DE2526848A1

DE2526848A1 - Substituierte 2,4,6-trijodisophthalamische saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende roentgenkontrastmittel

Info

Publication number: DE2526848A1
Application number: DE19752526848
Authority: DE
Inventors: Philip Erwin Wiegert
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 1974-06-17
Filing date: 1975-06-16
Publication date: 1976-01-02
Also published as: FR2274282B1; BE830264A; NL7507133A; SE7506906L; US4069250A; JPS5113735A; FR2274282A1; GB1495679A

Description

PATENTANWÄLTE

>R. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER . DR.-ING. ANN EKATE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE D - 8 MÜNCHEN 1Θ · FLÜGGENSTRASSE 17 · TELEFON Ο89/177Ο61 · TELEX Ο5-21514Β ZEUS

TELEGRAMM KRAUSPATENT

PG-0001 1117

MALLINCKRODT, INC. St. Louis, Mo./USA

Substituierte 2,4,6-trijodisophthalamische Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende

Röntgenkontrastmittel

Die Erfindung betrifft neue trijodisophthalamische Säurederivate, die als Röntgenkontrastmittel geeignet sind.

Es sind schon viele 2,4,6-Trijodbenzoesäurederivate als Röntgenkontrastmittel vorgeschlagen worden. Als Untergruppe schließen diese bereits viele Derivate der 2,4,6-trijodisophthalamischen Säure ein. Es sind auch schon bestimmte N-Hydroxyalkyl-2,4,6-trijodisophthalamische-säuren beschrieben worden. So wird sowohl in der US-PS 3 622 616 als auch in der US-PS 3 702 866 5-Acetamido-N-(2-hydroxyäthyl)-2,4,6-trijodisophthalamische-säure beschrieben. In der US-PS 3 702 866 wird auch die Verbindung N-(3-Acetamido-5-carboxy-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin beschrieben, die auch als 5-Acetamido-N-(D-gluco-1-deoxy-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamische-säure. bezeichnet werden kann.

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In der US-PS 3 701 771 wird weiterhin eine erhebliche Anzahl von nichtionogenen N-(2,4,6-Trijodbenzoyl)-aminen beschrieben, die als Röntgenkontrastmittel für cerebrospinale Höhlungen geeignet sind. Eine Verbindung davon (Verbindung 41) leitet sich von Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan ab. Diese Verbindung wird als N-[3-N-Methyl-acetamido-5-N-(ß-hydroxyäthyl)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-[tris-(hydro xymethyl)-methyl]-amin bezeichnet. Es wird beschrieben, daß diese Verbindung eine relativ niedrige Wasserlöslichkeit (0,86%) besitzt, obwohl zum Ausdruck gebracht wird, daß viele andere Verbindungen dieser Reihe in Wasser relativ gut löslich sind.

Die Verwendung von wäßrigen Lösungen von Salzen verschiedener 2,4,6-trijodisophthalamischer und anderer 2,4,6-Trijodbenzoe-säuren mit Natrium, Calcium, Magnesium und Alkanolaminen wie Äthanolamin, Diäthanolamin und N-Methyl- · glucamin als Röntgenkontrastmedien ist schließlich bekannt.

Aufgabe der Erfindung ist es nun, neue Verbindungen der 2,4,6-tri3odisophthalamischen Säure zur Verfügung zu stellen. Diese Verbindungen sollen zur Herstellung von röntgenographisehen Kontrastmedien geeignet sein. Auch sollen gemäß der Erfindung neue Derivate der m-Nitro-, m-Amino- und m-Hydroxy-isophthalsäure zur Verfügung gestellt werden, die als Zwischenprodukte für die Herstellung von solchen Verbindungen geeignet sind. Auch sollen entsprechende Herstellungsverfahren für diese Verbindungen zur Verfügung gestellt werden.

Die vorliegende Erfindung richtet sich nun auf bestimmte 2,4,6-trijodisophthalamische Säuren, bei denen der Stickstoff der Amidgruppe der isophthalamischen Säure an ein Kohlenstoffatom angeheftet ist, welches seinerseits mit mindestens zwei Gruppen aus der Gruppe Hydroxy-(niedrigalkyl)- und Niedrigalkoxyalkyl-Gruppen verbunden ist, wobei der Ring

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in 5-Stellung weiterhin mit einer Amino-.oder Hydroxygruppe oder einer TIBS-Entgiftungs/Solubilisierungsgruppe (wie nachstehend definiert), die sich davon ableitet, substituiert ist. Die Erfindung schließt auch Salze von solchen Säuren sowie die Acylhalogenid- und Esterderivate hiervon ein. Die Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen der Säuren, die in 5-Stellung eine TIBS-Entgiftungs/Solubilisierungsgruppe enthalten, sind zur Herstellung von Röntgenkontrastmedien geeignet, die in erster Linie für die intravaskuläre Verabreichung vorgesehen sind. Andere Salze, z.B. die Ammoniumsalze, sind als Zwischenprodukte geeignet. Ester der Carboxygruppe der isophthalamischen Säure sind für Röntgenkontrastmedien geeignet, die in erster Linie für Installierungsverfahren vorgesehen sind. Acyloxyester der Hydroxyalkylgruppen, die in substituierten isophthalamischen Säuren vorliegen, sind in erster Linie als Zwischenprodukte geeignet. Die isophthalamische Säure wird auch als Isophthalsäuremethylamid (3) be-

•In

zeichnet. Somit kann die 2,4,6-trijodisophthalische Säure auch als 2,4,6-Trijodisophthalsäuremethylamid (3) bezeichnet werden.

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Die Erfindung schließt ferner 5-nitro-, 5-amino- und 5-hydroxy-isophthalamische Säuren ein, bei denen die Amidfunktion der isophthalamischen Säure, wie oben definiert, substituiert ist. Diese nichtjodierten N-5-disubstituierten isophthalamischen Säuren sind als Zwischenprodukte für die oben definierten kodierten Verbindungen geeignet.

Die wissenschaftliche Literatur und die Patentliteratur sind voll von Veröffentlichungen über Derivate der 2,4,6-Trijodbenzoesäure (hierin manchmal als "TIBS" abgekürzt), die aufgrund ihrer niedrigen Toxizität und ihrer hohen Wasserlöslichkeit als Röntgenkontrastmittel geeignet sind. Der Herstellung dieser Verbindung liegt die Pionierarbeit von V.H. Wallingford (US-PS 2 611 786) zugrunde. Von diesem Autor wurden zunächst 3-Acetamido-TIBS und ihre Homologe hergestellt.

Die weiteren Entwicklungen auf diesem Gebiet sind neuerdings zusammenfassend von G.B. Hoey, P.E. Wiegert und R.D.Rands Jr. in "Organic Iodine Compounds as X-Ray Contrast Media" in International Encyclopedia of Pharmacology and Therepeutics, Section 76, "Radiocontrast Agents", P.K.Knoefel, Section Editor; Pergamon Press, Band 1, S.23-40, 54-73(1971), beschrieben. Von Hoey u.a. wurde die Bezeichnung "Entgiftungs- und Solubilisierungsgruppen" verwendet, um generisch eine erhebliche Anzahl von funktionellen Gruppen zu bezeichnen, bei deren Vorliegen in meta-Stellung der 2,4,6-TriJodbenzoesäure TIBS-Derivate erhalten werden, die relativ gut wasserlöslich und relativ nicht-toxisch sind.

Wie bereits zum Ausdruck gebracht wurde, haben Hoey et al und V.H.Wallingford gefunden, daß Natrium-3-acetamido-2,4,6-trijodbenzoat (Natriumacetrizoat) zwei hervorragende Eigenschaften besitzt, die diese Verbindung besonders gut als Röntgenkontrastmittel geeignet machen, nämlich die un- . erwartet hohe Wasserlöslichkeit und die unerwartet niedrige

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Toxizität. Somit wurde die erste TIBS-Entgiftungs/Solubilisierungsgruppe bzw. -funktion, d.h. die Acetamidogruppe, gefunden. Die 3-Acetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure enthält einen Acetamidosubstituenten in meta-Stellung zu der Carboxylgruppe. Die zweite meta-Stellung ist unsubstituiert. Innerhalb eines relativ kurzen Zeitraums nach der Anfangsentdeckung von Wallingford haben drei Gruppen von Forschern unabhängig entdeckt, daß eine Substitution durch eine zweite Acetamidogruppe in der freien meta-Stellung eine neue Verbindung, nämlich 3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure (Diatrizoesäure), ergab, welche im Vergleich zu Acetrizoesäure eine noch weiter verminderte Toxizität besitzt (vergl. z.B. deutsche Patentanmeldung Sch 11647/1956; A.A. Larsen et al, J.Am.Chem.Soc. 78:3210/1956; Mallinckrodt Chem.Wks.Br.Spec. 782,313/1957).

Seit diesen Arbeiten sind viele andere vollständig substituierte 2,4,6-Triöodbenzoesäuren hergestellt und auf ihre Eignung als wasserlösliche Röntgenkontrastmittel untersucht worden. Dies hat zur Identifizierung von vielen funktioneilen Gruppen geführt, deren Vorhandensein in 5-Stellung einer 3-Acetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure eine vollständige substituierte 2,4,6-Trijodbenzoesäure ergibt, deren Natriumsalz hoch wasserlöslich und relativ nicht-toxisch ist.

Unter Anwendung der Terminologie von Hoey et al für die vorliegende Erfindung wird eine TIBS-Entgiftungs/Solubilisierungsgruppe als eine funktioneile Gruppe bezeichnet, deren Vorliegen ein 5-Stellung einer 3-Acetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure zu einer vollständig substituierten 2,4,6-Trijodbenzoesäure führt, deren Natriumsalz hoch wasserlöslich und relativ nicht-toxisch ist. Unter "hoch wasserlöslich" soll eine Wasserlöslichkeit in der Gegend von 4596 (Gew./Vol.) oder mehr verstanden werden. Unter "relativ nicht-toxisch" soll eine akute intravenöse IA=₀ ^bei weißen Mäusen in der Gegend von 5 g oder mehr Verbindung/kg Tierkörpergewicht verstanden

werden.

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Die »eisten, für die Praxis geeigneten Synthesen von 2,4 6-trijodisophthalamischen Säureverbindungen sehen die Verwendung von Zwischenprodukten vor, die in 5-Stellung eine Gruppe, z.B. eine Amino- oder Hydroxylgruppe, enthalten, welche den aromatischen Kern gegenüber einer Jodierung aktiviert. Bei tri^odisophthalamischen Säuren sind daher die zulässigen TIBS-Entgiftungs-ZSolubilisierungsgruppen in 5-Stellung auf solche begrenzt, die sich von aktivierenden funktioaellen Gruppen, z.B. Amino- und Hydroxylgruppen, herleiten.

Gemäß dem Stand der Technik ist schon eine erhebliche Anzahl von TIBS-Entgiftungs-ZSolubilisierungsgruppen bzw. -funktionen, die sich von Amino- oder Hydroxylgruppen herleiten, identifiziert worden. Nachstehend wird eine Teilliste angegeben, welche einige Beispiele für geeignete Gruppen zeigt: Niedrigacylamino, z.B. Acetamido; N-(Niedrigalkyl}-niedrigacylamino, z.B. N-Methylac et amido; Hydroxy-niedrigacylamino, z.B. Hydroxyacetamido; Niedrigacylaminoacylamino, z.B. Aceturamido; N-(Hy droxy-ni edr igalkyl)-niedrigacylamino, z.B. N-(2-Hydroxyäthyl)-acetamido und N-(2,3-Dihydroxypropyl)-acetamido; Niedrigalkoxy-niedrigacylamino, z.B. Methoxyacetamido; Niedrigalkylsulfonamido, z.B. Methylsulfonamido; Ureido; 3-Niedrigalkylureido, z.B. 3-Methylureido; 3,3-Bis-(niedrigalkyl)-ureido, z.B. 3,3-Dimethylureido; und Niedrigalkoxy, z.B. Methoxy. Weitere solche Gruppen bzw. Funktionen liegen für den Fachmann auf der Hand.

Bestimmte Endverbindungen gemäß der Erfindung können durch die folgende allgemeine Formel

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angegeben werden, worin

R¹ eine Hydroxy-, Niedrigalkoxy- oder OM-Gruppe bedeutet, wobei M ein pharmazeutisch annehmbares Kation darstellt,

R für eine TIBS-Entgiftungs-ZSolubilisierungsgruppe steht, die sich von einer Aminogruppe ableitet,

R^ und R aus der Gruppe Wasserstoff, Niedrigalkyl-, Hydroxy-(niedrigalkyl)- und Niedrigalkoxyalkylgruppen ausgewählt werden, und

R^ und R aus der Gruppe Hydroxy-(niedrigalkyl)- und Niedrigalkoxyalkylgruppen ausgewählt werden.

ρ
Bevorzugte Gruppen für R sind die Acetamido-,

N-Methylacetamido-und Methoxyacetamidogruppen. Bevorzugte

* 6 die Substitue

R^ - Wasserstoff

R - Methyl oder Hydroxymethyl

B? und R - Hydroxymethyl.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung leiten sich von Poly-(hydroxyalkyl)-alkylaminen ab, bei denen die Aminofunktion an ein Kohlenstoffatom angefügt ist, welches seinerseits mit mindestens zwei Hydroxy-(niedrigalkyl)-Gruppen verbunden ist. Ein leicht verfügbares Amin dieses Typs ist Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, das auch durch eine Vielzahl von Abkürzungsnamen, z.B. von TRIS, THAM und Tromethamin, bekannt ist. Ein weiteres Beispiel hierfür ist die Verbindung 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol.

ag

~*> 6 Gruppen für die Substituenten R·^ bis R sind die folgenden:

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Die Erfindung sieht auch Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung in Betracht. So können z.B. die oben hinsichtlich ihrer Struktur angegebenen Verbindungen nach dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt werden. Ein 5-Nitroisophthalsäurederivat wird mit einem Poly-(hydroxyalkyl)-alkylamin kondensiert. Im Falle, daß R^ Wasserstoff ist, kann das 5-Nitroisophthalsäurederivat ein Niedrigalkyl-monoester, z.B. Monomethyl-5-nitroisophthalat, sein. Die Umsetzung kann in einem wäßrigen oder alkoholischen Medium durchgeführt werden, und als Produkt wird eine 5-Nitro-N-[poly-(hydroxyalkyl)-alkyl]-isophthalamische-säure erhalten. Wenn R^ nicht Wasserstoff ist, dann wird als PoIy-(hydroxyalkyl)-alkylamin ein sekundäres Amin verwendet und die erfolgreiche Kondensation erfordert üblicherweise, daß das Isophthalsäurederivat ein Monoester-monoacylhalogenid, d.h. ein 3-(Niedrigalkoxy)-carbonyl-5-nitrobenzoyl-halogenid, ist. Die Umsetzung wird sodann gewöhnlicherweise in einem geeigneten, nichtwäßrigen, polaren Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat durchgeführt. Es können auch nichtpolare oder wäßrige Lösungsmittel verwendet werden. Das Produkt ist sodann ein Niedrigalkylester der 5-Nitro-N-[poly-(hydroxyalkyl)-alkyl]-isophthalamischen-säure, der zu der freien Säure hydrolysiert werden kann. Dieses Derivat der 5-nitroisophthalamischen Säure wird sodann zu der entsprechenden 5-Amino-N-[poly-(hydroxyalkyl)-alkyl]-isophthalamischen-säure reduziert. Die Umsetzung wird üblicherweise durch katalytische Hydrierung einer alkoholischen Lösung der freien Säure oder einer wäßrigen Lösung des Natriumsalzes, in Gegenwart eines geeigneten, auf einen Träger aufgebrachten Edelmetallkatalysators, z.B. von 596 Pd-auf-Holzkohle, durchgeführt. Herkömmliche chemische Reduktionssysteme wie Eisen/Essigsäure oder ZnAlCl können gleichfalls verwendet werden. Alternativ kann die Nitrogruppe zu dem entsprechenden Amin reduziert werden, bevor .der Ester zu der freien Säure hydrolysiert wird. Die nach diesen Wegen erhaltene 5-Amino-N-[poly-(hydroxyalkyl)-

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alkyl]-isophthalamische-säure kann sodann zu der entsprechenden 2,4,6-Tri;)odverbindung jodiert werden. Die Jodierung wird vorzugsweise in einer sauren Lösung des Natriumsalzes unter Verwendung von Natrium-od-dichlorid als Jodierungsmittel durchgeführt. Die resultierende 5-Amino-2,4,6-trijod-N-[poly-(hydroxyalkyl)-alkyl]-isophthalamische-säure kann sodann mittels eines Säureanhydrids, eines Acylhalogenids oder eines anderen Acylierungsmittels acyliert werden. Dies führt gewöhnlich nicht nur zur Acylierung der Aminofunktion, sondern auch zu einer Acylierung von freien Hydroxylfunktionen im Molekül, wodurch die Bildung von 5-Acylamino-2,4,6- trijod-N- [poly- (acyloxyalkyl)-alkyl]-isophthalamischer-säure bewirkt wird. Die Acyloxyestergruppen können sodann in schwach alkalischer Lösung hydrolysiert werden, wodurch eine Lösung eines Salzes der entsprechenden 5-Acylamino-2,4,6-tri jod-N- [poly- (hydroxyalkyl) -alkyl ]-isophthalamischen-säure gebildet wird. Die Ansäuerung dieser Lösung bewirkt sodann eine Ausfällung der freien Säure, die durch bekannte Verfahrensmaßnahmen, z.B. durch Ausfällung und Umkristallisation etc., gereinigt werden kann.

Wenn es gewünscht wird, daß das Endprodukt Alkoxyfunktionen in einem der Substituenten R^ bis R enthält, dann können die entsprechenden Vorlauf er-Hydroxygruppen in dem Ausgangs-Poly-(hydroxyalkyl)-alkylamin geeigneterweise vor der Kondensation des Amins mit dem Nitrobenzoylhalogenid veräthert werden. Der resultierende Niedrigalkylester der 5-Nitro-N-[poly-(alkoxyalkyl)-alkylQ-isophthalamischen-säure kann sodann, wie oben beschrieben, hydriert, jodiert und acyliert werden.

Diejenigen Verbindungen gemäß der Erfindung, bei denen R eine Hydroxygruppe oder eine TIBS-Entgiftungs-ZSolubilisierungsgruppe, die sich davon ableitet, ist, werden durch eine vergleichbare Reihe von Reaktionen hergestellt,

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die mit der Kondensation eines geeigneten 5-Hydroxy-isophthalsäurederivats, z.B. eines Niedrigalkyl-monoesters oder eines Monoester-monoacylhalogenids, mit einem Poly-(hydroxyalkyl)-alkylamin unter Bildung einer 5-Hydroxy-N-[poly-'(hydroxyalkyl)-alkyl]-isophthalamischen-säure beginnt. Dies wird von einer Jodierung unter Bildung einer 5-Hydroxy-2,4,6-trijod-N-[poly-(hydroxyalkyl) -alkyl ]-isophthalamischensäure gefolgt. Die Alkylierung der Hydroxygruppen kann sodann durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, z.B. Dimethylsulfat (vergl. z.B. US-PS 2 939 881) oder Glycerin-oc-monochlorhydrin (vergl. z.B. US-PS 2 963 474), bewerkstelligt werden.

Hierin bedeuten die Bezeichnungen "Niedrigalkyl" bzw. "Niedrigalkoxy" Alkyl- bzw. Alkoxy gruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthalten.

Die hierin verwendete Bezeichnung "Hydroxy-(niedrigalkyl)¹¹ umfaßt Monohydroxyalkyl- und Polyhydroxyalkylgruppen und sie schließt Strukturen wie z.B. die folgenden ein:

-CH₂OH, -CH₂.CHOH-CH₂OH und -C(CH₂OH)₃.

Die hierin verwendete Bezeichnung "Niedrigalkoxyalkyl" bedeutet eine Alkylgruppe, die mit einer oder mehreren Alkoxygruppen substituiert ist, wobei die Alkoxyalkylgruppe insgesamt 2 bis 6 Kohlenstoff atome enthält.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

Beispiel 1

N- [Tris- (hydroxymethyl) -methyl ]-5-nitroisophthalamische-säure

Methylhydrogen-5-nitroisophthalat, 10,40 kg, (46,0 g-MoI, 7% H₂) wird in 33,4 1 Wasser auf ge schlämmt. Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan (226,2 g-Mol), 27,4 kg, wird im

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Abstand von 15 Minuten in zwei Portionen zugefügt. Die Temperatur fiel auf 15⁰C ab. Die Aufschlämmung wurde auf eine Temperatur von 43°C erwärmt, um die Auflösung zu vervollständigen. Die Lösung wurde auf 30 bis 32°C abgekühlt und über Nacht stehengelassen (19 Stunden). Zu diesem Zeitpunkt war die Umsetzung beendigt, wie sich aus der Dünnschichtchromatographie (TLC) ergab. Bei dieser wurden Benzol:Methyläthylketon(MEK):88#ige Ameisensäure (60:25:20)- und Isobutylalkohol:Isopropylalkohol:NH^OH (100:40:50)-Systeme verwendet. Die Lösung wurde in verdünnte Schwefelsäure (5,76 1 konz. H₂SO. + 13,61 1 H₂O) im Verlauf von etwa 2 bis 4 Minuten eingepumpt. Die Temperatur stieg von 8 auf 45°C an und die Kristallisation begann in 5 bis 10 Minuten. Nach einstündigem Rühren ohne Kühlen und einstündigem Rühren mit Kühlen wurde das Produkt gesammelt, in 27,3 1 Eis-Wasser wieder aufgeschlämmt, erneut gesammelt und über Nacht bei 60⁰C getrocknet. Die Ausbeute des rohen Produktes betrug 12,9 kg (92,496), Fp. 173,5 bis 175,9⁰C Die Durchführung einer TLC-Analyse unter Anwendung der oben beschriebenen Systeme zeigte das Vorliegen von etwas 5-Nitroisophthalsäure als Verunreinigung.

Das oben erhaltene Produkt wurde in 236,1 kg Methanol von 55 bis 57°C aufgelöst und die Lösung wurde konzentriert, bis 176,7 kg Methanol zurückblieben. Die Lösung wurde abgekühlt und mit Benzol (210,7 kg) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht gekühlt. Das Produkt wurde gesammelt, in 37,9 1 Methanol/Benzol (1:3) wiederaufgeschlämmt und erneut gesammelt. Ausbeute 9,21 kg, Fp. 175 bis 177°C.

Die Herstellung wurde im selben Maßstab wiederholt, wobei beim zweiten Versuch eine Ausbeute von 9,35 kg erhalten wurde.

Beide Ansätze wurden kombiniert (18,56 kg), in 155,4 1 einer 5#igen NaHCO^-Lösung, die mit Essigsäure auf

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einen pH von 5 eingestellt worden war, aufgelöst und die Lösung wurde mit 0,74 kg Holzkohle bei 25°C behandelt. Die Holzkohle wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zu 35,2 kg 10%ige H₂SO^ (Gew./Vol.) und zu 31 »8 bis 34,1 1 Wasser gegeben. Nachdem ein Fünftel bis ein Viertel des Filtrats zu der H₂SO^ gegeben wurden war, begann die Ausfällung. Die Aufschlämmung wurde 45 Minuten lang abgekühlt und das Produkt wurde gesammelt und mit Eis-Wasser gewaschen. Das Produkt wurde in 56,9 1 Eis-Wasser wiederaufgeschlämmt, gesammelt und bei 65 bis 70°C getrocknet. Ausbeute 15,67 kg, Fp. 180,5 bis 181,9°.

Das obige Produkt wurde aus Wasser umkristallisiert und bei 65 bis 70°C getrocknet. Ausbeute 14,10 kg (48,696), Fp. 184,9 bis 185,9°, N.E. gefunden/Theorie 317,4/314,2. Bei Anwendung der zwei oben beschriebenen TLC-Syst.eme konnte nur eine spurenweise Verunreinigung von 5-Nitroisophthalsäure gesehen werden.

Eine Analysenprobe wurde weiter bei 56°C/2 Torr 16 Stunden getrocknet.

Analyse: für ^C^2^H14^N2°8

berechnet: C 45,8896 H 4,4596 N 8,9196 N.E. 314,396 gefunden : 45,92 4,56 9,09 314,1

Beispiel 2

5-Amino-N- [ tris- (hydroxymethyl) -methyl ]-isophthalamisdhe-säure, Natriumsalz

5-Nitro-N- [ tris- (hydroxymethyl) -methyl ]-isophthalamische-säure (314 g, 1,0 Mol) wurde in Wasser unter Zuhilfenahme von NaOH aufgelöst. Der pH-Wert wurde auf 6,3 bis 6,5 eingestellt und die Lösung wurde mit 2,67 g 596 Pd/C und 6,67 g Holzkohle 35 Minuten lang bei 25 bis 30°C behandelt.

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Die Holzkohle wurde entfernt und die Lösung wurde auf 1250 ml verdünnt. Es wurden 6,5 g 5#iges Pd/C zugesetzt. Die katalytische Hydrierung der Nitrogruppe wurde auf einem Parr-Schüttler durchgeführt. Die Wasserstoffaufnähme war in 4 Stunden quantitativ, jedoch wurde das Schütteln Über Nacht fortgesetzt. Der Katalysator wurde entfernt und die Lösung von 5-Amino-N-[tris-(hydroxymethyl)-methyl]-isophthalamischersäure, Natriumsalz, wurde ohne Isolierung des Amins für die Jodierungsstufe (Beispiel 3) verwendet.

Alternativ kann die Hydrierung mit einer Lösung der 5-Nitro-[tris-(hydroxymethyl)-methyl]-isophthalamischen-säure in Methanol oder einem anderen Alkohol durchgeführt werden.

Beispiel 3

.5-Amino-N-[ (tris-hydroxymethyl)-methyl]-2,4,6-trijodisophthalamische-säure

Eine Lösung von frischhergestelltem 5-Amino-N-[(trishydroxymethyl) -methyl]-isophthalamischer-säure, Natriumsalz, (1,0 Mol) in 1250 ml Wasser (Beispiel 2) wurde auf 3613 ml verdünnt und mit Salzsäure (187 ml) versetzt. Als Jodierungsmittel wurde NaJCl₂ (2,34n) zugesetzt. Insgesamt wurden 1410 ml (1Obiger Überschuß) bei 45°C in drei gleichen Portionen zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen den Zugaben 15 bis 20 Minuten lang gerührt. Der Verlauf der Jodierung wurde durch Titration mit Thiosulfat verfolgt. Als die Jodaufnahme 6696 betrug (etwa 2 Stunden bei 45⁰C), wurde die Temperatur langsam auf 83°C erhöht und die Lösung wurde auf das Zweifache ihres Volumens verdünnt. Nach etwa 2 bis 3 Stunden bei mehr als 83°C betrug die Jodaufnahme 98,696. Die Aufschlämmung wurde über Nacht bei 25⁰C gerührt und das Produkt wurde am Morgen gesammelt (die Jodaufnahme betrug IOO96). Das Produkt wurde in 1 1 Wasser mit einer darin vorhandenen, geringen Menge von NaHSO^ aufgenommen, gefiltert und getrocknet. Ausbeute 524 g.

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Das rohe Produkt wurde aus 2,6 1 Äthanol umkristallisiert (speziell denaturierter Alkohol, Formel 2B). Holzkohle (35 g) wurde dazu verwendet, um die Lösung zu entfärben. Das Produkt kristallisierte aus dem SD-Alkohol 2B in Form dicken, flaumförmigen Kristallen. Der Feststoff wurde gesammelt, in 800 ml SD-Alkohol 2B wiederaufgeschlämmt, gesammelt und an der Luft getrocknet. Er wurde sodann in 2 1 Wasser mit NaOH aufgelöst. Der pH-Wert wurde mit Essigsäure auf 4,5 eingestellt und es wurde zu 1,1 1 5%ige HCl gegeben. Der Niederschlag von 5-Amino-N-[tris-(hydroxymechyl)-methyl]-2,4,6-trijodisophthalamischer-säure wurde gesammelt, in 700 ml Wasser wiederaufgeschlämmt, erneut gesammelt und bei 70⁰C getrocknet. Ausbeute 362 g (54,7%).

Analyse: für C₁₂ ^Hi3^J3^N2°8

berechnet: C 21,7796 H 1,96% J 57,52% N 4,23%. N.E. 662,0% gefunden : 21,78 2,25 55,60 4,03 665,8

Das Natriumsalz der 5-Amino-N-[tris-(hydroxymethyl)-methyl]-2,4,6-±rijodisophthalamischen-säure hat !eine Wasserlöslichkeit von ungefähr 80% (Gew./Vol.).

Beispiel 4

Das unten beschriebene Verfahren führte zur Bildung von zwei verschiedenen Verbindungen, die als die folgenden Verbindungen identifiziert wurden:

(A) 5-Acetamido-N-[tris-(hydroxymethyl)-methyl]-2,4,6-trijodisophthalamische-säure

(B) 3-Acetamido-5-[(4,4-bis-(hydroxymethyl)-2-oxazolinyl]-2,4,6-trijodbenzoesäure

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^CH2^0H

- CONHC(CH₂OH)₅ CH₃CONH -

J J

C₁₄H₁₅J₃N₂O₇ ^C14^H13^J3^N2°6

MG 704,02 MG 686,00

A B

5-Amino-2,4,6-trijod-N-[tris-(hydroxymethyl)-methyl]-isophthalamische-säure (10 g; 0,0151 Mol) wurde in 27,2 ml Essigsäureanhydrid von 29⁰C suspendiert. Schwefelsäure (1,8 ml) wurde in einem Teil zugesetzt. Die Temperatur stieg sofort an, wurde aber mit einem Eisbad bei einem Maximum von 49°C gehalten. Die rosafarbene Lösung wurde 3 1/2 Stunden bei 35 bis 40⁰C gerührt. Unter Eisbadkühlung und Rühren wurde sodann langsam Wasser zugesetzt. Es wurde eine Kaximaltemperatur von 31°C erreicht. Insgesamt 120 ml Wasser wurden zugesetzt, wodurch ein rosafarbenes Gummi ausfiel. Das Gummi wurde gesammelt und das Filtrat wurde an der Luft eingedampft, wodurch ein Öl zurückblieb. Das Gummi und das öl wurden kombiniert und in 55 ml Wasser mit 37 ml Ammoniumhydroxidlösung aufgelöst. Diese Lösung der Ammoniumsalze der Acetoxyderivate der Verbindungen A und B wurde 2 Stunden bei 67 bis 76°C erwärmt, wobei NH₃-GaS durchgeblasen wurde, um die Acetatestergruppen zu hydrolysieren. Die Lösung wurde sodann bei 80 bis 100°C/2 mm konzentriert. Der resultierende rosa Feststoff wurde in 30 ml Wasser aufgelöst und sodann rasch bei 26°C zu 10biger HCl (30 ml) unter Rühren und gelegentlichem Kratzen gegeben. Es bildete sich kein Niederschlag, bis etwa ein Drittel der Lösung zugesetzt worden war. Die Kristallisationslösung wurde sodann in einem Eisbad unter halbstündigem Rühren abgekühlt und sodann filtriert. Das erste erhaltene Produkt, das ausfiel, 6,67 g, bestand hauptsächlich aus 3-Acetamido-5-[4,4-bis-(hydroxymethyl)-2-oxazolinyl]-2,4,6-trijodbenzoesäure (B). Nach dem Stehenlassen über Nacht waren 2,39 g des

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gewünschten Tris-hydroxymethylderivats (A) ausgefällt. Der größte Teil davon (2,12 g) wurde in 10 ml H_£0 mit NaOH aufgelöst und der pH-Wert der Lösung wurde mit Essigsäure auf 5 eingestellt und die Lösung wurde eine halbe Stunde mit Holzkohle (0,25 g) behandelt und filtriert. Die Lösung wurde in einem Teil zu 5 ml konzentrierter Salzsäure bei 25°C unter Rühren gegeben. Am Anfang bildete sich kein Niederschlag aus, doch schied sich nach 45minütigem Rühren das Produkt ab und wurde gesammelt. Ausbeute 1,73 g (16,396) · Die Durchführung einer TLC-Analyse zeigte bei Verwendung von Benzol-Methyläthylketon-Ameisensäure (60:25:25) einen Hauptflecken (A) mit einer Spur der Oxazolinylverbindung (B). Bei Verwendung von Isobutylalkohol-Isopropylalkohol-Ammoniumhydroxid (100:40:50) wurde ein Flecken (A) mit zwei Spurenverunreinigungen mit größeren R_f-Werten festgestellt. Die NMR- und IR-Spektren waren im.Einklang mit der zugeschriebenen Struktur (A), Fp. 280 bis 283°C (Zers.).

Analyse: für C₁^H₁cJ,N₂0y

berechnet: C 23,8856 H 2,1596 J 54,0896 N.E. 704,096 gefunden : 23,95 2,23 53,40 700,4

Beispiel 5

5-Acetamido-N-[tris-(hydroxymethyl)-methyl]-2,4,6-trijodisophthalamische-säure

5-Amino-N-[tris-(hydroxymethyl)-methyl]-2,4,6-tri- ;j ο disophthalami sehe-säure (250 g, 0,378 Mol) wurde in fünf Portionen zu einem Gemisch aus Essigsäureanhydrid (680 ml) und Schwefelsäure (1,8 ml) bei 45°C gegeben. Die Temperatur wurde im Bereich von 40 bis 52°C gehalten. Während der Zugabe der letzten zwei Portionen des Amins begann das Produkt zu kristallisieren. Die Aufschlämmung wurde 1 Stunde bei 55 bis 60⁰C gerührt, sodann auf 10°C abgekühlt und hierauf wurde Wasser (1250 ml) langsam unter Eisbadkühlung und Rühren zugesetzt. Eine Maximaltemperatur von 35⁰C wurde er-

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reicht. Die Aufschlämmung wurde 15 Minuten lang gerührt und die ausgefallene S-Acetamido-N-Ctris-iacetoxymethyl)-methyl ]■ 2,4,6-triJodisophthalamische-säure wurde gesammelt, in 500 ml Wasser wie derauf ge schlämmt, erneut gesammelt und in 1 1 Wasser und 925 ml Ammoniumhydroxidlösung aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden auf 65 bis 70°C erhitzt, um die Acetatester zu hydrolysieren. Hierauf wurde die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 600 ml Wasser aufgelöst und zu 750 ml 1Obiger HCl gegeben. Das Produkt fiel langsam aus. Nachdem über Nacht bei 25⁰C gerührt worden war, wurde das Produkt gesammelt. Der pH-Wert betrug 2,45. Eine zweite Menge wurde erhalten, als genügend HCl zugesetzt worden war, um den pH-Wert auf 1 zu erniedrigen. Die zwei erhaltenen Mengen wurden kombiniert, in 250 ml Wasser wiederaufgeschlämmt, gesammelt und in 500 ml Wasser mit NaOH wieder aufgelöst. Die Lösung wurde bei einem pH-Wert von 5 mit Holzkohle von 25°C behandelt und zu 255 ml konz.HCl von 25°C gegeben. Nach 30minütigem Rühren wurde die Aufschlämmung filtriert und das Produkt wurde in 200 ml Wasser wiederauf geschlämmt und 2 Stunden bei 80⁰C getrocknet. Die Ausbeute an 5-Acetamido-N-[tris-(hydroxymethyl)-methyl]-2,4,6-trijodisophthalamischer-säure betrug 169,8 g (63,8#); N.E. gefunden/Theorie 706,9/704,0. Die Durchführung einer Dünnschichtchromatographie in zwei Systemen ergab einen einzigen Flecken (20/ul einer 2#igen Lösung) (die Systeme waren: Benzol:MEK:88%ige Ameisensäure (60:25:20) und Isobutylalkohol:IsopropylalkoholsAmmoniumhydroxid (100:40:50)).

Beispiel 6

Das Natriumsalz von 5-Acetamido-N-[tris-(hydroxymethyl)-methyl]-2,4,6-trijodisophthalamischer-säure wurde auf herkömmliche Weise hergestellt. Seine Wasserlöslichkeit betrug etwa 48 bis 50Ji (Gew./Vol.) bei 25°C.

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Beispiel 7

Eine Lösung des Megluminsalzes von 5-Acetamido-N-[ tris- (hydroxymethyl) -methyl ]-2,4,6- tr ijodisophthalami schersäure wurde hergestellt. Seine Löslichkeit war größer als 6096 (Gew./Vol.).

Beispiel 8

5-Nitro-N- [2- (1,3-dihydroxy-2-methyl) -propyl ]-isophthalamisehe-säure

. .. .. ι ι¹ ι ■ ■ „ ι, ■ .1 liri T-IBTII ■!-■--M-T

Methylhydrogen-5-nitroisophthalat (169 g, 0,75 Mol) und 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol (315 g_f 3»0 Mol) wurden in 450 ml Wasser vermischt. Nach kurzem Erwärmen (60⁰C, 30 Minuten) wurde eine klare Lösung erhalten. Die Lösung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann langsam zu einer gerührten Lösung von Wasser (280 ml) und H₂SO^ (120 ml) unter Kühlen gegossen. Das Produkt fiel aus. Nach einstündigem Abkühlen in einem Eisbad wurde das Produkt gesammelt, in Wasser (1200 ml) aufgeschlämmt und wiederge-.sammelt. Die Dünnschichtchromatographie wies darauf hin, daß das Produkt eine kleine Menge von 5-Nitroisophthalsäure enthielt· Das Produkt wurde sodann mit heißem Wasser (70⁰C, 1500 ml) behandelt und es wurde gesammelt, als das Wasser noch heiß war. Diese Behandlung ergab im wesentlichen reine 5-Nitro-n-[2-(1,3-dihydroxy-2-methyl)-propyl]-isophthalamische-säure (167 g_f 0,56 Mol, 74,496 Ausbeute). Die Spektralwerte (IR, NMR, Massenspektroskopie) bestätigten die Struktur· Dieses Material ist zur Verwendung für die folgende (Hydrierungs-)Stufe geeignet.

Die Umkristallisation aus Wasser (1:20 Gew. oder aus HgO/CH^OH ergab ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 185 C.

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Beispiel 9

5-Amino-N-[2-(1 ^-dihydroxy^-methyl) -propyl ]-2,4,6-trijod-■5 s ophthalamis ehe- säure

5-Nitro-N-[2-(1,3-dihydroxy-2-methyl)-propyl]-isophthalamische-säure (149,13 g, 0,5 Mol) wurde in einer verdünnten Natriumhydroxidlösung (H₂O, 400 ml; 50% NaOH; 30 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5,8 eingestellt und mit Holzkohle (3,5 g) und 5% Pd/C (1,4 g) behandelt. Die Lösung wurde filtriert, auf 625 ml verdünnt und mit 5% Pd/C (3,3 g) versetzt. Die Hydrierung wurde sodann in einem Parr-Schüttler bei Raumtemperatur vorgenommen. Die Wasserstoffaufnahme war nach etwa 3 Stunden fast vollständig, obgleich das Schütteln über Nacht fortgesetzt wurde. Hierauf wurde die Lösung filtriert, das Filtrat wurde auf 1810 ml verdünnt und Salzsäure (95 ml) wurde zugesetzt. Eine Lösung von 2,34n Natrium-joddichlorid (NaICl₂; 705 ml, 1,65 Mol) wurde in Portionen bei 45⁰C unter Rühren zugesetzt. 1 Stunde nach Beendigung der Zugabe von NaJCl₂ wurde die Lösung auf das zweifache Volumen verdünnt und die Reaktionstemperatur wurde auf 80 bis 83⁰C erhöbt. Im Verlauf der Umsetzung fiel das Produkt allmählich aus. Nach 4stündiger Umsetzung bei dieser Temperatur wurde die Jvjdaufnähme durch Titration eines aliquoten Teils mit einer Standard-Natriumthiosulfatlösung als 95% bestimmt. An diesem Punkt wurde Wasser (1500 ml) zugesetzt und die Umsetzung (bei 80 bis 83°C) wurde weitere 30 Minuten lang fortschreiten gelassen. Während die Lösung noch heiß war, wurde die ausgefällte 5-Amino-N-[2-(1 ,3-dihydroxy-2-methyl)-propyl]-2,4,6-trijodisophthalamische-säure gesammelt und getrocknet (Ausbeute 234,5 g). Das Filtrat ergab nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur eine weitere Menge des Produktes (17 g). Das gesamte Produkt hatte ein Gewicht von 251,5 g (0,389 Mol; 77,8% Ausbeute). Die Dünnschichtchromatographie zeigte an, daß das Produkt im wesentlichen rein war. Die IR- und NMR-Spektren waren in Übereinstimmung mit der vor-

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geschlagenen Struktur.

Analyse:

berechnet: C 22,31% H 2,03% J 58,94% N 4,34% N.E.645,94% gefunden : 22,50 2,46 58,79 4,27 650,32

Das Natriumsalz dieser Säure ist in Wasser hoch löslich (etwa 93% Gew./Vol.)·

Beispiel 10

5-Acetamido-N-[2-(1,3-dihydroxy-2-methyl)-propyl]-2,4,6-trijodisophthalamische-säure

Ein Gemisch aus Essigsäureanhydrid (320 ml) und H₂SO^ (0,7 ml) wurde auf 45°C erwärmt und 5-Amino-N-[2-(1,3-dihydroxy-2-methyl)-propyl]-2,4,6-trijodisophthalamische-säure (64,6 g, 0,1 Mol) wurde in Portionen unter Rühren so zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur bei 50 bis 55°C gehalten wurde. Nach Zugabe der Verbindung wurde die Reaktionstemperatur auf 55 bis 60⁰C erhöht und die Reaktion wurde 1 Stunde weitergeführt. Die resultierende Aufschlämmung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und sodann langsam in ein Gemisch aus H₂O (600 ml) und Eis (300 g) gegossen. Nach 30minütigem Rühren der Lösung wurde die resultierende 5-Acetamido-N-[2-(i,3-diacetoxy-2-methyl)-propyl]-2,4,6-trijodisophthalamische-säure gesammelt, in Wasser (800 ml) aufgeschlämmt und wiedergesammelt. Die Verbindung wurde sodann in verdünnter Ammoniaklösung (H₂O, 340ml und 29%ige Ammoniaklösung, 310 ml) aufgelöst und die Lösung wurde 2 Stunden gerührt und auf 65 bis 70⁰C erhitzt, um die Acetatestergruppen zu hydrolysieren. Die Lösung wurde abgekühlt, filtriert und langsam in ein eiskaltes Gemisch von Wasser (500 ml) und Schwefelsäure (200 ml) gegossen. Die 5-Acetamido-N- [2- (1,3-dihydroxy-2-methyl) -propyl ]-2,4,6-trijodisophthalamische-säure fiel aus und wurde gesammelt. Sie wurde in H₂O (100 ml) aufgeschlämmt und wiedergesammelt (47,4 g, 0,069 Mol, 69% Ausbeute). Bei der Dünnschichtchroma-

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tographie wurde ein Flecken erhalten. Die IR- und NMR-Spektroskopie bestätigte die Struktur; Fp. 270 bis ZJZ⁰C (Zers.).

Analyse: für ^c-j4^H-j5^J3^N2°6

berechnet: C 24,43% H 2,20% J 55,34% N 4,07%: N.E. 688,0% gefunden : 24,36 2,28 55,21 4,06 · 684,4

Beispiel 11

5-Acetamido-N-[2-(i,3-dihydroxy-2-methyl)-propyl]-2,4,6-trijodisophthalamische-säure, Natriumsalz

Das freie Säureprodukt des Verfahrens von Beispiel (3g) wurde in einer stöchiometrischen Menge von Natriumhydroxidlösung aufgelöst. Das Wasser wurde bei Unterdruck bei 6O⁰C abgedampft und das resultierende Natriumsalz wurde über Nacht bei 45⁰C getrocknet. Das Fehlen einer Zersetzung zeigte sich durch die Dünnschichtchromatographie an. Die Wasserlöslichkeit des Natriumsalzes von 5-Acetamido-N-[2-(1,3-dihydroxy-2-methyl) -propyl ]-2,4,6-tri jodisophthalamischer-säure, das auf diese Weise hergestellt worden war, betrug ungefähr 82% (Gew./Vol.)

Beispiel 12

5-Acetamido-2,4,6-triJod-N-[tris-(acetoxymethyl)-methyl]-isophthalamische-säure

5-Amino-2,4,6-trijod-N-[tris-(hydroxymethyl)-methyl]-isophthalamische-säure (50,0 g, 0,076 Mol) wurde in einer Portion zu einer gerührten Lösung von Schwefelsäure (0,36 ml) in Essigsäureanhydrid (136,0 ml) gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches stieg kurz auf 82°C an und die Auflösung wurde bewirkt. Beim Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur begann das Produkt bei 47⁰C auszufallen und das Gemisch wurde mit Toluol (100 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde 1■Stunde bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Toluol (50 ml) gewaschen, getrock-

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net, in heißem Methanol (300 ml) aufgelöst und mit Holzkohle (6 g) behandelt. Nach Entfernung der Holzkohle fiel das Produkt aus der kalten Lösung aus und es wurde gesammelt und getrocknet (70⁰C), wodurch weiße, kristalline 5-Acetamido-2,4,6-trijod-N-[tris-(acetoxymethyl) -methyl ]-isophthalamische-säure erhalten wurde (38,8 g), Fp. 248 bis 251⁰C (Zers., unkorr.) (Ausbeute 62%). Die Dünnschichtchromatographie (Benzol, 2-Butanon, 88%ige Ameisensäure; 60:25:20) zeigte, daß dieses Material rein war. Die Struktur wurde durch IR- und NMR-Analyse bestätigt.

Analyse: für ^C20^H21^J3^N2°1Q berechnet: C 28,94% H 2,55% N.W. 830,12% gefunden : 29,02 2,70 825,6

Beispiel 13

Natrium-5-acetamido-2,4,6-trijod-N-[ tris- (acetoxymethyl )-methyl]-isophthalamat

Eine gerührte Aufschlämmung von 5-Acetamido-2,4,6-trijod-N-[tris-(acetoxymethyl) -methyl]-isophthalamischersäure (4,15 g, 5 Mol) in Wasser (20 ml) wurde sorgfältig durch tropfenweise Zugabe von 1n Natriumhydroxidlösung (5,00 ml) neutralisiert, so daß der pH-Wert der Lösung niemals über 7»00 hinausging. Die resultierende, klare Lösung (pH 6,98) wurde bei Unterdruck und Raumtemperatur (25°C, 20 mm bis 0,1 mm) konzentriert und über Nacht im Vakuum (0,1 mm) getrocknet. Auf diese Weise wurde das angegebene Salz als weißes Pulver (4,2 g) erhalten. Die Löslichkeit dieses Pulvers in Wasser beträgt mehr als 100% (Gew./Vol.) oder ist diesem Wert gleich.

Beispiel 14

5-Acetamido-2,4,6- tri Jod-N- [tris- ( acetoxymethyl) -methyl ]-is ophthalamylchlo rid

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Dieses Säurechlorid wurde hergestellt, indem eine kalte Lösung von 5-Acetamido-2,4,6-tri;jod-N-[tris-(acetoxymethyl)-methyl]-isophthalamischer-säure in Dimethylacetamid mit überschüssigem Thionylchlorid gerührt wurde. Nach Rühren in der Kälte wurde das Reaktionsgemisch sich erwärmen gelassen, wodurch eine Lösung von S-Acetamido^^e-trijod-N-[tris-(acetoxymethyl)-methyl]-isophthalamylchlorid erhalten wurde, die zur Verwendung als Zwischenprodukt in situ geeignet war. Alternativ wurde das Produkt isoliert, indem die Lösung bei Unterdruck konzentriert wurde, wodurch das Säurechlorid erhalten wurde, welches in wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) aufgelöst wurde. Die THF-Lösung wurde mit kalter, gesättigter Natriumchloridlösung und Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Sodann wurde die THF-Lösung konzentriert, wodurch ein Material erhalten wurde, welches als Zwischenprodukt geeignet war.

Beispiel 15

5-Amino-2,4,6-trijod-N-[tris-(acetoxymethyl)-methyl]-isophthalamische-säure

Ein Gemisch von 5-Amino-2,4,6-trijod-N-[tris-(hydroxymethyl)-methyl]-isophthalamischer-säure und Eisessig wurde in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Mineralsäure (z.B. von Schwefelsäure oder trockenem Chlorwasserstoff) oder eines trockenen Kationenaustauschharzes (in der Form der starken Säure) erhitzt. Zum Auffangen von Wasser können auch Molekularsiebe verwendet werden. Nach beendigter Umsetzung wurde der saure Katalysator neutralisiert oder, im Falle der Verwendung von Molekularsieben und des Kationenaustauschharzes, wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Die Lösung wurde sodann im Hochvakuum konzentriert, wodurch die gewünschte 5-Amino-2,4,6-trijod-N-[tris-(acetoxymethyl)-methyl]-isophthalamische-säure in ausreichender Reinheit zur Verwendung als Zwischenprodukt erhalten wurde.

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Beispiel 16

5-Amino-2,4,6-trijod-N-[tris-(acetoxymethyl)-methyl]-isophthalamylchlorid

5-Amino-2,4,6-trijod-N-[tris-(acetoxymethyl)-methyl]■ isophthalamische-säure wurde kurz mit überschüssigem Thionylchlorid erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann im Vakuum konzentriert und das Konzentrat wurde in Tetrahydrofuran (THF) aufgelöst und mit kalten, gesättigten Lösungen von Natriumbicarbonat und Natriumchlorid gewaschen, um die Thionylaminogruppe zu hydrolysieren. Die THF-Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die resultierende Lösung kann zur weiteren Umsetzung verwendet werden oder, alternativ, kann das 5~Amino-2,4,6-triood-N-[tris-(acetoxymethyl)-methyl]-isophthalamylchlorid durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert werden.

Beispiel 17

Methyl-N-me thy 1-5-nitro-N-[ tris-(hydroxymethyl)-methyl ]-isophthalamat

Methoxy-carbonyl-5-nitrobenzoylchlorid [G.B.Hoey et al, J.Med.Chem., 6, 24 (1963)] wurde zu einer kalten, gerührten Aufschlämmung von N-Methyl-bis-(hydroxymethyl)-methylamin und Kaliumcarbonat in Dimethylformamid gegeben, wodurch eine Lösung von N-Methyl-5-nitro-N-[tris-(hydroxymethyl) -methyl ]-isophthalamis eher- säure, Methylester, gebildet wurde.

Beispiel 18

N-Methyl-5-nitro-N-[tris-(hydroxymethyl)-methyl ]-isophthalamische-säure

Methyl-N-methyl-5-nitro-N- [ tris- (hydroxymethyl) methyl]-isophthalamat wurde mit 1 Äquiv. Natriumhydroxid in

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wäßrigem Methanol gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung des Methanols konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Mineralsäure angesäuert, wodurch kristalline N-Methyl-5-nitro-N-[tris-(hydroxymethyl)-methyl]-isophthalamische-säure erhalten wurde.

Beispiel 19

5-Amino-N-methyl-N- [ tris- (hydroxymethyl) -methyl ] -isophthalamische-säure

N-Methyl-5-nitro~N- [ tris- (hydroxymethyl) -methyl ]-isophthalamische-säure wurde nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 2 katalytisch hydriert, wodurch 5-Amino-N-methyl-N- [tris- (hydroxymethyl)-methyl]-isophthalamischesäure erhalten wurde.

Beispiel 20

5-Amino-2,4,6-trijod-N-methyl-N-[tris-(hydroxymethyl)-methyl]-isophthalamische-säure

5-Amino-N-methyl-N-[tris-(hydroxymethyl)-methyl]-isophthalamische-säure wurde nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 3 kodiert, wodurch 5-Amino-2,4,6-trijod-N-methyl-N-[tris-(hydroxymethyl)-methyl]-isophthalamischesäure erhalten wurde.

Beispiel 21

5-Acetamido-2,4,6-trijod-N-methyl-N-[tris-(hydroxymethyl)-methylJ-isophthalamische-säure

5-Amino-2,4,6-trijod-N-methyl-N-[tris-(hydroxymethyl) · methyl]-isophthalamische-säure wurde nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 5 acetyliert, wodurch 5-Acetamido-2,4,6-trijod-N-methyl-N-[tris-(hydroxymethyl)-methyl]-isophthalamische-säure erhalten wurde.

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Beispiel 22

5-Acetamido-N-[(1,3-diacetoxy-2-methyl)-2-propyl]-2,4,6-trijodisophthalamische-säure

5-Amino-N-[(1,3-dihydroxy-2-methyl)-2-propyl]-2,4,6-trijodisophthalamische-säure (64,6 g, 0,1 Mol) wurde portionsweise zu warmem (45°C), gerührtem Essigsäureanhydrid (320 ml) und Schwefelsäure (0,7 ml) gegeben, so daß die Reaktionstemperatur bei 50 bis 55°C gehalten wurde. Das Reaktionr.gemisch wurde sodann 1 Stunde bei 55 bis 60°C und sodann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurde es langsam zu einem Gemisch von Wasser (600 ml) und Eis (300 g) gegossen. Nach 30minütigem Rühren wurde das Produkt gesammelt, in Wasser (800 ml) aufgeschlämmt, wiedergesammelt und getrocknet. Dünnschichtchromatographie: ein Flecken. Die IR-ünd NMR-Spektren stimmten mit der gewünschten Struktur überein. Ausbeute 57 g(73,8%). Eine 53 g-Portion des Produktes wurde mit Äthylacetat (400 ml) und sodann mit Wasser ( 400 ml) aufgeschlämmt und getrocknet. Die Ausbeute an 5-Acetamido-N-[ (1,3-diacetoxy-2-methyl)-2-propyl]-2,4,6-trijodisophthalamischer-säure betrug 47 g, Fp. 269,7 bis ^70,7⁰C.

Analyse: für C₁₈H₁₉J₃N₂O₈ berechnet: C 28,00% H 2,48% N.E. 772,05% gefunden : 28,01 2,58 763,7

Beispiel 23

Natrium-5-acetamido-N-[ (1,3-diacetoxy-2-methyl)-2-propyl]-2,4,6-trijodisophthalamat

5-Acetamido-N-[(1,3-diacetoxy-2-methyl)-2-propyl]-2,4,6-trijodisophthalamische-säure (2,080 g) wurde in einer stöchiometrischen Menge von O,1O32n Natriumhydroxidlösung aufgelöst. Das Wasser wurde bei 6O⁰C und Unterdruck entfernt und der zurückbleibende Feststoff wurde über Nacht bei 45°C getrocknet. Das amorphe Natrium-5-acetamido-N-[(1,3-diacet-

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oxy-2-methyl)-2-propyl]-2,4,6-trijodisophthalamat (2,05 g) wurde in genügend Wasser aufgelöst, daß 2*0 ml einer Lösung (102,5% Gew./Vol.) erhalten wurden. Es erfolgte keine Kristallisation, als die Lösung bei Raumtemperatur stehengelassen wurde, was darauf hinweist, daß die Löslichkeit dieses Natriumsalzes größer als 100% (Gew./Vol.) ist.

Beispiel 24

Methyl-5-amino-2,4,6-trijod-N-[tris-(acetoxymethyl)-methyl]-i s ophthalamat

Eine Lösung von 5-Amino-2,4,6-trijod-N-[tris-(acetoxymethyl)-methyl]-isophthalamylchlorid in Tetrahydrofuran (hergestellt wie in Beispiel 16 beschrieben) wurde in der Kälte mit Methanol in Gegenwart von Natriumbicarbonat behandelt. ■ Nach beendigter Veresterung wurde das Reaktionsgemisch filtriert, um die anorganischen Salze zu entfernen. Das Methyl-5-amino-2,4,6-trijod-N-[tris-(acetoxymethyl)-methyl]-isophthalamat wurde durch Abdampfen des Lösungsmittels bei Unterdruck isoliert.

Beispiel 25

Äthyl-5-acetamido-2,4,6-trijod-N-[tris-(hydroxymethyl)-methyl]-isophthalamat

Eine Lösung von 5-Acetamido-2,4,6-trijod-N-[tris-(acetoxymethyl)-methyl]-isophthalamylchlorid in Tetrahydrofuran (hergestellt wie in Beispiel 14 beschrieben) wurde mit überschüssigem wasserfreiem Äthanol erhitzt, um eine Veresterung des Säurechlorids und Umesterung der Acetatester zu bewirken. Nach beendigter Umsetzung wurde das Lösungsmittel bei Unterdruck entfernt und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wodurch das angestrebte Äthyl-5-acetamido-2,4,6-trijod-N-[tris-(hydroxymethyl)-methyl]-isophthalamat erhalten wurde.

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Beispiel 26

2,4,6-Tri jod-5-methoxyacetamido-N- [ (tris-hydroxymethyl) methyl ]-isophthalamische- säure

(a) Methoxyacetylchlorid

Eine Lösung von Dimethylacetamid (420 ml), welche Methoxyessigsäure (95,4 g, 1,056 Mol) enthielt, wurde auf 0 bis 5°C abgekühlt und Thionylchlorid (125,7 g,'1,056 Mol) wurde tropfenweise zugesetzt, so daß die Reaktiohstemperatur bei 4 bis 8°C gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt. Die Lösung des Methoxyacetylchlorids wurde in der nächsten Stufe verwendet.

(b) 2,4,6-Trijod-5-methoxyacetamido-N-[tris-(methoxyacetoxymethyl)-methyl]-isophthalamische-säure

5-Amino-2,4,6-trijod-N- [(tris-hydroxymethyl) -methyl ] isophthalamische-säure (72,9 g, 0,11 Mol) wurde in Dimethylacetamid (180 ml) gelöst und bei 5°C tropfenweise zu der Methcxyacetylchloridlösung der Stufe (a) gegeben. Nach Zugabe der Aminoverbindung wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 5°C gerührt, worauf es über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Wasser (300 ml) wurde unter Kühlen (Temperatur der Lösung unterhalb 15⁰C) zugesetzt und die Lösung wurde 1 Stunde gerührt. Das Dimethylacetamid und das Wasser wurden bei 70⁰C im Vakuum abgedampft und es wurde ein viskoser Rückstand von 2,4,6-Tri jod-5-methoxyacetamido-N- [ tris- (methoxyacetoxymethyl)-methyl]-isophthalamischer-säure erhalten.

(c) Ammonium-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-N-[tris-(hydroxymethyl) -methyl ]-isophthalamat

Wasser (100 ml) wurde zu dem zurückbleibenden Produkt der Stufe (b) gegeben. Danach wurde Ammoniumhydroxid (2996 NEU) zugesetzt, bis die Lösung einen pH-Wert von 9,6 hatte. Die Lösung wurde sodann 2 Stunden auf 70°C unter Rüh-

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ren erhitzt, um die Methoxyacetoxyester.zu hydrolysieren und eine Lösung des oben angegebenen Salzes zu bilden. Die Lösung wurde abgekühlt und mit Essigsäure versetzt (bis zu einem pH-Wert von 5,8). Die Lösung wurde 30 Minuten mit Holzkohle (3g) gerührt und filtriert.

(d) 2,4,ö-Trijod-S-methoxyacetamido-N-Ctris-(hydroxymethyl)-methyl ]-isophthalamische-säure

Die Lösung von Ammonium^^o-trijod-S-methoxyacetamido-N-[tris-(hydroxymethyl)-methyl]-isophthalamat der Stufe (c) wurde in 6n Salzsäure (500 ml) gegossen. Sodann wurde Salzsäure (3796; 200 ml) zugesetzt und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 4 Tage lang stehengelassen, bis die Ausfällung begann. Die Lösung wurde gerührt, um die Ausfällung zu beschleunigen. Der Niederschlag wurde gesammelt und in Wasser (300 ml) aufgeschlämmt. 5O96ige Natriumhydroxidlösung wurde zugesetzt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde sodann mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert, 20 Minuten mit Holzkohle (2g) gerührt, filtriert und in eine gerührte Lösung von 6n HCl (600 ml) gegossen. Die Lösung wurde trübe und das Produkt begann nach 15 Minuten auszufällen. Die 2,4,6-TriJod-5-methoxyacetamido-N-[tris-(hydroxymethyl)-methyl]-isophthalamische-säure wurde gesammelt, zweimal in Wasser (200 und 120 ml) aufgeschlämmt, gesammelt und getrocknet, Fp. 260,6 bis 262,6°C (Zers.). Die IR- und NMR-Spektren stimmten mit der gewünschten Struktur überein. Die Menge des Produktes betrug 35,5 g (0,048 Mol, 43,996). Dünnschichtchromatographie: ein Flecken [Äthylacetat: Methanol:Essigsäure (10:5ϊ1); Isobutanol:Isopropanol:Ammo niumhydroxid (10:4:4)].

Analyse: für C₁₅H₁^J₃N₂O₈

berechnet: C 24,5496 H 2,3396 J 51,8796 N 3,8296 N.E.⁺ 734,0196 gefunden : 24,34 2,51 51,52 3,59 737,01

N.E. = Neutralisationsäquivalent

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Beispiel 27

Natrium-2,4,6-tri jod-5-methoxyacetamido-N- [tri^- (hydroxymethyl)-methyl]~isophthalamat

2,4,6-Tri3od-5-methoxyacetamido-N--[tris-(hydroxymethyl)-rae1äiyl]-isophthalamische-säure (2,03 g) wurde in einer stöchiometrischen Menge von 0,1032n NaOH aufgelöst. Die Lösung wurde bei vermindertem Druck und 60°C eingedampft und das zurückbleibende Natriumsalz wurde über Nacht bei 45°C getrocknet. Die Löslichkeit dieses Natriumsalzes in Wasser von 25⁰C beträgt ungefähr 67,4# (Gew./Vol.).

Die folgenden Beispiele beschreiben die Verwendung von bestimmten Verbindungen gemäß der Erfindung bei der Herstellung von Röntgenkontrastmedien.

Beispiel 28

Zu einer Aufschlämmung von 361 g 5-Acetamido-N-[2-(1,3-dihydroxy-2-methyl)-propyl]-2,4,6-trijod-isophthalamischer-säure in 250 ml Wasser wurden 59,5 g N-Methylglucamin unter Rühren gegeben. Danach wurden 7,8 g Natriumhydroxidpellets zugesetzt. Nach Zugabe von 55 mg Calciumcinatriumedetat (Stabilisator) wurde der pH-Wert des Gemisches unter Verwendung einer Lösung von 3,1 g N-Methylglucamin und 0,4 g Natriumhydroxid in 75,6 ml Wasser auf 7,4 ^: eingestellt. Hierauf wurden 70 mg Natriumdihydrogenphosphat unter Rühren zugesetzt und der pH-Wert wurde auf 7,4 wieder eingestellt. Die Verdünnung der Lösung auf 500 ml ergab eine Zubereitung, welche 400 mg Jod/ml enthielt. Die Lösung wurde in Ampullen aufgeteilt und im Autoklaven sterisiliert.

Beispiel 29

Zu einer Aufschlämmung von 540 g 5-Acetamido-2,4,6-triJod-N-Ctris-ihydroxymethylJ-methylJ-isophthalamischersäure in 650 ml Wasser von etwa 50⁰C wurden unter Rühren

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116,60 g N-Methylglucamin, 400 mg Calciumdinatriumedetat, 2,47 g Trinatriumcitrat-dihydrat und 1,26 g Calciumoxid gegeben. Die Lösung wurde sodann auf einen pH-Wert von 6 bis 7 unter Verwendung von 5n Natriumhydroxidlösung eingestellt. Die Lösung wurde auf geringfügig weniger als 1000 ml verdünnt und der pH-Wert wurde mit 0,1 η Natriumhydroxidlösung auf 7,4 eingestellt. Schließlich wurde die Lösung auf genau 1000 ml verdünnt, wodurch eine Zubereitung erhalten wurde, welche 292 mg Jod/ml enthielt. Die Lösung wurde in Ampullen aufgeteilt und im Autoklaven sterilisiert.

Beispiel 30

Zu einer gerührten Aufschlämmung von 675 g 2,4,6-Trijod-5-methoxyacetamido-N-[tris-(hydroxymethyl)-methyl]-isophthalamischer-säure in 600 ml Wasser wurden bei 55°C 1,03 g Magnesiumchlorid-hexahydrat, 2,31 g Calciumchloriddihydrat, 20 g Natriumhydroxidpellets, 52,2 g N-Methylglucamin, 110 mg Calciumdinatriumedetat und 125 mg Natriumdihydrogenphosphat gegeben. Die Zubereitung wurde sodann auf einen pH-Wert von 7,4 unter Verwendung einer Lösung von 7,8 g N-Methylglucamin und 3 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser eingestellt. Die pH-Einstellung erfolgte unter einer Stickstoff atmosphäre. Nach dem Verdünnen auf ein Endvolumen von geringfügig weniger als 1000 ml wurde die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Am nächsten Tag wurde der pH-Wert auf 7,4 wieder eingestellt und die Lösung wurde auf ein Endvolumen von 1000 ml verdünnt. Diese Zubereitung enthielt 350 g Jod/ml. Sie wurde in Ampullen aufgeteilt und im Autoklaven sterisiliert.

Beispiel 31

Eine gepufferte, stabilisierte Lösung von Meglumin-5-acetamido-N-[2-(1,3-dihydroxy-2-methyl)-propyl]-2,4,6-trijodisophthalamat wurde hergestellt, indem genügend

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Meglumin (N-Methylglucamin) in eine Aufschlämmung von 5-Acetamido-N-[ 2-(1,3-dihydroxy-2-methyl)-propyl ]-2,4,6-trijodisophthalamischer-säure (361 g) in Wasser (250 ml) eingerührt wurde, um die Säure aufzulösen und eine neutrale bis geringfügig saure Lösung zu ergeben, indem Calciumdinatriumedetat (55 mg) zugesetzt wurde, die Lösung geringfügig alkalisch (pH 7,4) durch sorgfältige Zugabe einer Lösung von Meglumin gemacht wurde, unter Rühren Natriumdihydrogenphosphat (70 mg) zugesetzt wurde, der pH-Wert auf 7,4 wieder eingestellt wurde und indem die Lösung auf 500 ml verdünnt wurde. Die resultierende Lösung, die 400 mg Jod/ml enthielt, wurde in Ampullen aufgeteilt und im Autoklaven sterilisiert.

Beispiel 32

Eine gepufferte, stabilisierte Lösung von Natrium-5-acetamido-2,4,6-tri jod-N- [ tris- (hydroxymethyl) -methyl ]-isophthalamat wurde hergestellt, indem unter Rühren genügend Natriumhydroxidpellets zu einer Aufschlämmung von 5-Acetrunido-2,4,6-trijod-N-[ tris-(hydroxymethyl)-methyl ]-isophthalamischer-säure (540 g) in Wasser (650 ml) gegeben wurden, daß die Säure aufgelöst wurde und eine neutrale bis geringfügig saure Lösung erhalten wurde, indem Calciumdinatriumedetat (400 mg), Trinatriumcitrat-dihydrat (2,47 g) zugegeben wurden, der pH-Wert erforderlichenfalls durch Titration mit 5n Natriumhydroxidlösung in den Bereich von 6 bis 7 eingestellt wurde, die Lösung auf etwa 900 bis 950 ml verdünnt wurde, mit 0,1n Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 7,4 titriert wurde und indem schließlich das Volumen auf genau 1000 ml eingestellt wurde. Die resultierende Lösung, die 292 mg Jod/ml enthielt, wurde in Ampullen aufgeteilt und im Autoklaven sterilisiert.

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Mit allen Zubereitungen der Beispiele 28 bis 32 wurden bei Verabreichung an Hunde mit einer Dosierung von 350 mg Jod/kg zufriedenstellende intravenöse Urogramme erhalten.

Nach drei verschiedenen Methoden wurden Toxizitätsbestimmungen von Lösungen der Megluminsalze von drei 5-Acetamido-N-[poly-(hydroxyalkyl)-alkyl]-2,4,6-trijodisophthaiami sehen- säuren gemäß der Erfindung durchgeführt. Es wurden folgende Verfahren verwendet.

I. Untersuchungen der akuten intravenösen Toxizität bei Mäusen

Schweizer Albino-Mäusen (Charles River) wurden in der lateralen Schwanzvene Lösungen der jodierten Verbindung verabreicht, welche 28,27% Jod enthielten. Die Lösungen wurden mit einer Geschwindigkeit von 1 ml/min injiziert. Nach den Injektionen wurden die Tiere auf Sofortreaktionen beobachtet und sodann täglich über einen Observationszeitraum von 7 Tagen. Die LD^Q-Werte wurden nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. of Pharmac. and Exptl. Therap. 96: 99-113, 1949) errechnet.

II. Intracerebrale Toxizität bei Mäusen

Schweizer Albino-Mäuse (Charles River) wurden verwendet. Fixierte Volumina von Lösungen verschiedener Konzentrationen der kodierten Verbindungen wurden intracerebral mit einer Nadel Nr. 27 (0,64 cm Länge) nach der Methode von Haley et al (Br. J. of Pharmac. 12:12-15, 1957) injiziert. Die Tiere wurden unmittelbar nach den Injektionen und sodann täglich über einen Observationszeitraum von 7 Tagen beobachtet. Die LDcn-Werte wurde nach der Methode von Litchfield 50

und Wilcoxon (j. of Pharmac. and Exptl. Therap. 96:99-113, 1949) errechnet.

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III. Intracisternale Toxizität bei Ratten

Es wurden Sprague Dawley (Carworth) Ratten verwendet. Das verwendete Verfahren war eine Variation des Verfahrens von Melartin et al (Invest. Rad. 5_:13-21, 1970). Nach der Verabreichung wurden die Tiere getrennt untergebracht und auf Sofortreaktionen und periodisch über eine Observationsperiode von 2 Tagen beobachtet. Die LD₁-Q-Werte wurden nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. of Pharmac. and Exptl. Therap. 96:99-115, 1949) errechnet.

In Tabelle I sind die Ergebnisse der Toxizitätsbestimmungen mit Lösungen von drei Megluminsalzen gemäß der Erfindung zusammen mit Vergleichswerten zusammengestellt. Diese wurden mit Lösungen der Megluminsalze der bekannten Verbindungen, jothalamische Säure (5-Acetamido-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamische-säure - US-PS 3 145 197)" und 5-Acetamido-2,4j6-trijod-N-(2-hydroxyäthyl)-isophthalamische-säure (US-PS 3 622 616 und 3 702 866) erhalten.

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Tabelle I

Toxizitätswerte der Megluminsalze von fünf 5-Acetamido-2.4«6-tri.1odisophthalamischen-säuren

Trijodisophthalamischesäure

des Megluminsalzes"

TMause;

TntracerebraHRatten; IntraclsternaHRatten;

Säure der Beispiele 4(A)
und 5(1)

«" Säure des Beispiels 10(2) cd Säure des Beispiels 26(d)(3)

lsi

jothalamische Säure

5-Acetamido-2,4,6-trijod-N-(2-hydroxyäthyl)-i s ophthalamis ehe Säure .

6148 6200

4650

5742

5812

700

638

790 etwa 650

280 174

151

242 etwa

86 49

(1) 5-Acetamido-N-[tris-(hydroxymethyl)-methyl]-2,4,6-trijodisophthalamische-säure

(2) 5-Acetamido-N-[2-(1,3-dihydroxy-2-methyl)-propyl]-2,4,6-triJodisophthalamische-säure

(3) 2,4,6-Trijod-5-methoxyacetamido-N-[tris-(hydroxymethyl)-methyl]-isophthalamische-säure

⁺ Alle LDcQ-Werte sind als mg enthaltenes Jod/kg Körpergewicht des Tieres ausgedrückt.

Die ausgezeichneten Toxizitätswerte, die beim intracerebralen und intracisternalen Verabreichungsweg der drei neuen Verbindungen der Tabelle I erhalten wurden, zeigen an, daß diese besonders gut als Röntgenkontrastmittel für die Sichtbarmachung von cerebrospinalen Hohlräumen geeignet sind.

Obgleich die 5-Amino-2,4,6-trijod-N-[poly-(hydroxyalkyl) -alkyl ]-isophthalamischen-säuren und die 5-Acylamino-2,4,6-tri jod-N- [poly- (acyloxyalkyl) -alkyl]-isophthalamischensäuren gemäß der Erfindung in erster Linie als Zwischenprodukte von Interesse sind, wie es hierin beschrieben wurde, haben sie Toxizitätswerte, die in manchen Fällen mit denen von eingeführten, wasserlöslichen Kontrastmitteln vergleichbar sind.

Nach den hierin angegebenen allgemeinen Methoden können außer den in den Beispielen.spezifisch genannten Verbindungen naturgemäß noch weitere Verbindungen gemäß der Erfindung hergestellt werden.

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Claims

Patentansprüche

1./N-substituierte isophthalamische Säuren, dadurch g e -

kennzeichnet, daß das Stickstoffatom der Amidgruppe der isophthalamisehen Säure an ein Kohlenstoffatom angefügt ist, welches seinerseits an mindestens zwei Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe Hydroxyniedrigalkyl- und Niedrigalkoxyalkylgruppen, angefügt ist, wobei die Verbindungen weiterhin in 5-Stellung durch eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe Nitro=-, Amino- und Hydroxygruppen, sowie TIBS-Entgiftungs-ZSolubilisierungsgruppen, die sich von einer Aminogruppe ableiten, und TIBS-Entgiftungs-/ Solubilisierungsgruppen, die sich von einer Hydroxygruppe ableiten, substituiert ist, sowie die Ester, Salze und Acylhalogenide dieser Säuren.

2. Isophthalamische Säurennach Anspruch 1, dadurch g e kennz eichnet, daß der Substituent in 5-Stellung eine Amino- oder Hydroxygruppe oder eine davon abgeleitete TIBS-Entgiftungs-/Solubilisierungsgruppe ist, und daß die Verbindungen weiterhin in 2-, 4- und 6-Stellungen durch Jodfunktionen substituiert sind.

3. Isophthalamische Säuren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent in 5-Stellung eine Amino-, Hydroxy-, Niedrigacylamino-, N-(Niedrigalkyl)niedrigacylamino-, Hydroxy-Niedrigacylamino-, Niedrigacylamino-acylamino-, N-(Hydroxy-Niedrigalkyl)niedrigacylamino-, Niedrigalkoxy-niedrigacylamino-, Niedrigalkylsulfonamido-, Ureido-, 3-(Niedrigalkyl)ureido-, 3_f3-bis (Niedrigalkyl)ureido- oder eine Niedrigalkoxygruppe ist.

4. Isophthalamische Säuren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Stickstoffatom der Amidfunktion der isophthalamischen Säure an eine

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Gruppe mit der allgemeinen Formel

C-B?

angefügt ist, worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hydroxy-(Niedrigalkyl) oder Acyloxy(Niedrigalkyl) bedeutet und R* und R für Hydroxy(Niedrigalkyl) und/oder Acyloxyalkyl stehen.

5. Isophthalamische Säuren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und R Hydroxymethyl sind.

6. Isophthalamische Säuren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent in 5-Stellung eine Acetamidogruppe ist.

7. Isophthalamische Säuren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R Hydroxymethyl ist.

8. Isophthalamische Säuren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl ist.

9. Isophthalamische Säuren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R , R^ und R Hydroxymethylgruppen sind, und daß der Substituent in 5-Stellung die Methoxyacetamidogruppe ist.

10. Natriumsalze der N-substituierten isophthalamisehen Säuren nach einem der Ansprüche 1 bis 9.

11. Megluminsalze der N-substituierten isophthalamisehen Säuren nach einem der Ansprüche 1 bis 9.

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12. N-substituierte isophthalamische Säuren der allgemeinen Formel

worin R¹ eine Hydroxy-, Niedrigalkoxy- oder OM-Gruppe bedeutet, in welcher M für ein pharmazeutisch annehmbares Kation steht, R¹ Wasserstoff oder Jod bedeutet, R² für eine TIBS-Entgiftungs-ZSolubilisierungsgruppe, die sich von einer Amino- oder Hydroxygruppe herleitet, steht, R"^ und R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Hydroxyniedrigalkyl- und/oder Niedrigalkoxyalkylgruppe bedeuten, und R^ und R für Hydroxyniedrigalkyl- und/oder Nledrigalkoxygruppen stehen, sowie die Ester, Salze und Acylhalogenide dieser Säuren.

13. N-substituierte isophthalamische Säuren nach Anspruch

2 12, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Amino-, Hydroxy-, Niedrigacylamino-, N-(Niedrigalkyl)niedrigacylamino-, Hydroxy-Niedrigacylamino-, Niedrigacylamino-acyl¹-amino-, N-(Hydroxy-Niedrigalkyljniedrigacylamino-, Niedrigalkoxy-niedrigacylamino-, Niedrigalkylsulfonamido-, Ureido-, 3-(Niedrigalkyl)ureido-, 3_t3-bis(Niedrigalkyl)ureido- oder eine Niedrigalkoxygruppe ist.

14. N-substituierte isophthalamische Säuren nach Anspruch

12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Acetamido-, N-Methylacetamido- oder Methoxyacetamidogruppe ist.

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15. N-substituierte isophthalamische Säuren nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß R* ein Wasserstoff atom bedeutet, R für eine Methyloder Hydroxymethylgruppe steht, und R^ und R Hydroxymethylgruppen bedeuten.

16. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 2,4,6-trijodisophthalamischen Säure, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 5-substituierte 2,4,6-trijodisophthalamische Säure bildet, bei der das Stickstoffatom der Amidfunktion der isophthalamisehen Säure an ein Kohlenstoffatom angefügt ist, welches seinerseits an mindestens zwei Gruppen aus der Gruppe Hydroxy(Niedrigalkyl), Acyloxy(Niedrigalkyl) und Niedrigalkoxyalkylgruppen angefügt ist und wobei der Substituent in 5-Stellung der isophthalamisehen Säure eine Amino- oder Hydroxygruppe ist, angefügt ist, und däß man den Substituenten in 5-Stellung in eine TIBS-Entgiftungs-/Solubilisierungsgruppe umwandelt.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man zur Bildung der 5-substituierten 2,4,6-trijodisophthalamischen Säure einenNiedrigalkylmonoester einer 5-nitroisophthalamischen Säure mit einem PoIy-

(Hydroxyalkyl)alkylamin kondensiert.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man zur Bildung der 5-substituierten 2,4,6-triJodisophthalamischen Säure eine katalytische Hydrierung einer Lösung einer Verbindung aus der Gruppe substituierte 5-nitroisophthalamische Säuren sowie ihrer. Salze und Ester, wobei der Stickstoff der Amidgruppe an ein Kohlenstoffatom angefügt ist, das seinerseits an mindestens zwei Hydroxy (Niedrigalkyl) gruppen angefügt ist, vornimmt, um das entsprechende 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalamsäurederivat zu bilden.

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19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man das S-Amino^^S-trijodisophthalamsäurederivat mit einem Acylierungsmittel behandelt.

20. 2,4,6-Trijodbenzoesäure, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Metastellung zur Carboxylgruppe durch eine Nitro-, Amino- oder Hydroxygruppe oder eine TIBS-Entgiftungs-/Solubilisierungsgruppe, abgeleitet von einer Aminogruppe, oder eine TIBS-Entgiftungs-ZSolubilisierungsgruppe, abgeleitet von einer Hydroxygruppe, substituiert ist, und daß sie in einer zweiten Metastellung mit einem heterocyclischen Ring substituiert ist, der an den aromatischen Ring mittels eines Kohlenstoffatoms angefügt ist, welches in dem heterocyclischen Ring gleichfalls an ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom angefügt ist, sowie die Ester, Salze und Acylhalogenide dieser Säuren.

21. 2,4,6-Trijodbenzoesäure nach Anspruch 20, dadurch g ekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel

aufweist, worin R eine TIBS-Entgiftungs-ZSolubilisierungsgruppe, hergeleitet von einer Amino- oder Hydroxygruppe,bedeutet, und daß R^ für einen heterocyclischen Ring steht.

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22. 2,4,6-Trijodbenzoesäure nach Anspruch 20 oder 21, da-

2 durch gekennzeichnet, daß R eine Amino-, Hydroxy-, Niedrigacylamino-, N-(Niedrigalkyl)niedrigacylamino-, Hydroxy-Niedrigacylamino-, Niedrigacylamino-acylamino-, N-(Hydroxy-Niedrigalkyl)niedrigacylamino-_f Niedrigalkoxy-niedrigacylamino-, Niedrigalkylsulfonamido-, Ureido-, 3-(Niedrigalkyl)ureido-, 3,3-bis(Niedrigalkyl) ureido- oder eine Niedrigalkoxygruppe ist.

23. 2,4,6-Trijodbenzoesäure nach einem der Ansprüche 20

■χ. bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß R^ ej

4,4-bis(Hydroxymethyl)-2-oxazolinylgruppe ist.

24. 2,4,6-Trijodbenzoesäure nach einem der Ansprüche 20 bis 23, dadurch g

Acetamidogruppe ist.

2 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß R eine

25. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnee t, daß es eine wässrige Lösung eines Salzes mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Kation einer N-substituierten isophthalamisehen Säure nach einem der Ansprüche 1 bis 9 enthält.

26. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wässrige Lösung eines Salzes mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Kation einer N-substituierten isophthalamisehen Säure nach einem der Ansprüche 12 bis 15 enthält.

27. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wässrige Lösung eines Salzes mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Kation einer 2,4,6-Trijodbenzoesäure nach einem der Ansprüche 20 bis 24 enthält.

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