ES2464729T3 - Procedimientos y composiciones para la administración de 3-halopiruvato y compuestos relacionados para el tratamiento del cáncer - Google Patents

Procedimientos y composiciones para la administración de 3-halopiruvato y compuestos relacionados para el tratamiento del cáncer Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un agente farmacéutico representado por la fórmula general:**Fórmula** en la que, independientemente cada vez: X representa un haluro, un sulfonato, un carboxilato, un alcóxido o un óxido de amina; R1 representa OR, H, N(R")2, alquilo C1-C6, arilo C6-C12, heteroalquilo C1-C6 o heteroarilo C6-C12; R" representa H, alquilo C1-C6 o arilo C6-C12; R representa H, un metal alcalino, alquilo C1-C6, arilo C6-C12 o C(O)R'; y R' representa H, alquilo C1-C20 o arilo C6-C12; y en donde la composición farmacéutica tiene una acidez superior o igual a aproximadamente pH 2 e inferior o igual a pH 6.

Description

Procedimientos y composiciones para la administración de 3-halopiruvato y compuestos relacionados para el tratamiento del cáncer. 5
Antecedentes de la invención
El conocimiento de que las células cancerosas dependen de un incremento de la glicólisis en lugar de la fosforilación oxidativa para su supervivencia se conoce como “La hipótesis de Warburg” ((Warburg, O., Science, 123:309 -314 (1956)). Este concepto constituye la base del uso de la glicólisis y sus enzimas asociadas como dianas únicas para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos antitumorales (Shaw, R.J., Curr. Opin. Cell Biol., 18:598 -608 (2006); Gatenby, R.A. y Gillies, R.J., J. Biochem. Cell Biol., 39:1358 -1366 (2007)). Uno de estos agentes es el 3bromopiruvato (3-BrPA), un derivado bromado sintético del ácido pirúvico que actúa como inhibidor irreversible de la glicólisis (Ko et al., Cancer Lett., 173:83 -91.(2001); Geschwind et al., Cancer Res., 62:3909 -3913 (2002)). Los
15 primeros estudios demostraron que el 3-BrPA puede erradicar completamente los tumores implantadas en hígados de conejo cuando se administran directamente en el hígado mediante inyección intraarterial, lo que tiene como resultado un beneficio significativo sobre la supervivencia en las etapas avanzadas de la enfermedad. Se halló que la dosis terapéutica era 1,75 mM en 25 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS), cuando se administró como una infusión intraarterial continua durante 1 hora (Vali et al., J. Vasc. Interv. Radiol., 18:95 -101 (2007)). Adicionalmente, cuando se trató a los animales en una etapa relativamente temprana de su cáncer, el control local eficaz del tumor tuvo como resultado la consecución de la remisión completa del cáncer. Además de su excelente perfil terapéutico, el 3-BrPa administrado por vía intraarterial también tuvo un perfil de biodistribución favorable con una elevada captación por el tumor y sin efectos negativos sobre tejido sano (Vali et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 327(1):32 -7(2008)).
25 Estos resultados subrayan que el 3-BrPA es un agente antitumoral altamente prometedor. No obstante, una importante limitación del uso clínico futuro de este compuesto es el hecho de que las pruebas clínicas se realizaron usando un método de administración no habitual para agentes antitumorales, es decir, por vía intraarterial directamente en el hígado. Dado que el 3-BrPA es un agente alquilante inespecífico, se piensa que es un compuesto altamente tóxico y se creía que el abordaje intraarterial era necesario para prevenir toxicidades sistémicas (Chang et al., Acad. Radiol., 14(1)85 -92 (2007)).
Dado que la administración intraarterial es un método que supone un reto técnico para la administración de un agente antitumoral y no es aplicable para todos los tipos de cáncer, es considerablemente deseable conseguir otros
35 métodos de administración del 3-BrPA.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a nuevos métodos y composiciones para la administración de 3-halopiruvato y compuestos antitumorales relacionados. La invención se basa en la observación de que la administración segura de una concentración eficaz de 3-halopiruvato o compuestos relacionados con 3-halopiruvato se podía conseguir si el compuesto se administraba en una formulación con un pH de entre 2 y 6.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a una composición para uso en el tratamiento del cáncer en un
45 sujeto, que incluye administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que contiene un agente farmacéutico representado por la fórmula general:
en la que, independientemente cada vez:
X representa un haluro, un sulfonato, un carboxilato, un alcóxido o un óxido de amina; R1 representa OR, H, N(R")2, alquilo C1-C6, arilo C6-C12, heteroalquilo C1-C6 o heteroarilo C6-C12; R" representa H, alquilo C1-C6 o arilo C6-C12; R representa H, un metal alcalino, alquilo C1-C6, arilo C6-C12 o C(O)R'; y R' representa H, alquilo C1-C20 o arilo C6-C12;
y en la que la composición farmacéutica tiene una acidez superior o igual a pH 2 e inferior o igual a pH 6. En algunas realizaciones, la acidez de la composición farmacéutica es superior o igual a aproximadamente pH 3 e inferior o igual a aproximadamente un pH 5. En determinadas realizaciones, la acidez de la composición farmacéutica es pH
4.
En algunas realizaciones de la invención, el agente farmacéutico es 3-halopiruvato. En determinadas realizaciones, el agente farmacéutico es 3--bromopiruvato.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se administra por vía oral. En algunas realizaciones, el agente farmacéutico se administra a una dosis superior o igual a aproximadamente 150 miligramos por kilogramo de peso corporal e inferior o igual a aproximadamente 250 miligramos por kilogramo de peso corporal.
5 En algunas realizaciones de la invención, la composición farmacéutica incluye además NaHCO3. En determinadas realizaciones, la concentración molar del agente farmacéutico está dentro de 5 o 2 veces la concentración molar de NaHCO3. En algunas realizaciones, la concentración molar del agente farmacéutico es aproximadamente igual a la concentración molar de NaHCO3. En algunas realizaciones, la concentración molar del agente farmacéutico es inferior a aproximadamente 2 M. En determinadas realizaciones, la concentración molar del agente farmacéutico es de aproximadamente 1M. En algunas realizaciones, la concentración del agente farmacéutico es inferior o igual a aproximadamente 0,03 miligramos por mililitro.
En algunas realizaciones, los procedimientos de la invención incluyen además la administración de un agente quimioterapéutico. En algunos casos, el agente quimioterapéutico es altretamina, asparaginasa, BCG, bleomicina
15 sulfato, busulfán, camptotecina, carboplatino, carmusina, clorambucilo, cisplatino, claladribina, 2clorodesoxiadenosina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina imidazol carboxamida, dactinomicina, daunorubicina dunomicina, dexametasona, doxurubicina, etopósido, floxuridina, fluorouracilo, fluoximesterona, flutamida, fludarabina, goserelina, hidroxiurea, idarubicina HCl, ifosfamida, interferón alfa, interferón alfa 2a, interferón alfa 2b, interferón alfa n3, irinotecán, leucovorina cálcica, leuprólido, levamisol, lomustina, megestrol, melfalán, L-sarcosilina, melfalán clorhidrato, MESNA, mecloretamina, metotrexato, mitomicina, mitoxantrona, mercaptopurina, paclitaxel, plicamicina, prednisona, procarbazina, estreptozocina, tamoxifeno, 6-tioguanina, tiotepa, topotecán, vinblastina, vincristina o vinorelbina tartrato.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de un tumor sólido. En
25 determinadas realizaciones, la invención se refiere al tratamiento de cáncer hepático, cáncer pancreático, cáncer de pulmón o cáncer de mama.
Determinados aspectos de la invención se refieren a la composición farmacéutica que contiene un agente farmacéutico representado en la fórmula general:
en la que, independientemente cada vez:
35 X representa un haluro, un sulfonato, un carboxilato, un alcóxido o un óxido de amina; R1 representa OR, H, N(R")2, alquilo C1-C6, arilo C6-C12, heteroalquilo C1-C6 o heteroarilo C6-C12; R" representa H, alquilo C1-C6 o arilo C6-C12; R representa H, un metal alcalino, alquilo C1-C6, arilo C6-C12 o C(O)R'; y R' representa H, alquilo C1-C20 o arilo C6-C12;
y en la que la composición farmacéutica tiene una acidez superior o igual a pH 2 e inferior o igual a pH 6. En algunas realizaciones, la acidez de la composición farmacéutica es superior o igual a aproximadamente pH 3 e inferior o igual a aproximadamente un pH 5. En determinadas realizaciones, la acidez de la composición farmacéutica es pH
4.
45 En algunas realizaciones de la invención, el agente farmacéutico es 3-halopiruvato. En determinadas realizaciones, el agente farmacéutico es 3--bromopiruvato.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administración oral.
En algunas realizaciones de la invención, la composición farmacéutica incluye además NaHCO3. En determinadas realizaciones, la concentración molar del agente farmacéutico está dentro de 5 o 2 veces la concentración molar de NaHCO3. En algunas realizaciones, la concentración molar del agente farmacéutico es aproximadamente igual a la concentración molar de NaHCO3.
55 En determinadas realizaciones de la invención, la composición farmacéutica incluye además un agente quimioterapéutico. En algunas realizaciones, el agente quimoterapéutico es altretamina, asparaginasa, BCG, bleomicina sulfato, busulfán, camptotecina, carboplatino, carmusina, clorambucilo, cisplatino, claladribina, 2clorodesoxiadenosina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina imidazol carboxamida, dactinomicina, daunorubicina dunomicina, dexametasona, doxurubicina, etopósido, floxuridina, fluorouracilo, fluoximesterona, flutamida, fludarabina, goserelina, hidroxiurea, idarubicina HCL, ifosfamida, interferón alfa, interferón alfa 2a, interferón alfa 2b, interferón alfa n3, irinotecán, leucovorina cálcica, leuprólido, levamisol, lomustina, megestrol, melfalán, L-sarcosilina, melfalán clorhidrato, MESNA, mecloretamina, metotrexato, mitomicina, mitoxantrona, mercaptopurina, paclitaxel, plicamicina, prednisona, procarbazina, estreptozocina, tamoxifeno, 6-tioguanina, tiotepa, topotecán, vinblastina,
vincristina o vinorelbina tartrato.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a kits que contienen las composiciones farmacéuticas de la invención. 5
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra el tiempo de supervivencia de conejos portadores del tumor VX2 que no habían recibido tratamiento (control) o que habían recibido 5 mg de 3-BrPA en PBS, 10 mg de 3-BrPA en PBS o 50 mg de 3-BrPA en PBS. La Figura 2 muestra el tiempo de supervivencia de conejos portadores del tumor VX2 que no habían recibido tratamiento (control) o que habían recibido 50 mg de 3-BrPA en NaHCO3 1M, 500 mg de 3-BrPA en NaHCO3 1M
o 1.000 mg de3-BrPA en NaHCO3 1M. La Figura 3 muestra el tiempo de supervivencia de conejos portadores del tumor VX2 que habían recibido 500
15 mg de 3-BrPA en una solución tamponada con bicarbonato sódico a pH 4 (Grupo 1), 500 mg de 3-BrPA en PBS (Grupo 2), 500 mg de 3-BrPA en una solución tamponada con bicarbonato sódico a pH 7 (Grupo 3), o que no habían recibido tratamiento alguno (Grupo 4). La Figura 4 muestra los niveles de ATP (viabilidad celular) de células de hepatoma Hep3B no tratadas (control) o tratadas con varias concentraciones de 3-BrPA. La Figura 5 muestra los niveles de ATP (viabilidad celular) de células de cáncer hepático VX2 no tratadas (control) o tratadas con varias concentraciones de 3-BrPA. La Figura 6 muestra la viabilidad celular de células de cáncer de pulmón H1299 no tratadas (control) o tratadas con varias concentraciones de 3-BrPA. La Figura 7 muestra los niveles de ATP (viabilidad celular) de células de cáncer de pulmón H1299 no tratadas
25 (control) o tratadas con varias concentraciones de 3-BrPA. La Figura 8 muestra la viabilidad celular de células de cáncer de mama MCF7 no tratadas (control) o tratadas con varias concentraciones de 3-BrPA. La Figura 9 muestra los niveles de ATP (viabilidad celular) de células de cáncer de mama MCF7 no tratadas (control) o tratadas con varias concentraciones de 3-BrPA. La Figura 10 muestra los niveles de ATP (viabilidad celular) de células de cáncer de mama MDA MB 231 no tratadas (control) o tratadas con varias concentraciones de 3-BrPA. La Figura 11 muestra el tamaño del tumor y el índice mitótico en tumores pancreáticos extraídos de un modelo de cáncer pancreático con xenoinjerto ortotópico de ratón tras 50 días de tratamiento con 3-BrPA. La Figura 12 muestra la cantidad total, el volumen y la concentración de 3-BrPA administrado a ratones atímicos
35 para determinar el efecto de la concentración de 3-BrPA sobre la tolerabilidad de la administración de 3-BrPA oral.
Descripción detallada de la invención
1. Definiciones
La presente invención proporciona nuevos métodos y composiciones para la administración de 3-halopiruvato como agente antitumoral. Con el fin de que la presente invención pueda entenderse con mayor facilidad, a continuación y a lo largo de la memoria descriptiva se definen ciertos términos y expresiones.
45 “Agente terapéutico” o “agente farmacéutico” hace referencia a un agente capaz de tener un efecto biológico deseado sobre un huésped. Los agentes quimioterapéuticos y genotóxicos son ejemplos de agentes terapéuticos que generalmente se sabe que tienen un origen químico, frente al biológico, o producen un efecto terapéutico mediante un mecanismo de acción concreto, respectivamente. Ejemplos de agentes terapéuticos de origen biológico incluyen factores de crecimiento, hormonas y citocinas. En la técnica se conocen diversos agentes terapéuticos y se pueden identificar por sus efectos. Determinados agentes terapéuticos pueden regular la proliferación y diferenciación de los glóbulos rojos. Ejemplos incluyen nucleótidos quimioterapéuticos, fármacos, hormonas, proteínas inespecíficas (p. ej., que no son anticuerpos), oligonucleótidos (p. ej. oligonucleótidos antisentido que se unen a una secuencia de ácido nucleico diana (p. ej., secuencia de ARNm)), péptidos y peptidomiméticos.
55 Los artículos “un” y “una” se usan en el presente documento para hacer referencia a uno o más de uno (es decir, al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, “un elemento” significa un elemento o más de un elemento.
“Efecto terapéutico” hace referencia a un efecto local o sistémico en animales, en particular mamíferos y, más particularmente, seres humanos, producido por una sustancia farmacológicamente activa. Por tanto, el término significa cualquier sustancia destinada a usar en el diagnóstico, cura, alivio, tratamiento o prevención de una enfermedad o en la potenciación de de desarrollo físico o mental deseable y afecciones en una animal o ser humano. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de dicha sustancia que produce algún 65 efecto local o sistémico deseado en una proporción beneficios/riesgos razonable aplicable a cualquier tratamiento. En determinadas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto dependerá de su índice
terapéutico, su solubilidad y similares. Por ejemplo, determinados compuestos descubiertos por los procedimientos de la presente invención se pueden administrar en una cantidad suficiente para producir una proporción beneficios/riesgos razonable aplicable a dicho tratamiento.
5 “Modulación” hace referencia a la regulación por aumento (es decir, activación o estimulación), regulación por disminución (es decir, inhibición o supresión) de una respuesta o los dos combinados o aparte.
Las expresiones “cantidad terapéuticamente eficaz” y “cantidad eficaz”, como se usa en el presente documento, significa la cantidad de un compuesto, material o composición que comprende un compuesto de la presente invención que es eficaz para producir algún efecto terapéutico deseado en al menos una subpoblación de células en un animal a una proporción benéficos/riesgos razonable aplicable a cualquier tratamiento médico.
Como se usa en el presente documento, el término “sujeto” significa un ser humano o a un animal no humano seleccionado para el tratamiento o terapia.
15 Como se usa en el presente documento, el término “sujeto del que se sospecha que tiene” significa un sujeto que exhibe uno o más indicadores clínicos de una enfermedad o afección. En determinadas realizaciones, la enfermedad
o afección es cáncer. En determinadas realizaciones, el cáncer es leucemia o linfoma.
Como se usa en el presente documento, el término “sujeto que lo necesita” significa un sujeto del que se ha identificado que necesita una terapia o tratamiento.
“Tratar” una enfermedad en un sujeto o “tratar” a un sujeto que tiene una enfermedad hace referencia a someter al sujeto a un tratamiento farmacéutico, por ejemplo la administración de un fármaco, de forma que al menos un
25 síntoma de la enfermedad disminuye o se evita su empeoramiento.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente memoria descriptiva para hacer referencia a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del firme juicio médico, adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcional a una razonable proporción de beneficios/riesgos.
La expresión “vehículo farmacéuticamente aceptable”, como se usa en el presente documento, significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptables, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, 35 disolvente o material de encapsulación, implicados en el transporte del compuesto sujeto desde un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano o porción del cuerpo. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no dañinos para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa, y sus derivados, tales como carboximeticelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) goma tragacanto en polvo; (5) malta, (6) gelatina;
(7)
talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja;
(10)
glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12)
ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes de tamponamiento, tales como hidróxido 45 de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17( solución salina isotónica;
(18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones de tampón del pH; (21) poliésteres, policarbonatos y/o polianhídridos, y (22) y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en las formulaciones farmacéuticas.
“Sales farmacéuticamente aceptables” hace referencia a las sales relativamente no tóxicas inorgánicas y orgánicas de compuestos.
El término "3-bromopiruvato" o "3-BrPA”, como se usa en el presente documento, hace referencia a 3bromopiruvato, análogos y derivados de 3-bromopiruvato, metabolitos de 3-bromopiruvato y sales de los mismos.
55 Como se usa en el documento, el término “cáncer” incluye, ente otros, tumores sólidos y tumores óseos de la sangre. El término cáncer incluye enfermedades de la piel, tejidos, órganos, huesos, cartílagos, sangre y vasos. El término “cáncer” abarca adicionalmente cánceres primarios y metastásicos.
Como se usa en el presente documento, el término “administrar" significa proporcionar a un sujeto un agente farmacéutico a un animal e incluye, entre otros, la administración por un profesional médico y la autoadministración.
Las frases "administración sistémica” o “administrado por vía sistémica”, “administración periférica” y “administrado por vía periférica”, como se usa en el presente documento, significan la administración de un compuesto, fármaco u otro material de forma distinta a directamente en el sistema nervioso central, de modo que entra en el sistema del
65 paciente y, por tanto, está sujeto al metabolismo y a otros procesos similares, por ejemplo administración subcutánea.
2. Inhibidor selectivo de la producción de ATP
Algunas realizaciones de la invención se refieren al uso de 3-halopiruvato y compuestos relacionados en el tratamiento del cáncer. En algunas realizaciones, el 3-halopiruvato es 3-bromopiruvato.
En un aspecto, la invención proporciona inhibidores selectivos de la producción de ATP representados por la fórmula general:
10 en la que X representa un haluro, un sulfonato, un carboxilato, un alcóxido o un óxido de amina; En determinadas realizaciones, X es un haluro seleccionado del grupo que consiste en: fluroruro, bromuro, cloruro y yoduro. En una realización, el inhibidor es un 3-halopiruvato. En determinadas realizaciones, el 3-halopiruvato se selecciona del grupo que consiste en: 3-fluoropiruvato, 3-cloropiruvato, 3-bromopiruvato y 3-yodopiruvato. En una realización, el 3
15 halopiruvato es 3-bromopiruvato. En otras realizaciones, X es un sulfonato y se puede seleccionar del grupo que consiste en: triflato, mesilato y tosilato. En otra realización más, X es un óxido de amina es óxido de dimetilamina. En determinadas realizaciones R1 representa OR, H, N(R")2, alquilo C1-C6, arilo C6-C12, heteroalquilo C1-C6 o un heteroarilo C6-C12. De forma independiente, en otras realizaciones, R" representa H, alquilo C1-C6 o arilo C6-C12. De forma independiente, en otras realizaciones más, R representa H, un metal alcalino, alquilo C1-C6, arilo C6-C12
20 o C(O)R'; y R' representa H, alquilo C1-C20 o arilo C6-C12.
En una realización preferida, la invención proporciona adicionalmente inhibidores selectivos de la producción de ATP representados por la fórmula general:
25 X-CH2-CO-COOH
en la que X representa un haluro, un sulfonato, un carboxilato, un alcóxido o un óxido de amina; En determinadas realizaciones, X es un haluro y se puede seleccionar del grupo que consiste en: fluroruro, bromuro, cloruro y yoduro. En una realización, el inhibidor es un 3-halopiruvato. En determinadas realizaciones, el 3-halopiruvato se selecciona
30 del grupo que consiste en: 3-fluoropiruvato, 3-cloropiruvato, 3-bromopiruvato y 3-yodopiruvato. En una realización, el 3-halopiruvato es 3-bromopiruvato. En otras realizaciones, X es un sulfonato seleccionado del grupo que consiste en: triflato, mesilato y tosilato. En otra realización más, X es un óxido de amina es óxido de dimetilamina.
También se pueden usar otros análogos, derivados, profármacos, metabolitos y sales de los mismos de 3
35 bromopiruvato, siempre que estos compuestos o composiciones tengan un efecto anticanceroso que sea estadísticamente similar al del 3-brompiruvato. Cuando en el presente documento se hace referencia a un tratamiento usando 3-bromopiruvato, debe entenderse que el tratamiento se puede realizar con análogo, derivados, profármacos, metabolitos y sales de 3-bromopiruvato, cuando sea aplicable.
40 3. Composiciones farmacéuticas de los inhibidores sujeto
La invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden 3-bromopiruvato así como otros compuestos inhibidores descritos anteriormente. En un aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los 45 compuestos descritos anteriormente, formulados juntos con uno o más vehículos (aditivos) y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, los compuestos de la invención se pueden administrar como tales o mezclados con vehículos farmacéuticamente aceptables y también se pueden administrar junto con otros agentes quimioterapéuticos y/o compuestos secuestrantes. La terapia auxiliar, por tanto, incluye la administración secuencial, simultánea y separada, o coadministración, del compuesto activo, en la que los efectos terapéuticos de la primera
50 administrada no ha desaparecido completamente cuando se administra el siguiente compuesto.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de la invención se formula de modo que tenga un pH específico. En algunas realizaciones, el pH de la composición farmacéutica de la invención es superior o igual a un pH de aproximadamente 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9 o 4,0. En algunas 55 realizaciones, el pH de la composición farmacéutica de la invención es inferior o igual a un pH de 5,5, 5,0, 4,9, 4,8, 4,7, 4,6, 4,5, 4,4, 4,3, 4,2, 4,1 o 4,0. El pH de la composición farmacéutica se puede determinar mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica o se puede calcular basándose en las propiedades químicas de las moléculas que forman la composición farmacéutica. El pH de una composición farmacéutica de la invención se puede ajustar hasta un nivel deseado usando cualquier técnica conocida en la materia. En algunas realizaciones se usa un tampón 60 para establecer y/o mantener un pH deseado en una composición farmacéutica de la invención. En algunas realizaciones, un pH deseado de la composición farmacéutica se establece usando bicarbonato sódico (NaHCO3). En algunas realizaciones, la concentración molar de NaHCO3 en la composición farmacéutica es superior o igual a ,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0, 9,0, 10,0, 15, 20, 25, 50 o 100 veces la concentración molar de 3-BrPA en la composición farmacéutica. En
algunas realizaciones, la concentración molar de 3-BrPA en la composición farmacéutica es superior o igual a ,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0, 9,0, 10,0, 15, 20, 25, 50 o 100 veces la concentración molar de NaHCO3 en la composición farmacéutica.
5 Como se describe con detalle más adelante, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular especialmente para administración en forma sólida o líquida, incluidas las adaptadas para: (1) administración oral, por ejemplo, empapadores (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos, por ejemplo dirigidos a absorción bucal, sublingual y sistémica, bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicar en la lengua; (2) administración parenteral mediante, por ejemplo, inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o epidural, como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril o una formulación de liberación sostenida; (3) aplicación tópica, por ejemplo como una crema, pomada o parche de liberación controlada o pulverizador aplicado a la piel;(4) por vía intravaginal o intrarrectal. por ejemplo, un pesario, crema o espuma; (5) sublingual; (6) ocular; (7) transdérmica; u (8) nasal.
15 Como se ha expuesto anteriormente, en determinada realización del presente documento, los compuestos pueden contener un grupo funcional básico, tal como amino o alquilamino y, por tanto, son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos farmacéuticamente aceptables. Estas sales se pueden preparar in situ en el proceso de fabricación deñ vehículo de administración o de la forma de dosificación, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado de la invención en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal formada de este modo durante la purificación posterior. Sales representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitito, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptanoato, lactobionato y laurilsulfonato, y similares (véase, por ejemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1 -19).
25 Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos sujetos incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternarias de los compuestos, por ejemplo, formadas a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi-benzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico, y similares.
En otros casos, los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más grupos funcionales ácidos y,
35 por tanto, son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente aceptables. Asimismo, estas sales se pueden preparar in situ en el proceso de fabricación del vehículo de administración o la forma de dosificación o, por separado, haciendo reaccionar los inhibidores purificados en su forma de ácido libre con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoniaco, o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria farmacéuticamente aceptable. Sales de metales alcalinos o alcalino térreos representativas incluyen sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, y similares. Aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares (véase, por ejemplo, Berge y col., ant.).
45 Agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como laurilsulfato sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en las composiciones.
Ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes hidrosolubles, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato sódico, metabisulfito sódico, sulfito sódico y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tal como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.
55 Las formulaciones de la presente invención incluyen las adecuadas para administración oral, nasal, tópica (incluidas bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse cómodamente en una forma de monodosis y pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de farmacia. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con el material transportador para producir una única forma de dosificación variará en función del huésped tratado, y el modo de administración concreto. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con el material transportador para producir una única forma de dosificación generalmente será la cantidad del compuesto que produzca un efecto terapéutico.
En determinadas realizaciones, una formulación de la presente invención comprende un excipiente seleccionado del grupo que consiste en ciclodextrinas, liposomas, agentes formadores de micelas, por ejemplo ácidos biliares y 65 vehículos poliméricos, por ejemplo poliésteres y polianhídridos; y un compuesto de la presente invención. En determinadas realizaciones, una formulación mencionada anteriormente hace biodisponible por vía oral un
compuesto de la presente invención.
Los procedimientos de preparación de estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de poner en contacto un compuesto de la presente invención con el vehículo y, opcionalmente, uno o más ingredientes auxiliares. En
5 general, las formulaciones se preparan poniendo en contacto de forma uniforme y estrecha un compuesto de la presente invención con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o con ambos y, después, en caso necesario, dando forma al producto.
La formas de dosificación líquidas para administración oral de los compuestos de la invención incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del ingrediente activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyente inerte de uso habitual en la técnica, tal como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3butilenglicol, aceites (en particular aceites de algodón, aceite de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y
15 de sésamo), glicerol,, alcohol de tetrahidrofurilo, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, puede contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes de isoestearilo etoxilado, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y goma de tragacanto, y mezclas de los mismos.
25 Las formulaciones de la invención adecuadas para administración oral pueden estar en forma de cápsulas, obleas, sobres, píldoras, comprimidos, pastillas (usando una base aromatizada, tal como sacarosa o goma arábiga o de tragacanto), polvos, gránulos o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga) y/o como colutorios y similares, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención también se puede administrar como un bolo, electuario o pasta.
En las formas de dosificación sólidas de la invención para administración oral (cápsulas, comprimidos, pastillas,
35 grageas, polvos, gránulos y similares), el principio activo se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato sódico o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o expansores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silicio; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico; (5) agentes retardantes de la solución, tal como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo alcohol cetílico, monoestearato de glicerol y tensioactivos no iónicos; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico, y mezclas de los mismo; y (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas,
45 comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas pueden también comprender agentes tampón. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden usar como cargas en cápsulas de gelatina duras y blandas, usando excipientes tales como lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Un comprimido puede fabricarse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Las pastillas comprimidas se pueden preparar usando un aglutinante (p. ej., gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (p. ej., glicolato almidón sódico o carboximetilcelulosa sódica), agentes de superficie activa o dispersantes. Los comprimidos moldeados se pueden fabricar mediante moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un
55 diluyente líquido inerte.
Los comprimidos y otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas de la presente invenció, tales como pastillas, cápsulas, píldoras y gránulos, pueden, opcionalmente, rasurarse o prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. También pueden ser formulaciones de modo que proporcionen una liberación lenta o controlada del principio activo en su interior usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Las composiciones de la invención también se pueden formular para una liberación rápida, por ejemplo liofilizadas. Se pueden esterilizar mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro de retención de bacterias o incorporando 65 agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de usar. Estas composiciones pueden también contener,
opcionalmente, agentes opacificantes y pueden ser de una composición que liberen los principios activos solos o, preferentemente, en una porción determinada del tracto gastrointestinal, opcionalmente de un modo retardado. Ejemplos de incluir composiciones que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también pueden estar en forma microencapsulada, si es adecuado, con uno o más de los excipientes descritos
5 anteriormente.
Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la invención para administración rectal o vaginal se pueden presentar como supositorio, que se puede preparar mezclando los principios activos con uno o más compuestos de la invención con uno o más excipientes o vehículos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera de supositorio o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura corporal y, por tanto, se fundirá en el recto o la cavidad vaginal y libera el compuesto activo.
Las formulaciones de la presente invención que son adecuadas para administración vaginal incluyen pesarios,
15 tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización que contienen dichos vehículos como los conocidos en la técnica que son adecuados.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen polvos, pulverizadores, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. El compuesto activo se puede mezclar en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propelente que se requiera.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además del compuesto activo de la presente invención, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, grasas, aceites, ceras, parafinas, almidón, goma de
25 tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y pulverizadores pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los pulverizadores pueden contener adicionalmente propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos insustituidos volátiles, tales como butano y propano.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar liberación controlada de un compuesto de la presente invención en el cuerpo. Dichas formas de dosificación se pueden preparar disolviendo o dispersando el
35 compuesto en el medio adecuado. Los potenciadores de la absorción también se pueden usar para incrementar el flujo del compuesto en la piel. La velocidad de dicho flujo se puede controlar proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz o gel polimérico.
Las formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos, soluciones y similares, también se contemplan dentro del alcance de la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración parenteral comprenden uno o más compuestos de la invención en combinación con una o más soluciones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones, o polvos estériles u otras formas
45 sólidas que se pueden reconstituir en soluciones inyectables estériles o dispersiones justo antes de usar, que pueden contener azúcares, alcoholes, antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que convierten a la formulación en isotónica con la sangre del receptor al que está destinada o agentes de suspensión o espesantes.
Ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
55 Estas composiciones pueden también contener adyuvantes, tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos con los compuestos sujeto se puede asegurar mediante la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabenes, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro sódico y similares, en las composiciones. Además, una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede efectuar mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y/o gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco
65 de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede conseguir mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tiene mala solubilidad en agua. Por tanto, la tasa de absorción del fármaco depende de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de un fármaco administrado por vía parenteral se consigue disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
5 Las formas depot inyectables se fabrican formando matrices en microcapsulares de los compuestos sujeto en polímeros biodegradables, tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la proporción entre el fármaco y el polímero, y la naturaleza del polímero concreto empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones depot inyectables también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con
10 tejido corporal.
Ejemplos de formulaciones que comprenden 3-bromopiruvato se determinan basándose en diversas propiedades, incluidas, entre otras, la estabilidad química a temperatura corporal, el tiempo de liberación de eficiencia funcional, la toxicidad y la dosis óptima.
15 Las preparaciones de la presente invención se pueden proporcionar por vía oral, por vía parenteral, por vía tópica o por vía rectal. Las mismas, por supuesto, se proporcionan mediante formas adecuadas para cada vía de administración. Por ejemplo, las mismas se administran en forma de comprimidos o cápsulas, mediante inyección, inhalación, loción ocular, ungüento, supositorio, administración mediante inyección, infusión o inhalación; por vía
20 tópica mediante loción o ungüento y por vía rectal mediante supositorios.
Estos compuestos se pueden administrar a seres humanos y otros animales para terapia mediante cualquier vía adecuada de administración, incluyendo por vía oral, por vía nasal, como mediante, por ejemplo, una pulverización, por vía rectal, por vía intravaginal, por vía parenteral, por vía intracisternal y por vía tópica, como por medio de
25 polvos, ungüentos o gotas, incluyendo por vía bucal y por vía sublingual.
Independientemente de la vía de administración seleccionada, los compuestos de la presente invención, que se pueden usar en una forma hidratada adecuada y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables mediante procedimientos convencionales
30 conocidos por los expertos en la materia.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden formular para la administración de cualquier forma conveniente para usar en medicina humana o veterinaria, mediante analogía con otros compuestos farmacéuticos.
35 En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente comprenden uno o más de los inhibidores, un segundo agente quimioterapéutico y, opcionalmente, un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La expresión agente quimoterapéutico incluye, sin limitaciones, agentes basados en platino, tal como carboplatino y cisplatino; agentes alquilantes de mostaza de nitrógeno; agentes alquilantes de nitrosourea, tales como carmustina 40 (BCNU) y otros agentes alquilantes; antimetabolitos, tales como metotrexato; antimetabolitos análogos de purinas; antimetabolitos análogos de pirimidinas, tales como fluorouracilo (5-FU) y gemcitabina; antineoplásicos hormonales, tales como goserelina, leuprólido, y tamoxifeno; antineoplásicos naturales, tales como taxanos (p. ej., docetaxel y paclitaxel), aldesleukina, interleucina-2, etopósido (VP-16), interferón alfa y tretinoína (ATRA); antineoplásicos antibióticos naturales, tales como bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina y mitomicina; y
45 antineoplásicos naturales de alcaloides de la vinca, tales como vinblastina y vincristina.
Adicionalmente, también se pueden usar los siguientes fármacos en combinación con un agente antineoplásico, incluso si no se consideran agentes antineoplásicos: dactinomicina; daunorubicina HCl; docetaxel; doxorubicina HCl; epoetina alfa; etopósido (VP-16); ganciclovir sódico; gentamicina sulfato; interferón alfa; acetato de leuprólido;
50 meperidina HCl; metadona HCl; ranitidina HCl; vinblastina sulfato y zidovudinea (AZT). Por ejemplo, el fluorouracilo se ha formulado recientemente junto con epinefrina y colágeno bovino para formar una combinación particularmente eficaz.
Todavía más, también se puede usar el siguiente listado de aminoácidos, péptidos, polipéptidos, proteínas,
55 polisacáridos y otras moléculas grandes: interleucinas 1 a 18, incluyendo mutantes y análogos; interferones o citocinas, tales como los interferones α, β y γ; hormonas, tales como la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) y análogos, y la hormona liberadora de la gonadotropina (GnRH); factores de crecimiento, tales como el factor transformante de crecimiento β (TGF-β), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento neural (NGF), el factor liberador de la hormona de crecimiento (GHRF), el factor de crecimiento
60 epidérmico (EGF), el factor homólogo al factor de crecimiento de fibroblastos (FGFHF), el factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF), el factor de crecimiento de la insulina (IGF); el factor de necrosis tumoral α y β (TNF-α & β); el factor inhibidor de la invasión 2 (IIF-2); las proteínas morfogenéticas óseas 1 -7 (BMP 1 -7); somatostatina; timosina-a -1; γ-globulina; superóxido dismutasa (SOD); factores del complemento; factores antiangiogénesis; materiales antigénicos y profármacos.
Agentes quimioterapéuticos para usar con las composiciones y procedimientos de tratamiento descritos en el presente documento incluyen, entre otros, agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclosfosfamida; sulfonatos de alquilo, tal como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas tales como benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas incluidas altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, 5 trietilentiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bullatacina y bullatacinona); una camptotecina (incluido el análogo sintético topotecán); briostatina; callistatina; CC-1065 (incluidos sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptofcinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluidos los análogos sintéticos KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictiina; espongistatina; mostazas de nitrógeno tales como clorambucilo, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, óxido de mecloretamina clorhidrato, melfalán, novembichina fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; antibióticos tales como los antibióticos de enediina (p.ej., caliceamicina, caliceamicina gamma1I, caliceamicina omega11; dinemicina, incluyendo dinemicina A; bisfosfonatos, tales como clodronato; una esperamicina; así como cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos de antibióticos de la 15 cromoproteína endiina), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-Lnorleucina, doxorubicina (incluyendo morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolino-doxorubicina y desoxidoxorubicina), epirubicina, esorubicina, idarubicina, nemorubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomIcina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; analogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como calusterona, dromostanolona propionato, epitiostanol, 25 mepitiostano, testolactona; anti-adrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reponedor de ácido fólico, tal como ácido frolínico; aceglatona; aldofosfamida glicósido; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complejo polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofiran; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2’0,2”triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; mannomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinósido (“Ara-C”); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por ejemplo paclitaxel y docetaxel, clorambucilo, gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina;
35 metotrexato; complejos de coordinación con platino tales como cisplatino, oxaliplatino y carboplatino; vinblastina; etopósido de platino (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina; ibandronato; irinotecán (p. ej., CPT-11); inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tales como ácido retinoico; capecitabina y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos o derivados de cualquiera de los anteriores.
En otra realización, la composición de la invención puede comprender otras sustancias biológicamente activas, incluyendo fármacos terapéuticos o profármacos, por ejemplo otros agentes quimioterapéuticos, compuestos secuestrantes, antibióticos, antivirales, antifúngicos, antiinflamatorios, vasoconstrictores y anticoagulantes, antígenos útiles para aplicaciones de vacunas contra el cáncer o los correspondientes profármacos.
45 Compuestos secuestrantes de ejemplo incluyen, entre otros, compuestos que contienen tiol tales como glutatión, tiourea y cisteína; alcoholes tales como manitol, fenoles sustituidos, quinonas, fenoles sustituidos, arilaminas y compuestos nitro.
Se pueden usar varias formas de los agentes quimioterapéuticos y/u otros agentes biológicamente activos. Estos incluyen, sin limitaciones, formas como moléculas sin carga, complejos moleculares, sales, éteres, ésteres, amidas y similares, que son biológicamente activas.
4. Procedimientos terapéuticos
55 La presente invención también proporciona nuevos procedimientos terapéuticos para tratar el cáncer, incluyendo un tumor canceroso, que comprende administrar a un sujeto (p. ej., un sujeto que lo necesite), una cantidad eficaz de 3bromopiruvato o un compuesto relacionado. Un sujeto que lo necesite puede incluir, por ejemplo, un sujeto al que se le ha diagnosticado un tumor, incluyendo un tumor precanceroso, un cáncer, o un sujeto que ha sido tratado, incluyendo sujetos que han sido resistentes al tratamiento previo.
Los procedimientos de la presente invención se pueden usar para tratar cualquier tumor canceroso o precanceroso. En ciertas realizaciones, el tumor canceroso tiene un fenotipo altamente glicolítico. Por ejemplo, los tumores altamente glicolíticos se pueden localizar en un tejido seleccionado de cerebro, colon, urogenital, pulmón, renal, de 65 próstata, páncreas, hígado, esófago, estómago, hematopoyético, de mama, timo, testículos, ovarios, piel, médula ósea y/o tejido uterino. En algunas realizaciones, se pueden usar procedimientos y composiciones de la presente invención para tratar cualquier cáncer. Los cánceres que se pueden tratar mediante los procedimientos y las composiciones de la invención incluyen, sin limitaciones, células cancerosas de vejiga urinaria, sangre, hueso, médula ósea, cerebro, mama, colon, esófago, gastrointestino, encías, cabeza, riñones, hígado, pulmones, nasofaringe, cuello, ovarios, próstata, piel, estómago, testículos, lengua o útero. Además, el cáncer puede ser 5 específicamente del siguiente tipo histológico, aunque no se limita a ellos: neoplasia maligna; carcinoma; carcinoma, indiferenciado; carcinoma de células del huso y gigantes; carcinoma de células pequeñas; carcinoma papilar; carcinoma de células escamosas; carcinoma linfoepìtelial; carcinoma de células basales; carcinoma de pilomatriz; carcinoma de células de transición; de células de transición papilares; adenocarcinoma; gastrinoma, maligno; colangiocarcinoma; carcinoma hepatocelular; carcinoma hepatocelular combinado y colangiocarcinoma; adenocarcinoma trabecular; carcinoma quístico adenoide; adenocarcinoma en pólipo adenomatoso; adenocarcinoma, poliposis cólica familiar; carcinoma sólido; tumor carcinoide, maligno; adenocarcinoma bronquioloalveolar; adenocarcinoma papilar; carcinoma cromófobo; carcinoma acidófilo; adenocarcinoma oxifílico; carcinoma basófilo; adenocarcinoma de células claras; carcinoma de células granulares; adenocarcinoma folicular; adenocarcinoma papilar y folicular; carcinoma esclerosante no encapsulante; carcinoma adrenocortical; carcinoma 15 endometroide; carcinoma apendicular de la piel; adenocarcinoma apocrino; adenocarcinoma sebáceo; adenocarcinoma ceruminoso; carcinoma mucoepidermoide; cistoadenocarcinoma; cistoadenocarcinoma papilar; cistoadenocarcinoma papilar seroso; cistoadenocarcinoma; adenocarcinoma mucinoso; carcinoma de células en anillo de sello; carcinoma ductal infiltrante; carcinoma medular; carcinoma lobular; carcinoma inflamatorio; enfermedad de Paget, mamario; carcinoma de células acinares; carcinoma adenoescamoso; adenocarcinoma con metaplasia escamosa; timoma, maligno; tumor estromal ovárico, maligno; tecoma, maligno; tumor de células de la granulosa, maligno; y roblastoma, maligno; carcinoma de células de Sertoli; tumor de células de Leydig, maligno; tumor de células lipídicas, maligno; paraganglioma, maligno; paraganglioma extramamario, maligno; feocromocitoma; glomangiosarcoma; melanoma maligno; melanoma amelanótico; melanoma de extensión superficial; melanoma maligno en nevus pigmentado gigante; melanoma de células epiteloides; hemangioma azul, 25 maligno; sarcoma; fibrosarcoma; histiocitoma fibroso, maligno; mixosarcoma; liposarcoma; leiomiosarcoma; rabdomiosarcoma; rabdomiosarcoma embrionario; rabdomiosarcoma alveolar; sarcoma estromal; tumor mixto, maligno; tumor mixto muleriano; nefroblastoma; hepatoblastoma; carcinosarcoma; mesenquimoma, maligno; tumor de Brenner, maligno; tumor filoides, maligno; sarcoma sinovial; mesotelioma, maligno; disgerminoma; carcinoma embrionario; teratoma, maligno; struma ovarii, maligno; coriocarcinoma; mesonefroma, maligno; hemangiosarcoma; hemangioendotelioma, maligno; sarcoma de Kaposi; hemangiopericitoma, maligno; linfangiosarcoma; osteosarcoma; osteosarcoma yuxtacortical; condrosarcoma; condroblastoma, maligno; condrosarcoma mesenquimatoso; tumor óseo de células gigantes; sarcoma de Ewing; tumor odontogénico, maligno; odontosarcoma ameloblástico; ameloblastoma, maligno; fibrosarcoma ameloblástico; pincaloma, maligno; cordoma; glioma, maligno; ependimoma; astrocitoma; astrocitoma protoplásmico; astrocitoma fibrilar; astroblastoma; glioblastoma; oligodendroglioma;
35 oligodendroblastoma; neuroectoderma primitivo; sarcoma cerebeloso; ganglioneuroblastoma; neuroblastoma; retinoblastoma; tumor heurogénico olfatorio; meningioma, maligno; neurofibrosarcoma; neurilemmoma, maligno; tumor de células granulares, maligno; linfoma maligno; enfermedad de Hodgkin; linfoma de Hodgkin; paragranuloma; linfoma maligno, linfocítico de células pequeñas; linfoma maligno, de células grandes, difuso; linfoma maligno, folicular; micosis fungoides; otros linfomas no Hodgkin especificados; histiocitosis maligna; mieloma múltiple; secoma de mastocitos; enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado; leucemia; leucemia linfoide; leucemia de células plasmáticas; eritroleucemia; leucemia de células de linfosarcoma; leucemia mieloide; leucemia basófila; leucemia eosinófila; leucemia monocítica; leucemia de mastocitos; leucemia mecacarioblástica; sarcoma mieloide; y leucemia de células peludas.
45 En determinadas realizaciones, los procedimientos de tratamiento de la presente invención, incluyendo el tratamiento de un tumor canceroso o precanceroso, comprenden administrar al sujeto 3-bromopiruvato junto con un segundo agente. Dichos procedimientos en determinadas realizaciones comprenden administrar composiciones farmacéuticas que comprenden 3-bromopiruvato o un compuesto relacionado junto con uno o más agentes quimioterapéuticos y/o compuestos secuestrantes, incluyendo agentes quimioterapéuticos descritos en el presente documento, así como otros agentes conocidos en la técnica. La terapia conjunta incluye la administración secuencial, simultánea y por separado, o la coadministración del compuesto activo de un modo en que los efectos terapéuticos del primer compuesto administrado no han desaparecido por completo cuando se administra el compuesto siguiente. En una realización, el segundo agente es un agente quimioterapéutico. En otra realización, el segundo agente es un agente secuestrante. En otra realización, el segundo agente es de radioterapia. En una
55 realización adicional, la radioterapia se puede administrar además de 3-bromopiruvato y un segundo agente. En determinadas realizaciones, el segundo agente se puede coformular en la composición farmacéutica por separado.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas sujeto de la presente invención incorporarán la sustancia
o sustancias que se van a liberar en una cantidad suficiente para administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico incorporado u otro material como parte de un tratamiento profiláctico o terapéutico. La concentración deseada del compuesto activo en la partícula dependerá de la absorción, inactivación y tasas de excreción del fármaco, así como de la velocidad de administración del compuesto. Cabe destacar que los valores de las dosis también pueden variar con la gravedad de la afección que se va a aliviar. Debe entenderse que para cualquier sujeto concreto, los regímenes de dosificación específicos deberán ajustarse con el
65 tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones. Normalmente, las dosis se determinará usando técnicas conocidas para el
experto en la técnica.
La dosis se puede basar en la cantidad de la composición por kg de peso corporal del paciente. Por ejemplo, se contempla un intervalo de cantidades de composiciones, incluyendo aproximadamente 0,001, 0,01, 0,1, 0,5, 1, 10, 5 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200 o 250 mg o más de estas composiciones por kg de peso corporal del paciente. Los expertos en la técnica conocerán y determinarán fácilmente otras cantidades.
En determinadas realizaciones, la dosis de los compuestos de la invención estará generalmente en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 250 mg por kg de peso corporal, específicamente en el intervalo de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg por kg, y más específicamente en el intervalo de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg por kg. En una realización, la dosis está en el intervalo de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 250 mg por kg. En otra realización, la dosis es de aproximadamente 200 mg por kg.
15 En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención se administrarán en una composición farmacéutica. En algunas realizaciones, la concentración molar del compuesto de la invención en la composición farmacéutica será inferior o igual a aproximadamente 2,5 M, 2,4 M, 2,3 M, 2,2 M, 2,1 M, 2 M, 1,9 M, 1,8 M, 1,7 M, 1,6 M, 1,5 M, 1,4 M, 1,3 M, 1,2 M, 1,1 M, 1 M, 0,9 M, 0,8 M, 0,7 M, 0,6 M, 0,5 M, 0,4 M, 0,3 M o 0,2 M. En algunas realizaciones, la concentración del compuesto de la invención será inferior o igual a aproximadamente 0,10 mg/ml, 0,09 mg/ml, 0,08 mg/ml, 0,07 mg/ml, 0,06 mg/ml, 0,05 mg/ml, 0,04 mg/ml, 0,03 mg/ml o 0,02 mg/ml.
Como alternativa, la dosis de la invención sujeto se puede determinar por referencia a las concentraciones plasmáticas de la composición. Por ejemplo, se puede usar la concentración máxima en plasma (Cmáx) y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo 0 al infinito (AUC (0 -4)). Las dosis de la presente
25 invención incluyen las que producen los valores anteriores para la Cmáx y la AUC (0 -4) y otras dosis que tienen como resultado valores más grandes o menores para dichos parámetros.
Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo que es eficaz para alcanzar la respuesta terapéutica deseada para un paciente concreto, composición y modo de administración sin que sea tóxico para el paciente.
El nivel de dosificación seleccionado dependerá de diversos factores, incluyendo la actividad del compuesto concreto de la presente invención usado, o el éster, la sal o la amida del mismo, la vía de administración, el
35 momento de la administración, la tasa de excreción o metabolismo del compuesto concreto usado, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación con el compuesto concreto usado, la edad, el sexo, el peso, el estado de salud general y el historial médico previo del paciente que se esté tratando, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
Un médico o veterinario expertos en la técnica pueden determinar fácilmente y prescribir la cantidad eficaz de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario podría prescribir y/o administrar dosis de los compuestos de la invención usadas en la composición farmacéutica a niveles inferiores a los necesarios con el fin de conseguir el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosis hasta conseguir el efecto deseado.
45 En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invención será la cantidad del compuesto que es la dosis menor eficaz para producir un efecto terapéutico. Dicha dosis eficaz dependerá, en general, de los factores descritos anteriormente.
Si se desea, la dosis diaria eficaz del compuesto activo puede administrarse en dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis administradas por separado a intervalos adecuados a lo largo del día, opcionalmente en formas monodosis.
El momento preciso de la administración y la cantidad de cualquier compuesto concreto que dará el tratamiento más
55 eficaz en un paciente dado dependerá de la actividad, la farmacocinética y la biodisponibilidad de un compuesto concreto, el estado fisiológico del paciente (incluyendo la edad, el sexo, el tipo y el estadio de la enfermedad, el estado físico general, la capacidad de respuesta a una dosis dada y el tipo de medicación), la vía de administración, y similares. Las guías presentadas en el presente documento se pueden usar para optimizar el tratamiento, por ejemplo, determinando el momento óptimo y7o la cantidad de la administración, que no requerirán más que una experimentación de rutina que consiste en la monitorización del sujeto y el ajuste de la dosis y/o el tiempo.
Mientras se trata al sujeto, la salud del paciente se puede monitorizar midiendo uno o más de los índices relevantes a tiempos predeterminados durante un periodo de 24 horas. Todos los aspectos de los tratamientos, incluyendo suplementos, cantidades, momentos de administración y formulación, se pueden optimizar de acuerdo con los 65 resultados de dicha monitorización. El paciente se puede reevaluar periódicamente para determinar la extensión de la mejora midiendo los mismos parámetros, produciéndose la primera de estas reevaluaciones al final de cuatro
semanas desde el inicio de la terapia y produciéndose las reevaluaciones posteriores de cada cuatro a ocho semanas durante la terapia y, después, cada tres meses. La terapia puede continuar durante varios meses, o incluso años, siendo un mínimo de un mes una duración típica de la terapia para seres humanos. Los ajustes de, por ejemplo, la(s) cantidad(es) del agente administrado y en el momento de la administración se pueden basar en estas
5 reevaluaciones.
El tratamiento se puede iniciar con dosis más pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. Después, la dosis se puede aumentar en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto terapéutico óptimo. Además, el uso combinado de 3-bromopiruvato y compuestos relacionados y un segundo agente, por ejemplo otro agente quimioterapéutico o un compuesto secuestrante, puede reducir la dosis requerida para cualquier compuesto individual y/o agente porque el inicio y la duración del efecto de los diferentes compuestos y/o agentes pueden ser complementarios.
Como se ha descrito anteriormente, el 3-bromopiruvato o compuestos relacionados se pueden administrar en
15 combinación con radioterapia. Una dosis optimizada de radioterapia se puede administrar a un sujeto como una dosis diaria. Las dosis diarias optimizadas de radioterapia pueden ser, por ejemplo, de aproximadamente 0,25 a 0,5 Gy, de aproximadamente 0,5 a 1,0 Gy, de aproximadamente 1,0 a 1,5 Gy, de aproximadamente 1,5 a 2,0 Gy, de aproximadamente 2,0 a 2,5 Gy, y de aproximadamente 2,5 a 3,0 Gy. Una dosis diaria de ejemplo puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 2,0 a 3,0 Gy. Se puede administrar una dosis más alta de radiación, por ejemplo, si un tumor es resistente a dosis menores de radiación. Las dosis altas de radiación pueden alcanzar, por ejemplo, 4 Gy. Además, la dosis total de radiación administrada durante el curso del tratamiento puede variar de, por ejemplo, aproximadamente 50 a 200 Gy. En una realización de ejemplo, la dosis total de radiación administrada durante el curso del tratamiento varía de, por ejemplo, aproximadamente 50 a 80 Gy. En determinadas realizaciones, una dosis de radiación se puede administrar durante un intervalo de tiempo de, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5 minutos, en el que la
25 cantidad de tiempo depende de la tasa de dosis de la fuente de radiación.
En determinadas realizaciones se puede administrar una dosis diaria de radiación optimizada, por ejemplo 4 o 5 días a la semana, durante de aproximadamente 4 a 8 semanas. En una realización alternativa, se puede administrar una dosis diaria de radiación optimizada, todos los días, siete días a la semana, durante de aproximadamente 4 a 8 semanas. En determinadas realizaciones, una dosis diaria de radiación se puede administrar en una única dosis. Como alternativa, una dosis diaria de radiación se puede administrar como una pluralidad de dosis. En una realización adicional, la dosis optimizada de la radiación puede ser una dosis más alta de radiación que puede tolerar el paciente a diario. Como tal, se pueden administrar a un paciente dosis altas de radiación pero en un régimen de dosificación menos frecuente.
35 Los tipos de radiación que se pueden usar en el tratamiento del cáncer son bien conocidos en la materia e incluyen haces de electrones, fotones de alta energía de un acelerador lineal o de fuentes radiactivas, tales como cobalto o cesio, protones y neutrones. Un ejemplo de radiación ionizante es una radiación de rayos x.
Los procedimientos para administrar radiación son bien conocidos en la técnica. Procedimientos de ejemplo incluyen, entre otros, radiación de haz externo, radiación de haz interno y radiofarmacéuticos. En la radiación de haz externo se usa un acelerador lineal para liberar rayos x de alta energía en el área del cuerpo afectado por cáncer. Dado que la fuente de radiación procede de fuera del cuerpo, se puede usar radiación de haz externo para tratar áreas grandes del cuerpo con una dosis de radiación uniforme. La terapia de radiación interna, también conocida
45 como braquiterapia, implica la administración de una dosis alta de radiación en un sitio específico del cuerpo. Los dos tipos principales de radioterapia interna incluyen radiación intersticial, en la que una fuente de radiación se dirige al tejido afectado, y radiación intracavidad, en la que la fuente de la radiación se dirige a una cavidad interna del cuerpo a corta distancia del área afectada. El material radioactivo también se puede administrar a células tumorales mediante la unión a anticuerpos específicos de tumor. El material radiactivo usado en la radioterapia interna normalmente está contenido en una cápsula pequeña, pastilla, alambre, tubo o implante. Por el contrario, los radiofarmacéuticos son fuentes sin sellar de radiación que se pueden administrar por vía oral, intravenosa o directamente en una cavidad corporal.
La radioterapia también puede incluir cirugía estereotáctica o radioterapia estereotáctica, en la que una cantidad
55 precisa de radiación se puede administrar a un área tumoral pequeña usando un acelerador lineal o cuchillo gamma y radioterapia conformal tridimensional (3DCRT), que es una terapia asistida por ordenador para mapear la localización del tumor antes del tratamiento con radiación.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de los compuestos sujeto se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales para, por ejemplo, determinar la DL50 y la DE50. Se prefieren las composiciones que exhiben índices terapéuticos grandes. Aunque se pueden usar los compuestos que exhiben efectos secundarios tóxicos, se deben tomar precauciones para diseñar un sistema de liberación que dirige los compuestos al sitio deseado con el fin de reducir los efectos secundarios.
65 Los datos obtenidos de los ensayos de cultivos celulares y estudios animales se pueden usar en la formulación de in intervalo de dosificación para uso humano. Las dosis de cualquier suplemento, o, como alternativa, de cualquier componente en el mismo, residen, preferentemente, dentro de un intervalo de concentraciones en circulación que incluyen la DE50 con poca o nula toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración usada. Para los agentes de la presente invención, la dosis terapéuticamente eficaz se puede estimar inicialmente a partir de ensayos con cultivos celulares. Una dosis se
5 puede formular en modelos animales para alcanzar un intervalo de concentración en plasma circulante que incluye la CI50 (es decir, la concentración del compuesto de prueba que alcanza una inhibición semimáxima de los síntomas) según se determina en cultivo celular. Tal información se puede usar para determinar con mayor precisión las dosis útiles en seres humanos. Los niveles en plasma se pueden medir mediante, por ejemplo, cromatografía de líquidos de alto rendimiento.
Ejemplos
Habiendo descrito la invención en general, se entenderá más fácilmente con referencia a los ejemplos siguientes, que se incluyen en la presente simplemente con fines ilustrativos de determinados aspectos y realizaciones de la
15 presente invención y no se pretende que sean limitantes de la invención de ningún modo.
Materiales y procedimientos
Modelo animal
20 En el estudio se usaron conejos blancos New Zealand. Todos los conejos, portadores y receptores, se anestesiaron con una mezcla de acepromazina (2,5 mg/kg; Phoenix, St. Joseph, MO) y ketamina clorhidrato (44 mg/kg; Phoenix) administrada por vía intramuscular. La suspensión de células tumorales VX2 se inyectó primero en las patas traseras de los conejos portadores y se cultivaron durante 2 semanas. Los tumores resultantes se recogieron de
25 cada portador y se preparó una suspensión tumoral de cada tumor recogido mediante disección del tejido tumoral viable y trituración aséptica.
Para los conejos que van a recibir el tumor VX implantado en el hígado, se realizó un acceso intravenoso a través de la vena marginal de la oreja y se administró 0,1-0,2 ml (2,5-5 mg) de pentobarbital sódico (Abbott Laboratories,
30 Abbott Park, IL) periódicamente para mantener la anestesia. El abdomen de cada receptor se rasuró y se desinfectó con etanol y povidona yodada. El hígado del conejo se expuso mediante una incisión en la línea media, después, un alícuota de la suspensión de células tumorales (0,2 ml) se inyectó directamente usando un angiocatéter de 21 gauge en el lóbulo izquierdo del hígado para desarrollar una única lesión rodeando adecuadamente el parénquima hepático. El abdomen se cerró en dos capas. Se dejó que el tumor creciera en los hígados de los conejos durante 7
35 días. Los niveles de dolor y molestias se evaluaron a diario monitorizando la ingesta de alimentos, las heces y la producción de orina y, por último, comprobando los signos de defensa o reticencia a moverse al tocarlos. Se sacrificó a los animales 6 meses después del inicio del tratamiento o cuando comenzaron a agonizar o a mostrar signos de sufrimiento (p. ej., comportamiento irregular, letargo o una pérdida de peso >20 %).
40 Células y reactivos
La línea de células de cáncer pulmonar macrocítico (NSCLC) NCI-H1299, las líneas de células de cáncer de mama MCF7 and MDA MB 231 y las células Hep3B se obtuvieron de la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC) (Rockville, MD, EE.UU.) y se mantuvieron como un cultivo monocapa en medio esencial mínimo de Eagle (MEM,
45 Invitrogen, Gaithersburg, MD, EE.UU.) suplementado con 10 % de suero bovino fetal a 37 ºC y 5 % de CO2. Todos los tratamientos se realizaron por triplicado en placas de 96 pocillos. Las células VX2 se mantuvieron como se describe en Geschwind et al., Cancer Res., 62:3909 -3913 (2002).
Ensayo de viabilidad celular con luminiscencia dependiente de ATP
50 La citotoxicidad de 3-BrPA se evaluó mediante los valores de CI50, que representa la concentración del fármaco que elimina un 50 % de ATP en comparación con los controles no tratados. El día 1, las células se sembraron en placas de 96 pocillos en un volumen de 100 μl por pocillo. El día 2, se extrajo el medio de todos los pocillos y al pocillo adecuado se añadió un alícuota de 100 μl de las diluciones en serie de 3-BrPA en PBS, NaHCO3 NaOH, KOH y
55 KHCO3. Tras 24 horas de exposición al fármaco, se monitorizaron los efectos citotóxicos del 3-BrPA mediante el nivel celular del ATP usando los reactivos de ensayo CellTiter-Glo™ de Promega Corp (Madison, WI). En resumen, a cada pocillo se añadieron 100 μl del reactivo de ensayo y se mezclaron a temperatura ambiente durante 2 minutos para desarrollar una señal luminiscente. La intensidad de la luminiscencia (cps) de cada muestra se determinó con un espectrómetro (Modelo Victor III, Perkin Elmcr, MA). La luminiscencia relativa se calculó en proporción con el
60 número de células vivas por pocillo de la muestra. Los resultados se expresan como la media de tres experimentos independientes. El contenido de ATP intracelular se calculó y se normalizó mediante un número celular igual y se expresó como el porcentaje de las células control. Los valores de la CI50 se estimaron gráficamente a partir de los gráficos de dosis-respuesta.
Ejemplo 1: Administración oral de 3-BrPA disuelto en PBS
Los estudios preclínicos de 3-BrPA como agente canceroso han utilizado la inyección intraarterial directa en el hígado como procedimiento de administración del fármaco. Aunque la inyección intraarterial reduce el riesgo de 5 toxicidad sistémica, es un procedimiento de administración que supone un reto técnico y que no es aplicable a todas las formas de cáncer. Después se examinaron las formulaciones de 3-BrPA para administración oral.
La administración oral de 3-HrPA disuelto en PBS se examinó usando el modelo de tumor VX2, un modelo animal para el carcinoma hepatocelular (descrito anteriormente). Los tumores VX2 se dejaron crecer en los hígados de 12 conejos blancos New Zealand durante 10 días. Los conejos portadores de tumores se dividieron en 4 grupos. El grupo 1 (n=3) recibió 5 mg de 3-BrPA en 2,75 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) por vía oral una vez al día, el grupo 2 (n=3) recibió 10 mg de 3-BrPA en 2,75 ml de PBS por vía oral una vez al día, el grupo 3 (n=3) recibió 50 mg de 3-BrPA en 2,75 ml de PBS por vía oral una vez al día y el grupo 4 (control, n=3) no recibió tratamiento alguno. Los resultados del experimento se muestran en la Figura 1. La mediana de la supervivencia para 15 los animales del grupo 1 (n= 3), que recibieron 5 mg de 3-BrPA en 2,75 ml de PBS, fue de 66 días. Los animales del grupo 2 (n= 3), que recibieron 10 mg de 3-BrPA en 2,75 ml de PBS, sobrevivieron durante 70 días. Todos los animales del grupo 3 (n= 3), que recibieron 50 mg de 3-BrPA en 2,75 ml de PBS, murieron en 24 horas tras la administración oral de la primera dosis. Los animales control mostraron una mediana de la supervivencia de 54 días.
Ejemplo 2: Administración oral de 3-BrPA disuelto en NaHCO3
Basándose en los resultados descritos en el ejemplo 1, se concluyó que 10 mg de 3-BrPA es la dosis máxima tolerada (MDT) si se disuelven en 2,75 ml de PBS. Con el fin de permitir la administración de 3-BrPA en una dosis más alta y, por tanto, mejorar la supervivencia, la eficacia de 3-BrPA cuando se disolvió en varios tapones
25 alternativos se analizó in vitro. Cuando se disolvió en NaHCO3, el 3-BrPA no mostró un valor de CI50 significativamente diferente como se determina mediante un ensayo luminiscente de ATP (descrito anteriormente) cuando se comparó con el 3-BrPA disuelto en PBS. Por otro lado, otros tampones analizados (NaOH, KOH y KHCO3), tuvieron como resultado valores de CI50 significativamente mayores.
Para analizar si tamponar el 3-BrPA con NaHCO3 permitiría la administración oral de una dosis más alta de 3-BrPA, se determinó la dosis máxima tolerada de 3-BrPA administrado por vía oral disuelto en NaHCO3. Como en el ejemplo 1, se usó el modelo de tumor VX2, con tumores VX2 cultivados en los hígados de 12 conejos blandos New Zealand durante 10 días. De nuevo, los conejos portadores de tumores se dividieron en 4 grupos. Como se muestra en la figura 2, la mediana de la supervivencia para los animales del grupo 1 (n= 3), que recibieron 50 mg de 3-BrPA
35 en 2,75 ml de NaHCO3 (1M) por vía oral una vez al día fue de 60 días. Los animales del grupo 2 (n= 3) recibieron 500 mg de 3-BrPA en 2,75 ml de NaHCO3 por vía oral una vez al día sobrevivieron y su mediana del tiempo de supervivencia fue de100 días. Todos los animales del grupo 3 (n= 3) murieron en 24 horas después de recibir 1.000 mg de 3-BrPA en 2,75 ml de NaHCO3 por vía oral. Los animales control que no recibieron 3-BrPA mostraron una mediana de la supervivencia de 54 días.
Basándose en estos resultados, se concluyó que 500 mg de 3-BrPA es la DMT si se tampona con 2,75 ml de NaHCO3 1M. Esta dosis se ha multiplicado por 50 en comparación con la DMT de 3-BrPA en PBS. Significativamente, los conejos que recibieron la DMT de 3-BrPA tamponado con 2,75 ml de NaHCO3 sobrevivieron un 42 % más que los conejos tratados con la DMT de 3-BrPA tamponado con PBS y un 79 % más que los conejos
45 que no recibieron el tratamiento con 3-BrPA.
Los animales tratados con la DMT de 3-BrPA tamponado con NaHCO3 murieron por aspiración, mientras que los otros conejos murieron debido al propio tumor. El tamaño medio del tumor hepático en los animales tratados con la DMT de 3-BrPA tamponado con NaHCO3 fue < 0,5 cm, mientas que el tamaño medio del tumor hepático en los demás grupos fue < 8 cm. Los conejos tratados con la DMT de 3-BrPA tamponado con NaHCO3 no mostraron metástasis, mientras que todos los demás conejos mostraron una metástasis extendida con la patología.
Se examinó el efecto del pH sobre la supervivencia de los conejos portadores de tumores hepáticos VX2 tratados con la DMT de 3-BrPA tamponado con NaHCO3. El modelo de tumor VX2 se usó de nuevo como se ha descrito
55 anteriormente. En el estudio se incluyó un total de 20 conejos blancos New Zealand. Todos los conejos recibieron implantes de tumor VX2 como se ha descrito en lo que antecede. Se dejó que el tumor creciera en los hígados de los conejos durante 7 días. Los conejos se dividieron en 4 grupos. El grupo 1 (n= 6) recibió 500 mg de 3-BrPA en 2,75 ml de NaHCO3 (1 M, resultante en un pH 4), el grupo 2 (n= 2) recibió 500 mg de 3-BrPA en 2,75 ml de PBS (que tuvo como resultado un pH < 2), el grupo 3 (n= 6) recibió 500 mg de 3-BrPA en 2,75 ml de NaHCO3 (2 M, que tuvo como resultado un pH 7) y el grupo 4 (n= 6) no recibió tratamiento alguno (grupo control). Todos los fármacos se administraron por vía oral una vez al día.
Como se muestra en la Figura 3, el análisis de Kaplan Meier de la supervivencia de los animales mostró un beneficio significativo sobre la supervivencia para los conejos tratados con 500 mg de 3-BrPA en 2,75 ml de NaHCO3 (1 M, 65 resultante en un pH 4) (grupo 1) en comparación con los conejos del grupo 2 (500 mg de 3-BrPA en 2,75 ml de NaHCO3 (0,1 M que tuvo como resultado un pH < 2,0)), del grupo 3 (500 mg de 3-BrPA en 2,75 ml de NaHCO3 (2 M,
que tuvo como resultado un pH 7) y del grupo 4 (grupo control, no tratado con 3-BrPA). Estos datos subrayaron la importancia y la sensibilidad de las condiciones de tamponamiento usadas en la administración de dosis terapéuticas de 3-BrPA. El 3-BrPA sin tamponar, con un pH < 2, tuvo como resultado una muerte inmediata, mientras que las condiciones de tamponamiento que tuvieron como resultado un pH > 6 hicieron que el 3-BrPA fuera
5 menos eficaz como terapéutica para el cáncer.
Ejemplo 3: El efecto del 3-BrPA sobre células de cáncer de hígado
La eficacia del 3-BrPA en el tratamiento de las células de cáncer de hígado se analizó usando las líneas de células
10 de cáncer Hep3B y VX2. Como se ha descrito en lo que antecede, las líneas celulares se cultivaron como monocapas en MEM (Invitrogen) suplementado con 10 % de suero bovino fetal (HyClone) a 37 C° y 5 % CO2, y todos los tratamientos se realizaron en muestras por triplicado en placas de 96 pocillos.
Los efectos sobre la viabilidad celular y el metabolismo celular de 3-BrPA sobre las células Hep3B y VX2 se
15 examinaron usando ensayos de ATP de luminiscencia, como se ha descrito anteriormente. El nivel de ATP es un indicador de la actividad metabólica, así como el estado de energía de las células vivas, que disminuye a medida que las células sufren apoptosis o necrosis. La cuantificación bioluminiscente del ATP en células Hep3B tratadas con 3-BrPA (Figura 4) y células VX2 (Figura 5) mostró una eliminación de energía (ATP) dependiente de la dosis y del tiempo (viabilidad celular). Los valores de CI50 estaban entre 0,01 mM y 0,1 mM para las células Hep3B y entre
20 0,1 mM y 0,5 mM para las células VX2. Esto corrobora además las propiedades antiglicolíticas y de depleción de energía de 3-BrPA en células de cáncer hepático y confirma que el 3-BrPA administrado por vía oral puede ser un tratamiento eficaz del cáncer hepático.
Ejemplo 4: El efecto del 3-BrPA sobre células de cáncer de pulmón
25 La eficacia del 3-BrPA en el tratamiento de las células de cáncer de pulmón se analizó usando la línea de células de cáncer de pulmón macrocítico (NSCLC) NCI-H1299. Como se ha descrito en lo que antecede, la línea celular se cultivó como una monocapa en MEM (Invitrogen) suplementado con 10 % de suero bovino fetal (HyClone) a 37 C° y 5 % CO2, y todos los tratamientos se realizaron en muestras por triplicado en placas de 96 pocillos.
30 Los ensayos de viabilidad con azul tripán revelaron una disminución de la viabilidad dependiente de a dosis y del tiempo tras el tratamiento con 3-BrPA en las células H1299 (Figura 6). A una concentración de 0,1 mM, más del 80 % de las células murió en 3 horas y se alcanzó un 100 % de muerte celular a 0,2 mM. La CE50 de 3-BrPA para las células H1299 reside entre 0,08 ay 0,09 mM. Notablemente, el valor de la CE50 de 3-BrPA para las células de cáncer
35 de pulmón H1299 fue inferior a la CE50 de 3-BrPA para las células de cáncer hepático VX2, lo que indica que la línea celular de cáncer de pulmón es más sensible a 3-BrPA que la línea celular de cáncer hepático. Por tanto, considerando que la administración oral de 3-BrPA tamponado en NaHCO3 es eficaz en la prolongación de la supervivencia en modelos de cáncer hepático (Ejemplo 1), es probable que la administración oral de 3-BrPA tamponado en NaHCO3 también fuera eficaz en el tratamiento del cáncer de pulmón.
40 El efecto antimetabólico del 3-BrPA sobre las células H1299 se examinaron usando ensayos de ATP de luminiscencia, como se ha descrito anteriormente. El nivel de ATP es un indicador de la actividad metabólica, así como el estado de energía de las células vivas, que disminuye a medida que las células sufren apoptosis o necrosis. La cuantificación bioluminiscente del ATP en células H1299 tratadas con 3-BrPA mostró una eliminación de energía
45 (ATP) dependiente de la dosis y del tiempo (viabilidad celular, Figura 7). Esto corrobora además las propiedades antiglicolíticas y de depleción de energía de 3-BrPA en células de cáncer de pulmón sugiere que el 3-BrPA administrado por vía oral puede ser un tratamiento eficaz del cáncer de pulmón.
Ejemplos 5: El efecto del 3-BrPA sobre células de cáncer de mama
50 La eficacia de 3-BrPA en el tratamiento de la células de cáncer de mama se analizó usando las líneas celulares de cáncer MCF7 y MDA MB 23. Como se ha descrito en lo que antecede, las líneas celulares se cultivaron como monocapas en MEM (Invitrogen) suplementado con 10 % de suero bovino fetal (HyClone) a 37 °C y 5 % CO2, y todos los tratamientos se realizaron en muestras por triplicado en placas de 96 pocillos.
55 Los ensayos de viabilidad con azul tripán revelaron una disminución de la viabilidad dependiente de a dosis y del tiempo tras el tratamiento con 3-BrPA en las células MCF7 (Figura 8). A una concentración de 0,05 mM, más del 40 % de las células murió en 3 horas y se alcanzó un 100 % de muerte celular a 0,15 mM. La CE50 de 3-BrPA para las células MCF7 reside entre 0,05 ay 0,06 mM. El valor de la CE50 para 3-BrPA para las células de cáncer de mama
60 MCF7 fue inferior a la CE50 de 3-BrPA para las células de cáncer hepático VX2, lo que indica que la línea celular de cáncer de mama es más sensible a 3-BrPA que la línea celular de cáncer hepático. Por tanto, considerando que la administración oral de 3-BrPA tamponado en NaHCO3 es eficaz en la prolongación de la supervivencia en modelos de cáncer hepático (Ejemplo 1), es probable que la administración oral de 3-BrPA tamponado en NaHCO3 también fuera eficaz en el tratamiento del cáncer de mama.
65 El efecto antimetabólico del 3-BrPA sobre las células MCF7 y MDA se examinaron usando ensayos de ATP de luminiscencia, como se ha descrito anteriormente. El nivel de ATP es un indicador de la actividad metabólica, así como el estado de energía de las células vivas, que disminuye a medida que las células sufren apoptosis o necrosis. La cuantificación bioluminiscente del ATP en células MCF7 tratadas con 3-BrPA (Figura 9) y células MDA MB 231
5 (Figura 10) mostró una eliminación de energía (ATP) dependiente de la dosis y del tiempo (viabilidad celular). Esto corrobora además las propiedades antiglicolíticas y de depleción de energía de 3-BrPA en células de cáncer de mama sugiere que el 3-BrPA administrado por vía oral puede ser un tratamiento eficaz del cáncer de mama.
Ejemplo 6: El efecto del 3-BrPA sobre cáncer de páncreas
10 La eficacia del 3-BrPA administrado por vía oral en el tratamiento del cáncer de páncreas se analizó usando un modelo de cáncer de páncreas con xenoinjerto ortotópico. Las células de cáncer de páncreas humano PANC-10 se implantaron en el páncreas de ratones NOD/SCID y se dejó que se formaran tumores de 4 -5 mm3 de tamaño. Tras el establecimiento de los tumores, se administró oralmente a los ratones portadores de tumores 250 μl de una
15 solución tamponada con NaHCO3 que contiene varias concentraciones de 3-BrPA una vez al día. Tras 50 días de tratamiento, se sacrificó a los ratones portadores de tumores y se analizó el crecimiento tumoral y la proliferación de las células cancerosas.
La administración de 3-BrPA redujo el crecimiento del cáncer de páncreas en los ratones portadores de tumores. El
20 día 50, los tumores en los ratones que no habían recibido 3-BrPA (control) habían crecido hasta un tamaño de 13 15 mm3 y se observaron signos de metástasis tumoral local a otras partes del páncreas. Los tumores de los ratones a los que se había administrado 3-BrPA tamponado con NaHCO3 a una dosis diaria de 50 mg/kg habían crecido hasta un tamaño de 12 -14 mm3 o carecían de cualquier signo de metástasis local. Los tumores de los ratones a los que se había administrado 3-BrPA tamponado con NaHCO3 a una dosis diaria de 100 mg/kg habían crecido hasta
25 un tamaño de 7 -8 mm3 y también carecían de cualquier signo de metástasis local. Los tumores de los ratones a los que se había administrado 3-BrPA tamponado con NaHCO3 a una dosis diaria de 150 mg/kg habían crecido hasta un tamaño de 4 -6 mm3 y carecían de cualquier signo de metástasis local. Los tumores de los ratones a los que se había administrado 3-BrPA tamponado con NaHCO3 a una dosis diaria de 200 mg/kg mostraron signos de crecimiento (los tumores tenían un tamaño de 3 -5 mm3 el día 50) y carecían de cualquier signo de metástasis local.
30 Los resultados de estos experimentos se resumen en la Figura 11.
El índice mitótico de los tumores de páncreas de los ratones tratados con 3-BrPA se analizó usando microscopio con el fin de determinar cómo las diferentes dosis de 3-BrPA afectaban a la proliferación de las células de cáncer pancreático. Los tumores en ratones a los que no se había administrado 3-BrPA (control) tenían un índice mitótico 35 de 10 células mitóticas por campo. Los tumores de los ratones a los que se había administrado 3-BrPA tamponado con NaHCO3 a una dosis diaria de 50 mg/kg tenían un índice mitótico de 9 -10 células mitóticas por campo. Los tumores de los ratones a los que se había administrado 3-BrPA tamponado con NaHCO3 a una dosis diaria de 100 mg/kg tenían un índice mitótico de 7 células mitóticas por campo. Los tumores de los ratones a los que se había administrado 3-BrPA tamponado con NaHCO3 a una dosis diaria de 150 mg/kg tenían un índice mitótico de 2 -4
40 células mitóticas por campo. Los tumores de los ratones a los que se había administrado 3-BrPA tamponado con NaHCO3 a una dosis diaria de 200 mg/kg tenían un índice mitótico de 1 -2 células mitóticas por campo. Los resultados de estos experimentos también se resumen en la Figura 11.
Ejemplo 7: El efecto de la concentración de 3-BrPA sobre la dosis máxima tolerable
45 Como se demuestra en el presente documento, el tamponamiento con NaHCO3 permite la administración oral de una dosis más alta de 3-BrPA. Para determinar el efecto de la concentración del compuesto sobre la dosis tolerable de 3-BrPA, se realizó una serie de experimentos en ratones atímicos para determinar cómo un cambio en el volumen administrado y, por tanto, un cambio en la concentración de 3-BrPA, influiría sobre la eficacia del
50 compuesto y la supervivencia del animal. Para estos experimentos, se administró 3-BrPa a una dosis de 200 mg/kg y un pH de 4. La Figura 12 muestra los valores de las dosis administradas.
Todos los ratones del grupo 1 y 2 (n= 3 por grupo) murieron en 24 horas después de recibir 5 mg de 3-BrPA en volúmenes de 50 y 100 ml, respectivamente. Los ratones de los grupos 3, 4 y 5 que recibieron 3-BrPA en volúmenes
55 de 150, 200 y 300 ml, respectivamente, no mostraron signos de molestias y sobrevivieron con la administración diaria de 3-BrPA sin ningún efecto indeseable evidente.
Se realizaron estudios de toxicología general en ratones atímicos a los que se administró por vía oral 3-BrPA tamponado con NaHCO3 a dosis de 0, 100 y 200 mg/kg/día. Las duración de la exposición en este estudio varió
60 desde una única dosis a 3 meses de dosificación diaria. No se produjeron mortalidades en este estudio y los animales no exhibieron ningún síntoma clínico relacionado con el tratamiento. El tratamiento con 3-BrPA no tuvo ningún efecto sobre el peso corporal. Los pesos de los órganos, la patología macroscópica y la histopatología no mostraron ningún cambio relacionado con el tratamiento en ninguno de los órganos analizados.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica que comprende un agente farmacéutico representado por la fórmula general:
    en la que, independientemente cada vez:
    X representa un haluro, un sulfonato, un carboxilato, un alcóxido o un óxido de amina;
    10 R1 representa OR, H, N(R")2, alquilo C1-C6, arilo C6-C12, heteroalquilo C1-C6 o heteroarilo C6-C12; R" representa H, alquilo C1-C6 o arilo C6-C12; R representa H, un metal alcalino, alquilo C1-C6, arilo C6-C12 o C(O)R'; y R' representa H, alquilo C1-C20 o arilo C6-C12;
    15 y en donde la composición farmacéutica tiene una acidez superior o igual a aproximadamente pH 2 e inferior o igual a pH 6.
  2. 2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el agente farmacéutico es 3-halopiruvato,
    preferentemente 3-bromopiruvato. 20
  3. 3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica está formulada para administración oral.
  4. 4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende además 25 NaHCO3.
  5. 5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en la que la concentración molar del agente farmacéutico está dentro de 5 veces la concentración molar de NaHCO3, preferentemente dentro de 2 veces la concentración molar de NaHCO3, más preferentemente aproximadamente igual a la concentración molar de NaHCO3.
  6. 6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica tiene una acidez superior o igual a aproximadamente pH 3 e inferior o igual a aproximadamente un pH 5, preferentemente una acidez de aproximadamente un pH 4.
    35 7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que además comprende un agente quimioterapéutico.
  7. 8. La composición según la reivindicación 7, en la que el agente quimioterapéutico se selecciona de un grupo que consiste en: altretamina, asparaginasa, BCG, bleomicina sulfato, busulfán, camptotecina, carboplatino, carmusina, clorambucilo, cisplatino, claladribina, 2-clorodesoxiadenosina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina imidazol 40 carboxamida, dactinomicina, daunorubicina -dunomicina, dexametasona, doxurubicina, etopósido, floxuridina, fluorouracilo, fluoximesterona, flutamida, fludarabina, goserelina, hidroxiurea, idarubicina HCl, ifosfamida, interferón alfa, interferón alfa 2a, interferón alfa 2b, interferón alfa n3, irinotecán, leucovorina cálcica, leuprólido, levamisol, lomustina, megestrol, melfalán, L-sarcosilina, melfalán clorhidrato, MESNA, mecloretamina, metotrexato, mitomicina, mitoxantrona, mercaptopurina, paclitaxel, plicamicina, prednisona, procarbazina, estreptozocina, tamoxifeno, 6
    45 tioguanina, tiotepa, topotecán, vinblastina, vincristina y vinorelbina tartrato.
  8. 9. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para usar en un procedimiento de tratamiento del cáncer.
    50 10. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el cáncer es un tumor sólido.
  9. 11. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el cáncer se selecciona
    del grupo que consiste en: cáncer hepático, cáncer pancreático, cáncer de pulmón y cáncer de mama. 55
  10. 12. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el cáncer es cáncer hepático.
  11. 13. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el agente farmacéutico se 60 administra a una dosis superior o igual a aproximadamente 150 miligramos por kilogramo de peso corporal e inferior
    o igual a aproximadamente 250 miligramos por kilogramo de peso corporal.
  12. 14.
    Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 9, en la que la concentración del agente farmacéutico es inferior o igual a aproximadamente 0,03 miligramos por mililitro o en la que la concentración molar del agente farmacéutico es de aproximadamente 1 M.
  13. 15.
    Un kit que comprende la composición farmacéutica de la reivindicación 1.
    oral
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