MXPA05007572A - Tratamiento de hiperplasia prostatica benigna. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un metodo para el tratamiento o profilaxis de la hiperplasia prostatica benigna mediante la administracion de lonidamina o un analogo de lonidamina. Tambien se proporcionan formas de dosis unitaria de la lonidamina o analogo, utiles para tal tratamiento y profilaxis.

Description

TRATAMIENTO DE HIPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de las solicitudes provisionales de E.U. Nos. 60/496,163 (presentada el 18 de Agosto, 2003), 60/488,265 (presentada en Julio 18, 2003), 60/472,907 (presentada el 22 de Mayo, 2003), 60/460,012 (presentada en 2 de Abril, 2003), 60/458,846 (presentada el 28 de Marzo, 2003), 60/458,665 (presentada el 28 de Marzo, 2003), 60/458, 663 (presentada el 28 de Marzo, 2003), 60/442,344 (presentada el 23 de Enero, 2003) y 60/441,110 (presentada el 17 de Enero, 2003) cada una de las cuales se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad para todos los propósitos. CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere al tratamiento y prevención de la hiperplasia prostética benigna y tiene aplicación en el campo de la medicina y campos conexos incluyendo la química, química médica y biología molecular. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La Hiperplasia Prostética Benigna (BPH) , una enfermedad en la cual las células epiteliales de la próstata crecen anormalmente y bloquean el flujo de orina, afecta a más de 10 millones de hombres adultos en los Estados Unidos y muchos millones más a través de todo el resto del mundo.

Hasta relativamente reciente, la intervención quirúrgica fue el único tratamiento de la enfermedad y aún ahora, la cirugía es el tratamiento del último recurso, dependiendo de esta casi inevitablemente cuando otros tratamientos no son o dejan de ser efectivos. La cirugía de próstata y la recuperación de la misma es dolorosa y la cirugía por sí misma puede no ser efectiva y posee el riesgo de serios efectos laterales. Para una reciente revisión, ver Barry, 2001 (las citas completas se proporcionan abajo) . Solamente dos clases de drogas se encuentran actualmente disponibles para tratar los síntomas de la BPH. Una clase incluye los compuestos que inhiben la producción de la forma activa de la testosterona (dihidrotestosterona o DHT) . El uso de estas drogas en esta clase puede provocar una pérdida de la libido y pérdida de la masa muscular y tono en varones y se asocian con una ocurrencia incrementada de cáncer de próstata en alto grado. Además, esta terapia se limita por el muy largo retardo (meses) entre la primera administración de droga y la reducción significativa del tamaño de la próstata en el paciente. La segunda clase de drogas utilizadas comúnmente para BPH, bloqueadores adrenérgicos alfa, actúa al relajar los músculos lisos, permitiendo pasar la orina a través de la uretra más libremente. Aunque esta clase de drogas reduce los síntomas más rápidamente que el primero, no reduce el tamaño de la próstata o la previene de un mayor crecimiento, lo cual puede conducir a la eventual intervención quirúrgica. Asi, existe una necesidad significativa no cumplida de drogas que puedan tratar la condición de la enfermedad implícita de BPH sin serios efectos laterales. La presente invención cumple esta necesidad. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona los métodos y composiciones para tratar la BPH en un sujeto humano mediante la administración de lonidamina o un análogo de lonidamina al sujeto. Se proporcionan composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de BPH, incluyendo formulaciones de liberación sostenida. En una modalidad, la formulación se administra oralmente y permite una dosificación de una vez al día de una dosis terapéuticamente efectiva del compuesto. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra las estructuras para la lonidamina (I, R = Cl) , tolnidamina (I, R = CH3) , AF-2364 (II) y AF-2785 (III) . La Figura 2 muestra la expresión de HIF-loc en las células LNCaP bajo condiciones normóxicas e hipóxicas y en la presencia y ausencia de lonidamina. La Figura 2A muestra un ensayo que utiliza un extracto nuclear. Las Figuras 2B y 2C muestran un ensayo que utiliza un extracto celular completo. La Figura 3 muestra la expresión de HIF-lcc en las células PC-3 bajo condiciones normóxicas e hipóxicas y en la presencia y ausencia de lonidamina. Las Figuras 3A y 3C muestran un ensayo que utiliza un extracto nuclear. La Figura 3B muestra un ensayo que utiliza un extracto celular completo. La Figura 4 muestra la apoptosis inducida por lonidamina en las células LNCaP (Figura 4A) y PC-3 (Figura 4B) . La Figura 5 muestra la apoptosis inducida por lonidamina en las células epiteliales de próstata. La Figura 6 muestra la apoptosis inducida por lonidamina en las células epiteliales de próstata (Figura 6A) y células estromales de próstata (Figura 6B) . La Figura 7 muestra el efecto de 0-600 µ? de lonidamina sobre la expresión de HIF-lcc y otras proteínas como se determinó en los extractos celulares completos de células LNCaP cultivadas bajo condiciones hipóxicas. La Figura 8 muestra el efecto de 0-600 µ? de lonidamina sobre la expresión de HIF-?a y otras proteínas como se determinó en los extractos nucleares de células LNCaP cultivadas bajo condiciones hipóxicas. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 1. Definiciones Las siguientes definiciones se proporcionan para ayudar al lector. A menos que se defina de otro modo, todos los términos de la materia, anotaciones y otros términos científicos o médicos o la terminología utilizada en la presente se intenta que tengan los significados comúnmente entendibles por los expertos en las técnicas de química y medicina. En algunos casos, los términos con significados comúnmente entendidos se definen en la presente para claridad y/o para una ' referencia rápida y la inclusión de tales definiciones en la presente no deben entenderse necesariamente para representar una diferencia sustancial sobre la definición del término como generalmente se entiende en la técnica. Como se utiliza en la presente "tratar" una condición o paciente se refiere a tomar los pasos para obtener resultados benéficos o deseados incluyendo resultados clínicos. Para propósitos de esta invención, los resultados clínicos benéficos o deseados incluyen pero no se limitan al alivio o mejora de uno o más síntomas de BPH, disminución del grado de enfermedad, retardo o disminución de la progresión de la enfermedad, alivio, paliación o estabilización del estado de enfermedad y otros resultados benéficos descritos abajo. Como se utiliza en la presente, la "reducción" de un síntoma o síntomas (y equivalentes gramaticales de esta frase) se refiere a la reducción de la severidad o frecuencia de (los) síntoma(s) o eliminación de (los) síntoma(s).

Como se utiliza en la presente, "administrar" o "administración de" una droga a un sujeto (y equivalentes gramaticales de esta frase) incluye tanto la administración directa, incluyendo la auto-administración como la administración indirecta, incluyendo el acto de prescribir una droga. Por ejemplo, como se utiliza en la presente, un médico quien instruye a un paciente para la autoadministración de una droga y/o proporciona a un paciente una prescripción para la administración de droga al paciente. Como se utiliza en la presente, una "manifestación" de BPH se refiere a un síntoma, signo, estado anatómico (e.g. r tamaño de la próstata), estado fisiológico (e.g. , nivel de PSA) o el reporte (e.g. , puntuación AUASI) característica de un sujeto con BPH. Como se utiliza en la presente, una "cantidad terapéuticamente efectiva" de una droga es una cantidad de una droga que, cuando se administra a un sujeto con BPH, tendrá el efecto terapéutico propuesto, e.g. r alivio, mejora, paliación o eliminación de una o más manifestaciones de BPH en el sujeto. El efecto terapéutico completo no necesariamente ocurre mediante la administración de una dosis y puede ocurrir solo después de la administración de una serie de dosis. Así, una cantidad terapéuticamente efectiva puede administrarse en una o más administraciones. Como se utiliza en la presente una "cantidad profilácticamente efectiva" de una droga es una cantidad de una droga que, cuando se administra a un sujeto tendrá el efecto profiláctico propuesto, e.g. , previniendo o retardando el inicio (o recurrencia) de la enfermedad o síntomas o reduciendo la probabilidad del inicio (o recurrencia) de la enfermedad o síntomas. El efecto profiláctico completo no necesariamente ocurre mediante la administración de una dosis y puede ocurrir solo después de la administración de una serie de dosis. Así, una cantidad profilácticamente efectiva puede administrarse en una o más administraciones. Como se utiliza en la presente, "TID" y "QD" tienen sus significados ordinarios de "tres veces al día" y "una vez al día" respectivamente. Como se utiliza en la presente "alquilo" se refiere a un alcano monovalente (hidrocarburo) derivado del radical que contiene desde 1 hasta 15 átomos de carbono. Puede ser recto, ramificado o cíclico y puede no sustituirse o sustituirse con grupos sustituyentes incluyendo pero sin limitarse a hidroxilo, haluro, alcoxilo y nitrilo. Los grupos alcoxi que pueden utilizarse incluyen pero no se limitan a metooxi. Los grupos alquilo rectos o ramificados ilustrativos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y t-butilo. Como se utiliza en la presente, "arilo" se refiere a residuos que incluyen uno o más sistemas de anillo aromático monociclicos o fusionados. Tales residuos incluyen cualquier residuo que incluya uno o más sistemas de anillo aromático monociclicos o biciclicos fusionados, incluyendo pero sin limitarse a fenilo y naftilo. Los grupos arilo pueden no sustituirse o sustituirse con grupos sustituyentes como se listan para el arilo particular sustituido. Como se utiliza en la presente, "heteroarilo" se refiere a grupos aromáticos monociclicos que tienen 5 o 6 átomos en anillo o grupos aromáticos biciclicos de anillo fusionados que tienen de 8 a 10 átomos, en el cual los átomos de anillo son C, 0, S, SO, SO2 o N y al menos uno de los átomos en anillo es un heteroátomo, i.e. , O, S, SO, SO2 o N. Los grupos heteroarilo pueden no sustituirse o sustiruirse con grupos sustituyentes como se listan para el heteroarilo particular sustituido. Ejemplos de grupos de heteroarilo aromáticos monociclicos incluyen pero no se limitan a piridilo. Ejemplos de grupos heteroarilo de anillo fusionados biciclicos incluyen pero no se limitan a indazolilo, pirrolopirimidilo, indolicinilo, pirazolpiridinilo, triazolpiridinilo, pirazolpirimidinilo, triazolpirimidinilo, pirroltriacinilo, pirazoltriacinilo, triazoltriacinilo, pirazoltetracinilo, hexaaza-indenilo y heptaaza-indenilo . ? menos que se indique de otro modo, el arreglo de los heteroátomos dentro del anillo puede ser cualquier arreglo permitido por las características de unión de los átomos en anillo constituyentes. Como se utiliza en la presente, los términos "heterocicloalquilo" y "heterociclilo" se refieren a un grupo cicloalquilo multicíclico en anillo monociclico o fusionado al menos una porción del cual no es aromática y en el cual uno o más de los átomos de carbono en el sistema en anillo se reemplaza mediante un heteroátomo seleccionado de O, S, SO, SO2 o N. Ejemplos de grupos de heterociclilo incluyen pero no se limitan a piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroimidazo [4, 5-c] piridinilo, imidazolinilo, piperacinilo, pirrolidona-2-solo y piperidin-2-solo . Como se utiliza en la presente, "cicloalquilo" se refiere a un grupo multiciclico en anillo monociclico o fusionado al menos una porción del cual no es aromática y en el cual los átomos en anillo son carbono. Como se utiliza en la presente "heterocicloalquenilo" se refiere a un grupo multiciclico en anillo monociclico o fusionado el cual uno o más de los átomos en anillo de carbono se reemplaza por un hetero átomo, el sistema en anillo es al menos parcialmente no aromático y el sistema en anillo incluye al menos un doble enlace de carbono-carbono . 2. Hiperplasia Prostética Benigna y los Efectos de Lonidamina Y Análogos de Lonidamina La presente invención proporciona composiciones y métodos útiles en el tratamiento de hiperplasia prostática benigna (BPH) . En particular, la invención se refiere al uso de lonidamina (LND) para el tratamiento o prevención de BPH. Adicionalmente, la invención se refiere al uso de análogos de lonidamina para el tratamiento o prevención de la BPH. Para ayudar al entendimiento de la invención, se proporciona abajo una breve exposición de la BPH (también referida como hiperplasia prostática benigna) y las propiedades de lonidamina y sus análogos bioactivos . La BPH involucra el sobrecrecimiento (hiperplasia) de las células en la próstata, dando como resultado el agrandamiento de la próstata y conduciendo a disminuir los síntomas y enfermedad del tracto urinario. La glándula de la próstata contienen células epiteliales secretoras en un estroma del tejido conectivo y el músculo liso (ver Barry, 2003, para una descripción más detallada de la anatomía de la próstata) y la BPH involucra la hiperplasia del componente epitelial. El componente epitelial secretor en la próstata normal es notable en que el nivel de zinc en este tejido es muy alto comparado con otros tejidos normales. Una consecuencia de los altos niveles de zinc es que, a través de un mecanismo que involucra la inhibición del zinc de la enzima m-aconitasa, la generación de energía a través del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) y la fosforilación oxidativa se reduce sustancialmente en el epitelio secretor, haciendo este tejido mucho más dependiente que otros órganos y tejidos de la glucólisis como una fuente de energía. La inhibición del zinc de m-aconitasa, una enzima clave en el ciclo TCA, da como resultado al menos una reducción sustancial en y tal vez un bloqueo casi completo del ciclo TCA en las células epiteliales de próstata. Otro resultado fisiológico de la inhibición en base al zinc de m-aconitasa es la desviación del citrato a partir del ciclo TCA, permitiendo que la próstata secrete grandes cantidades de citrato, utilizadas por el esperma como una fuente de energía, en el fluido seminal. Ver, en general, Costello, 1999; Costello et ai., 2000; Costello y Franklin, 2000. Como otras células normales en el cuerpo no acumulan zinc a un nivel inhibidor para el metabolismo del citrato, las células epiteliales de próstata son las únicas dependientes de la glucólisis (metabolismo anaeróbico) . La presente invención se refiere en parte al descubrimiento de la susceptibilidad de estas células a la droga lonidamina, la cual permite a la lonidamina administrarse, como se describe en la presente, para tratar o prevenir la BPH en humanos. La lonidamina es el nombre genérico para el ácido l-(2,4-diclorobencil) -lH-indazol-3-carboxílico, y también se ha referido en la literatura médica como ácido l-[(2,4-diclorofenil)metil] -lH-indazol-3-carboxílico, AF1890, ácido diclondazólico (DICA) , y Doridamina™. Ver, Figura 1. La lonidamina se identificó primero como un agente antiespermatogénico y subsecuentemente se utilizó en el tratamiento de cánceres de mama, cervical, pulmón y próstata, en unos cuantos países en Europa. Ver, Silvestrini, 1981; Gatto et al., 2002. Los mecanismos de acción de la lonidamina en la espermatogénesis y el cáncer pueden no entenderse completamente. Sin embargo, se ha sugerido que las propiedades anticáncer de lonidamina dan como resultado al menos en parte desde una disociación mediado por la lonidamina de la membrana mitocondrial, dando como resultado la actividad reducida de la hexocinasa mitocondrialmente unida y la interferencia con la producción de ATP mediante la trayectoria glucolítica y la fosforilación oxidativa. Ver, Floridi et al., 1981, Fanciulli et al., 1996 y las referencias numeradas 15-22 en la presente; y Gatto, 2002. También ver Kaplan 2000. Sin intentar unirse mediante un mecanismo específico para los efectos de lonidamina en la hiperplasia prostética benigna, se cree que la lonidamina inhibe la glucólisis y/o deteriora la función mitocondrial ya disminuida en las células epiteliales de próstata, eliminando por inanición estas células, en relación a las células normales en el cuerpo, de energía. Sin intentar unirse mediante un mecanismo específico, se cree que, debido a esta privación de energía, se destruyen suficientes las células epiteliales hiperpásicas o de otro modo se reducen en tamaño para reducir el tamaño de la próstata y por lo tanto aliviar la condición y sus consecuencias clínicas. De acuerdo con lo anterior, la administración de lonidamina a un sujeto humano diagnosticado con o que exhibe los síntomas de BPH, proporciona beneficios tal como la reducción de la severidad o frecuencia de uno o más síntomas, la reducción en el tamaño de la próstata o la proporción de agrandamiento, la mejora en la calidad de vida percibida y la reversión de otras manifestaciones de BPH hacia un estado más normal. Además, la administración de lonidamina a un sujeto humano con necesidad de profilaxis para BHP proporciona beneficios tales como una reducción en la probabilidad de que el BPH aparezca, reaparezca o progrese en el sujeto. Aún además la administración de un análogo de lonidamina a un sujeto humano es similarmente efectiva para el tratamiento y la profilaxis de BPH. En otra modalidad, la administración de lonidamina o sus análogos a un sujeto humano como se describe en la presente puede ser eficaz en el tratamiento de la retención urinaria aguda. Estos y otros aspectos de la invención se tratan en mayor detalle abajo. La Sección 3 de abajo, describe ciertos análogos de lonidamina útiles para el tratamiento y la profilaxis de BPH. La Sección 4 se refiere a la síntesis y formas de lonidamina y análogos de lonidamina. La Sección 5 describe las poblaciones de pacientes para quienes la administración de lonidamina y análogos de lonidamina proporcionan beneficio. La Sección 6 describe los métodos de administración de lonidamina (e.g. r dosis, ruta, programa y duración de la administración) . La Sección 7 describe la combinación de terapias en las cuales se administra lonidamina o un análogo en combinación con otra droga o terapia. La Sección 8 describe las formas de dosis ej emplificativas . La Sección 9 proporciona los ejemplos del uso y efectos de lonidamina. La descripción de abajo se organiza en secciones solo por conveniencia y la descripción encontrada en cualquier sección organizacional es aplicable a cualquier aspecto de la invención. 3. Análogos de Lonidamina Como se anotó arriba, además de la lonidamina, una variedad de compuestos relacionados con lonidamina son útiles para el tratamiento y prevención de BPH. Los compuestos útiles son en general estructuralmente similares a, son bioisósteres de, o son farmacoforos de lonidamina como se describe abajo y tienen actividad (es) biológica (s) similar (es) a las de la lonidamina como también se trata abajo. Tales compuestos pueden referirse como "análogos bioactivos de lonidamina", "análogos de lonidamina" o en algunos casos simplemente "análogos". Características estructurales de los análogos de lonidamina . En base en parte, a la estructura lonidamina y compuestos relacionados conocidos por tener actividades farmacéuticas similares a las de la lonidamina, ciertos análogos de lonidamina, incluyendo nuevos análogos proporcionados mediante la presente invención, adecuados para utilizarse en el tratamiento o profilaxis de BPH se describen mediante la fórmula, en donde Ri, R2, X, Y, n y se definen abajo. Ri representa -COOH o un derivado o bioisóstero del grupo -COOH. Ri se selecciona usualmente a partir de un grupo ácido de la fórmula -COOH; una amida de la fórmula -CONR3R4 , en donde R3 y R4 pueden ser independientemente alquilo o hidrógeno, con la preferencia del hidrógeno; una hidrazida de la fórmula -CONHNRsR7 en donde R6 y 7 son usualmente -H o -C¾; un éster sustituido de la fórmula -COOR5 siendo R5 un residuo fácilmente hidrolizado en el sujeto después de la administración y generalmente un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido con uno o más grupos hidroxilo, más usualmente un grupo metilo, etilo o propilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido con uno o más grupos hidroxilo, aún más usualmente un grupo etilo sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo propilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido con dos grupos hidroxilo y más usualmente -CH2-CH2OH, -CH2CH (OH) CH2OH o -CH2(CfÍ20H)2. Ri puede también ser el anión de carboxilato de la fórmula -COCT; en cuyo caso la lonidamina o el análogo de lonidamina se asociará con un contraión, Z+, en donde Z+ es un catión farmacéuticamente aceptable. R2 representa un grupo arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. Usualmente, R2 es un grupo arilo sustituido; más usualmente, un grupo fenilo sustituido; aún más usualmente, un grupo fenilo sustituido por uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de los sustituyentes halo y alquilo, particularmente los sustituyentes -Cl, -Br, -I, CF3 y -CH3. Cuando R2 es un grupo fenilo sustituido, R2 es usualmente -Cl, -Br, -I, CF3 o -C¾, fenilo monosustituido, sustituido en la posición 2, 3 o 4; dicloro, dibromo, dimetilo o cloro y metil fenilo disustituido, sustituido en las posiciones 2 y 3 o 2 y 4; o 2, 4, 5 triclorofenilo . Cuando R2 es un grupo fenilo sustituido, R2 es más usualmente 2 , 4-diclorofenilo o 4-cloro-2-metilfenilo . X representa un grupo de enlace de hidrocarburo saturado o insaturado de cadena recta o cadena ramificada. Cuando X es un grupo de enlace de hidrocarburo saturado, X es usualmente un grupo de enlace de cadena recta y usualmente X tiene la fórmula -(CH2)P-, con p igual a l, 2 o 3. Cuando X es un grupo de enlace de hidrocarburo saturado, X es más usualmente un grupo metileno, -(C¾)-. Cuando X es un grupo de enlace de hidrocarburo insaturado, X es usualmente un grupo de enlace de cadena recta, más usualmente -(CH=CH)_. Y representa un residuo de la fórmula -CHR7- en donde R7 es hidrógeno o un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada, más usualmente R7 es hidrógeno o un grupo alquilo de cadena recta, aún más usualmente R7 es hidrógeno, metilo, etilo o n-propilo, aún más usualmente R7 es hidrógeno o metilo y más usualmente R7 es hidrógeno (i.e., Y es más usualmente -CH2-) . n es cero o más usualmente, uno. fa) es un sistema en anillo de núcleo que puede ser generalmente un sistema en anillo de arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclico. El sistema en anillo de núcleo Ar usualmente incluye 2 anillos fusionados. Los anillos fusionados pueden ser generalmente anillos de 4-, 5-, 6-, 7-u 8- miembros, más usualmente anillos de 5- o 6- miembros. El sistema en anillo de núcleo se fusiona más usualmente en anillos de 5- y 6- miembros. Los átomos en anillo fusionados generalmente pueden ser cualquier átomo, usualmente hetero átomos o carbono, más usualmente átomos del grupo de carbono y nitrógeno y aún más usualmente carbono y nitrógeno. El número de átomos de carbono en el sistema en anillo de núcleo es usualmente 7. El sistema en anillo de núcleo usualmente contiene 2 hetero átomos, en donde el hetero átomo preferido es nitrógeno. Generalmente, uno o más de los anillos fusionados pueden ser aromáticos. Cuando el sistema en anillo de núcleo se fusiona en anillos de 5- y 6- miembros, el sistema en anillo de núcleo usualmente es aromático a través de ambos anillos fusionados. El sistema en anillo de 5- y 6- miembros fusionados es más usualmente un indazol. Más particularmente, los análogos de lonidamina para utilizarse de acuerdo con los métodos de la invención y ciertos de los nuevos análogos proporcionados por la invención, incluyen análogos de la fórmula en donde ¾, I , X, Y y n son generalmente como arriba o en una versión preferida. R2 es -Cl, -Br, -I o -CH3, fenilo monosustituido, sustituido en la posición 2, 3 o 4; dicloro, dibromo, dimetilo o cloro y metil fenilo disustituido, sustituido en las posiciones 2 y 3 o 2 y 4; o 2, 4, 5 triclorofenilo; Y es -((¾)-; y n es cero y ¾. es -COOH, -CONH2, -CONHNH2, -CONHN(CH3)2, -CH2CH2OH, -CH2CH (OH) CH2OH o CH2 (CH2OH) 2; o n es uno, ¾ es -COOH y X es -CH=CH-. En una modalidad, el análogo de lonidamina es un indazol 1, 3-sustituido, tal como un 1-halobencil-lH-indazol . En otra modalidad, el análogo de lonidamina es un 1-bencil-lH-indazol 3-sustituido. En otra modalidad el análogo de lonidamina es un ácido indazol-3-carboxilico 1-sustituido, tal como un ácido 1-halobencil-lH indazol-3-carboxilico . Bioisósteros . Además, los análogos de lonidamina que pueden utilizarse en los métodos de tratamiento de la invención incluyen bioisósteros y farmacóforos de lonidamina y los análogos descritos en la presente. El bioisosterismo es una herramienta bien conocida para predecir la actividad biológica de los compuestos, en base a la premisa de que los compuestos con tamaño, forma y densidad de electrón similar pueden tener actividad biológica similar. Para formar un bioisóstero de una molécula dada, se reemplazan uno o más átomos o grupos con reemplazos bioisostéricos conocidos para ese átomo o grupo. Los reemplazos bioisostéricos conocidos incluyen por ejemplo, la intercambiabilidad de -F, -OH, -N¾, -Cl y -CH3; la intercambiabilidad de -Br y -i-C3H7; la intercambiabilidad de -I y -t-C4H9; la intercambiabilidad de -O-, -S-, - H-, -CH2 y -Se-; la intercambiabilidad de -N=, -CH= y -P= (en residuos cíclicos o no cíclicos) ; la intercambiabilidad de los grupos fenilo y piridilo; la intercambiabilidad de -C=C- y -S- (por ejemplo benceno y tiofeno) ; la intercambiabilidad de un nitrógeno aromático (Ri~N (R3) -R2) para un carbono insaturado (Ri~C (=R3) -R2) ; y la intercambiabilidad de -CO-, -SO- y -SO2-. Estos ejemplos no limitan el rango de los equivalentes bioisostéricos y el experto en la técnica será capaz de identificar otros reemplazos bioisostéricos conocidos en la técnica. Ver, e.g., Patani y LaVoie 1996; y Burger, 1991. Farmacóforos . Además de los análogos de lonidamina descritos en la presente, los análogos de lonidamina que pueden utilizarse en los métodos de la invención pueden ser generalmente cualquier farmacóforo de lonidamina y los análogos de lonidamina descritos abajo. Con frecuencia una predicción cuantitativa razonable de la capacidad de unión de una molécula conocida puede hacerse en base al arreglo espacial de un pequeño número de átomos o grupos funcionales en la molécula. Tal arreglo se denomina un farmacóforo y una vez que el farmacóforo o farmacóforos se han identificado en una molécula, esta información puede utilizarse para identificar otras moléculas que contienen el mismo o similares farmacóforos. Tales métodos son bien conocidos por los expertos en la técnica de la química medicinal y a medida que la información estructural descrita en esta solicitud identifica al farmacoforo de lonidamina y los análogos de lonidamina relevantes para el tratamiento de BPH, los expertos en la técnica pueden identificar otros análogos LND que comprenden al farmacoforo y por lo tanto son útiles en el tratamiento de BPH. ün ejemplo de programas disponibles para llevar a cabo estudios relacionados al farmacoforo es el programa de investigación de Farmacóforos 3D de Chemical Computing Group (ver http://www.chemcomp.com/fdept/ proinfo.htm) . Un análogo de lonidamina de interés particular es ácido tolnidamina (1- (4-cloro-2-metilbencil) -lH-indazol-3-carboxílico, AF 1923); ver Ansari et al., 1998; Corsi et al., 1976. La tolnidamina (TND) difiere de la lonidamina por la presencia de un sustituyente metilo, en lugar de un sustituyente de cloro en la posición 2 del grupo bencilo. Otros análogo de lonidamina con actividad biológica se han descrito en las siguientes publicaciones: Patente de E.U. No. 3,895,026 titulada "Substituted l-Benzil-lH-Indazole-3-Carboxilic Acids and Derivatives Thereof" Corsi et al., 1976, "l-Halobenzil-lH-Indazole-3-Carboxilic Acids. A New Class of Antispermatogenic Agents" Jorunal of Medicinal Chemistry 19: 778-83; Silvestrini, 1981, "Basic and Applied Research in The Study of Indazole Carboxilic Acids" Chemotherapy 27:9-20; Lobl et al., 1981, "Effects of Lonidamine (AF 1890) and its analogues on follicle-stimulating ormone, luterizing ormone, testosterone and rat androgen binding protein concentrations in the rat and rhesus monkey" Chemotherapy 27: 61-76; Patente de E.ü. 6,001,865 titulada "3-Substituted 1-Benzil-lH-Indazole Derivatives As Antifertility Agents"; y Cheng et al., 2001, "Two new male contraceptives exert their effects by depleting germ cells prematurely from the testis" Biol. Reprod. 65:449-61, el cual describe AF-2364 y AF-2785 y otros compuestos (ver Figura 1) . Características funcionales de análogos de lonidamina . Los análogos de lonidamina adecuados para utilizarse en la invención son aquellos que interfieren con el metabolismo de energía celular de las células epiteliales de próstata cuando se administran a un humano, primate no humano u otro mamífero. Como es usual en las técnicas farmacéuticas, no cada análogo estructural de un compuesto (e.g., lonidamina) es farmacológicamente activo. Las formas activas pueden identificarse mediante la detección sistemática de rutina de análogos para la actividad del compuesto principal. Pueden utilizarse una variedad de ensayos y pruebas para valorar la actividad farmacológica de los análogos de lonidamina incluyendo ensayos in vitro, tales como aquellos descritos abajo y en otra parte en la presente, ensayos in vivo de la función de la próstata (incluyendo la producción de citrato y la producción de ATP) en humanos, primates no humanos y otros mamíferos, ensayos in vivo del tamaño de próstata en humanos, primates no humanos y otros mamíferos y/o estudios clínicos. Ensayo de apoptosis en líneas celulares. Como se muestra en el Ejemplo 3, la lonidamina induce la apoptosis en líneas celulares derivadas de las células de próstata humanas. La inducción de la apoptosis es significativamente mayor en las células LNCaP (ATCC NO. CLR-1740), una línea celular derivada de la próstata es decir que produce citrato, que en las células PC3 (ATCC NO. CLR-1435) , una línea celular derivada de la próstata que es oxidante del citrato, consistente con la susceptibilidad de las células de próstata que producen citrato para los inhibidores metabólicos tales como la lonidamina. En algunas modalidades de la invención en la cual se utiliza un análogo de lonidamina para el tratamiento o prevención de BPH o sus manifestaciones, se selecciona un análogo con actividad similar a la que induce la apoptosis. Así, en algunas modalidades de la invención un análogo de lonidamina que induce la apoptosis' (mejora la actividad de la caspasa 3) en las células de próstata que producen citrato, tales como las células LNCaP, se administra para tratar BPH. En algunas modalidades de la invención, un análogo de lonidamina que induce la apoptosis en células LNCaP hasta un grado significativamente mayor que en las células PC3 se administra para tratar BPH. En algunas modalidades de la invención, la inducción de la apoptosis por el análogo de lonidamina es al menos de aproximadamente 2 veces mayor en las células LNCaP que en las células PC3 (y algunas veces al menos aproximadamente 3 veces mayor, al menos aproximadamente 4 veces mayor o al menos aproximadamente 10 veces mayor) cuando se ensayan a una concentración del análogo a la cual la diferencia en el nivel de apoptosis en las dos lineas celulares es la más grande (siempre que la concentración del análogo utilizado en el ensayo no sea mayor de 1 mM) . Ensayo de Apoptosis en cultivos celulares primarios . Como se muestra en el Ejemplo 3, la lonidamina induce la apoptosis en cultivos primarios de las células epiteliales de próstata humana. La inducción de la apoptosis es significativamente mayor en cultivos primarios de las células epiteliales de próstata que en cultivos primarios de las células estromales de próstata humana, consistente con la susceptibilidad de las células de próstata que producen citrato en los inhibidores metabólicos tales como lonidamina. En algunas modalidades de la invención en las cuales se administra un análogo de lonidamina para el tratamiento o prevención de la BPH o sus manifestaciones, se selecciona un análogo con actividad similar a la que induce la apoptosis a aquella de la lonidamina. Asi, en algunas modalidades de la invención, se administra para tratar BPH un análogo de lonidamina que induce la apoptosis en las células epiteliales de próstata. En algunas modalidades de la invención, se utiliza un análogo de lonidamina que induce la apoptosis en cultivos primarios de las células epiteliales de próstata a un grado significativamente mayor que en los cultivos primarios de las células estromales de próstata humana. En algunas modalidades de la invención, el análogo de lonidamina no induce significativamente la apoptosis en células estromales. En algunas modalidades de la invención, la inducción de la apoptosis por el análogo de lonidamina es de al menos dos veces mayor en las células epiteliales que en las células estromales (y algunas veces al menos 4 veces mayor, algunas veces 10 veces mayor y algunas veces al menos 20 veces mayor) cuando se ensayan a la concentración del análogo en el cual la diferencia en el nivel de la apoptosis en las dos lineas celulares es el mayor (siempre que la concentración del análogo utilizado en el ensayo no sea mayor que 1 mM) . Ensayo de la expresión de HIF-? . Como se muestra en el Ejemplo 2, la lonidamina reduce la expresión/acumulación de HIF-lct (según se mide en la fracción nuclear) en células cultivadas bajo condiciones de hipoxia por casi 2 veces a 200 micromolar y por más de 5 veces (i.e., más de 10 veces) a concentraciones mayores de lonidamina.

Asi, en algunas modalidades de la invención, un agente energolítico reduce la expresión de HIF-?a (evita la acumulación de HIF-?a) en las células LNCaP cultivadas bajo condiciones hipóxicas por al menos aproximadamente 2 veces, al menos aproximadamente 5 veces o al menos aproximadamente 10 veces en comparación con el cultivo en la ausencia de lonidamina . En las figuras correspondientes al Ejemplo 2, el efecto de la lonidamina sobre la expresión de HIF-?a en las células de próstata parece más pronunciado en las células LNCaP que en las células PC3 cultivadas bajo condiciones hipóxicas (nivel de oxígeno <0.1%). Algunos análogos de lonidamina útiles para el tratamiento de BPH de acuerdo con la presente invención pueden tener un efecto similar. Los resultados de estos experimentos no establecen definitivamente el mecanismo o especificidad de la inhibición de HIF-?a mediante lonidamina. El efecto de la lonidamina sobre los niveles de HIF-?a puede deberse totalmente o en parte a una inhibición general de la síntesis de la proteína, descrita como una actividad de la lonidamina por Floridi et al., 1985. El efecto de la lonidamina sobre los niveles de HIF-?a puede también deberse totalmente o en parte al efecto de la lonidamina sobre la utilización de oxígeno mediante la mitocondria. Hagen et al. , 2003, reportó que HIF-?a se sintetiza constitutivamente pero se degrada en la presencia de oxigeno. Es posible que, bajo condiciones hipóxicas, la inhibición de la respiración mitocondrial mediante la lonidamina reduce el consumo de oxigeno por la mitocondria. Esto a su vez puede conducir a la actividad mejorada de la enzima dependiente del oxigeno, prolil hidrolaza, que juega un papel en la trayectoria de la degradación de HIF-la. Actividad de la hexocinasa. Como se trató arriba, y sin pretender unirse a cualquier mecanismo especifico, los efectos de la lonidamina sobre la próstata pueden mediarse, al menos en parte, por sus efectos sobre la actividad de la mitocondria y la hexocinasa mitocondrial en células epiteliales secretoras. De acuerdo con lo anterior, algunos análogos de lonidamina útiles en la presente invención tienen una actividad inhibidora de hexocinasa tan grande o mayor que la de la lonidamina. Los ensayos para la actividad de la hexocinasa se conocen en la materia. Ver Fanciulli et al. , 1996, y Floridi et al., 1981. Actividad antiespermatogénica . De igual modo, se considera que la actividad antiespermatogénica de la lonidamina resulta, al menos en parte de los efectos energoliticos en las células germinales. Algunos análogos de lonidamina útiles en la presente invención tienen actividad antiespermatogénica tan grande o mayor que la de la lonidamina. Los ensayos para la actividad antiespermatogénica se conocen en la técnica. Ver e.g. , Grima et al., 2001; Lohiya et al., 1991. Además de los ensayos in vitro, los agentes energolíticos pueden evaluarse in vivo para utilizarse en los métodos de la invención. Por ejemplo y sin limitación, los ensayos adecuados incluyen las mediciones de la función y actividad de la próstata. Mediciones in vivo de la función de la próstata. El efecto de un compuesto sobre la función de la próstata y en particular, sobre la respiración, puede valorarse al monitorear el metabolismo del tejido de próstata después de la administración del compuesto. Algunos análogos de lonidamina útiles en la presente invención reducirán detectablemente la producción de ATP, citrato y/o lactato mediante la próstata en animales (incluyendo humanos, primates no humanos y otros mamíferos) . Los niveles de ATP, citrato y/o lactato pueden monitorearse directa y/o indirectamente in vivo utilizando técnicas de espectroscopia de resonancia magnética (MRS) u otros métodos. Ver, por ejemplo Narayan y Kurhanewicz, 1992; Kurhanewicz et al., 1991; Thomas et al., 1990, para los ensayos MRS que pueden aplicarse para este propósito. Mediciones in vivo del tamaño de próstata. El efecto de un compuesto sobre el tamaño de la próstata puede valorarse después de la administración del compuesto utilizando métodos estándar (por ejemplo, ultrasonografia o examen rectal digital para humanos y ultrasonografia y/o comparación del peso del órgano en animales) . Los ensayos pueden conducirse en humanos o más usualmente en animales no humanos sanos o en mono, perro, rata u otros modelos animales de BPH (ver Jeyaraj et al., 2000; Lee et al., 1998; Mariotti et al., 1982). Algunos análogos de lonidamina útiles en la presente invención reducirán detectablemente el tamaño de la próstata en tales ensayos y modelos animales. Pruebas Clínicas. Las pruebas clínicas, tales como las descritas para la lonidamina en el ejemplo, infra, pueden utilizarse para valorar los efectos terapéuticos de los análogos de lonidamina. La actividad de un análogo de lonidamina de interés en cualquiera de los ensayos antes mencionados puede compararse con los de ' la lonidamina para proporcionar una guía concerniente a los programas de dosis para el compuesto y otra información. En general, los análogos de lonidamina con mayor actividad biológica por mg que la lonidamina son de espacial interés. 4. Síntesis y Formas de la lonidamina y análogos de lonidamina La lonidamina y los análogos de la lonidamina y sus derivados pueden prepararse utilizando los métodos sintéticos muy conocidos. La síntesis de la lonidamina se describe en la Patente de E.ü. No. 3, 895, 026 y la Patente Alemana No. 2,310,031. La síntesis de los análogos ej emplificativos de la lonidamina, incluyendo la tolnidamina (TND) se describen en la técnica (Ver e.g. , Corsi et al., 1976, "Ácidos 1- Halobencil-lH-indazol-3-carboxilicos . Una Nueva Clase de Agentes Antiespermatogénicos", Journal of Medicinal Chemistry 19:778-83; Cheng et al., 2001, "Dos Nuevos Contraceptivos Masculinos Ejercen sus Efectos Mediante Células Germinales Agotadas Prematuramente a Partir de los Testículos" Biol Reprod. 65:449-61; Silvestrini, 1981, "Investigación Básica y Aplicada en el Estudio de Acidos Indazol Carboxílicos" Chemotherapy 27:9-20; Lobl et al., 1981, ""Efectos de la Lonidamina (AF 1980) y sus análogos sobre las concentraciones de la hormona que estimula el folículo, la hormona luteinizante, la testosterona y la proteína de unión a andrógeno de rata en la rata y el mono rhesus"" Chemotherapy _ 27:61-76; las Patentes de E.ü. Nos, 3,895,026 y 6,001,865).). Se apreciará, por supuesto que los análogos de lonidamina útiles en la práctica de la invención no se limitan a aquelos para los cuales se proporcionan estructuras específicas en esta exposición o en las referencias citadas, y que los compuestos descritos arriba se proporcionan para ilustración y no para limitar la presente invención. También será claro que los análogos de lonidamina útiles en los métodos de la presente invención no se limitan a los ahora descritos en la presente o en otra parte en la literatura farmacéutica y de patente; el practicante ordinariamente experto guiado por la presente exposición puede sintetizar nuevos análogos adecuados para utilizarse de acuerdo con la presente invención utilizando métodos de rutina de la química medicinal. En ciertas modalidades la lonidamina o un análogo de lonidamina se proporciona en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición con ácidos, así como las sales con bases. Las sales con bases son por ejemplo, las sales de metal alcalino o alcalinotérreas, tales como sales de sodio, potasio, calcio o magnesio o sales de amonio, tales como aquellas con amonio o aminas orgánicas adecuadas, e.g. , dietilamina, di- (2-hidroxietil) -amina o tri- (2-hidroxietil) -amina. Los ácidos adecuados para la formación de sales de adición ácida son, por ejemplo, ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácidos orgánicos tales como ácidos sulfónicos orgánicos por ejemplo, ácido bencenosulfónico, 4-toluenosulfónico o metanosulfónico y ácidos carboxílieos orgánicos, tales como ácido acético, láctico, palmítico, esteárico, málico, maleico, fumárico, tartárico, ascórbico o cítrico. La administración de derivados de éster, amida y prodroga de lonidamina y análogos también se contempla en la práctica de la presente invención (Ver e.g., la Pat. de E.U.

No. 6,146,658, para información general respecto a la información de tales derivados a partir de un compuesto de interés) como es la administración de las formas polimórficas, formas enantioméricas, formas tautoméricas, solvatos, hidratos, y lo similar. 5. Pacientes para Quienes la Administración de Lonidamina Proporciona Beneficio La presente invención proporciona la administración de lonidamina a varones afectados con o susceptibles a BPH que puede ser terapéuticamente efectiva. De acuerdo con lo anterior en un aspecto de la invención la lonidamina o un análogo de lonidamina se administra a un sujeto con necesidad de tratamiento para BPH. En una modalidad, el sujeto con necesidad de tratamiento es un humano varón que no tiene cáncer. Como se utiliza en la presente, "un sujeto con necesidad de tratamiento para BPH" es un varón diagnosticado con BPH. La BPH se diagnostica utilizando los métodos y criterios conocidos en la técnica. La prueba más común es el examen rectal digital en el cual un médico determina ya sea si la próstata es de un tamaño normal y consistente. Otros análisis de diagnostico incluyen una prueba de proporción de flujo de orina, la determinación del volumen de orina residual post evacuación (e.g. , mediante la palpación del abdomen, drenado de la orina residual, urogramografia por rayos x o ultrasonografia) , las puntuaciones de síntomas moderados o severos sobre el American Urologic Association Symptom Index (AUASI; Barry et al. , 1992) o la International Prostate Symptom Score (IPSS; Barry et al., 2001) y otras pruebas conocidas en la técnica. Los resultados clínicos deseados para el tratamiento de BPH incluyen, pero no se limitan al alivio o mejora de uno o más síntomas de BPH (ver abajo), una reducción en el tamaño de la próstata (ver abajo) , una reducción en las puntuaciones de AUASI o IPSS comparado con las mediciones de línea basal antes de iniciar la terapia (por ejemplo, mediante 3 puntos o más, tales como mediante 5 puntos o más) , las puntuaciones AUASI o IPSS menores a 8, una reducción en el PSA en suero por al menos aproximadamente 20%, tal como por al menos aproximadamente 40%, un PSA en suero menor de 4, tal como menos de 2, la mejora en los parámetros urodinámicos y otros resultados deseados que se reconocerán por el médico tratante como indicativo de una reducción en la severidad de BPH en un sujeto. Puede hacerse una valoración de la respuesta al tratamiento en cualquier momento después de la primera administración de la droga. Por ejemplo se hace una valoración aproximadamente 30 días, aproximadamente 60 días o aproximadamente 90 días después de iniciar el tratamiento. Alternativamente la valoración puede hacerse aproximadamente 6, 12, 18, 24, o más meses después de iniciado el tratamiento. Alternativamente, puede hacerse una valoración a menos de aproximadamente 30 días, aproximadamente 30 días, aproximadamente 60 días o aproximadamente 90 días después del un curso de términos del tratamiento . En un aspecto relacionado, se administra lonidamina o un análogo de lonidamina a un sujeto humano que exhibe un síntoma asociado con BPH para reducir la frecuencia o severidad del síntoma. Como se utiliza en la presente, "un síntoma asociado con BPH" se refiere a cualquiera o más de los siguientes síntomas: (1) urgencia urinaria, (2) goteo terminal de orina, (3) orinado frecuente, (4) nocturia, (5) un flujo de orina débil/lento, (6) la sensación de vaciado incompleto, (7) intermitencia, (8) esfuerzo, (9) disuria, (10) hematuria, (11) retención urinaria aguda, (12) infección del tracto urinario (13) incontinencia. La administración de lonidamina o un análogo de lonidamina de acuerdo con los métodos de la invención da como resultado una reducción en la severidad o eliminación de uno o más de estos síntomas; usualmente da como resultado ya sea una reducción en la severidad, o eliminación de todos estos síntomas; y con frecuencia da como resultado la eliminación de todos estos síntomas . En otro aspecto relacionado, se administra lonidamina o un análogo de lonidamina para reducir el tamaño de la próstata en un sujeto humano con necesidad de tal reducción. Como se utiliza en la presente, "un sujeto con necesidad de reducción del tamaño de la próstata" es un varón que tiene una glándula de próstata agrandada como se determina por (1) representación de imagen (e.gr. , ultrasonografia, representación de imagen por resonancia magnética) o (2) uno o más signos o síntomas que resultan directa o indirectamente de la compresión de la uretra por la próstata {e.g., incluyendo los síntomas de BPH tratados en la presente) . Una reducción en PSA en suero (antígeno de próstata específico) también es una aproximación útil para la reducción del volumen de la próstata. Aunque varían entre los individuos, las próstatas agrandadas con frecuencia exceden los 30 gramos, 40 gramos o 50 gramos de tamaño. El grado de reducción del tamaño de próstata variará de sujeto a sujeto debido a una variedad de factores, incluyendo el grado de agrandamiento en el momento de inicio de la terapia, pero típicamente se puede observar una reducción de al menos aproximadamente 10% de volumen, más frecuente al menos aproximadamente 25%, algunas veces al menos aproximadamente 40%, algunas veces al menos aproximadamente 50% y algunas veces aún mayor de 50% de reducción en el tamaño de la próstata. Esta reducción puede determinarse mediante representación de imagen u otros métodos . El PSA en suero también en algunos casos puede servir como una aproximación útil para el volumen de la próstata.

En un aspecto relacionado, se administra lonidamina o un análogo a un sujeto con un nivel de PSA en suero mayor de 2 ng/ml. El PSA se secreta solo mediante las células epiteliales de próstata. Para los hombres con BPH, los niveles de PSA mayores sugieren una proporción relativamente mayor de la proliferación celular epitelial a la proliferación celular estromal que en hombres con niveles de PSA inferiores. La presente invención proporciona varios métodos de diagnóstico adecuados para utilizarse en la determinación de pacientes que pueden responder favorablemente al tratamiento con lonidamina o un análogo. Asi, el tratamiento de lonidamina puede proporcionar un beneficio terapéutico en sujetos con niveles de PSA mayores a 2 ng/ml. De acuerdo con lo anterior los sujetos predichos para beneficiarse significativamente a partir del tratamiento de acuerdo con la invención pueden seleccionarse en una población de hombres con BPH al identificar los sujetos con un valor de PSA en suero mayor a 2 ng/ml . En una modalidad de la invención, el sujeto tiene un nivel de PSA mayor de aproximadamente 4 ng/ml. Debido a que los niveles de PSA mayores también son y quizá más cercanamente se asocien con el cáncer de próstata que con BPH, en una modalidad, el sujeto seleccionado para la terapia con lonidamina o un análogo tiene un nivel de PSA menor de aproximadamente 10 ng/ml.

En un aspecto de la invención, se administra lonidamina o un análogo de lonidamina a un sujeto que pueda beneficiarse de la profilaxis de BPH. En un ejemplo, "un sujeto que puede beneficiarse de la profilaxis de BPH" es un varón previamente tratado para la BPH mediante cirugía, termoterapia transuretral por microondas, extirpación transuretral por aguja, electrovaporización transuretral, terapia con láser, dilatación de balón, stent uretral prostático, terapia de droga u otra terapia y no diagnosticado actualmente o que exhibe síntomas de BPH. En otro ejemplo, un sujeto que puede beneficiarse de la profilaxis de BPH es un hombre con un riesgo incrementado para desarrollar BPH debido a la edad (e.g. , un hombre mayor de 40, mayor de 50, mayor de 60 o mayor de 70 años de edad) . En otro ejemplo un sujeto que puede beneficiarse de la profilaxis de BPH es un hombre que es asintomático o tiene síntomas suficientemente benignos de manera que no puede hacerse un diagnóstico claro de BPH, pero tiene un nivel de PSA en suero elevado (e.g. , PSA>2 ng/ml o en algunos casos >4 ng/ml) . Así, en algunos casos, el sujeto a quien se le administra lonidamina de acuerdo con los métodos de la invención es un hombre que se ha tratado previamente para BPH, mientras que en otros casos el sujeto es un hombre que no se ha tratado previamente para la BPH. De forma similar, será claro que cualquiera de las referencias en esta sección para la administración de lonidamina se aplicará igualmente para la administración de un análogo de lonidamina biológocamente activo. En una modalidad de la invención, el sujeto con necesidad del tratamiento o profilaxis para BPH ya sea no se encuentra tampoco bajo el tratamiento para cáncer o no tiene cáncer. En una modalidad relacionada, el sujeto con necesidad del tratamiento o profilaxis para BPH no se ha diagnosticado que tiene cáncer. En una modalidad, el sujeto con necesidad del tratamiento o profilaxis para BPH no tiene cáncer. En una modalidad, el sujeto con necesidad del tratamiento tiene un cáncer diferente al cáncer de próstata pero no tiene cáncer de próstata. Como se utiliza en la presente "cáncer" tiene su significado médico normal y se refiere a una malignidad (incluyendo cánceres de cabeza, cuello, próstata y mama, leucemias y linfornas) , generalmente caracterizado por clonalidad, autonomía, anaplasia y metástasis (ver Mendelsohn, 1991) . En una modalidad la invención proporciona un método para tratar la BPH en un paciente al administrar lonidamina al paciente. En una modalidad relacionada, la invención proporciona un método para tratar BPH que comprende (a) administrar lonidamina a un paciente diagnosticado con BPH y (b) determinar si una o más manifestaciones de BPH se reducen en el paciente. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar BPH mediante (a) diagnosticar BPH en un paciente, (b) administrar lonidamina al paciente y (c) determinar si una o más manifestaciones de BPH se reducen en dicho paciente. En una modaslidad la invención proprciona un método para tratar BPH en un paciente al administrar un análogo de lonidamina al paciente. En una modalidad relacionada la invención proporciona un método para tratar BPH que comprende (a) administrar un análogo de lonidamina a un paciente diagnosticado con BPH y (b) determinar si una o más manifestaciones de BPH se reducen en el paciente. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar BPH mediante (a) diagnosticar BPH en un paciente, (b) administrar un análogo de lonidamina al paciente y (c) determinar si una o más manifestaciones de BPH se reducen en dicho paciente. En las modalidades anteriores, opcionalmente el sujeto no se diagnostica o se encuentra bajo tratamiento para el cáncer; opcionalmente tiene un PSA menor o igual a 2 ng/ml, opcionalmente tiene un PSA mayor a 2 ng/ml y menor alO ng/ml. En otro aspecto la invención proporciona un método que vincula (a) la publicidad del uso de lonidamina o un análogo de lonidamina para el tratamiento de BPH y (b) la venta de lonidamina o un análogo de lonidamina a individuos para utilizarse en el tratamiento de BPH. En una modalidad la publicidad hace referencia a la marca registrada que identifica un producto de lonidamina y la lonidamina vendida en la etapa (b) se identifica por la misma marca registrada. Se apreciará que los individuos a quienes se vende la lonidamina incluyen personas morales (compañías) y lo similar y "la venta de BPH a individuos para utilizarse para el tratamiento de BPH" incluye la venta por ejemplo a instalaciones médicas para su distribución a pacientes para el tratamiento de BPH. En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar la retención urinaria aguda en un humano al administrar lonidamina o un análogo de lonidamina al humano. Debido a que la retención urinaria aguda puede ser un síntoma de la BPH, esta modalidad de la invención es aplicable a cualquier sujeto que sufre de la retención urinaria aguda pero que no se ha diagnosticado que tiene BPH cuando se administra primero lonidamina o un análogo de lonidamina . 6. Dosis, Ruta, Programa y Duración de la Administración Una variedad de rutas, programas de dosis y formas de dosis son apropiadas para la administración de lonidamina y análogos de lonidamina de acuerdo con la invención. Un modo preferido de suministro de lonidamina y los análogos de lonidamina a un paciente es el suministro oral. Las formas de dosis preferidas para la administración oral son pildoras, tabletas, cápsulas, capsulitas y lo similar, especialmente formuladas para la liberación sostenida. Otras formas adecuadas para la administración oral incluyen pastillas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, tabletas y lo similar. También se contemplan otros modos de administración, incluyendo la parenteral, inhalación por roció, transdérmica, rectal, inyección intraprostática (e.g. , de microparticulas que contienen lonidamina) y otras rutas. La lonidamina y los análogos de lonidamina pueden formularse en formulaciones de unidades de dosis adecuadas que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales apropiados para cada ruta de administración. En una modalidad, la forma de dosis es la forma de dosis en unidad de 150 mg comercializada en Italia bajo el nombre comercial Doridamina. La dosis, programa y duración de la administración de lonidamina y análogos de lonidamina dependerá de una variedad de factores incluyendo la edad, peso y salud del sujeto, la severidad de los síntomas de BPH, si los hay, el historial médico del sujeto, co-tratamientos, objetivos terapéuticos (e.g. , terapia o profilaxis), modo preferido de administración de la droga, la formulación utilizada, la respuesta del paciente a la droga y lo similar. Para ilustración en lugar de limitación, pueden describirse tres categorías generales de dosificación para la administración de lonidamina y análogos de lonidamina: dosificación alta, dosificación baja y dosificación intermedia. Por referencia, la dosis de lonidamina estándar utilizada para el tratamiento de los tipos específicos de cáncer para el cual se ha probado la lonidamina en algunos países en Europa es 150 mg po TID durante aproximadamente treinta días . Dosificación baja. La dosificación baja se contempla para el tratamiento y profilaxis de BPH. Las dosis bajas ejemplificativas de lonidamina o un análogo de lonidamina incluyen sin limitación, dosis en el rango de 1-300 mg por día (de dosis diaria total) , más frecuente en el rango de 5-300 mg/día, o algunas veces en el rango de 5-70 mg/día. Otros rangos de dosis baja ej emplificativos incluyen 1-25 mg/día, 20-45 mg/día, 40-65 mg/día, 40-70 mg/día, 50-100 mg/día, 50-200 mg/día y 50/300 mg/día. En una modalidad la dosis baja es de 150 mg administrada oralmente una vez al día; la forma de dosis por unidad de Doridamina puede utilizarse en esta modalidad. En otra modalidad la dosis baja es de 75 mg administrados oralmente dos veces al día, puede utilizarse la forma de dosis por unidad de Doridamina en esta modalidad al dividirla en dos partes iguales. Como se anotó, las dosis diarias recomendadas en la presente pueden dividirse por, por ejemplo, dos, tres o cuatro veces por día de administración. En una modalidad la droga se formula para la administración una vez al día. En una modalidad la droga se formula para la administración menos frecuentemente de una vez al día. En otra modalidad se utiliza una forma de liberación modificada de la droga. La administración de dosis bajas de lonidamina puede ser diaria, cada tercer día, cada cinco días, dos dias y otros programas determinados por el médico que la administra . Una ventaja de los programas de dosis bajas de la invención es que esta dosis puede continuarse para administrarse durante semanas a meses mientras limita o elimina los indeseados aunque comúnmente moderados efectos laterales reportados para dosis mayores de lonidamina (principalmente mialgia y dolor testicular) . Un programa de dosis baja puede utilizarse para terapia o profilaxis. En una modalidad, la forma de dosis baja se utiliza para una dosis de mantenimiento después de una dosis mayor inicial primera o de carga. Dosificación alta. En una modalidad, la BPH se trata de acuerdo con los métodos de la invención al administrar a un paciente con BPH una dosis mayor de lonidamina o un análogo de lonidamina (comúnmente durante un periodo más corto de tiempo que para las dosis bajas) . Las dosis altas ej emplificativas incluyen, sin limitación, dosis diarias totales mayores a, 0.5 g tal como dosis en el rango de 0.5-5 g/dia, 0.5-3 g/dia, 0.5-1 g/dia y 1-3 g/dia o dosis mayores. Las dosis diarias pueden dividirse, por ejemplo, para dos, tres o cuatro veces por día de administración. En una modalidad la droga se formula para la administración una vez al dia o menos frecuentemente de una vez al día. En una modalidad, se utiliza una forma de liberación modificada de la droga. Alternativamente, la dosis alta puede administrarse sobre una base de una vez, una vez a la semana, una vez cada dos semanas o una vez al mes (e.g. , 0.5-5 g/administración) o mediante otros programas a determinarse por el médico que la administra. Un programa de dosis alta puede utilizarse para terapia o profilaxis. En una modalidad, la dosis alta se administra en combinación con, o después de, una cirugía u otro tratamiento de no droga para BPH. Dosis intermedia. En otra modalidad, la BPH se trata de acuerdo con los métodos de la invención al administrar lonidamina o un análogo de lonidamina a un paciente con BPH a una dosis intermedia entre la dosis alta y la dosis baja. Las dosis intermedias ej emplificativas incluyen, sin limitación, dosis mayores de 300 y menores de 500 mg/dia, tales como las dosis en el rango de >300-400 o 400<500, (e.g., 450 mg/dia) . Las dosis diarias pueden dividirse, por ejemplo, para dos, tres o cuatro veces por dia de administración. En una modalidad la droga se formula para la administración una vez al dia o menos frecuentemente de una vez al dia. En una modalidad, se utiliza una forma de liberación modificada de la droga. Alternativamente, esta dosis intermedia puede administrarse sobre una base de una vez, una vez a la semana, una vez cada dos semanas o una vez al mes {e.g. , 300-500 mg/administración) o mediante otros ¦ programas a determinarse por el médico que la administra. En una modalidad la dosis diaria es de 150 mg de lonidamina o análogo de lonidamina tomada tres veces al día. Un programa de dosis intermedia puede utilizarse para terapia o profilaxis. En una modalidad, la dosis intermedia se administra en combinación con, o después de, una cirugía u otro tratamiento de no droga para BPH. Se apreciará que estos programas de dosis son para ilustración y no por limitación y que un programa de dosis puede cambiarse durante el curso de la terapia en base a por ejemplo, una respuesta del paciente a la terapia o el uso de un análogo de lonidamina que tiene un perfil de actividad/dosis significativamente diferente del de la lonidamina . Duración. En aplicaciones terapéuticas y profilácticas, la lonidamina o el análogo de lonidamina puede administrarse una sola vez o muchas veces durante periodos tan largos como varios meses o años. En una modalidad de la invención, la lonidamina o un análogo se administra a un paciente de BPH sintomático (e.g., que experimenta dificultad para orinar) sólo hasta que los síntomas se abaten o desaparecen y después del tratamiento se detiene a menos y hasta que reaparezcan los síntomas. Cuando los síntomas reaparecen se reasume la administración de la lonidamina o un análogo. En otra modalidad el tratamiento continúa después que los síntomas desaparecen o se reducen a un nivel objetivo aceptable, al menos durante un periodo de tiempo, tal como una semana, dos semanas, un mes o varios meses. En otra modalidad la droga se administra a un sujeto asintomático para evitar el desarrollo o recurrencia de los síntomas [i.e., profilácticamente administrado). 7. Combinaciones de Tratamiento La lonidamina y análogos de lonidamina pueden administrarse a un paciente con BPH en combinación con otros agentes o los procedimientos propuestos para tratar la BPH, los síntomas de mejora de BPH, el aumento de los efectos de lonidamina o análogo de lonidamina o proporcionar otros beneficios terapéuticos. La administración de un agente "en combinación con" incluye la administración paralela (administración tanto de los agentes al paciente durante un periodo de tiempo, tal como la administración de lonidamina como la tamsulosina en días alternados durante un mes), la co-administración ¦ (en la cual los agentes se administran aproximadamente al mismo tiempo, e.g., dentro de aproximadamente algunos minutos hasta algunas horas uno del otro) y la co-formulación (en la cual los agentes se combinan o componen en una sola forma de dosis adecuada para la administración oral o parenteral) . Los agentes ejemplificativos para la administración en combinación con lonidamina o análogos de lonidamina incluye pero no se limita a zinc, bloqueadores alfa, inhibidores de reductasa 5-alfa y extractos de planta. Otros agentes para la administración en combinación con lonidamina o análogos de lonidamina incluyen otros inhibidores metabólicos, incluyendo pero sin limitarse a otros · inhibidores de hexocinasa y otros inhbidores de la glucólisis, incluyendo pero sin limitarse a 2-deoxi-D-glucosa y un inhibidor directo o indirecto de HIF-l . Zinc: Como se trató arriba, las concentraciones altas de zinc en las células epiteliales secretoras de la próstata inhiben la m-aconitasa, incrementando la dependencia de ese tejido a la glucólcisis para la producción de energía. De acuerdo con los métodos de la presente invención, puede ser benéfico para algunos pacientes el co-administrar zinc (e.g., cloruro de zinc, gluconato de zinc, sulfato de zinc, acetato de zinc, aspatato de zinc, citrato de zinc, glicerato de zinc, óxido de zinc, picolinato de zinc, etc.) con una composición de la droga de la invención, para maximizar la eficacia del tratamiento. Por ejemplo y sin limitación, pueden administrarse para este propósito 15-300 mg/día de zinc, típicamente 30-50 mg/día) . Bloqueadores Alfa-Adrenérgicos : Los bloqueadores alfa alivian algunos síntomas de la BPH sin curar la enfermedad subyacente. Estos agentes funcionan al relajar los músculos en el cuello de la vejiga y en la próstata, reduciendo la presión sobre la uretra. Los bloqueadores alfa ej emplificativos incluyen doxazosina (Cardura) , terazosina (Hytrin) , tamsulosina (Flomax) , alfuzosina (Xantral) y prazosina (Hypovase) . En una modalidad de la invención, un bloqueador alfa se administra en combinación con lonidamina o un análogo de lonidamina para tratar la BPH. En otra modalidad, el bloqueador alfa se administra a una dosis inferior (cantidad) o menos frecuente (e.g., días alternados en lugar de diariamente) que la dosis "estándar" (la dosis que puede indicarse por el sujeto en la ausencia de la administración de lonidamina) en combinación con lonidamina o un análogo de lonidamina. Inhibidores de la 5-Alfa Reductasa: Los inhibidores de la 5-alfa reductasa inhiben la conversión de la testosterona a dihidrotestosterona 2 (DHT) , un andrógeno que contribuye al agrandamiento de la próstata. Un inhibidor de la 5-alfa reductasa ej emplificativa es finasterida (Prosear) . En una modalidad de la invención, un inhibidor de la 5-alfa reductasa se administra en combinación con lonidamina para tratar la BPH. En otra modalidad, el inhibidor de 5-alfa reductasa se administra a una dosis inferior (cantidad) o menos frecuente (e.g. días alternados en lugar de diariamente) que la dosis "estándar" (la dosis que puede indicarse para el sujeto en la ausencia de la administración de lonidamina) en combinación con lonidamina (o un análogo de lonidamina) . Inhibidores de la Función Glucolitica y Mitocondrial : Los inhibidores flucoliticos tales como la 2-desoxi-D-glucosa y los compuestos que inhiben el transporte de la glucosa, los inhibidores de la función mitocondrial, las toxinas mitocondriales, y los inhibidores de hexocinasa tales como 3-bromopiruvato y sus análogos también pueden utilizarse en combinación con lonidamina o un análogo de lonidamina para tratar BPH. Tales inhibidores se conocen en la técnica e incluyen los descritos en las publicaciones de patentes del PCT WO 01/82926 publicada el 8 de Noviembre de 2001; las Patentes de E.U. Nos. 6,670,330; 6.218.435; 5,824,665; 5,652,237 y 5,643,883; las publicaciones de solicitudes de Patente de E.U. Nos. 20030072814; 20020077300 y 20020035071 y las Solicitud de Patente de E.U. Serie No. 10/ (presentada el 9 de Enero de 2004; expediente de Abogado No. 54492-2000400) titulada "Tratamiento del Cáncer con 2-Desoxiglucosa" . Tales inhibidores pueden administrarse con lonidamina o análogos de lonidamina para el beneficio terapéutico en el tratamiento de BPH. Plantas : Ver Palmetto {Serenoa repens) o un extracto del mismo o Pygeum Afrícanum o un extracto del mismo puede administrarse en combinación con lonidamina o análogos de lonidamina para beneficio terapéutico en el tratamiento de la BPH. Procedimientos : Además, puede administrarse lonidamina o un análogo de lonidamina en combinación con o antes de, los procedimientos para el tratamiento de BPH incluyendo la cirugía (resección transuretral de la próstata; incisión transuretral de la próstata; o prostatectomía abierta) , terapia con láser, termoterapia transuretral por microondas, dilatación de balón, colocación de un stent uretral prostático, extirpación transuretral con aguja, electrovaporización transuretral de la próstata u otras terapias sin droga. 8. Formas de dosis Los compuestos utilizados en los métodos de la presente invención se formulan en composiciones adecuadas para la administración terapéutica. En una modalidad, los métodos de la invención se practican con lonidamina en la forma de dosis por unidad comercializada, Doridamina (por ACRAF) en Italia. También se proporcionan nuevas formas de dosis de lonidamina. Por ejemplo, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica de dosis por unidad de lonidamina que es adecuada para la administración oral (incluyendo tabletas, cápsulas, capsulitas y pildoras) y contiene, en varias modalidades una cantidad de lonidamina en un rango limitado por un límite inferior de (en mg) 1, 5, 10 y 50 y un limite superior de 10, 20, 40, 50, 70 y 100 ( en donde el limite superior es en mg y mayor que el límite inferior) y es especialmente conveniente para ciertos programas de dosis baja. En otra modalidad, la forma de dosis por unidad contiene una cantidad de droga en un rango limitado por un límite inferior de (en mg) 200, 300, 500 o 1000 y un límite superior de 500, 1000, 3000 o 5000 (en donde el límite mayor es mayor que el límite inferior) y es especialmente conveniente para ciertos programas de dosis alta. En aún otras modalidades, la formulación contiene entre 100 y 200 mg del compuesto (e.gr. r 150 mg) , entre 200 y 5000 mg, entre 200 y 1000 mg o entre 500 y 1000 mg del compuesto. Los análogos de lonidamina pueden formularse de manera similar. Además de la lonidamina y/o análogos de lonidamina, las formas de dosis por unidad vendidas de la invención incluyen en general un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en la presente, "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un filtro sólido o líquido, diluyente o sustancia encapsulada que incluye por ejemplo excipientes, cargas, aglutinantes y otros componentes comúnmente utilizados en preparaciones farmacéuticas, incluyendo pero sin limitarse a los abajo descritos. Los métodos para la formulación de drogas generalmente son muy conocidas en la técnica, y las descripaciones en la presente son ilustrativas y no limitantes. Ver, e.g. , Ansel et al., 1999, Marshall, 1979. Los aglutinantes hidrofilicos adecuados para utilizarse en las formulaciones de la invención incluyen copolividona (polivinilpirrolidona reticulada) , polivinilpirrolidona, polietilen glicol, sacarosa, dextrosa, jarabe de maíz, polisacáridos (incluyendo acacia, guar y alginatos), gelatina y derivados de celulosa (incluyendo HPMC, HPC y carboximetilcelulosa de sodio) . Los diluyentes solubles en agua adecuados para utilizarse en las formulaciones de la invención incluyen azúcares (lactosa, sacarosa y dextrosa) , polisacáridos (dextratos y maltodextrina) , polioles (manitol, xylitol y sorbitol) y ciclodextrinas . Los diluyentes no solubles en agua adecuados para utilizarse en las formulaciones de la invención incluyen fosfato de calcio, sulfato de calcio, almidones, almidones modificados y celulosa microcristalina . Los surfactantes adecuados para utilizarse en las formulaciones de la invención incluyen surfactantes iónicos y no iónicos o agentes humectantes tales como aceite de ricino etoxilado, glicéridos poliglicolozados, monoglicéridoa acetilados, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, poloxámeros, ésteres de ácidos grasos de polixietilen sorbitan, derivados de polioxietileno, derivados no glicéridos o etoxilados de los mismos, sulfato de laurilo der sodio, lecitinas, alcoholes y fosfolipidos . Los desintegrantes adecuados para utilizarse en las formulacionmes de la invención incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginatos, gomas, polímeros reticulados (PVP, carboximetil-celulosa de sodio) , glicolato de almidón de sodio, celulosa de hidroxipropilo de baja sustitución y polisacáridos de soya. Los desintegrantes preferidos incluyen una goma celulosa modificada tal como carboximetilcelulosa de sodio reticulada. Los lubricantes y deslizantes adecuados para utilizarse en las formulaciones de la invención incluyen talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico dióxido de silicio coloidal, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, silicato de calcio, celulosa microcristalina, almidones, aceite mineral, ceras, behenato de glicerilo, polietilen glicol, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio y aceites vegetales hidrogenados. Los lubricantes preferidos incluyen estearato de magnesio y talco y combinacviones de los mismos. El rango preferido de la masa total para las tabletas o cápsulas pueden ser desde aproximadamente 40 mg hasta 2 g, desde aproximadamente 100 mg hasta 1000 mg y desde aproximadamente 300 mg hasta 750 mg. Formas de Liberación Sostenida. Además, la presente invención proporciona formas de dosis por unidad que son formulaciones de liberación sostenida de lonidamina o un análogo de lonidamina para permitir la dosificación oral una vez al dia o menos, una frecuencia algunas veces preferida por los pacientes sobre la dosificación múltiple al dia. Tales formulaciones de liberación sostenida (incluyendo tabletas, cápsulas, capsulitas y pildoras) de la invención comúnmente contienen entre 1 mg y 3 g del compuesto activo, con varias modalidades alternativas, incluyendo las descritas anteriormente para la dosis unitaria oral convencional, tal como una cantidad de droga en un rango limitado por un limite inferior de (en mg) 1, 5, 10 y 50 y un limite superior de 10, 20, 40, 50, 70 y 100 ( en donde el limite superior es mayor que el limite inferior) y son especialmente convenientes para ciertos programas de dosis baja o intermedia. En otra modalidad, la forma de dosis por unidad contiene una cantidad de droga en un rango limitado por un limite inferior de (en mg) 200, 300, 500, 750 o 1000 y un limite superior de 500, 1000, 2000, 3000 o 5000 (en donde el limite mayor es mayor que el limite inferior) . En una modalidad la lonidamina o un análogo de lonidamina en las formulaciones de liberación sostenida (también llamadas formas de liberación "modificada" o "controladas") se libera durante un periodo de tiempo mayor a 6 horas, e.g. , mayor a 12 horas, después de la administración, En una modalidad, la formulación de liberación sostenida permite la dosificación una vez al día para lograr un perfil farmacodinámico terapéuticamente equivalente a la dosificación de 150 mg de lonidamina tres veces al día. Ejemplos de las formulaciones de liberación sostenida para otras drogas que pueden modificarse de acuerdo con las enseñanzas en la presente para ser útiles en la presente invención son muy conocidas en la técnica, y son, por ejemplo, descritas en las Patentes de E.U. Nos. 5,968,551; 5,266,331; 4,970,075; 5,549,912; 5,478,577; 5,472,712; 5,356,467; 5,286,493; 6,294,195; 6,143,353; 6,143,322; 6,129,933; 6,103,261; 6,077,533; 5,958,459 y 5,672,360. Las formulaciones de liberación sostenida también se tratan en la literatura científica, e.g. , en FORMULACIONES ORALES DE LIBERACIÓN SOSTENIDA: DISEÑO Y EVALUACIÓN, editada por A. Yacobi y E. Halperin- alega, Pergamon Press, 1988, la cual describe una variedad de tipos de formas de dosis de liberación sostenida y mecanismos de liberación de droga, por ejemplo formas de dosis de liberación sostenida de unidad simple {e.g. , tabletas de matriz, tabletas cubiertas, cápsulas) unidad múltiple (e.g., gránulos, perlas, micro-cápsulas) , matriz insoluble inerte, matriz de gel hidrofílico (e.g., bioadhesivo, erodible, no erodible) y resina de intercambio iónico.

En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar BPH, al administrar una vez al dia a un paciente con necesidad de tal tratamiento una forma de dosis de tableta de liberación sostenida que comprende una dosis terapéutica diaria de lonidamina de aproximadamente 1 mg a 2 g en una matriz idrofílica. La matriz puede, por ejemplo y sin limitación, seleccionarse del grupo que consiste de hidroxipropilmetil celulosa (por porcentaje en peso de aproximadamente 20-40 por ciento), lactosa (5-15%), celulosa microcristalina (4-6%) , y dióxido de silicio (1-5%) teniendo un tamaño de partícula promedio que varía desde 1-10 mieras, con frecuencia que varía de 2-5 mieras y más frecuente que varía de aproximadamente 2-3 mieras . Las formulaciones preferidas ilustrativas de liberación sostenida de la invención incluyen las formulaciones A y B en la Tabla de abajo: Formulación A B (porcentaje en peso) Lonidamina (molida) 53.8 53. HPMC (Methocel K 15M, CR) 8 30 Metil Celulosa (Methocel, K100L, CR 18 0 Lactosa anhidra 12.2 8.2 Celulosa microcristalina (Avicel PH101) 5 5 Dióxido de silicio (1-10 mieras; Syloid 244) 3 3 Peso Total de la Tabls (en gramos) 1 1 La sformulaciones de liberación sostenida de la invención pueden estar en la forma de tabletas comprimidas conteniendo una mezcla intima de lonidamina y un aglutinante dependiente del pH parcialmente neutralizado que controla la tasa de dilución de la droga en el medio acuoso a través del rango de pH en el estómago (típicamente ~2) y el intestino (típicamente -5.5). Muchos materiales conocidos en la técnica farmacéutica como aglutinantes y agentes de recubrimiento "entéricos" tienen las propiedades de disolución del pH deseado adecuadas para utilizarse en las formulaciones sostenidas de la invención. Estas incluyen derivados de ácido ftálico tales como los derivados de ácido ftálico de polímeros y copolímeros de vinilo, hidroxialquilcelulosa, alquilcelulosas, acetatos de celulosa, acetatos de hidroxialquilcelulosa, éteres de celulosa, acetatos de alquil celulosa y ésteres de los mimos y polímero y copolímero de ácidos alquil acrílicos inferiores y alquil acrilatos inferiores y los ésteres parciales de los mismos. Los materiales aglutinantes dependientes del pH preferidos son copolímeros de ácido metacrílico tal copolímero se encuentra comercialmente disponible de Roh, Pharma como Eudragit TML-100-55 como polvo o L30D-55 como una dispersión en agua al 30%. Otros materiales aglutinantes dependientes del pH que pueden utilizarse solos o en combinación incluyen ftalato de hidroxipropil celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de polivinilpirrolidona y los similar. Uno o más aglutinantes dependientes del pH se encuentran presentes en las formas de dosis orales de liberación sostenida de la invención en una cantidad que varia desde aproximadamente 1 hasta 20 por ciento por peso o desde 5 hasta 12 por ciento por peso o aproximadamente 10%. Los aglutinantes dependientes del pH o agentes mej oradores de la viscosidad contenidos en las formulaciones de liberación sostenida de la invención incluyen sustancias tales como hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, ásteres neutros de poli (met) acrilato y lo similar. Los aglutinantes dependientes del pH se encuentran en una cantidad que varia desde 1 hasta 10 por ciento por peso o desde 1 hasta 3 por ciento por peso o aproximadamente 2%. Las formulaciones de liberación sostenida de la invención también contienen en algunas modalidades uno o más excipientes faramacéuticos intimamente mezclados con la ranolazina (Lonidamina) y el aglutinante dependiente del pH, tal como, los aglutinantes dependientes del pH o agente que forma película, almidón, gelatina, azúcares, carboximetilcelulosa y lo similar, así como otros diluyentes farmacéuticos útiles tales como lactosa, manitol, almidón seco, celulosa microcristalina y lo similar y agentes activos de superficie tales como ésteres de polioxietilen sorbitan, ásteres de sorbitan y lo similar y agentes colorantes y agentes saborizantes . Los lubricantes tales como el talco y el estearato de magnesio y los auxiliares para entabletar también se encuentran presentes. Las formulaciones de liberación sostenida de la invención incluyen cualquiera de los polímeros comercialmente disponibles adecuados para el uso en tales formulaciones, incluyendo pero sin limitarse a celulosa, etil celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa, hodroxipropilmetil celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, celulosa microcristalina, carboximetil celulosa de sodio, ftalato de acetato de celulosa, ftalato ' de acetato de polivinilo, polivinilpirrolidona, óxido de polietileno, polietilen glicol, zeina, alginato, ftalasto de hipromelosa, copolímero de ácido metacrilico, Crospovidona, aerpgel de sílice, almidón pregelatinizado, almidón de maíz, sodio de croscarmelosa, glicolato de almidón de sodio, cera candelilla, cera parafina, cera carnauba, cera de montan glicol, cera blanca, Eudragit (ésteres de ácido polimetacrílico) , Aquacoat (etil celulosa, ftalato de acetato de celulosa) , Carbopol (copolímero de polialquenil poliéter de ácido acrilico) y Macrogol (polietilen glicol. Las formulaciones de liberación sostenida de la invención incluyen formulaciones que son de difusión controlada, tales como las que emplean: (a) un sistema de recipiente en el cual la droga se encapsula en una membrana polimérica y se difunde agua a través de la membrana para disolver la droga, la cual después se difunde fuera del dispositivo; (b) un sistema monolítico (matriz) en el cual la droga se suspende en una matriz polimérica y se difunde a través de trayectorias largas; (c) sistemas de microencapsulación y gránulo recubierto en los cuales las partículas de droga (o partículas de droga y polímero) tan pequeñas como una miera se recubren en una membrana polimérica que incluye las modalidades en las cuales las partículas cubiertas con polímeros con diferentes características de liberación se suministran juntas en una cápsula; (d) sistemas activados por solvente, incluyendo (i) dispositivos osmóticamente controlados (e.g. , OROS) en los cuales un agente osmótico y la droga se encapsulan en una membrana semi-permeable, se atrae agua hacia el dispositivo debido al gradiente osmótico y la presión incrementada conduce la droga fuera del dispositivo a través de un orificio perforado con láser; (ii) un sistema de aumento de volumen de hidrogel en el cual la droga se dispersa en un polímero y/o el polímero se recubre sobre una partícula de droga, y el polímero aumenta de volumen al contacto con el agua (la dilatación en algunas modalidades se controla por pH o enzimáticamente) , permitiendo la difusión de la droga fuera del dispositivo; (iii) un sistema de membrana de microporos en el cual la droga se encapsula en una membrana que tiene un componente que se disuelve al contacto con el agua (en algunas modalidades, la disolución se controla por pH o enzimáticamente) dejando poros en la membrana a través de los cuales se difunde la droga; y (iv) un sistema de matriz de cera en el cual la droga y el componente soluble adicional se dispersan en cera, de tal manera que, cuando el agua disuelve el componente, se permite la difusión de la droga a partir del sistema; y (e) sistemas de degradación polimérica, que incluyen (i) la degradación en volumen, en la cual la droga se dispersa en la matriz polimérica y ocurre la degradación a través de toda la estructura polimérica en una forma aleatoria, permitiendo la liberación de la droga; y (ii) erosión de la superficie, en la cual la droga se dispersa en la matriz polimérica y se suministra a medida que la superficie del polímero se erosiona. En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar la BPH al administrar una composición farmacéutica oral de dosis por unidad que es una formulación de liberación sostenida que contiene una cantidad efectiva de lonidamina, tal como se describió arriba, una vez al día. 9. Ejemplos Ejemplo 1 PRUEBAS CLÍNICAS Se condujo un estudio de comparación de dosis aletorizado de Fase II de administración de lonidamina para el tratamiento de la hiperplacia prostética benigna sintomática. Los pacientes son varones de 50 a 80 años de edad con BPH confirmada por ultrasonografia, un PSA en suero >2, y sin evidencia de cáncer de próstata. La lonidamina (tableta de 150 mg; formulación de Doridamina) se administró 150 mg p.o. TID (dosis intermedia) o QD (dosis baja) 8 semanas. Los pacientes que reciben la dosis TID toman el compuesto 5 días si y 2 días no para ayudar al cumplimiento con el protocolo. Los pacientes se valoraron en la linea basal, 30 y 60 días para el volumen de la próstata mediante ultrasonografia, flujo urinario, puntuación AUASI, PSA, eventos adversos y química de suero para determinar si una de las dos dosis proporciona un beneficio significativamente mayor que la otra dosis y para medir la reducción en el tamaño de la próstata logrado por la terapia. Ejemplo 2 LA LONIDAMINA REDUCE LA EXPRESIÓN DE HIF-?a EN CÉLULAS DE PRÓSTATA Este ejemplo muestra los efectos del tratamiento de lonidamina sobre la expresión de HIF-loc en dos lineas celulares derivadas de lesiones metastásicas de cánceres de próstata humanos. LNCaP es una célula que produce citrato (ATTC No. CRL-1740) mientras que PC3 es una célula que oxida el citrato (ATTC No. CRL-1435). Ver Franklin et al., 1995. Las células pueden obtenerse de la American Type Culture Collection (ATCC) , P.O. Box 1549, Manassas, VA 20108 EUA. Como se muestra en las Figuras 2 y 3, el tratamiento de lonidamina reduce el nivel de la proteina HIF-loc detectada en las preparaciones nucleares (NE) y de extracto celular completo (WCE) . La inhibición fue dependiente de la dosis y se observó bajo condiciones normóxicas (solo células PC3) e hipóxicas (células LNCaP y PC3) . El efecto de lonidamina fue especifico para la subunidad HIF-loc bajo las condiciones probadas y excepto a 800 µ? de concentración, no tuvieron inhibición detectable bajo las condicines probadas en los niveles de proteina de actina, caspasa 3, NF-?? o ???a. Sin embargo, la lonidamina, se ha reportado que inhibe generalmente la síntesis de la proteína (ver Floridi et al., supra) y los resultados presentados en la presente no deben considerarse como evidencia definitiva de que la lonidamina es un inhibidor especifico de HIF-loc o que el efecto terapéutico de la lonidmaina en el tratamiento de BPH se debe totalmente o en parte a su efecto inhibidor sobre la acumulación de HIF-la en cualquier tipo de célula. Métodos : Las células se colocaron en placas a una densidad de 5 X 105 células en una placa y se mantuvieron entonces en incubador a 37 °C (5% de C02) durante 2 dias. Antes del ensayo, las células se enjuagaron dos veces con el Medio RPMI pre-calentado (37°C) (ATCC No. 30-2001; 10 mM HEPES; 1 mM piruvato de sodio; 2 mM L-glutamina; 4500 mg de glucosa/1; 1500 mg de bicarbonato de sodio/1) . Las células se incubaron con 2 mi del medio de cultivo en la ausencia o presencia de lonidamina a diferentes concentraciones durante 4 horas a 37 °C ya sea bajo normoxia o hipoxia (nivel de oxígeno <0.1%) . Al final de la incubación la placa se colocó en hielo y las células se lavaron rápidamente dos veces con amortiguador PBS frió (4°C). Para los extractos nucleares, las células se lisaron con amortiguador A (10 mM Tris, pH 7.5; 1.5 mM MgCl2; 10 mM KC1 e inhibidores de proteasa y el amortiguador C (0.5 M NaCl; 20 mM Tris pH 7.5; 1.5 mM MgCl2; 20% de glicerol e inhibidores de proteasa) secuencialmente . Los inhibidores de proteasa utilizados en los experimentos fueron un cóctel de cinco inhibidores de proteasa (500 mM AEBSF-HC1, 1 mg/ml Aprotinina, 1 mM E-64, 500 mM EDTA y 1 mM Leupeptina; Calbiochem NO 539131) . Para los lisados de células completas, las células se Usaron con 150 inM NaCl; 10 mM Tris pH 7.5; 10 mM EDTA; 1% Tritón X-100; 0.5% de Desoxicolato e inhibidores de proteasa. La concentración de proteina se midió utilizando un ensayo de proteina Bio-Rad. Las cantidades iguales de la proteina se cargaron sobre un gel SDS-PAGE. Después de la transferencia de la muestra a la membrana PVDF, la membrana se bloqueó con TBST que contiene 5% de leche sin grasa durante la noche a 4°C. Subsecuentemente, la membrana se incubó con anticuerpos primarios (HIF-la, HIF-?ß y actina) y el anticuerpo secundario conjugado con fosfatasa alcalina durante dos horas cada incubación. Para detectar la expresión de la caspasa 3, NF-??, P65 e ??? , la membrana se bloqueó con TBST que contiene 5% de leche sin grasa durante 1 h a temperatura ambiente y las proteínas se detectaron mediante incubación con los anticuerpos correspondientes durante la noche a 4°C y con el anticuerpo secundario conjugado con fosfatasa alcalina durante 1 h. La proteina especifica se detectó utilizando un sustrato colorimétrico y la intensidad de cada proteina se cuantificó utilizando un sistema de imagen NIH. En experimentos separados llevados a cabo generalmente como arriba, el efecto de 0-600 µ? de lonidamina sobre la expresión de HIF-?a y otras proteínas se determinó en los extractos celulares completos de LNCaP (Figura 7) o los extractos nucleares (Figura 8) a partir de las células cultivadas bajo condiciones hipóxicas . EJEMPLO 3 LA LONIDAMINA INDUCE LA APOPTOSIS EN CÉLULAS QUE PRODUCEN CURATO Para determinar si la apoptosis ocurre en células tratadas con lonidamina, se valoró el efecto de la lonidamina sobre las células que producen citrato (LNCaP) y las células que oxidan el citrato (PC3) . Como se muestra en la Figura 4, la lonidamina indujo la activación de la caspasa 3 en células que producen citrato (LNCaP) hasta un grado mucho mayor que en las células que oxidan el citrato (PC3) . La activación de la caspasa 3 es un proceso que depende del tiempo (Figura 5) . El efecto de la lonidamina también se examinó en cultivos primarios de células epiteliales de próstata (las cuales acumulan citrato) o células esrtomales de próstata las cuales no acumulan citrato. Como se muestra en la Figura 6, la lonidamina induce la apoptosis solo en células epiteliales de próstata en una forma dependiente de la dosis. En contraste, la inducción de la apoptosis no se observó en las células estromales de próstata después del tratamiento con lonidamina . Métodos : Inmunotransferencia : La inmunotransferencia .se llevó a cabo como se describió en el Ejemplo 2. Para detectar la expresión de la caspasa 3, la membrana se bloqueó con TBST que contienen 5% de leche sin grasa durante 1 h a temperatura ambiente y la proteina de la caspasa 3 se detectó mediante incubación con el anticuerpo de la caspasa 3 durante la noche a 4°C y con el anticuerpo secundario conjugado con fosfatasa alcalina durante 1 h. La proteina especifica se detectó utilizando sustrato colorimétrico y la intensidad de cada proteina se cuantificó utilizando un sistema de imagen NIH. Cultivos Celulares Primarios : Los cultivos primarios de las células epiteliales de próstata humanas (Cambrex No CC-2555) y las células estromales de próstata humanas (Cambrex No CC-2508) se obtuvieron de Cambrex Bio Science Rockland, Inc. (191 Thomaston Street, Rockland, Maine 04841) . Ensayo de apoptosis: Las células se emplacaron a una densidad de 2 X 104 células por cavidad en una placa de 96 cavidades y se mantuvieron entonces en un incubador a 37 °C (5% de C02) durante 16 h. Se agregó la lonidamina en cada cavidad a diferentes concentraciones y después se incubó durante 6 h a 37 °C. Para valorar la actividad de la caspasa 3, el amortiguador homogéneo y el sustrato de la caspasa 3 (Promega No G7791; Promega Corporation, 2800 Woods Hollow Road, Madison WI EUA 53711) se agregó en cada cavidad en la presencia o ausencia del inhibidor de caspasa 3 (Promega No G5961) . La intensidad de fluorescencia del sustrato desdoblado se determinó utilizando un lector de placa de fluorescencia a una excitación de 485 nM y una emisión de 530 niti. 10. Referencias Citadas Ansari et al., 1998 "Long-term sequelae of tolnidamine on male reproduction and general body metabolism in rabbits" Contraception 57: 271-279. Ansel et al., 1999, en Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7a ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, pp. 1-562. Barry et al., 1992, "Symptom index for benign prostatic hyperplasia" J ürol. 148:1549-57. Barry et al., 2001, "Measuring the symptoms and health impact of benign prostatic hyperplasia and its treatments" BENIGN PROSTATIC HYPERPLASIA (5a INTERNATIONAL CONSULATION ON BPH) . Health Publication, Ltd. Barry et al., 2003, "Benign Prostatic Hyperplasic" en SCIENTIFIC AMERICAN MEDICINE, Dale y Federman Eds . , WebMD Inc . Burger, 1991 "Isosterism and Bioisosterism in Drug Design" A.Prog.Drug Res, 37:287-371. Cheng et al., 2001, "Two ne male contraceptives exert their effects by depleting germ cells prematurely from the testis" Biol Repzod. 65: 449-461. Corsi etl al., 1976, "1-Halobenzil-lH-Indazole- 3Carboxilic Acids . ? New Class of Antispermatogenic Agentes", Journal of Medicinal Chemistry 19: 778-83. Costello & Franklin 2000, "The Intermediary Metabolism of The Prostate: A Key to ünderstanding The Pathogenesis And Progression of Prostate Malignancy" Oncology 59: 269-282. Costello et al., 1999, "Citrate in the Diagnosis of Prostate Cáncer" Prostate 38: 237-245. Costello et al., 2000, "Zinc Causes a Shift Toward Citrate at Equilibrium of The m-Aconitase Reaction of Prostate Mitochondria" J. Inorganic Biochemestry 78: 161-165. Fanciulli et al., 1996, "Effect of The Antitumor Drug lonidamine on Glucose Metabolism of Adiramycin-Sensitive And -Resistant Human Breast Cáncer Cells" Oncology Research 3: 111-120. Floridi et al., 1981, "Effect of lonidamine on The Energy Metabolism of Ehrlich Ascites Tumor Cells" Cáncer Res. 41: 4661-6. Franklin et al., 1995, "Regulation of citrate metabolism by androgen in the LNCaP human prostate carcinoma cell line" Endocrine 3: 603-607. Gatto et al., 2002, "Recent Studies on lonidamine, The Lead Compound of The Antispermatogenic Indazol-Carboxylic Acids" Contraception 65: 277-78. Grima et al., 2001, "Reversible Inhibition of spermatogenesis in Rats Using a New Male Contraceptive, 1-(2, 4-Dichlorobenzyl) -Indazole-3-Carbohydrazide" Biol. Reprod. 64: 1500-8. Heywood et al., 1981, "Toxicological Studies on 1-Substituted-Indazole-3-Carboxilic Acids", 1981, Chemotherapy 27: 91-97. Jeyaraj et al., 2000, "Effects of Long-Term Administration of Androgens And Estrogen on Rhesus Monkey Prostate: Possible Inductxon of Benign Prostatic Hyperplasia" J Androl 21: 833-41. Kaplan, 2000 "Correspondence re: M. Fanciulli et al., Energy Metabolism of Human LoVo Colon Carcinoma Celles: Correlation to Drug Resistance And Influence of lonidamine" Clin Cáncer Res. 6:4166-7. Kurhanewicz et al., 1991 "31P Spectroscopy ofThe Human Prostate Gland in Vivo Using a Transrectal Probé" Magnetic Resonance in Medicine 22: 404-413. Kurhanewicz et al., 2000, Radiol Clin North Am 38: 115-38. Lee et al., 1998, "Chronology and ürodynamic Characterization of Micturition in Neurohormonally Induced Experimental Prostate Growth in the Rat" Neurourol ürodyn 17 : 55-69.

Lobl et al., 1981, "Effects of Lonidamine (AF 1890) and Its Analogues on Follicle-Stimulating Hormone, Luteinzing Hormone, Teststerone And Rat Androgen Binding Protein Concentrations in The Rat and Rhesus Monkey" Chemotherapy 27: 61-67. Lohiya et al., 1981, "Antispermatogenic Effects of Tolnidamine in Langur (Presbytis entellus)" Contraception 43: 485-96. Mariotti et al., 1982 "Collagen And Cellular Proliferation in Spontaneous Can9ine Benign Prostatic Hypertrophy" J ürol, 127: 795-7. Marshal, 1979, "Solid- Oral Dosage Forms" MODERN PHARMACEUTICS, Vol. 7, (Banker and Rhodes, editores), pp 359-427. Mendelsohn, 1991, "Principies of Neoplasia" en HARRISON'S PRINCIPIES OF INTERNAL MEDICINE, Wilson ed. , McGraw-Hill, New York, p 1576. Narayan y Kurhanewicz, 1992, "Magnetic Resonance Spetrscopy in Prostate Disease: Diagnostic Possibilities And Future Developments" Prostate Suppl. 4: 43-50. Patani y LaVoie, 1996, "Bioisosterism: A Rational Approach in Drug Design" Chem. Rev. 96:3147-76. Silvestrini et al., 1984, Prog. Med. Chem. 21, G-P.

Elis and G.B. West, eds . , (Elsevier Science Publishers, Ámsterdam) , p. 111-135. Silvestrini, 1981, "Basic and Applied Research in the Study of Indazole Carboxilic Acids" Chemotherapy 27: 9-20. Thomas et al., 1990, "XH MR Spectorcopy of Normal And Malignant Human Prostates in Vivo" Journal of Magnetic Resonance 87: 610-19. Yacobi y Halperin-Walega, 1988 en Oral Sustained Reléase Formulations : Design and Evaluation, Pergamon Press. US 2003/0072814 "Topical Pharmaceutical Composition for the Treatment of Warts". US 2002/0077300 "Screening Method for Cáncer Therapeutics and Stable Antitumor Drug". US 2002/0035071 "Mimicking the Metabolic Effects of Caloric Restriction by Administration of Glucose Antimetabolites" . US 3,895,026 "Substituted l-benzyl-lH-indazole-3-carboxilic Acids and derivates thereof". US 4,970,075 "Controlled Reléase Bases for Pharmaceuticals" . US 5,266,331 "Controlled Reléase Oxycodone Compositions" US 5,286,493 "Stabilized Controlled Reléase Formulations Having Acrylic Polymer Coatig" US 5,386,467 "Controlled Reléase Coatings Derived From Aqueous Dispersions of Zein", US 5,472,712 ""Controlled Reléase Formulations Coated With Aqueous Dispersions of Ethylcellulose" US 5,478,577 "Methods od Treating Pain by Administering 24 Hour Oral Opioid Formulations Exhibing Rapid Rate of Initial Rise of Plasma Drug Level" US 5,549,912 "Controlled Reléase Oxycodone Compositions" US 5,643,883 "Glucose-6-Phosphate Uptake Inhibitors and Novel Uses Thereof" US 5,652,273 "Reduction of Hair Growth" US 5,672,360 "Met od of Treating Pain by Administerig 24 Hour Oral Opioid Formulations" US 5,824,665 "Reduction of Hair Growth" US 5,958,459 "Opioid Formulations Having Extended Controlled Released" US 5,968,551 "Orally Administrable Opioid Formulation Having Extended Duration of Effect" US 6,001,865 "3-substituted 1-benzyl-lH-indazole derivatives as antifertility agents" US 6,077,533 "Powder-layered oral Dosage Forms" US 6,103,261 "Opioid Formulations Having Extended Controlled Reléase" US 6,129,933 "Stabilized Controlled Reléase Substrate Having a Coating Derived From an Aqueous Dispersión of Hydrophobic Polymer" US "6,143,322 "Method of Treating Human With Opioid Formulations Having Extended Controlled Reléase" US 6,143,353 "Controlled Reléase Formulations Coated With Aqueous Dispersions of Acrylic Polymers" US "6,146,658 "Prodrugs, their preparation and use as pharmaceuticals" US 6,218,435 "Reduction of Hair Growth" US 6,294,195 vOrally Administrable Opioid Formulations Having Extended Duration of Effect" US 6,670,330 "Cáncer Chemotherapy With 2-Deoxy-D- Glucose" WO 01/82926 "Manipulation of Oxidative Phosphorilation for Hypersensitizing Tumor Cell to Glycolytic Inhibitors" *** Aunque la presente invención se ha descrito en detalle con referencia a las modalidades especificas, los expertos en la técnica reconocerán que las modificaciones y mejoras se encuentran dentro del alcance y espíritu de la invención, como se establece en las reivinidicaciones que siguen. Todas las publicaciones y documentos de patente (patentes, solicitudes de patente publicadas y solicitudes de patente no publicadas) citados en la presente se encuentran incorporadas en la presente como si cada tal publicación o documento se indicara específica e individualmente para incorporarse en la presente mediante la referencia. Las citas de las publicaciones y documentos de patente no se propones como una admisión de que cualquiera de tales documentos pertenece a la técnica anterior, ni constituye cualquier admisión en cuanto a los contenidos o fecha del mismo. Habiendo descrito ahora la invención a manera de descripción escrita y ejemplos, los expertos en la técnica reconocerán que la invención puede practicarse en una variedad de modalidades y que la descripción anterior y los ejemplos son para propósitos de ilustración y no de limitación de las siguientes reivinidicaciones.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar la hipertrofia prostética benigna (BPH) que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de lonidamina o un análogo de lonidamina a un sujeto humano con necesidad de tal tratamiento . 2. ün método para reducir un sintoma asociado con BPH en un sujeto humano no bajo tratamiento para cáncer, que comprende administrar lonidamina o un análogo de lonidamina al sujeto humano. 3. ün método para reducir el tamaño de la próstata en un sujeto humano no bajo tratamiento para cáncer, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de lonidamina o un análogo de lonidamina al sujeto. 4. Un método para la profilaxis de BPH que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de lonidamina o un análogo de lonidamina a un sujeto humano. 5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende administrar una cantidad efectiva de lonidamina. 6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende administrar una cantidad efectiva de tolnidamina, AF2364 o AF2785. 7. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde el sujeto no se encuentra diagnosticado con cáncer. 8. El método de las reivindicaciones 1 o 4 en donde el sujeto no se encuentra bajo tratamiento de cáncer. 9. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde el sujeto tiene un PSA en suero mayor a aproximadamente 2 ng/ml. 10. El método de la reivindicación 9 en donde el sujeto tiene un PSA en suero menos a aproximadamente 10 ng/ml . 11. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde el sujeto ha sido previamente tratado para BPH. 12. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde dicha lonidamina o análogo de lonidamina se administra en combinación con otro tratamiento para BPH. 13. El método de la reivindicación 11 en donde el otro tratamiento es un procedimiento quirúrgico. 14. El método de la reivindicación 11 en donde el otro tratamiento es: (a) la administración de un bloqueador alfa; o (b) la administración de un inhibidor de 5-alfa - reductasa . 15, El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en donde la lonidamina o un análogo de lonidamina se administra en combinación con zinc. 16. El método de la reivindicación 5 en donde la lonidamina se administra al menos una vez al día durante al menos 5 dias . 17. El método de la reivindicación 16, en donde la lonidamina se administra diario durante al menos cinco dias por semana durante al menos tres semanas por mes durante al menos un mes . 18. El método de la reivindicación 5 en donde la lonidamina se administra al menos 10 dias en un periodo de 15 dias . 19. El método de la reivindicación 5 en donde la lonidamina se administra al menos una vez por semana durante al menos cuatro semanas. 20. El método de cualquiera de las reivindicaciones 16-19 5 en donde la dosis diaria seencuentra entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 300 mg. 21. El método de la reivindicación 20 en donde la dosis diaria se encuentra entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 70 mg. 22. El método de cualquiera de las reivindicaciones 16-19 en donde la dosis diaria se encuentra entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente 5 gramos. 23. El método de la reivindicación 22 en donde la dosis diaria se encuentra entre aproximadamente 500 mg y 1 gramo . 24. El método de cualquiera de las reivindicaciones 16-19 en donde la dosis diaria es de aproximadamente 450 mg. 25. El método de cualquiera de las reivindicaciones 16-19 en donde la dosis es de 150 mg p.o. TID. 26. El método de cualquiera de las reivindicaciones 16-19 en donde la lonidamina se administra a 150 mg al dia durante 5 días y después no se administra durante 2 días. 27. El método de cualquiera de las reivindicaciones 16-19' en donde, cuando se compara a una linea basal anterior al inicio del tratamiento, el sujeto tiene a) una puntuación AÜASI o IPSS que disminuye por al menos 3 puntos, opcxonalmente por al menos aproximadamente 5 puntos; b) el tamaño de la próstata disminuido por al menos aproximadamente 20%, opcionalmente al menos aproximadamente 40%; y/o c) los niveles de PSA en suero disminuidos por al menos aproximadamente 20%, opcionalmente al menos aproximadamente 40% cuando se determinan en o después de 60 dias después del inicio del tratamiento. 28. El método de la reivindicación 20, en donde, cuando se compara a una linea basal anterior al inicio del tratamiento, el sujeto tiene a) una puntuación AUASI o IPSS que disminuye por al menos 3 puntos, opcionalmente por al menos aproximadamente 5 puntos; b) el tamaño de la próstata disminuido por al menos aproximadamente 20%, opcionalmente al menos aproximadamente 40%; y/o 42 c) los niveles de PSA en suero disminuidos por al menos aproximadamente 20%, opcionalmente al menos aproximadamente 40% cuando se determinan en o después de 30 dias después del inicio del tratamiento. 29. Un método para tratar BPH que comprende (a) diagnosticar BPH en un paciente, (b) administra lonidamina o un análogo de lonidamina al paciente y (c) determinar si una o más manifestaciones de BPH se reducen en dicho paciente. 30. Un método para tratar BPH que comprende (a) administrar lonidamina o un análogo de lonidamina a un paciente diagnosticado con BPH, y (b) determinar si una o más manifestaciones de BPH se reducen en dicho paciente. 31. Una composición farmacéutica oral de dosis unitaria para el tratamiento de BPH que comprende entre 1 mg y 70 mg de lonidamina. 32. Una composición farmacéutica oral de dosis unitaria para el tratamiento de BPH que comprende 200 y 1000 mg de lonidamina. 33. Una composición farmacéutica oral de dosis unitaria que es una formulación de liberación sostenida que comprende desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 2000 mg de lonidamina. 34. El método de la reivindicación 5 en donde la lonidamina se administra como una composición farmacéutica oral de dosis unitaria que es una formulación de liberación sostenida que comprende desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 2000 mg de lonidamina. 35. El uso de lonidamina o un análogo de lonidamina en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la hiperplacia prostética benigna en un paciente. 36. El uso de la reivindicación 35 en donde el paciente tiene un PSA en suero mayor a 2 ng/ml, y, opcionalmente, tiene un PSA en suero menor a aproximadamente 10 ng/ml. 37. El uso de las reivindicaciones 35-36 en donde la lonidamina o el análogo de lonidamina se administra en combinación con otro tratamiento para BPH. 38. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 35-36 en donde la lonidamina se administra a una dosis total diaria de entre 1 mg y 300 mg. 39. El uso de la reivindicación 38, en donde la dosis diaria se encuentra entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 70 mg. 40. El uso de las reivindicaciones 35-36 en donde la lonidamina se administra a una dosis total diaria de entre 500 mg y 1 gramo. 41. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 35-36 en donde la dosis diaria es de aproximadamente 450 mg, 42. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 35-36 en donde la lonidamina se administra no más frecuentemente que una vez por día y en forma de liberación sostenida . 43. Un método que comprende (a) anunciar el uso de lonidamina para el tratamiento de BPH, y (b) vender lonidamina a individuos para utilizarse para el tratamiento de BPH. 44. El método de la reivindicación 43 en donde el anuncio se refiere a una marca comercial que identifica un producto de lonidamina, y la lonidamina vendida se identifica por la misma marca comercial