Synthese; N1-Methyl-4-nitro-o-phenylendiamin als Ausgangssubstanz; Kondensationsschritt; Solvolyse; Aufbau der Stickstofflostgruppe; potentielle Zytostatika; Bendamustin-Analoga}

Description

Hierzu 2 Seiten Formel

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von {5[Bis-(2-chlorethyl)amino]-1 -methyl-benzimidazolyl-(2)}ethansäurealkylestern der allgemeinen Formel A (Abb. 1), in ΊβΓ R CH3, C₂Hs, C3H7, allgemein C_nH_2n +1 bedeutet.

Die Zielverbindungen sind durch Veresterung stabilisierte potentielle Metabolite des anti neoplastisch wirkenden Arzneimittels 4-{5-[Bis-(2-chlorethyl)amino-1-methyl-1 H-benzimidazolyl-(2)}butansäure-hydrochlorid-hydrat (Bendamustin) und daher als Zytostatika von Interesse.

Das Anwendungsgebiet der Erfindung liegt somit in der pharmazeutisch-chemischen Forschung und Industrie.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Verfahren zur Herstellung von Stickstofflostverbindungen sind in großer Zahl beschrieben sowie in die industrielle Praxis überführt. 4-{5-(Bis(2-chlorethyl)amino]-1-methyM H-benzimidazolyl(2)}-butansäure-hydrochlorid-hydrat (Bendamustin) ist dabei das den nachstehend beschriebenen Zielprodukten am nächsten verwandte Krebsarzneimittel. Im tierischen und menschlichen Organismus wird Bendamustin unter anderem zu dem entsprechenden 3-Hydroxybutansäure-Derivat biotransformiert. (R. Preiss, R. Sohr, M. Matthias, B. Brockmann, H. Müller, Pharmazie 40 (1985] 782; R. Preiss, R. Sohr, H. Matthias, H. Müller, W. Werner, W. Ihn, H. Wolff, im Druck). Der enzymatische Abbau zum zu erwartenden Ethansäure-Derivat wurden noch nicht nachgewiesen.

Die Darstellung von {5-[Bis(2-chlorethyl)amino]-1-methyl-benzimidazolyl(2)}ethansäure wurde von W.Ozegowski u. Mitarb, ausgehend von einer Kondensation von N'-Methyl-4-nitro-o-phenylendiamin mit Milchsäure und anschließender Oxidation mit CrO₃ in essigsaurer Lösung zu 2-Acetyl-1-methyl-5-nitro-benzimidazol versucht. Die Redox-Amidierung der vorstehenden Verbindung nach Willgerodt-Kindler zum Essigsäure-Derivat gelang jedoch nicht.

Ein weiterer in der Literatur beschriebener Versuch führte über die Kondensation von o-Phenylen-diamin mit Cyanessigsäureethylester zu 2-Cyano-methyl-benzimidazol. 1-Methylierung und saure Ethanolyse dieser Verbindung ergab [1-Methyl-benzimidazolyl-(2)ethansäureethylester, der in 5- und 6-Stellung nitriert wurde. Nach Isomeran-Trennung erfolgte die Reduktion der 5-Nitrogruppe zum 5-Amino-Derivat, an das Ethylenoxid addiert wurde. Zwar gelang die Chlorierung des Bis(2-hydroxyethyDamino-Derivates mit SOCI₂; die saure Hydrolyse des Esters ergab jedoch nicht die substituierte Ethansäure, sondern nach Decarboxylierung lediglich 5-[Bis(2-chlorethyl)-amino]-1,2-dimethyl-benzimidazol (W.Ozegowski, D.Krebs; J. prakt. Chem. [4] 29 [1965] 18-25).

Bei diesen Methoden ist von Nachteil, daß die Synthese von Derivaten der oben genannten Stoffgruppe A von dem unsubstituierten o-Phenylendiamin ausgeht und das Benzimidazol-Derivat später noch N-methyliert und nitriert werden muß, wobei 5- und 6-Nitro-benzimidazol-lsomere entstehen, die anschließend noch zu trennen sind (nur das Isomere mit der Nitrogruppe in Position 5 des Benzimidazolringes ist von Interesse). Außerdem zerfiel die Zielverbindung schließlich durch spontane Decarboxylierung.

Ziel der Erfindung

Die Erfindung verfolgt das Ziel, {5[Bis(2-chlorethyl)-amino]-1-methylbenzimidazol-(2)}ethansäurealkylester in effektiverer Weise herzustellen.

Darlequng des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein chemisch-synthetisches Verfahren anzugeben, mit dem {5-(Bis(2-chlorethyl)amino]-1 -methyl-benzimidazolyl(2)}ethansäure in Form der stabilon Alkylester in effektiver Weise produziert werden kann.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß N'-Methyl-4-nitro-o-phenylendiamin als Ausgangssubstanz zunächst mitCyanessigsäureethylesterzu 2-Cyanomethyl-1-methyl-5-nitro-benzimidazol (siehe 1 in Abb.2) kondensiert und dieses Zwischenprodukt in bzw. mit alkoholischer Salzsäure zum jeweils zugehörigen Alkylester (vgl. etwa 2 in Abb. 2) solvolysiert wird. An diesen Estern wird anschließend in an sich bekannter Weise die Stickstofflostgruppe aufgebaut, indem die Nitrogruppe durch hydrierende Reduktion zur Aminogruppe umgewandelt 'vgl. etwa 3 in Abb.2), danach an dieses Zwischenprodukt Ethylenoxid addiert (vgl. etwa 4 in Abb. 2) sowie im letzten Teilschritt durch Chlorierung mit Thionylchlorid der jeweilige {5-[Bis(2-chlorethyl)amino]-1 -methyl-benzimidazolyl-(2)}ethansäurealkylester, d. h. die jeweilige Zielverbindung A) (vgl. etwa 5 in Abb. 2), erhalten wird. Auf diese Weise werden stabile Verbindungen einer an sich labilen Carbonsäure erhalten. Aus den Zielverbindungen A) lassen sich vorteilhaft noch wasserlösliche Hydrochloride bzw. analoge wasserlösliche Salze herstellen, indem man si3 eingangs in Ether oder in Essigsäureethylester bzw. in einem niederen Alkohol löst sowie im 2. Teilschritt entweder Chlorwasserstoffgas einleitet oder eine organische bzw. anorganische Säure, vorzugsweise Eisessig oder Zitronensäure bzw. Schwefelsäure, zusetzt. Die somit gewonnenen Derivate von A) ließen sich auch intravenös applizieren.

Ausführungsbeispiel

- Methode und Geräte

Die Schmelzpunkte wurden auf dem Mikroheiztisch nach Boetius (korr. Werte) bestimmt. Die massenspektrometrischen Aufnahmen erfolgten mit dem doppelfokussierenden Gerat der Firma JEOL, Typ JMS-D100. Zur Dünnschichtchromatographie wurden Glasplatten mit Merck-Kieselgel GF254 (0,5mm Schichtdicke) und als Laufmittel n-C₄H₉OH/CH3COOH/H2O (4:1:2) verwendet.

- Darstellung von (1-Methyl-5-nitro-benzimidazolyl(2) !acetonitril (1)

16,7g (0,1 mol) N'-Methyl-4-nitro-o-phenyldiamin und 45,2g (0,4mol) Cyanessigsäureethylester werden unter Rühren 50 Minuten auf 195⁰C bis 200⁰C unter Abdestillieren der flüchtigen Anteile erhitzt. Die nach Abkühlen erhaltene Masse wird mit 400ml CH₃COOC₂H₆ ausgekocht und vom unlöslichen Rückstand abfiltriert. Nach Einengen <m Vakuum liegen zunächst 12g rotbraunes Rohprodukt von ί ι56% d. Th.) vor. Nach mehrmaliger Umkristallisation erhält man hellgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 103⁰C bis 184T (C₂H₅OH); C₁₀H₈N₄O₂ (216,2).

- Darstellung von [1 -Methyl-5-nitro-benzimidazolyl-(2)]-ethansäuremethylester (2)

21,6g (0,1 mol) von 1 werden in 350 ml methanolischer HCI (20g HCI in 100 ml MeOH) 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Einengen im Vakuum wird in 350ml H₂O gelöst, filtriert, mit NaHCO₃-Lösung neutralisiert und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Die Rohausbeute an 2 betrug 22,1 g (89% d. Th.). Die Umkristallisation erfolgt unter Zusatz von Aktivkohle und Raney-Nickel. Man erhält hellgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 173⁰C bis 174⁰C (CH₃OH); R_F-Wert: 0,62; CnHnN₃O₄ (249,2).

- Darstellung von [5-Amino-1-methyl-benzimidazolyl-(2)]ethansäuremethylester (3)

5g (0,02 mol) von 2 werden bei 45⁰C in 900 ml CH₃OH gelöst und mit Raney-Nickel bei Normaldruck hydriert, Nach Aufnahme der erforderlichen H₂-Menge (Dauer etwa 2 Stunden) wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Die Ausbeute an 3 betrug 2,5g (57 % d. Th.) hellgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 123⁰C bis 126⁰C (C₆H₆); R_F-Wert: 0,29; C₁₁H₁₃H₃O₂ (219,2).

- Darstellung von {5-[Bis(2-hydroxyethyl)amino]-1-methyl-benzimidazolyl-(2)}ethansäuremethylester (4)

0,7g (3mmol) von 3 werden in einem Gemisch aus 10ml H₂O und 0,5ml CH₃COOH gelöst und tropfenweise bei O⁰C mit 3 ml (ca. 60mmol) Ethylenoxid versetzt. Nach Stehen über Nacht bei 20⁰C wird mit NaHCO₃-Lösung neutralisiert und mit 75ml CH₃COOC₂H₅ extrahiert. Nach dem Trocknen über Na₂SO₄ und Abdestillieren im Vakuum verbleiben 0,4 g von 4 (43% d. Th.) als gelblicher Sirup, der noch nicht kristallisierte

RrWert von 4: 0,41 C₁₆H₂₁N₃O₄ (307,4).

- Darstellung von {5-[Bis(2-chlorethyl)amino]-1-methyl-benzimidazolyl-(2)}-ethansäuremethylester (5)

0,92 g (3 mmol) von 4 werden in 20 ml trockenem CHCI₃ gelöst, und 1,43g (12 mmol) SOCI₂ werden bei -5°C bis 0⁰C zugetropft. Nach Stehen über Nacht wird für eine Stunde auf 4O⁰C erwärmt, unter Eiskühlung mit 2 ml CH₃OH versetzt und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird in wenig Eiswasser gelöst, mit NaHCO₃-Lösung schwach alkalisiert, mit Ether extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet und erneut im Vakuum eingeengt. Es resultierte ein gelbliches Öl, das bisher noch nicht kristallisierte. Ausbeute 0,6g an 5 (58% d. Th.), R_F: 0,44. C₁₆H₁₀CI₂N₃O₂ (344,2),

Massenspektrum: M⁺m/Z

ber.: 343,3186

gef.: 343,3199

- Herstellung des Hydrochlorides von 5:

Die Verbindung 5 wird in Ether gelöst und etwa ein Äquivalent Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Es scheidet sich ein öliges Hydrochlorid ab, das mit Essigsäureethylester zur Kristallisation gebracht wird.

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Claims

1. Verfahren zur Herstellung von {5-[Bis(2-chlorethyl)amino]-1-methyl-benzimidazolyl-(2)}ethansäurealkylestern der allgemeinen Formel.

A)

worin R, CH3, C2H5, C₃H₇, allgemein C_nH2n +1 bedeutet, durch chemische Synthese, gekennzeichnet dadurch, daß man

- N¹-Methyl-4-nitro-o-phenylendiaminmitCyanessigsäureethylesterzu2-Cyanomethyl-1-methyl-5-nitro-benzimidazol kondensiert sowie mit alkoholischer Salzsäure zum zugehörigen Alkylester solvolysiertund

- die Stickstofflostgruppe aus der Nitrogruppe durch Reduktion zur Aminogruppe, Addition von Ethylenoxid sowie Chlorierung mit Thionylchlorid aufbaut.

2. Verfahren gemäß Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß man aus den Zielverbindungen A) wasserlösliche Hydrochloride bzw. analoge Salze herstellt, indem man erstere entweder zunächst in Ether oder in Essigsäureethylester bzw. in einem niederen Alkohol löst und anschließend entweder Chlorwasserstoffgas einleitet oder eine organische bzw. anorganische Säure zusetzt.