DE2310031A1

DE2310031A1 - Substituierte 1-benzyl-indazol-3carbonsaeuren

Info

Publication number: DE2310031A1
Application number: DE19732310031
Authority: DE
Inventors: Giuseppe Palazzo; Bruno Silvestrini
Original assignee: Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA
Current assignee: Angelini Acraf SpA
Priority date: 1972-02-29
Filing date: 1973-02-28
Publication date: 1973-09-20
Also published as: DE2310031B2; IN139264B; IT1052111B; NL179729C; FR2181773A1; HU165172B; GB1381422A; NL7302669A; DE2310031C3; CA994347A; US3895026A; NL179729B; FR2181773B1

Description

23 447 n/wa

Aziende chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.P. SpA Rom/Italien

Substituierte 1-Benzyl-indazol-3-carbonsäuren

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Klasse substituierter l-Benzyl-lH-indazol-3-carbonsäuren, -amide und -ester, die die Formel (i)

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aufweisen, worin

= H, CH₇, OCH₇ ,Halogen;

= H, CH₇, Halogen oder einen Rest eines kondensierten Benzolrings;

2'

= Halogen, CH₇, OCH₇, CF₇, CONH = H, Halogen; = OH, NH₂, OR₅; und einen in dem Tierkörper leicht unter Bildung von OH

hydrolysierbaren Rest, beispielsweise -CH₂CH₂OH, -CH₂CHOHCH₂OH, -CH-(CH₂OH)₂ bedeuten, ze dieser Verbindungen.

-CH-(CH₂OH)₂ bedeuten, und die pharmazeutisch geeigneten SaI-

Gemäss der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (i) zur Verfügung gestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man

ein Indazol der Formel

COR^(oder CN)

(II)

oder deren 4,5,6,7-Tetrahydroderivat, worin R und R₂, die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einem Benzyl-

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310 0

derivat der Formel

(in)

umsetzt, in der FL, Rp und R, die vorstehenden Bedeutungen besitzen und X ein Halogen oder eine ähnlich reaktive "leaving group" darstellen,

und sodann eine oder mehrere der folgenden Stufen, sofern erforderlich, durchführt, nämlich

b) bei Verwendung des Teträhydroderivats der Formel (il) das gebildete Tetrahydroprodukt dehydriert,

c) bei der Verwendung der Cyanogruppe in Formel (II) das Produkt zu der Säure, dem Ester oder Amid hydrolysiert,

d) Jegliche Estersäure in einen Ester oder ein Amid, jeglichen Ester in eine Säure oder ein Amid oder jegliches Amid in eine Säure überführt,

das pharmazeutisch geeignete Salz bildet.

Substanzen der Formel (I), die im Fall von R^ = OH, auch in Form von mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, organischen Basen, z.B. Diäthylamin, Morpholin, Diisopropylamin, Diäthanolamin, Dirnethylaminoäthanol oder mit basischen Aminosäuren gebildeten Salzen oder wenn, beispielsweise die Gruppe R-eine basische Aminogruppe aufweist oder wenn R^, ORj- oder

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p bedeutet als SKureadditionssalze, z.B. das Hydrochlorid, verabreicht werden können, worden, wem die Salze oder (im Fall von R^ = ORg.)j wenn diese Ester einem Tier verabreicht werden, -■ durch den Tierkörper in die entsprechenden Säuren übergeführt und weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Tatsächlich produzieren einige unter ihnen bei Verabreichung einer einzigen oralen Dosis eine deutliche Atrophie der Samenlinie der Versuche ohne andere toxische Effekte hervorzurufen. Diese Verbindungen können für dieTherapie einiger Hodentumore nützlich sein und die Verwendung dieser Substanzen als spermatlzide Agentien (antispermatogenics) in der Human- und Veterinärmedizin, auch im Zusammenhang mit der Verminderung der Vermehrung schädlicher Insekten, bietet sich an. Die Verbindungen besitzen ebenfalls eine potentielle Verwendung in der Behandlung von Prostatatumoren. Die Verbindungen finden auch ihre potentielle Verwendung bei weiblichen Wesen, sowohl um die Ovulation zu inhibieren als auch um die Sterilität durch den Mechanismus nachfolgenden Zurückspringens (rebound) zu behandeln. Einige gut untersuchte Beispiele derartiger Verbindungen, die eine Wirkung der genannten Art in Ratten aufweisen, sind 1-o-ChlorbenzyllH-indazol-3-carbonsäure, l-m-Chlorbenzyl-lH-indazol-^carbonsäure, l-p-chlorbenzyl-lH-indazol-^-carbonsäure, 1-p-Fluorbenzyl-lH-indazol-3-carbonsäure, 1-p-Brombenzyl-lH-indazol-3-oarbonsäure, .l-(2,4-Dichlorbenzyl)-lH-indazol-3-carbonsäure und ihre Glyzerylester.

Bezüglich der antispertnatogenen Wirkung der Verbindungen kann als Ergebnis der Versuche bei Ratten und Affen angeführt werden, dass das Produkt männlichen Wesen in einer täglichen oralen Dosis von 0.2 bis 3 g der aktiven Verbindung verabreicht werden sollte. Die Verbindungen weisen eine

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ausgezeichnete lntestinale Absorption bei männlichen Wesen auf.

Darüber hinaus inhibieren alle Verbindungen gemäss der Erfindung, in denen R^ = OH ist, die Wärmekoagulation der Serumproteine in vitro. Die gleichen Produkte und deren Ester- und Amidderivate, die in dem Tierkörper in die entsprechenden Säuren übergeführt werden, inhibieren ebenfalls die Koagulation des Serum Albumin in vivo. Dieser Typus der biochemischen Wirkung wurde durch Mizushima's Verfahren ("Inflammation¹¹, Ed. B. Silvestrini S. Tura - International Congress Series N. I63, Amsterdam I968, Seite 37) modifiziert durch Silvestrini, Catanese und Lisciani ("inflamnation Biochemistry and Drug Interaction", Ed. A. Bertelli und J.C. Houck, International Congress Series N. 188, Amsterdam 1969* Seite 282) bewiesen. Die Verbindungen (I) stabilisieren deutlich Rinderserum-albumin bei Konzentrationen in der Grössenordnung von 30/Ug/ml, welches der aktiven Konzentration von Indomethacin entspricht.

Darüber hinaus weisen die Verbindungen der Formel (i) eine viel geringere LD^₀ als Indomethacin (zumindest 5-fach) auf und erzeugen keine Magengeschwüre bei Dosen unterhalb 250 mg/kg p.o. Da nicht alt Verbindungen der Formel (i) die vorstehend beschriebenen Wirkungen bei Versuchen aufweisen, auch weil ihr Metabolismus und die Pharmacokinetik in Bezug auf die Unterschiede der chemischen Strukturen und Tierspezies verschieden sind, können einige unter ihnen die frei von einer Wirkung dieses Typus sind, Menschen zur Behandlung verschiedener entzündlicher und degenerativer Krankheiten verabreicht werden. Einige Beispiele von Substanzen dieses Typs sind l-(2,6-Dichlorbenzyl)-lH-indazol-3-carbonsäure, l-(5-Chlor-

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2-»*thoxy)-benzyl-lH-indazol->-carbonsäure, l-(p-Chlorbenzyl)· S-methyl-lH-indazol-^-carbonsäure, l-( p-Chlorbenzyl)-5-hydroxy-lH-indazol-3-carbonsäure, l-4n-Trifluormethyl)-lH-indazol-3-carbonsäure, l-^~l-(4-Chlornaphthyl)-methyl 7-1H-indazol-3-carbonsäure und ihre Derivate.

Oemäss der Erfindung werden die Verbindungen der Formel (i), in denen Rj, = OH, durch direkte Reaktion zwischen der geeigneten Indazol-3-carbonsäure der Formel (il) und substituierten Benzylderivaten der Formel (III) entsprechend dem nachstehenden Reaktionsschema erhalten:

(II)

COOH

(III)

Hierbei haben R, R,, R_? und R, die vorstehend erwähnten Be deutungen und X stellt ein Halogen oder eine "leaving group" ähnlicher Reaktivität wie die der Halogene, beispielsweise -OSOgCH,, -OSO₂CgH₁^CH,, -OCgH^NO₂ etc. dar.

-OCgH^NO₂

Die einfachsten und günstigsten Bedingungen, um gute Ausbeu ten zu erhalten, bestehen darin, dass man die Säure der For mel (II) mit zumindest drei Äquivalenten verdünnter wässriger NaOH und wenig mehr als einem Äquivalent des Benzylhalogenids während eines Zeitraums von 2 bis 6 Stunden umsetzt. Die Pro dukte (i) werden nahezu rein erhalten und die Bildung von Ben- zylestern oder von isomeren Indazol-carbonsäuren, die in 2-Stel- lung substituiert sind, wird nicht beobachtet.

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Die gleichen Verbindungen der Formel (i) können durch Reaktion zwischen einem Indazol-3-carboxynitril oder einem Indazol-3-carbonsäureester und den vorstehend erwähnten Benzylderivaten und nachfolgende alkalische oder saure Hydrolyse erhalten werden.

Es können auch weniger einfache Herstellungsverfahren verwendet werden. Beispielsweise ist es möglich, zuerst eine 1-subetituierte Tetrahydroindazol-carbonsäure (IV) durch Benzylierung der bekannten Tetrahydroindazol-carbonsäure

zu erzeugen und das gebildete Produkt zu dehydrieren, was
beispielsweise durch Erhitzen des Produktes oder seines
Esters mit Schwefel oder Palladiumkohle in einem inerten Lösungsmittel während vielen Stunden erfolgen kann.

Die Verbindungen der Formel (I), worin Rj, = NHp, werden durch herkömmliche Verfahren aus den entsprechenden Säuren, Estern
oder Nitrilen erzeugt. Sie können auch ausgehend von Indazol-3-carboxamid durch Reaktion mit den vorstehend erwähnten

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Benzylderivaten (III) erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel (i), worin R₁, die Bedeutung ORe besitzt, können aus den entsprechenden Säuren, Säurechloriden oder Estern durch bekannte Verfahren erzeugt werden.

Beispiel I

l-p-Chlorbenzyl-lH-indazol-^-carbonsäure

8 g lH-Indazol-3-carbonsäure werden in einer Lösung von 8 g NaOH in l60 ml Wasser aufgelöst. Unter Erhitzung in einem Wasserbad werden 9·2 g p-Chlorbenzyl-chlorid unter Rühren hinzugefügt. Nach weiterer Erhitzung während 3 Stunden wird die Lösung abgekühlt und mit verdünntem Chlorwasserstoff angesäuert. Die rohe l-p-Chlorbenzyl-lH-indazol-3-carbonsäure fällt aus und wird aus Essigsäure umkristallisiert. Die Verbindung weist einen Schmelzpunkt von 195°C auf. Die Ausbeute beträgt 70 %. Das Morpholinsalz schmilzt bei 176 bis 178⁰C.

Beispiel II

1-p-Chlorbenzyl-lH-indazol-3-oarbonsäure

17 g lH-Indazol-3-carbonitril und sodann 18.2 g p-Chlorbenzylchlorid werden einer Natriumäthylatlösung aus 2.7 g Natrium und 170 ml wasserfreiem Äthanol hinzugefügt. Das Gemisch wird sodann während etwa 3 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach

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Beendigung der Reaktion (der pH wird neutral) wird das Gemisch abgekühlt, die Fällung abgetrennt, in warmem Benzol aufgelöst und durch Zusatz eines kleinen Hexanvolumens kristallisieren gelassen. Das Produkt wird aus Benzol-Hexan umkristallisiert und schmilzt bei 138⁰C. Das derart erzeugte Produkt stellt l-p-Chlorbenzyl-lH-indazol-3-carbonitril dar und 2 g dieses Produktes werden einer Lösung von 2 g NaOH in 13 ml HpO hinzugefügt und unter Rührung während etwa 24 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird sodann während es noch warm ist angesäuert. Der hierdurch gebildete Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und zweimal aus Essigsäure umkristallisiert, wodurch 1-p-Chlorbenzyl-lH-indazol-3-carbonsäure erhalten wird. Die Ausbeute ist fast quantitativ.

Beispiel III Äthyl-l-p-chlorbenzyl-lH-indazol-3-carboxylat

Zu 100 ml wasserfreiem Xylol werden bei etwa 100⁰C 1.9 g Äthyl-lH-indazol-3-carboxylat und sodann 0.5 g Natriumamid hinzugefügt. Das Gemisch wird unter Rühren während etwa 1 Stunde auf 100 bis 110⁰C erhitzt. Sodann wird die Temperatur auf 120 bis 130°C erhöht und unter heftiger Rührung 3g p-Chlorbenzyl-tosylat in 10 ml wasserfreiem Xylol tropfenweise hinzugefügt.

Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren und Erhitzen auf I30 bis 135°C während 2 weiteren Stunden gehalten. Dem abgekühlten Gemisch werden Benzol und Wasser hinzugefügt und die Phasen werden getrennt. Die organische Schicht wird erneut mit Wasser gewaschen und zur Trockene konzentriert. Der

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„ in -

Rückstand wird in warmem Äthanol aufgelöst und filtriert. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand in einem sehr geringen Volumen, warmen wasserfreien Alkohols wieder aufgenommen.

Beim Abkühlen kristallisiert Athyl-l-p-chlorbenzyl-lH-indazol-3-carboxylat (Schmelzpunkt; 116°C) aus.

Beispiel IV

afc-Qlyzeryl-l-P-ohlorbenzyl" ιH-l.ndazol-3-carboxylat

12 g l-p-Chlorbenzyl-lH~iiid't3oI -3-carbonsäure werden portionsweise zu 48 ml TJlonylcrl orid hinzugefügt und das Gemisch wird während 10 Minut ?.-..-.; avf 80°C erhitzt. Die Lösung wird unter verringertem Dr.jck konzentriert und der Rückstand mit Benzol behandelt, welc! es sodann zur Eliminierung der zurückbleibenden Thionyl -cn] or ic· Spuren verdampft wird. Es werden 11 g 1-p-Chlorbenzy -IH-i .idazol-3~carbonylchlorid, das bei 165°C schmilzt, evb,rA\t&r:, Diese Substanz wird unter Rührung uni in kleiner; Teiler einer Lösung von 5 g Aceton-Olyzerin in 30 ml wasserfrei*
abgekühlt worden war, hlnz^'V

Olyzerin in 30 ml wasserfreiem Oiinolin, das zuvor auf O⁰C

Das Gemisch wird über Naohi. bei Raumtemperatur stehen gelassen. Sodann werden Wab^s:¹ und Sther hinzugefügt, die ätherische Schicht wird abi "trennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Äther wir."' ντ-.rdatnpft und das Chinolin unter Vakuum entfernt.

Der Rückstand wird mit Chloroform behandelt, aus dem sich eine kleine Menge 1-p-Chio ..enzyl-lK-indazol-3-carbonsäure

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abscheidet. Nach der Verdampfung des Chloroforms verbleibt ein viskoser, gefärbter Rückstand, der in 25 ml H₀O aufgelöst und während 2 Stunden bei 60 C mit 50 mg p-Toluol-sulfonsäure behandelt wird. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, dieser getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Es bildet sich ein farbloser Niederschlag, der abgetrennt und aus Benzol umkristallisiert wird. Das Produkt schmilzt bei

Beispiel V

gfa-Qlyceryl-l-o-ohlorbenzyl-lH-lndazol-^-carboxylat

28 g l-o-Chlorbenzyl-lH-indaai-jVcarbonsäure, 21 g Glycerin und 21 g Phenol werden unter Rührung während 4 Stunden am Rückfluss gehalten. Sodann wird das Phenol im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird gründlich mit Wasser gewaschen und zur Trockene gebracht, Der Rückstand wird in einem kleinen Benzolvolumen aufgelöst und mit Hexan behandelt. Es fällt der Glyoerylester aus, der sodann in einem Mörser mit einem kleinen Benzolvolumen um Kristallisation zu bewirken, dig-eriert wird. Der Glycerylester wird aus Benzol umkristallisiert und schmilzt bei 115°C.

Beispiel VI

ß-Glyceryl-ρ-chiorbenzyl-IH-indazol-3-carboxy1at

Eine Lösung von 17 g l-p-Chlorbenzyl-lH-indazol-3-carbonyl-

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Chlorid, welches gemäss Beispiel IV erzeugt wurde, in 60 ml wasserfreiem Pyridin, wird während 15 Minuten zu einer gekühlten Lösung von 9.2 g 1,3-Benzyliden-glycerol in 13 ml wasserfreiem Pyridin unter Rührung zugeführt. Das Gemisch wird während 48 Stunde!bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dieses wird sodann in Wasser gegossen und mittels verdünnter HCl angesäuert. Der sich bildende halbfeste Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und mit Äther, worin er sich auflöst, behandelt. Hieraus fällt der Niederschlag nun in kristalliner Form aus. Dieser wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 20 g. Schmelzpunkt 128°C.

11 g dieses Benzylidenderivates werden während 30 Minuten bei 80°C mit 110 ml 50 #-igem Äthanol und 0.55 ml konzentrierter HCl gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit 10 #-iger NapC0,-Lösung neutralisiert.

Der Alkohol und der Benzaldehyd werden unter verringertem Druck abgezogen, wobei ein öliger Rückstand hinterbleibt, der mit heissem Benzol aufgenommen wird. Ein Teil des Lösungsmittels wird abdestilliert und nach Abkühlung fällt ein kristalliner Peststoff aus. Das Produkt schmilzt bei 108°C.

Beispiel VII

qo-Glyceryl-l(2,4-dichlorbenzyl)-lH-indazol-3-carboxylat

6.5 g Glycerin werden auf 100⁰C erhitzt und bei dieser Temperatur 3.2 g l-(2,4-Dichlorbenzyl)-lH-indazol-3-carbonsäure und ein Tropfen konzentrierte Chlorwasserstoffsäure unter Rührung hinzugefügt. Die Temperatur wird während 8 Stunden

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auf 14O°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Wasser und CHpCl₂ behandelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Kohle behandelt, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 137°C

Beispiel VIII

2-Hydroxy-äthyl-l-p-chlorbenzyl-lH-indazol-3-carboxylat

14.3 g 1-p-Chlorbenzyl-lH-indazol-3-carbonsäure werden in das Natriumsalz Übergeführt und in 70 ml Dimethylformamid dispergiert. Das Gemisch wird sodann unter Rühren auf 110°C erhitzt und es werden 4.5 g Chloräthanol tropfenweise hinzugefügt. Das Gemteh wird sodann während 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt, filtriert und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser und Äther aufgenommen. Die organische Schicht wird abgetrennt, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Äther wird sodann verdampft, wobei ein Rückstand hinterbleibt, der sich bei Behandlung mit Hexan verfestigt und aus Benzol umkristallisiert wird. Das Produkt schmilzt bei 75°C und enthält 1 Mol Kristallisationswasser.

Beispiel,IX

1- _</"l-(4-Chlor-naphthyl)-methyl_7-lH-indazol-3-carbonsäure

Eine aus 1.15 g Natrium und 100 ml wasserfreiem Äthanol erzeugte Natriumäthylatlösung wird tropfenweise während 3 Stun-

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den einer heissen Lösung aus 9-5 g Äthyl-lK-indazol-O-carboxylat und 10.5 g l-Chlor-^-chlormethjrl-naphthalin in 150 ml Äthanol unter Rührung derart zugefügt, dass

sich niemals ein alkalischer pH-wert des Reaktionsgemisches ergibt. Die Reaktion wird durch Erhitzen zum Rückfluss während einer weiteren Stunde beendet. Das Gemisch wird sodann in Wasser gegossen und solange stehen gelassen, bis sich der Niederschlag verfestigt. Der durch Filtration abgetrennte Niederschlag wird sodann mit einem kleinen Äthervolumen behandelt und aus Benzol umkristallisiert. Es werden 8.6 g des bei 153°C schmelzenden Esters erhalten. Dieser Ester wird sodann einer Lösung von 2.8 g KOH in 10 ml HpO und 100 ml Äthanol zugefügt. Die resultierende Lösung wird während 5 Stunden zum Rückfluss erhitze, sodann abgekühlt und angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und in einem Mörser mit einer kleinen Äthermenge behandelt. Dieser wird sodann aus Essigsäure umkristallisiert. Es werden 6 g Produkt (Schmelzpunkt 225°C unter Zersetzung) erhalten.

Beispiel X

Äthyl-l-p-chlorbenzyl-lH-indazol-^- carboxy lat

1 g Äthyl-l-p-chlorbenzyl-^S^T-tetrahydro-indazol-^-carboxylat, 13 ml Decalin und 300 mg 10 $-iges Palladium/Kohle werden während 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen, mit verdünnter NaOH gewaschen und getrocknet. Diese Lösung wird sodann durch eine mit Aluminiumoxid gefüllte Chromatographiesäule geführt.

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Das erste Eluat besteht aus einer ätherischen Lösung von Äthyl-l-p-chlorbenzyl-lH-indazol-carboxylat. Ausbeute 50 %,

Das Äthyl l-p-Chlorbenzyl-4,5,6,7-tetrahydro-indazol->. carboxylat, Schmelzpunkt 170⁰C, wurde aus Äthyl-tetrahydroindazol-3-carboxylat und p-Chlorbenzyl-chlorid durch ein dem Verfahren von V. Auwers, Ann. 46°/, 67 analoges Verfahren für das Benzylanaloge erzeugt.

Beispiel XI

l-p-Chlorbenzyl-lH-indazol-^-carboxamld

Eine Lösung von 12 g l-p-Chlorbenzyl-lH-indazol->cacbonylchlorid in 15 ml Chloroform wird portionsweise in 200 ml konzentrierte Ammoniaklösung gegossen. Nach Rührung während einigen Stunden wird die Lösung mit Chloroform extrahiert und das Chloroform abgetrennt. Die wässrige Lösung wird erneut mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 9 S Amid, das bei 15O⁰C schmilzt, erhalten.

Beispiel XII

l-p-Chlorbenzyl-lH-lndazol-3-carboxamid

4 g Äthyl-l-p-chlorbenzyl-lH-indazol-jJ-carboxylat werden während etwa 20 Stunden auf 150 bis l60°C in einem ver-

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- Io -

schlossenen Rohr mit einem Überschuss an alkoholischem Ammoniak erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird filtriert, auf ein kleines Volumen konzentriert und ein Niederschlag abgetrennt. Die alkoholische Lösung wird filtriert und sodann mit Wasser verdünnt. Es entsteht ein durch 1-p-Chlorbenzyl-lH-indazol-3-carboxamid gebildeter Niederschlag. Diese Substanz scheint mit der, die entsprechend Beispiel I erzeugt wurde, identisch zu sein.

Beispiel XIII

l-p-Chlorbenzyl-lH-lndazol-3-carboxamld

5 ml einer 30 #-igen Wasserstoffperoxidlösung werden zu Ig l-p-Chlorbenzyl-lH-indazol-3-carbonitril, verdünnt in 10 ml Äthanol, hinzugefügt. Sodann wird 25 #~ige NaOH zugefügt, bis pH 8 erreicht wird. Die Lösung wird während 90 Minuten auf 60°C erhitzt und nach Zusatz von weiteren 5 ml Wasserstoffperoxid wird sodann während 4 Stunden auf 60°C erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, mit 5 #-iger H₂SO^ neutralisiert und der ausgefallene Niederschlag abgetrennt. Der Niederschlag wird sodann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Substanz ist mit der gemäss Beispiel XI erzeugten, identisch.

Beispiel XIV Äthyl l-p-Chlorbenzyl-lH-indazol-3-carboxylat

Ein aus 1 g l-p-Chlorbenzyl-lH-indazol-^-carbonitril, 5 ml absolutem Äthanol und 2.5 ml konzentrierter HpSOj, gebildetes

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Gemisch, wird während 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und auf Eis gegossen. Der Niederschlag, der durch eine kleine Menge absoluten Alkohol umkristallisiert werden kann, wird abgetrennt. Er i& mit dem gemäss Beispiel III erzeugten Produkt identisch.

Beispiel XV

Die nachstehend aufgeführten Verbindungen können auch durch die vorstehend beschriebenen Verfahren erzeugt werden. Exakter ausgedrückt, werden die nachstehend aufgeführten Verbindungen durch ein zu dem Verfahren des Beispiels I analoges Verfahren erzeugt:

1) l-o-Chlorbenzyl-lH-indazol-3-carbonsäure, Smpt: 220⁰C

2) l-m-Chlorbenzyl-lH-indazol-^-carbonsäure, Smpt: 184°C

3) l-p-Brombenzyl-lH-indazol-^-carbonsäure, Smpt: 197°C.

4) l-p-Pluorbenzyl-lH-indazol-3-carbonsäure, Smpt:

5) l-m-Fluorbenzyl-lH-indazol-^-carbonsäure, Smpt: 163°C.

6) l-p-Chlorbenzyl-S-methyl-lH-indazol-^-carbonsäure, Smpt: 244°C.

7) l-p-Chlorbenzyl-S-methoxy-lH-indazol-^-carbonsäure, Smpt: 212°C.

8) l-p-Chlorbenzyl-S-chlor-lH-indazol-^-oarbonsäure, Smpti

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210⁰C.

- Io -

9) i-(3#4-Dichiurbenzyl)-lH-indazol-3-carbonsäure, Smpt: 186°C.

10) l-(2,4-Dichlorbenzyl)-lH-indazol-3-carbonsäure, Srapt: 2O7°C

11) l-(m-Trifluormethylbenzyl)-lH-indazol-3-carbonsäure Smpt: °

12) l-p-Methoxybenzyl-lH-indazol-3-carbonsaure, Smpt: 175°C

13) l-(5-Chlor-2-methoxybenzyl)-lH-indazol-3-carbonsäure, Smpt: 222⁰C, Zersetzung,

14) l-(2,6-Diohlorbenzyl)-lH-lndazol-3-carbonsäure, Smpt: 265⁰C, Zarsetzung.

15) T-Chlor-l-p-chlorbenzyl-lK-indazol-^-carbonsäure, Smpt: 2l4°C, Zersetzung.

16) l-(2,4-Dibrombenzyl)-lK-rindazol-3-oarbonsäure, Smpt: 228°, Zersetzung.

17) l-(2,4,5-Triohlorbenzyl)-lH-indazol-3-carbonsäure, Smpt: 256⁰C, Zersetzung.

Beispiel XVI

Die nachstehend angegebenen Verbindungen werden durch ein zu Beispiel IX analoges Verfahren erzeugt:

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18) l-(4-Methylsulfonyl-benzyl)-lH-indazol-3-carbonsäure, Smpt: 219°C.

19) 1-(2,4-Dimethyl-benzyl)-lH-indazol-3-carbonsäure, Smpt: 170 C, Zersetzung.

20) l-p-Methylbenzyl-lH-indazol-3-carbonsäure, Smpt: 195°C

21) 1-(4-Chlor-2-methyl-benzyl)-lH-indazol-^-carbonsäure, Smpt: 220⁰C, Zersetzung.

Beispiel XVII

Die nachstehend angegebenen Verbindungen werden durch ein zu Beispiel IV analoges Verfahren, d.h., durch Reaktion eines geeigneten Alkohols mit dem Säurechlorid, erzeugt:

22) Methyl-l-p-chlorbenzyl^lH-indazol-jJ-carboxylat, Smpt:

23) p-Chlorbenzyl-l-p-chlorbenzyl-lH-indazol-^-carboxylat, Smpt 132°C.

24) 2-Dimethylaminäthyl-l-p-chlorbenzyl-lH-indazol-^carboxylat, Smpt: 5O⁰C, HCl Smpt: 108°C.

25) Tetrahydrofurfuryl-l-p-chlorbenzyl-lH-indazol-3-carboxylat, Smpt: 115°C.

26) <*j-Glyceryl-l-(2,4-dichlorbenzyl)-lH-indazol-3-carboxylat, Smpt: 137°C

27) Äthyl-l-(2,4-dichlorbenzyl)-lH-indazol->carboxylat, Smpt: 103⁰C 309838/1237

28) fa -Glyceryl-l-te^S-trLchlorbenzylMH-indazol-}-carboxy1at, Smpt: °

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Claims

Patentansprüche

l.) Derivate der lH-Indazol-carbonsäure der Formel

(D

worin

R einen Wasserstoff-, Methyl-, Methoxy- oder Halogenrest,

R₁ einen Wasserstoff-, Methyl-, Halogenrest oder den verbleibenden Rest eine kondensierten Benzolrings, Rp einen Halogen-, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-,

Amid- oder Methylsulfonylrest,
R, einen Wasserstoff- oder Halogenrest, Rj, einen Hydroxy-, Amino- oder OR,_-Rest bedeuten, worin R₁- eine leicht hydrolysierbare Gruppe darstellt, und deren pharmazeutisch geeigneten Salze.

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2. 1-p-Chlorbenzyl-lH-indazol-3-carbonsäure.
3. φ -Glyceryl-l-p-chlorbenzyl-lH-indazol-^-carboxylat.
4. B-Glyceryl-l-p-chlorbenzyl-lH-findazol^-carboxylat.
5. 2-Hydroxyäthyl-l-p-chlorbenzyl-lH-indazol-3-carboxylat.
6. l-o-Chlorbenzyl-lH-indazol-^-carbonsäure.
7. l-ra-Chlorbenzyl-lH-indazol-^-carbonsäure.
8. l-p-Brombenzyl-lH-indazol-3-Garbonsäure,
9. 1-(2,4-Di chlorbenzyl)-lH-indazol-3-carbonsäure.
10. ω -Glyceryl-1-(2,4-dichlorbenzyl)-IH-indazol-3-carboxylat.
11. 1-(2,4-Dibrombenzyl)-lH-indazol->- carbonsäure.
12. 1-(2,4-Ditne thylbenzyl )-lH-indazol-3-carbonsäure.
13. l-(4-Chlor-2-methylbenzyl)-lH-indazol-3-carbonsäure.

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