DE2634288A1 - Benzylidenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Benzylidenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2634288A1 DE19762634288 DE2634288A DE2634288A1 DE 2634288 A1 DE2634288 A1 DE 2634288A1 DE 19762634288 DE19762634288 DE 19762634288 DE 2634288 A DE2634288 A DE 2634288A DE 2634288 A1 DE2634288 A1 DE 2634288A1
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Description

Die Erfindung betrifft Benzylxdenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die ^"-Aminobuttersäure (GABA) wird als im Bereich des Zentral nervensystems inhibierender Nervenüberträger angesehen (GABA in nervous system function, E.Roberts, T.N.Chase and D.B.Tower (1976), Raven Press). Von einer Reihe von Autoren (siehe den obigen Artikel und den Artikel von B.S.Meldrum "Epilepsy and y-aminobutyric acidmediated inhibition", Int. Rev. Neurobiol. 12 (1975), Academic Press) ist gezeigt worden, daß Verbindungen, die in der Lage sind, die Konzentration der
Y- -Aminobuttersäure in dem Gehirn durch eine Blockierung ihres enzymatischen Abbaus zu steigern, eine antiepileptische Wirkung besitzen. Die Jr -Aminobuttersäure wurde ihrerseits in gewissen Fällen mit Erfolg zur Behandlung der Epilepsie eingesetzt (siehe D.B.Tower a.a.O. 461 bis 478). Die Tatsache, daß sehr große Mengen der Y -Aminobuttersäure zur Erzielung des oben beschriebenen therapeutischen Effekts verabreicht werden müssen, und die Tatsache, daß die V--Aminobuttersäure nicht ohne weiteres vom Blut in das Gehirn übergeht und damit nach der oralen oder parenteralen Verabreichung nicht in das zentrale Nervensystem eindringt (N.M. Van Gelder, J.Neurochem. 12 (1965) 239 bis 244) lassen darauf schließen, daß die antiepileptische Wirkung der Verabreichung von Jf^-Amino butter säure auf einem Mechanismus beruht, bei dem die Y—Aminobuttersäure nicht als zentral inhibierender Nervenüberträger (neurotransmetteur inhibiteur central) wirkt (D.B.Tower a.a.O. 461 bis 478). Schließlich tritt bei der Verabreichung der p-Aminobuttersäure eine Reihe von nicht zu vernachlässigenden Nebenwirkungen auf (Hypotension, Bradykardie und Sedation).
Es wurde nun eine Gruppe von neuen Verbindungen synthetisiert, die eine Wirkung besitzen, die man als "]p-Aminobutter säuremimetisch" bezeichnen könnte. Diese Verbindungen sind im Gegensatz zu der Y^-Aminobutter säure in der Lage, direkt in das Gehirn einzudringen und schützen dieses gegen die Auslösung oder gegen bereits vorhandene epileptische Krisen,wenn man sie auf dem normalen Wege verabreicht (beispielsweise auf oralem Wege, endorektalem Wege oder parenteralem Wege).
Gegenstand der Erfindung sind daher eC-Phenyl-benzylidenderivate von Aminosäuren der folgenden allgemeinen Formel I
.0H
609885/1199
in der
X1, X2 und X3 die gleichartig oder verschieden sein können,
unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Halogenatome, insbesondere Chloratome oder Fluoratome, oder Methylgruppen oder Methoxygruppen,
η eine ganze Zahl mit einem Wert von mindestens
und höchstens 10 und
R eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe der folgen
den Formeln -OM, -NH2, -NH(CH2J3 -COOH, -NH(CH2)3 -COOM (worin M für ein Alkalimetall und insbesondere Natrium steht), -NH(CH2)3-COOC2H5,-NH-Cycloalkyl, -NH-Phenyl, -NH-Benzyl (wobei die Benzylgruppe einen oder mehrere Substituenten, wie Halogenatome und/oder Trifluormethylgruppen aufweisen kann), -NH-Alkyl, -N-(Alkyl)2, -N-(Alkyl)(Benzyl), wobei die Alkylgruppen, die geradkettig oder verzweigt sein können, 1 bis 4 Kohlenstoffatome und die Cycloalkylgruppen 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten können,
bedeuten, mit Ausnahme der Verbindung, in der X. = X3 = H, X2 = 5-Cl, η = 1 und R = OH bedeuten. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden, insbesondere durch Umsetzen eines Benzophenons der folgenden allgemeinen Formel II
(II)
60983S/1 199
634288
mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel III
H9N-C H„ -COR 2. η Zn
(III)
wobei in den obigen allgemeinen Formeln X1, X„, X^, R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen kann man auch aus der entsprechenden Säure herstellen, indem man eine Säure der folgenden allgemeinen Formel IV
C=N-CnH2n-COOH (IV)
mit Carbonyldiimidazol der Formel V
N^CO-N
(V)
und dem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel RH umsetzt, wobei in den obigen allgemeinen Formeln X1 , X„, X-,, η und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Benzophenone erhält man ausgehend von Benzoesäure gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
609885/119
COOH
OCl
SOCl.
AlCl.
• V
C=O
Das erfindungsgemäße Verfahren und insbesondere die Umsetzung des Benzophenons der allgemeinen Formel II mit der Verbindung der allgemeinen Formel III werden vorteilhafterweise in einem polaren Lösungsmittel,wie einem Alkohol oder einem Glykol, insbesondere Methanol oder Äthanol, die eine geringe Menge Wasser enthalten können, bei einer Temperatur zwischen 10°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt, wobei man vorteilhafterweise in Gegenwart eines Alkalimetalls eines Alkalxmetallalkoholats, eines Alkalimetallhydroxids oder einer quartären Hydroxyammoniumbase, wie Triton B (eine 35%ige Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol) arbeitet.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
809885/1 199
Beispiel 1
Natriumsalz der 4-/N-( ·<-phenyl-5-fluor-2-hydroxy-benzylidenyl)-aminq7-buttersäure (Formel I: X.. = 5-F, X^ = Xo = H, η = 3, R= ONa; Code-Nummer: SL-D.010).
Man löst 5 g 4-Amino-buttersäure und 11,5 g 2-Hydroxy-5-fluorbenzophenon in 500 ml Äthanol und gibt 10 ml einer 5,3n-Natriummethylatlösung zu. Man erhält eine klare Lösung, die man unter vermindertem Druck eindampft. Man löst den Rückstand in Wasser und fällt die 4-/N-( c/.-Phenyl-5-fluor-2-hydroxy-benzylidenyl)-amino7-buttersäure durch Zugabe einer 0,1n Zitronensäurelösung bis zu einem pH-Wert von 4 in Form eines Öls aus. Man reinigt diese Säure durch Auflösen in Alkohol, Eindampfen und Umkristallisieren aus Petroläther. Man gewinnt 10,2 g (Ausbeute = 70%) der Säure, die bei 1010C schmilzt.
Diese Säure wandelt man wie folgt in das Natriumsalz um: Zu 9,8 g der in 500 ml absolutem Äthanol gelösten Säure gibt man 10,3 ml einer 3,14n-Natriummethylatlösung. Man dampft die erhaltene Lösung zur Trockene ein und filtriert den Rückstand nach der Zugabe von Äther mit Hilfe einer Glasfritte ab. Anschließend saugt man ab und trocknet im Vakuum in einem Exsikkator. Man erhält in dieser Weise 10,3 g (Ausbeute = 98%) des Natriumsalzes der 4-/N-( o(-Phenyl-5-fluor-2-hydroxy-benzylidenyl)-amino_7-buttersäure, das sich bei etwa 25O°C zersetzt.
Analyse: 63 C 4 H 4 N 7 Na 1
ber. : 63 ,16 4 ,68 4 ,33 7 ,1 4
gef. : 63 ,09 4 ,67 4 ,28 ,1
,06 ,65 ,33 —
Die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Struktur der Verbindung .
609885/1 199
Beispiel 2
Natriumsalz der 4-[N-/ö(- (3-Fluor-phenyl) -5-f luor-2-hydroxy-
benzylidenyl/-aminoj-buttersäure (Formel I: X1 = 5-F,
X2 = H, X3 = 3-F; R = ONa; η = 3, Code-Nummer: SL-D.044).
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise erhält man nacheinander die 4-^N-/^-(3-Fluor-phenyl)-5-fluor-2-hydroxybenzylidenyl7~amino3--buttersäure, die bei 84,5 bis 85,5°C schmilzt und mit einer Ausbeute von 42,2% erhalten wird, und das entsprechende Natriumsalz, das man mit einer Ausbeute von 85,3% erhält und das bei 2O2°C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse:
ber.: (unter Berücksichtigung von 1,08% Wasser)
C HNF Na
59,18 4,21 4,06 11,00 6,67 %
gef.: 59,26 4,32 3,96 10,67 6,80 %
59,24 4,32 3,91 10,75 - %
Die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Struktur der Verbindung= Beispiel 3
Natriumsalz der 4-£n-/ö(- (4-Fluor-phenyl) -5-f luor-2-hydroxy-
benzylidenyl7-amino}-buttersäure (Formel ItX1 = 5-F,
X0 = H, Χ, = 4-F, η = 3, R= ONa; Code-Nummer: SL-D.045)
Man beschickt einen 500 ml-Kolben mit 5,2 g (0,0505 Mol) 4-Amino-buttersäure, 2,0 g (0,0505 Mol) pulverförmigem Natriumhydroxid und 12 g (0,0512 Mol) 5,4'-Difluor-2-hydroxy-benzophenon. Man gibt dann 300 ml Äthanol und einige Tropfen Wasser zu, um das Material zu lösen. Dann dampft man unter vermindertem Druck bei 30°C ein und erhält einen gelb-orange-farbenen Feststoff, den man in 2 1 Wasser löst, worauf man mit Zitronensäure auf einen pH-Wert von 4 ansäuert. Der erhaltene pastenförmige Niederschlag wird mit 4 1 Äther aufgenommen. Man trocknet und engt die Ätherlösung ein. In dieser Weise erhält man ein orange-
609885/1199 ·
farbenes öl, das durch Verreiben mit Petroläther auskristallisiert, Durch Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man die 4-£N-/~o(-(4-Fluor-phenyl) -5-f luor-2-hydroxy-benzylidenyl7-aminoj·-buttersäure (Schmelzpunkt =89,5 bis 90°C) mit einer Ausbeute von 52,5%.
Das Natriumsalz dieser Säure bereitet man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise. Man erhält dieses Salz, das bei 2310C unter Zersetzung schmilzt, mit einer Ausbeute von 85,7%.
Analyse:
ber.: (mit 2,05% Wasser)
C
58		 ,60 4 H
,28		 4 N
,02		 F
10,		 90 6 Na
,60
gef. : 59 ,07 4 ,33 3 ,93 10, 69 -
58 ,97 4 ,27 . 3 ,9.3 10, 87 6 ,28
Die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Struktur der Verbindung. Beispiel 4
2-{N-/~o(-(3-Chlor-phenyl) -5-fluor-2-hydroxy-benzylidenyl/-aminojacetamid (Formel I: X1 = 5-F, X2 = H, X3 = 3-Cl; η = 1, R = NH2; Code-Nummer: SL-D.039).
Zu einer gerührten Suspension von 2,34 g (0,021 Mol) Glycinamid in 200 ml Methanol gibt man 6,73 ml (0,021 Mol) einer 3,14n-Natriummethylatlösung und 200 ml Methanol. Man rührt während 10 Minuten und gibt dann etwa 5 ml Wasser zu, worauf man bis zur vollständigen Auflösung rührt. Dann gibt man 5,5 g (0,022 Mol) 3'-Chlor-5-fluor-2-hydroxy-benzophenon zu und dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein.
Man nimmt den Rückstand mit 200 ml Äther und 200 ml Methanol auf und dampft erneut unter vermindertem Druck ein. Diese Maßnahme wird mehrfach wiederholt. Schließlich kristallisiert man
809885/1 199
das 2-^N-/ o(- (3-Chlor-phenyl) -5-fluor-2-hydroxy-benzylidenyl7-amino}-acetamid durch Verreiben mit Petroläther. Man erhält
4,1 g der Verbindung (Ausbeute = 63,2%), die bei 160°C schmilzt,
Analyse: (mit O,
C		 22% Wasser):
H		 N ,11
ber. 58,61 3,95 9 ,09
58,47 4,15 9 —
gef.: 58,44 4,05
Die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Struktur der Verbindung. Beispiel 5
Natriumsalz der 11 -/N- (tf.-Phenyl-2-hydroxy-benzylidenyl) -amino/-undecensäure (Formel I: X. = X„ = X3 = H; η = 10; R = ONa?
Code-Nummer: SL-D.075).
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise erhält man nacheinander die 11-/N-(c<-Phenyl-2-hydroxy-benzylidenyl)-amino/-undecansäure (Schmelzpunkt =74,5 bis 75,5°C und das entsprechende Natriumsalz, das bei 236 bis 24O°C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse:
ber. :		 71 C
,44		 7 H
,49		 3 N
,47		 5 Na
,70 %
gef. : 71 ,75 7 ,37 3 ,29 5 ,65 %
71 ,57 7 ,55 3 ,48 - %
Die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Struktur der Verbindung.
809805/1199
Beispiel 6
4-fN-/<ä.- (4-Chlor-phenyl} -5-f luor^-hydroxy-benzylidenyiy-aminojbuttersäureamid (Formel I: X.. = 5-F, X2 = B, X = 4-Cl, η = 3, R = NH2; Code-Nummers SLE-002).
Zur einer bei 00C gerührten Lösung von 42 g (0,125 Mol) 4-[n-/«£- (4-Chlor-phenyl) -5-f luor-2-hydroxy-benzylidenylT-amino? buttersäure in 13Ο ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man portionsweise im Verlaufe von 10 Minuten 22,3 g (O,1375 Mol) 95%iges Carbonyldiintidazol und rührt während 15 Minuten in der Kälte und dann während 15 Minuten bei Raumtemperatur. Zu der erhaltenen Lösung gibt man unter Rühren tropfenweise 800 ml flüssigen Ammoniak. Man rührt, bis das Material völlig eingedampft ist.
Das zurückbleibende öl nimmt man mit 500 ml Chloroform auf, wäscht mit Wasser, einer wässrigen Bicarbonatlösung und schließlich mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat in Gegenwart von Pflanzenkohle. Man filtriert und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Man erhält ein öl, das man durch Verreiben mit Petroläther kristallisiert. Man saugt es mit Petroläther über einer Fritte ab, wäscht mit Petroläther und saugt maximal ab. Dann kristallisiert inan das Material aus einer Cyclohexan/Toluol-Mischung (1/1:) um, wobei man die Lösung mit Pflanzenkohle behandelt. Man trocknet bei 6O°C im Vakuumexsikkator. Man erhält die Verbindung, die bei T33 bis T35°C (Tottoli) schmilzt,in einer Menge von 28 g (Ausbeute = 67%).
Analyse:
C 99 4 H 8 M Cl 59 F 67
ber.: 60, 91 4 ,82 8 r37 1O, 84 5, 74
gef.: 6O, ,83 ,36 ΊΟ, 5,
60,97 4,78 8,26 1O,73 5,76
6QS88S/113S
Beispiele 7 bis 58
In der folgenden Tabelle I sind die Substituenten und die physikalischen Kenndaten von weiteren erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I angegeben, die gemäß den
Verfahrensweisen der Beispiele 1 bis 6 oder in geringfügiger Abänderung davon, was jedoch angegeben ist, hergestellt wurden. Die Analysen und die Spektren bestätigten in allen Fällen die Struktur der erhaltenen Produkte.
609885/1 199
Tabelle I
ο co OO CO cn
co co
C = N-C H0 -COR η 2η
: Beispiel
(Ccxäe-Nurtner)		 X1 X2 *3 j
η		 R Kenndaten
7
(SL-C.227)		 H H H 3 ONa F.= 218°C
F. der Säure = 128°C
8
(SL-D.C05)		 5-Cl H H 3 ONa F.= 239 - 2420C (Zersetzung)
F. der Säure = 133 - 1340C
9
(SL-D.006)		 H H H 4 ONa F.= 2O6°C
F. der Säure = 170 - 1710C
10
(SL-D.007)		 H H H 1 ONa F.> 26O°C
F. der Säure = 170°C
11
(SL-D.016)		 5-F H 3-Cl 3 ONa F. >26O°C
F. der Säure = 1OO°C
12
(SD-D. 017)		 5-F H 2-F 3 ONa F. >28O°C
F. der Säure = 90°C
13
(SL-D.019)		 H H H 2 ONa F. = 24O°C (Zersetzung)
F. der Säure = 185 bis 1860C
NJ I
CD
00 00
Fortsetzung Tabelle I
Beispiel
(Code-Nunmer)		 X1 X0- X-, . η , R Kenndaten
I ι i
ί * t		 H 3 ONa F. = 239 - 24O0C
F. der Säure = 120°C		 F. = 140°C F. = 178 - 179°C
F. der Säure = 96,5-97,5°C
14
(SL-D.026)		 5-CH3 H 2-Cl 3 ■ ■ j
ONa F. =228 - 23O°C
Die Säure ist ein öl		 ONa F. = 23O°C (Zersetzung)
; F. der Säure = 960C		 F.>26O°C (Zersetzung)
15
(SL-D. 027)		 5-F H 2-CH3 3 ONa ' F, >26O°C (Zersetzung) ONa F. = 23O°C (Zersetzung)
F. der Säure = 790C
O
CO
co
OO
cn		 16
(SL-D.029)		 5-F H H 1 NH2 ONa F. = 129,5-1310C
17
(SL-D.O37)		 H P 2-F 3 ONa F. = 2360C (Zersetzung)
F. der Säure = 129-13O°C
ea 18
(S1-D.O38)		 5-Cl H 2-F 3 NH2 F. = 210-212°C (Zersetzung)
F. der Säure = 123-1240C
19
(SL-D.O46)		 H H 2-F 3 ONa
20
(SL-D.O53)		 5-CH3 H H 10 ONa
21
(SL-D. 054)		 5-F H 3-F 1
22
{SL-D.O55)		 5-F H H 5
23
(SL-D.059)		 5-F H H Ul
24
(SL-D.O74		 H H
NJ) CO GO -F-NJ 00 OQ
Fortsetzung Tabelle I
ο co co
1
Beispiel
(Code-Nunmer)		 X1 *2 X3 η R Kenndaten
25
(SL-D.O78)		 H H 2-Cl 3 ONa F. = 23O-235°C
F.der Säure = 93-940C
26
(SL-D.O83)		 5-F
j		 H H 1 NH2 F. = 127-1280C
27
(SL-D. 100)		 H H H 7 ONa F. = 221-2240C (Zersetzung)
F. der Säure = 92-930C
28
(SL-D.102)		 5-F H 4-Cl 3 ONa F. = 231-236°C (Zersetzung)
F, der Säure = 91,5-930C
29
(SL-D. 106)		 5-F H H '4 ONa' F. = 3CO°C (Zersetzung) "
F. der Säure = 1780C
(SL-D*?1O7) 4-OCH3 H H 3 ONa F. = 200-200,50C
F. der Säure= 134,5-1350C
31
(SL-D.118)		 4-OCH3 H 4-Cl •3 ONa F. = 175-18O0C (Zersetzung)
F. der Säure = 122-1230C
32
(SL-D. 136)		 5-CH3 H 2-Cl 3 ONa F. = 244-2450C (Zersetzung)
F. der Säure = 85-87°C
33
(SL-D.138)		 4-CH3 5-Cl H 3 ONa F. = 240-2450C (Zersetzung)
F. der Säure = 123,5-1240C
34
(SL-D.166)		 5-F H 4-F 3 NH2 F. = 146,5-148°C
Fortsetzung Tabelle I
Beispiel
(Code-Nutiimer)		 X1 X2 X3 4-F η NH2 Kenndaten
35
(SL-D.167)
j 		5-F H
i
ι
j 		H H 3 -NH(CH9) ,-COO
C2H5		 F. = 144°C
. . 36
(SL-D:168)		 5-F H j H H 3 -NH(CH0)-.-COO
C2H5		 F. = 92°C
609885/11 37
(SL-D.179)		 5-F H j 4-F
L
i
t 		3-CH3 3 NH-(CH2J3-COONa F. = 107 - 1080C
CO
CO 		38
(SL-D.207)		 5-F H 4-CL 3 ONa i
F. = 109-1160C ;
F. der Säure = 99-100,50C
39
.(SL-D.146)		 4-Br H H 3 ONa F. = 220-2270C (Zersetzung)
F. der Säure = 119-120,50C
40
(SL-D.157)		 4-Cl H 3 ONa F. = 224-2320C (Zersetzung)
F. der Säure = 115,5-116,50C;
41
(SL-D.156)		 5-F · H 3 -NH2 F. 26O°C (Zersetzung)
F. der Säure = 107,5-108,50C
42
(SLE-002)		 5-F H 3 -m-Q F. = 133-1350C
43
(SLE-009)		 5-F H 3 F. = 1540C
Fortsetzung Tabelle I
GTS> CD CO OO OO cn
to
Beispiel
(Gode-Nuirrner)		 X1 X2 3 H η R Kenndaten
44
(SLE-010)		 5-F H H 3 -NH<| F. = 127°C
45
(SLE-011)		 5-F H H 3 F. = 124°C
46
(SLEH)12)		 5-F H H 3 F. = 178°C
47
(SLE-013)		 5-F H H 3 -NH-CH^-^J^ F. = 99°C
48
(SLE-015)		 5-F H H 3 CH3 F. = 114°C
49
(SLE-O22)		 5-F H H 3 _NCCH3
CH3 		F. = 118°C
50
(SLE-023)		 5-F H H 3 "^nC4H9 F. = 55-56°C
51
(SIiEHBO)		 5-F H H 3 *O F. = 117°C
52
(SLE-031)		 5-F H 3 CE,
-NH-CH^
^CH3 		F. = 1360C
cn ι
K) cn
CO CO
Fortsetzung Tabelle I
σ> ο co
Beispiel
(Code-Nurriner)		 X1 X2 X3 η ' R ! Kenndaten
53
(SLE-O85)
I
I		 5-F H H 6
CnHn =
CH2-CH2
XCH
CH3CH2CH		 CNa F. = 237 - 24O0C
(Zersetzung)
F. der Säure =
85-860C
54
(SLE-086		 5-F H 2-Cl 3 NH2 F. = 110-111,50C
55 -
(SLE-091)		 5-F H 3-Cl .3 -NH2 F. = 118-1190C
56
(SLE-117)		 5-F H H 3 -NH-CH2-H(^- ρ F. = 1O6-1O7°C
57
(SLEM 18)		 5-F H H 3 X CH2-(Q Flüssigkeit
58
(SLE-134)		 5-F H H 3 -NH-CH2-<^
^CF3 		F. = 113,5-114,50C
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden einer Reihe von pharmakologischen Untersuchungen unterzogen, die deren interessante Eigenschaften erkennen lassen.
A) Akute Toxizität (Maus)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Vergleichssubstanzen wurden auf intraperitonealem Wege an Mäuse (CD-) verabreicht. Dann wurde graphisch die Dosis letalis 50% (DL50) ermittelt. Es wird dabei die Anzahl der toten Tiere 48 Stunden nach der intraperitonealen Verabreichung der Wirkstoffe ermittelt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.
B) ^-Aminobuttersäure-mimetische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Diese Wirkung wurde durch den Antagonismus gegen die Krämpfe untersucht, die an der Maus durch Bicucullin verursacht wurden. Hierzu wurde die experimentelle Methode von D.R.Curtis und KoIl. (Brain Res., 33 (1971) 57) und von M.Perez de la Mora (Biochem. Pharmacol. 22 (1973) 2635) angewandt.
Das Bicucullin ist ein relativ selektiver Blocker für die postsynaptischen y-Aminobuttersäure-minergischen Rezeptoren, deren konvulsiven und letalen Wirkungen Verbindungen entgegenwirken, die den y-Aminobuttersäuregehalt des Gehirns steigern oder die eine v^Aminobuttersäure-mimetische Wirkung besitzen.
Es wurden die aktiven Dosierungen 50% (DA,-n) ermittelt, das heißt diejenigen Dosierungen der Verbindungen, die 50% der Tiere gegen die Wirkung des Bicucullins schützen. Die erhaltenen Ergebnisse sind ebenfalls in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.
609885/1 199
7 - 19 - NACHGL-FJEICHT
8 Tabelle II
9
1 Toxizitiit
^cn i.p.Rius mj/kcj		 Anti-Bicucullin-Wirkung
DA50 i.p. (ny/kg)
12 975 500
Verbindunqen
Qxki-Nuiiinar Beispiel
ι 		13 350 120
SL-C.227 15 700 25Ο
SL-D.005 ;
t		 16 600 125
SL-D.006 i
17		 525 175
SL-D. 010 18 850 425
SL-D.017 2 375 125
SL-D.019 3 475 250
SL-D.027 19 1350 200
SL-D.O29 20 345 115
SL-D.037 21 850 250
SL-D.038 23 650 125
SL-D.O44 24 675 225
SL-D.045 5 600 125
SL-D.O46 25 300 130
SL-D.053 26 800 200
SL-D.054 27 750 300
SL-D.059 28 210 100
SL-D.074 29 350 - - 110
SL-D. 07 5 30 650 175
SL-D.O78 31 600 300
SL-D.083 32 500 65
SL-D.100 34 600 120
SL-D.102 35 950 450
SL-D.106 36 525 225
SL-D.107 350 110
&-D.118 >2000 180
SL-D.136 >2000 100
SL-D.166 975 5O0
\
SL-D.167
SL-D.168
609885/1199
Fortsetzung Tabelle II
Verbindungen
Code-Nuimier ' Beispiel		 Ttoxizität
DL5^ i.P. Maus (mg/kg)		 Anti-Bicucullin-
Wirkung
DL50 i.p. (mg/kg)
SLE-002 42
SLE-O1O 44
SLE-O11 45
SLE-012 46
SLE-013 47
SLE-022 49
SLE-023 50
SLE-O3O 51
SLE-O31 52
SLE-085 53
SLE-086 54
SLE-091 55
f		 900
1250
>2000
>2000
>2000
1400
1700
>2000
>2000
340
235
600		 65
250
365
500
200
350
300
200
500
170
50
300
l|--Amino-
i buttersäure
Cetyl-f-
aminobutter-
säure
Piracetam		 >4000
470
>4000		 >4000
60
500
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die sehr wirksame antikonvulsive Mittel darstellen und wenig toxisch sind, besitzen daher ein erhebliches therapeutisches Interesse für die Humanmedizin und
die Veterinärmedizin und insbesondere zur Behandlung der verschiedenen Arten der Epilepsie.
60988S/1 199
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische reitungen oder Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoffe sowie die für ihre Verabreichung, insbesondere auf oralem oder parenteralem Wege geeigneten, üblichen Bindemittel, Trägermaterxalxen und/oder Hilfsstoffe enthalten. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können zusätzlich auch andere Arznexmxttelwxrkstoffe enthalten, mit denen die Verbindungen der allgemeinen Formel I pharmakologisch und therapeutisch verträglich sind.
Für die Verabreichung auf oralem Wege verwendet man sämtliche für diesen Verabreichungsweg geeigneten Formen, wie Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Kapseln, Cachets oder trinkbare Lösungen oder Suspensionen, wobei das Einheitsgewicht des Wirkstoffs von 1 bis 40 mg und die tägliche Dosierungen zwischen 5 und 400 mg variieren können.
Für die Verabreichung auf parenteralem Wege benützt man zuvor oder unmittelbar vor der Verwendung bereitete Lösungen, die auf einen physiologischen pH-Wert gepuffert sind. Diese Lösungen enthalten in einem Volumen von 1 bis 5 ml 0,5 bis 10 mg des Wirkstoffs. In der Praxis verteilt man die Wirkstoffe in Ampullen mit einem Fassungsvermögen von 1 bis 5 ml, so daß man die Wirkstoffe intramuskulär oder intravenös injizieren oder durch langsame intravenöse Infusion verabreichen kann. Die tägliche Dosierung bei parenteraler Verabreichung kann zwischen und 100 mg variieren.
6 09886/ 1 1 99

Claims (12)

  1. Patentansprüche
    in der
    X1, Χ- und X^, die gleichartig oder verschieden sein können, unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, insbesondere Chloratome oder Fluoratome, oder Methylgruppen oder Methoxygruppen,
    η eine ganze Zahl mit einem Wert von mindestens
    und höchstens 10 und
    R eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe der folgen
    den Formeln -OM, -NH2, -NH(CH2J3-COOH, -NH(CH2J3COOM (worin M für ein Alkalimetallatom, insbesondere ein Natriumatom steht), -NH(CH2)3-COOC2H5, -NH-Cycloalkyl, -NH-Phenyl, -NH-Benzyl (wobei der Benzylrest einen oder mehrere Substituenten, wie Halogenatome und/oder Trifluormethylgruppen aufweisen kann), -NH-Alkyl, -N-(Alkyl)2,-N-(Alkyl)(Benzyl)
    bedeuten, wobei die Alkylgruppen, die geradkettig oder verzweigt sein können, 1 bis 4 Kohlenstoffatome und die Cycloalkylgruppen 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, mit Ausnahme der Verbindung, in der X1 = X3 = H, X~ = 5-Cl, η = 1 und R = OH bedeuten.
    609885/1 199
  2. 2..Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine OH-Gruppe oder eine ONa-Gruppe bedeutet.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Aminogruppe darstellt, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, wie Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Benzylgruppen, die gegebenenfalls als Substituenten ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe aufweisen können.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine NH2-Gruppe darstellt.
  5. 5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß X1 ein in der 4-Stellung oder in der 5-Stellung stehender Substituent ist und X~ ein Wasserstoffatom bedeutet.
  6. 6. 4-/N- ( oC -Phenyl-5-f luor-2-hydroxy-benzylidenyl) -amino_7-buttersäure und deren Natriumsalz.
  7. 7. 4- JN-/ö(.-(3-Fluor-phenyl) -5-rf luor-2-hydroxy-benzylidenyl/-aminoj· buttersäure und deren Natriumsalz.
  8. . 4-£n-/^C - (4-Fluor-phenyl) -5-f luor^-hydroxy-benzylidenyiy amino]-buttersäure und deren Natriumsalz.
  9. 9. 4- { N-/jt -(4-Chlor-phenyl)-S-aminoj-buttersäureamid.
    60 98 85/1199
  10. 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzophenon der allgemeinen Formel II
    (II)
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    H0N-C En -COR ζ η 2η
    (III)
    umsetzt, wobei die Substituenten X
    X„, X3, R und η die
    in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 10,dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I e-ne Säure der folgenden allgemeinen Formel IV
    C=N-CnH2nCOOH
    (IV)
    mit Carbonyldixmidazol und dem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel RH umsetzt, wobei X.., X1 X-, R und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
  12. 12. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus mindestens einer Verbindung gemäß den An-
    609885/1199
    Sprüchen 1 bis 9 sowie üblichen, pharmakologisch unbedenklichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen besteht.
    609885/ 1 199
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