KR102087565B1 - 혈관형성 의태의 저해제로서의 아릴-퀴놀린 유도체의 신규한 용도 - Google Patents
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Abstract
혈관형성 의태의 저해, 비정상적 혈관 형태 또는 기능 및/또는 혈관형성 의태의 존재를 특징으로 하는 질환의 치료가 필요한 대상체에서 혈관형성 의태를 저해하고, 비정상적 혈관 형태 또는 기능 및/또는 혈관형성 의태의 존재를 특징으로 하는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 아릴-퀴놀린 유도체가 개시된다. 본 발명의 일 실시형태에서, 상기 화합물은 전이성 종양, 과증식성 또는 혈관형성 질환을 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 사용하기 위한 화합물은 추가적인 치료제, 예컨대 항암제, 항염증제, 항증식제, 항호르몬제 또는 사용을 위한 이들의 임의의 조합물을 조합할 수 있다.
Description
본 발명은 아릴-퀴놀린 유도체 및 더 구체적으로는 혈관형성 의태(vasculogenic mimicry)를 저해하는데 그리고 비정상적 혈관 형태 및 기능과 관련된 그리고/또는 혈관형성 의태의 존재를 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료하는데 사용하기 위한 아릴-퀴놀린 유도체의 신규한 용도에 관한 것이다.
혈관형성 의태라는 용어는 고도로 침습적이고, 유전적으로 비정상적으로 조절되는 종양 세포에 의한 유체-전달 통로의 형성을 설명한다. 혈관형성 의태의 두 가지 독특한 유형이 기재되었다. 관형의 혈관형성 의태는 내피세포-내벽의 혈관에 의해 형태적으로 혼란스럽게 될 수 있다. 패턴화된 기질 유형의 혈관형성 의태는 형태적으로 또는 위상학적으로 혈관과 결코 비슷하지 않다. 기질 단백질, 예컨대 라미닌, 헤파린 설페이트 프로테오글리칸 및 콜라겐 IV 및 VI이 이들 패턴에서 확인되었다. 패턴화된 기질은 혈관과 문합된다.
패턴화된 기질 유형의 혈관형성 의태는 포도막, 피부 및 점막 흑색종, 염증 및 유관 유방암종, 난소 및 전립선 암종, 폐 암종, 신장 암종, 간세포 암종, 중피성 육종, 방광 암종, 골육종, 성상세포종, 갈색세포종, 결장직장암, 수모세포종, 선암종, 식도 기질 종양, 임신 융모막암종, 담낭 암종, 위장암, 후두암, 윤활막육종, 교모세포종, 백혈병, 및 활막육종 횡문근육종, 골육종, 유잉육종 및 갈색세포종을 포함하는 연조직 육종에서 동정되었다.
증거는 혈관형성 의태가 후두 편평세포 암종, 간세포 암종, 신세포 암종, 유방암, 난소 암종, 원발성 담낭 암종, 악성 식도 기질 암종, 간세포 암종, 중피성 육종 및 폐포 횡문근육종에서의 공격적 전이에서 어떤 역할을 한다는 것을 나타낸다. VM을 나타내는 흑색종을 갖는 개체는 불량한 예후 및 더 고위험의 암 재발을 가진다. VM의 저해제는 전이를 차단시키기 위해 또는 종양 성장을 늦추기 위해 사용될 수 있다. 따라서, VM 형성의 길항제는 종양 성장 및 고도로 공격적인 전이를 저해함에 있어서 유리한 효과를 가질 수 있다는 것이 상정되었다.
WO 2012/009519는 아릴 및 헤테로아릴-퀴놀린 유도체의 합성 및 항암 활성을 개시한다.
일 양상에서, 본 발명은 혈관형성 의태의 저해가 필요한 대상체에서 혈관형성 의태를 저해하는데 사용하기 위한, 다음과 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
식 중,
R2', R3', R4', R5' 및 R6'는 독립적으로 H, (CH2)nCH3, (CH2)nYH, Y(CH2)nCH3, Y(CH2)nYH, Y(CH2)nNR8R9, X, 또는 (CH2)nNR8R9, 또는 R3'= OP(=O)(O-벤질)2이고,
n은 0 내지 4의 정수이며, Y는 O 또는 S이고, X는 F, Cl 또는 Br이며, R8 및 R9는 독립적으로 H, (CH2)nYH, (CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1) 또는 (CH2)nCH3이되, n 및 Y는 상기 정의한 바와 같고, m은 0 내지 4의 정수이며;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, (CH2)nCH3, (CH2)nYH, Y(CH2)nCH3, Y(CH2)nYH, Y(CH2)nNR8R9, X, (CH2)nNR8R9, (CH2)nN이거나, 또는 R4 및 R5는 함께 -Y(CH2)nY-이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 -Y(CH2)nY-이되, n, Y, X, R8 및 R9는 상기 나타낸 바와 같거나, 또는 R3은 O-벤질이고; 그리고
R1 및 R1'는 독립적으로 H, Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++, N+R8R9R10R11 또는 벤질이되, R10 및 R11은 독립적으로 H, (CH2)nYH, (CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1) 또는 (CH2)nCH3이고, n, m, R8 및 R9는 상기 나타낸 바와 같다.
본 발명의 일 실시형태에서, R2', R3', R4', R5' 및 R6'는 모두 H이거나; 또는 R2', R3', R4', R5' 및 R6' 중 하나는 F, OCH3 또는 (CH2)nNR8R9이며, 이들 중 나머지는 H이되, n, R8 및 R9는 상기 나타낸 바와 같다.
본 발명의 다른 실시형태에서, R2, R3, R4 및 R5는 모두 H이거나; 또는 R2, R3, R4 및 R5 중 하나는 F, OCH3, Y(CH2)nCH3 또는 (CH2)nNR8R9이며, 이들 중 나머지는 H이거나; 또는 R2 및 R5는 H이고, R3 및 R4는 함께 -O(CH2)nO-이되, n, Y, R8 및 R9는 상기 나타낸 바와 같다.
본 발명의 다른 실시형태에서, R1 및 R1'는 H, Na+ 및/또는 K+이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, R2 및 R5는 H이고, R3 및 R4는 함께 -O(CH2)O-이고; R2', R3', R4' 및 R5'는 모두 H이며, R6'은 F이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, R2 및 R5는 H이고, R3 및 R4는 함께 -O(CH2)O-이며; R2', R3', R4' 및 R6'는 모두 H이고, R5'은 F이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, R2, R3, R4 및 R5는 모두 H이고; R2', R3', R4', R5' 및 R6'은 모두 H이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, R4는 OCH3이고, R2, R3 및 R5는 H이며; R5'은 F이고, R2', R3', R4' 및 R6'은 H이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, R2 및 R5는 H이고, R3 및 R4는 함께 -O(CH2)O-이며; R2', R3', R4' 및 R6'은 모두 H이고, R5'는 OCH3이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 상기 화합물은 화합물 번호 38, 43, 52, 147, A6, B1, B3, C4 및 C6으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 대상체는 비정상적 혈관 형태 또는 기능 및/또는 혈관형성 의태의 존재를 특징으로 하는 질환을 앓고 있다.
추가로 본 발명의 다른 실시형태에서, 상기 질환은 전이성 종양, 과증식성 장애, 염증 질환 및 안과적 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다.
전이성 종양은 흑색종, 난소암, 전립선암, 신세포 암종, 유잉육종, 유방암, 신경내분비계 암종, 갑상선 암종, 후두 편평세포 암종, 간세포 암종, 포도막 흑색종, 피부 흑색종, 경구 악성 흑색종, 융모막 암종, 원발성 담낭암, 악성 식도 기질 암종, 중피성 육종, 폐포 횡문근육종, 방광암, 골육종, 성상세포종, 갈색세포종, 결장직장암, 수모세포종, 선암종, 식도 기질 종양, 후두암, 백혈병, 윤활막육종, 교모세포종 및 위장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다.
과증식성 장애는 건선성관절염, 류마티스성 관절염, 낭창, 반응성 관절염, 쇼그렌 질환, 염증성 장 질환, 피부근염, 강직성 척추염, 청소년 류마티스성 관절염, 통풍, 염증 골관절염, 가성통풍, 아밀로이드증, 각화 및 각화증, 당뇨망막병증, 자궁내막증, 황반 변성 장애, 켈로이드, 무사마귀, 경변증, 만성 염증-관련 장애, 증식성 유리체망막병증, 미숙아망막증, 육아종증, 기관 또는 조직 이식과 관련된 면역 과다각질화, 양성 전립선 비대의 장애, 및 면역증식성 질환 또는 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다.
염증 질환은 여드름, 알츠하이머병, 관절염, 천식, 죽상동맥경화증, 자가면역 질환, 셀리악병, 만성 전립선염, 대장염, 크론병, 피부염, 게실염, 사구체신염, 간염, 염증성 장질환, 간질성 방광염, 과민성 대장 증후군, 홍반성 낭창, 신장염, 파킨슨병, 골반 염증 질환, 류마티스성 관절염, 유육종증, 이식거부반응, 궤양성 대장염, 및 혈관염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다.
안과적 질환은 노인 황반 변성(AMD), 증식성 당뇨망막병증(PDR), 당뇨병성 황반부종(DME), 망막 중심 정맥폐쇄(CRVO), 신생혈관 녹내장, 각막 신생혈관(트라코마) 및 익상편으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다.
다른 양상에서, 본 발명은 혈관형성 의태의 저해, 감소 및/또는 완화가 필요한 대상체에서 혈관형성 의태를 저해하고/하거나, 감소시키고/시키거나, 완화시키는 데 사용하기 위한, 다음과 같은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
식 중,
R2', R3', R4', R5', R6'는 독립적으로 H, F, Cl, Br, (CH2)nCH3, (CH2n)OH, O-(CH2)nCH3, O(CH2)nOH, (CH2n)SH, S-(CH2)nCH3,S(CH2)nSH, O(CH2)nSH, S(CH2)nOH, (CH2)nNR8R9, O(CH2)nNR8R9, 또는 S(CH2)nNR8R9, 또는 R3'= OP(=O)(O-벤질)2이고,
R8 및 R9는 독립적으로 H, (CH2)nCH3, (CH2n)OH, (CH2n)SH, (CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1)이며, n 및 m은 각각 0 내지 4의 정수이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, (CH2)nCH3, (CH2)nOH, O(CH2)nCH3, O(CH2)nOH, O(CH2)nNR8R9, (CH2)nSH, S(CH2)nCH3, S(CH2)nSH, S(CH2)nNR8R9, (CH2)nNR8R9, (CH2)nN이거나, 또는 R4 및 R5는 함께 -O(CH2)nO- 또는 -S(CH2)nS-이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 -O(CH2)nO- 또는 -S(CH2)nS-이되, n, R8 및 R9는 상기 나타낸 바와 같거나, 또는 R3은 O-벤질이고;
또는 R5는 OP=OOR1OR1'이고, R1 및 R1'는 독립적으로 H, Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++, N+R8R9R10R11 또는 벤질이되, R10 및 R11은 독립적으로 H, (CH2)nYH, (CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1) 또는 (CH2)nCH3이며, n, m, R8 및 R9는 상기 정의한 바와 같다.
추가로 다른 양상에서, 본 발명은 혈관형성 의태의 저해, 감소 및/또는 완화가 필요한 대상체에서 혈관형성 의태를 저해하고/하거나, 감소시키고/시키거나 완화시키는 데 사용하기 위한, 다음과 같은 화학식 (X)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
식 중, W는 나프틸, 퀴놀린, 벤조퓨란일, 벤조티오펜, 안트라센, 및 이하의 화학식 (Y)의 치환된 벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족기이고:
식 중:
R2', R3', R4', R5', R6'는 독립적으로 H, F, Cl, Br, (CH2)nCH3, (CH2n)OH, O-(CH2)nCH3, O(CH2)nOH, (CH2n)SH, S-(CH2)nCH3,S(CH2)nSH, O(CH2)nSH, S(CH2)nOH, (CH2)nNR8R9, O(CH2)nNR8R9, 또는 S(CH2)nNR8R9, 또는 R3'= OP(=O)(O-벤질)2이고,
식 중, R8 및 R9는 독립적으로 H, (CH2)nCH3, (CH2n)OH, (CH2n)SH, (CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1)이고, n 및 m은 각각 0 내지 4의 정수이며;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, (CH2)nCH3, (CH2)nOH, O(CH2)nCH3, O(CH2)nOH, O(CH2)nNR8R9, (CH2)nSH, S(CH2)nCH3, S(CH2)nSH, S(CH2)nNR8R9, (CH2)nN, (CH2)nNR8R9이고, R4 및 R5는 함께 -O(CH2)nO-, 또는 -S(CH2)nS-이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 -O(CH2)nO-,-S(CH2)nS-이되, n, R8 및 R9는 상기 나타낸 바와 같거나, 또는 R3은 O-벤질이거나;
또는 R5는 OP=OOR1OR1'이고, R1 및 R1'는 독립적으로 H, Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++, N+R8R9R10R11 또는 벤질이되, R10 및 R11은 독립적으로 H, (CH2)nYH, (CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1) 또는 (CH2)nCH3이고, n, m, R8 및 R9는 상기 나타낸 바와 같다.
본 발명의 일 실시형태에서, 사용하기 위한 화합물은 표 4에 열거하는 바와 같은 화합물 번호 16-24, 37-45, 48-53, 124-143, 143a, 143b, 144, 144a, 144b, 146-147, 152-153, 157-158, 166-169 및 CHM-2133으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다.
대안적으로, 본 발명은 혈관형성 의태의 저해가 필요한 대상체에서 혈관형성 의태를 저해하기 위한 의약의 제조에서, 상기 나타낸 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV; 또는 화학식 Ia 또는 Ib; 또는 화학식 (X)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 혈관형성 의태의 저해가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물; 또는 상기 나타낸 바와 같은 화학식 Ia 또는 Ib; 또는 화학식 (X)을 투여하는 단계를 포함하는, 혈관형성 의태를 저해하는 방법에 관한 것이다.
상기 나타낸 바와 같이 사용하기 위한 화학식 I, II, III 또는 IV; 또는 화학식 Ia 또는 Ib; 또는 화학식 (X)의 화합물은 사용을 위해 추가적인 치료제와 조합될 수 있으며, 이때 추가적인 치료제는 항암제, 항염증제, 항증식제, 항호르몬제, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다.
이들 및 다른 양상은, 그의 변화 및 변형이 본 개시내용의 신규한 개념의 정심과 범주로부터 벗어나는 일 없이 영향을 받을 수 있지만, 다음의 도면과 함께 취해지는 바람직한 실시형태의 다음의 설명으로부터 명확하게 될 것이다. 수반하는 도면은 본 발명의 하나 이상의 실시형태를 도시하며, 기재된 설명과 함께 본 발명의 원칙을 설명하는 작용을 한다. 어디서든 가능하다면, 실시형태의 동일 또는 유사한 요소를 지칭하기 위해 도면 전체적으로 동일한 참조 번호가 사용된다.
도 1은 C8161 공격적 흑색종 세포에서 TRX-818에 의한 VM 그물망 형성의 저해를 예시하는 현미경 사진을 도시한 도면.
도 2는 SK-MEL28 암 세포에서 5 내지 10nM 이상의 농도에서 TRX-818에 의한 VM 그물망 형성의 저해를 예시하는 현미경 사진을 도시한 도면.
도 3은 세포 연접의 형성 및 비히클 그룹에서의 관 길이에 대한 상이한 농도의 TRX-818의 효과를 예시하는 대표적인 2진 영상을 도시한 도면.
도 4는 C8161 공격적 흑색종 세포에서 TRX-818M1에 의한 VM 그물망 형성의 저해를 예시하는 현미경 사진을 도시한 도면.
도 5는 C8161 공격적 흑색종 세포에서 CHM2133에 의한 VM 그물망 형성의 저해를 예시하는 현미경 사진을 도시한 도면.
도 6A 내지 도 6D는 노치4(Notch4) ICD, 노달(Nodal), CDH5 및 EphA2의 발현에 대한 TRX-818의 효과를 도시한 도면.
도 7은 프로-노달(Pro-Nodal)의 단백질 발현에 대한 TRX-818의 효과를 예시하는 사진을 도시한 도면.
도 8은 Smad의 단백질 발현 및 인산화 수준에 대한 TRX-818의 효과를 예시하는 사진을 도시한 도면.
도 9는 종양 접종 후 제43일에 HCT-116 결장암 정위 이종이식 모델에서 종양 용적에 대한 TRX-818의 효과를 도시한 도면. a: 50㎎/㎏ QD 그룹에서, 연구 종결 전에 한 마리의 동물이 사망한 것을 발견하였고, 하나의 데이터 지점은 β-분포 이상점 분석에 의해 검출된 이상점이었다. b: 20㎎/㎏ QOD 그룹에서, 연구 종결 전에 두 마리의 동물이 사망한 것을 발견하였다. c: 이리노테칸 50 Q4D 그룹에서, 하나의 데이터 지점은 β-분포 이상점 분석에 의해 검출된 이상점이었다. *p<0.05 대 비히클, **p<0.01 대 비히클.
도 10은 HCT-116 결장암 정위 이종이식 모델에서 VM 통로의 수에 대한 TRX-818의 효과를 도시한 도면. *P<0.05 대 비히클 그룹.
도 11은 공격적 흑색종 세포에서 VM 그물망 형성에 대한 TRX-818과 구조적으로 유사한 화합물의 효과를 예시하는 현미경 사진을 도시한 도면.
도 2는 SK-MEL28 암 세포에서 5 내지 10nM 이상의 농도에서 TRX-818에 의한 VM 그물망 형성의 저해를 예시하는 현미경 사진을 도시한 도면.
도 3은 세포 연접의 형성 및 비히클 그룹에서의 관 길이에 대한 상이한 농도의 TRX-818의 효과를 예시하는 대표적인 2진 영상을 도시한 도면.
도 4는 C8161 공격적 흑색종 세포에서 TRX-818M1에 의한 VM 그물망 형성의 저해를 예시하는 현미경 사진을 도시한 도면.
도 5는 C8161 공격적 흑색종 세포에서 CHM2133에 의한 VM 그물망 형성의 저해를 예시하는 현미경 사진을 도시한 도면.
도 6A 내지 도 6D는 노치4(Notch4) ICD, 노달(Nodal), CDH5 및 EphA2의 발현에 대한 TRX-818의 효과를 도시한 도면.
도 7은 프로-노달(Pro-Nodal)의 단백질 발현에 대한 TRX-818의 효과를 예시하는 사진을 도시한 도면.
도 8은 Smad의 단백질 발현 및 인산화 수준에 대한 TRX-818의 효과를 예시하는 사진을 도시한 도면.
도 9는 종양 접종 후 제43일에 HCT-116 결장암 정위 이종이식 모델에서 종양 용적에 대한 TRX-818의 효과를 도시한 도면. a: 50㎎/㎏ QD 그룹에서, 연구 종결 전에 한 마리의 동물이 사망한 것을 발견하였고, 하나의 데이터 지점은 β-분포 이상점 분석에 의해 검출된 이상점이었다. b: 20㎎/㎏ QOD 그룹에서, 연구 종결 전에 두 마리의 동물이 사망한 것을 발견하였다. c: 이리노테칸 50 Q4D 그룹에서, 하나의 데이터 지점은 β-분포 이상점 분석에 의해 검출된 이상점이었다. *p<0.05 대 비히클, **p<0.01 대 비히클.
도 10은 HCT-116 결장암 정위 이종이식 모델에서 VM 통로의 수에 대한 TRX-818의 효과를 도시한 도면. *P<0.05 대 비히클 그룹.
도 11은 공격적 흑색종 세포에서 VM 그물망 형성에 대한 TRX-818과 구조적으로 유사한 화합물의 효과를 예시하는 현미경 사진을 도시한 도면.
본 발명은 단지 예시적으로 의도되는 다음의 실시예에서 더 구체적으로 기재되는데, 그의 수많은 변화 및 변형은 당업자에게 명확할 것이기 때문이다. 본 발명의 다양한 실시형태는 이제 더욱 상세하게 기재된다. 도면에 대해, 동일한 번호는 도면 전체적으로 동일한 성분을 나타낸다. 본 명세서의 설명에서 그리고 다음의 청구범위 전체적으로 사용되는 바와 같은, 단수의 의미는 내용이 달리 명확하게 나타내지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 또한, 본 명세서의 설명에서 그리고 다음의 청구범위 전체적으로 사용되는 바와 같이, "에서"의 의미는 내용이 달리 명확하게 나타내지 않는 한, "에서" 그리고 "상에서"를 포함한다. 게다가, 표제 또는 부제는 독자의 편리함을 위해 본 명세서에 사용될 수 있는데, 이는 본 발명의 범주에 대해 영향을 미치지 않을 것이다. 추가적으로, 본 명세서에서 사용되는 일부 용어는 이하에 더 구체적으로 나타낸다.
정의
본 명세서에서 사용되는 용어는 일반적으로 당업계에서, 본 발명의 내용 내에서, 그리고 각각의 용어가 사용되는 특정 내용에서 그들의 보통의 의미를 가진다. 본 발명을 기재하기 위해 사용되는 특정 용어는 본 발명의 설명에 관해 실행자에 대한 추가적인 가이드를 제공하기 위해 이하에 또는 본 명세서 어디에서나 논의된다. 동일한 것이 1회 초과로 언급될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 결과적으로, 대안의 언어 및 유의어는 본 명세서에 논의되는 용어 중 임의의 하나 이상에 대해 사용될 수 있고, 용어가 본 명세서에 설명되는지 또는 논의되는지의 여부에 따라 놓이는 임의의 특정 의미는 아니다. 특정 용어에 대한 동의어가 제공된다. 본 명세서에서 논의되는 임의의 용어의 예를 포함하는 본 명세서의 다른 곳에서의 예의 사용은 단지 예시적이며, 결코 본 발명의 또는 임의의 예시된 용어의 범주 및 의미를 제한하지 않는다. 마찬가지로, 본 발명은 본 명세서에 주어진 다양한 실시형태로 제한되지 않는다.
용어 혈관형성 의태는 고도로 침습적이고 유전적으로 비정상적으로 조절된 종양 세포에 의한 유체-전달 통로의 형성을 기재한다. 용어 "전이성 종양"은 혈관 및 맥관 통로의 비정상적 형성을 수반하는, 시작 부위로부터 신체의 다른 부분까지의 확산을 갖는 암을 지칭한다. 이것으로 제한되는 일 없이, 본 발명에서 전이성 종양은 과다혈관 전이, 예를 들어, 흑색종, 난소암, 전립선암, 신세포 암종, 유잉육종, 유방암, 신경내분비계 암종, 갑상선 암종, 후두 편평세포 암종, 간세포 암종, 포도막 흑색종, 피부 흑색종, 경구 악성 흑색종, 융모막 암종, 원발성 담낭암, 악성 식도 기질 암종, 중피성 육종, 폐포 횡문근육종, 방광암, 골육종, 성상세포종, 갈색세포종, 결장직장암, 수모세포종, 선암종, 식도 기질 종양, 후두암, 백혈병, 윤활막육종, 교모세포종 및 위장암을 수반하는 종양을 포함한다.
용어 "과증식성 장애"는 세포가 정상 조직 성장보다 더 빠르게 증식하는 임의의 질환 또는 장애를 지칭한다. 과증식성 세포는 정상 세포보다 더 빠르게 증식하는 세포이다.
용어 "염증 질환"은 염증 이상을 특징으로 하는 병태를 지칭하며, 여드름, 알츠하이머병, 관절염, 천식, 죽상동맥경화증, 자가면역 질환, 셀리악병, 만성 전립선염, 대장염, 크론병, 피부염, 게실염, 사구체신염, 간염, 염증성 장질환, 간질성 방광염, 과민성 대장 증후군, 홍반성 낭창, 신장염, 파킨슨병, 골반 염증 질환, 류마티스성 관절염, 유육종증, 이식거부반응, 궤양성 대장염, 및 혈관염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "안과적 질환"은 노인 황반 변성(AMD), 증식성 당뇨망막병증(PDR), 당뇨병성 황반부종(DME), 망막 중심 정맥폐쇄(CRVO), 신생혈관 녹내장, 각막 신생혈관(트라코마) 및 익상편을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용될 때 "항-혈관형성제"는 혈관신생을 저해하고, 혈관 성장을 차단하거나, 또는 시험관내 또는 생체내에서 혈관 형성을 방해/제거하는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 항-혈관형성제의 예는 VEGF/VEGFR, PDGF/PDEGFR 저해제, 스테로이드, 키나제 저해제, 탈리도마이드 이트라코나졸 카복시아미도트라이아졸, TNP-470 CM101, IFN-α, IL-12, 혈소판 인자-4, 수라민, SU5416, 트롬보스폰딘, 연골-유래 혈관신생 저해 인자, 기질 금속단백질분해효소 저해제, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 2-메톡시에스트라다이올, 테코갈란, 테트라티오몰리브데이느, 트롬보스폰딘, 프롤락틴, αVβ3 저해제, 리노마이드, 타스퀴니모드를 포함한다.
용어 "화학치료제" 및 "항암제"는 상호 호환 가능하다. "항암제"는 암세포의 성장을 저해하거나, 또는 암세포의 사멸을 야기하는 제제를 지칭한다. 화학치료제의 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 사이클로포스파마이드; 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 유레도파; 에틸렌이민, 및 알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포르아마이드, 트라이에틸렌에티오포스파오르아마이드 및 트라이메틸올로멜라민을 포함하는 메탈라멜라민; 질소 머스터드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파마이드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비신, 펜에스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드, 유라실 머스터드; 니트로소유레아, 예컨대 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예컨대 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우벤니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로유라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데놉테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린, 트라이메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자유리딘, 카르모푸르, 사이타라빈, 다이데옥시유리딘, 독시플루리딘, 에녹시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스탄올, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-아드레날린, 예컨대 아미노글루테티마이드, 미토탄, 트라이로스탄; 엽산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파마이드 글리코사이드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라뷰실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 다이아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 질산갈륨; 하이드록시유레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸하이드라자이드; 프로카바진; PSK.RTM.; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트라이아지쿠온; 2,2',2''-트라이클로로트라이에틸아민; 우레탄; 빈데신; 데카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노사이드("Ara-C"); 사이클로포스파마이드; 티오테파; 탁산, 예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀; 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포사이드(VP-16); 이포스파마이드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포사이드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포아이소머라제 저해제 RFS 2000; 다이플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노산; 에스페라미신; 카펙시타빈; 및 상기 중 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 또한 종양 상에서 호르몬 작용을 조절하거나 또는 저해하도록 작용하는 항호르몬제, 예를 들어 타목시펜, 랄록시펜, 방향화효소 저해성 4(5)-이미다졸, 4-하이드록시타목시펜, 트라이옥시펜, 케옥시펜, LY 117018, 오나프리스톤 및 토레미펜(파레스톤)을 포함하는 항-에스트로겐; 및 항-안드로겐, 예컨대 플루타마이드, 닐루타마이드, 바칼루타마이드, 류플롤라이드 및 고세렐린; 및 상기 중 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체가 본 정의에 포함된다.
용어 "아릴"은 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합(융합) 고리를 갖는 6 내지 20개의 탄소 원자의 불포화 방향족 탄소환식기를 지칭하되, 적어도 하나의 고리는 방향족(예를 들어, 나프틸, 다이하이드로페난트렌일, 플루오렌일 또는 안트릴)이다. 바람직한 아릴은 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 아릴은 선택적으로 2가 라디칼일 수 있고, 이에 의해 아릴렌을 제공한다.
아릴은 선택적으로 하나 이상의 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 아미노, 이미노, 알킬아미노, 아실아미노, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 카복시, 카복시알킬, 케토, 티옥소, 알킬티오, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 사이아노, 아세트아미도, 아세톡시, 아세틸, 벤즈아미도, 벤젠설핀일, 벤젠설폰아미도, 벤젠설폰일, 벤젠설폰일아미노, 벤조일, 벤조일아미노, 벤조일옥시, 벤질, 벤질옥시, 벤질옥시카보닐, 벤질티오, 카바모일, 카바메이트, 아이소사이아네이토, 설파모일, 설핀아모일, 설피노, 설포, 설포아미노, 티오설포, NR<x>R<y >및/또는 COOR<x>로 치환될 수 있되, 각각의 R<x >및 R<y >는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 사이클로알킬 또는 하이드록시이다.
용어 화합물의 "유도체 또는 유사체"는 화학적으로 변형된 화합물을 지칭하되, 화학적 변형은 화합물의 하나 이상의 작용기에서 그리고 존재한다면, 방향족, 지환족 또는 복소환식 구조 상에서 일어난다. 그러나 유도체 또는 유사체는 그것의 유도되는 화합물의 약학적 활성을 보유하는 것으로 예상된다.
다양한 성분의 농도, 양 등은 종종 본 개시내용 전체적으로 범위 형식으로 제시된다. 범위 형식의 설명은 단지 편리함 및 간결함을 위한 것이며, 청구된 발명의 범주에 대한 융통성 없는 제한으로서 해석되어서는 안 된다. 따라서, 범위의 설명은 구체적으로 개시된 모든 가능한 하위범위뿐만 아니라 해당 범위 내의 개개 수치적 값을 갖는 것으로 고려되어야 한다. 예를 들어, 범위의 설명, 예컨대 1% 내지 8%는 구체적으로 개시된 하위범위, 예컨대 1% 내지 7%, 2% 내지 8%, 2% 내지 6%, 3% 내지 6%, 4% 내지 8%, 3% 내지 8% 등뿐만 아니라 해당 범위 내의 개개 숫자, 예컨대, 2%, 5%, 7% 등을 갖는 것으로 고려되어야 한다. 본 구성은 범위의 폭과 상관없이 그리고 본 개시내용 전체적으로 모든 내용에서 적용된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 전문이 본 명세서에 참고로 포함된 WO 2012/009519에 개시되어 있다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 그의 증상 또는 그에 관한 경향을 치유하거나, 완화하거나, 경감하거나, 치료하거나, 개선시키거나 또는 예방하기 위한 목적으로 치료제가 필요한 대상체에 대한 유효량의 치료제의 투여를 지칭한다. 이러한 대상체는 임의의 적합한 진단 방법으로부터의 결과에 기반하여 건강 관리 전문가에 의해 확인될 수 있다.
"유효량"은 치료되는 대상체에 대한 치료 효과를 부여하는 데 필요한 활성제의 양을 지칭한다. 유효 용량은 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 투여 경로, 부형제 사용량 및 다른 치료적 치료와의 공동 사용 가능성에 따라 다를 것이다.
QD×28은 동물에게 28일 동안 1일 1회로 투약된다는 것을 의미한다. QOD×7은 동물에게 7회 용량 동안 격일로 투약된다는 것을 의미한다. Q4Dx3은 동물에게 총 3회 용량 동안 4일마다 1회 투약된다는 것을 의미한다.
용어 "MED"는 "최소 유효 용량"을 지칭한다.
미국 보건 사회 복지부 및 미국 식품의약국에 의해 공개된 "건강한 성인 지원자에서 치료제에 대한 임상 시험에서 안전한 출발 용량을 확립하는 산업 및 검토자용 가이드(Guidance for Industry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers)"는 "인간 동등 용량"을 다음의 식으로부터의 계산에 의해 얻을 수 있다는 것을 개시한다:
HED = 동물 용량(㎎/㎏) × (동물 체중(㎏)/인간 체중(㎏))0.33.
본 발명은 아릴-퀴놀린 유도체 및 더 구체적으로는 이것이 필요한 대상체에서 혈관형성 의태를 저해하고 비정상적 혈관 형태 및 기능과 관련되고/되거나 혈관형성 의태의 존재를 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료하는데 사용하기 위한 아릴-퀴놀린 유도체의 신규한 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 혈관의태망의 존재를 특징으로 하는 고도로 전이성의 종양, 과증식성 장애, 염증 질환, 및 안과적 질환을 치료하는데 사용하기 위한 아릴-퀴놀린 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 종양 세포 또는 다른 증식성 장애의 고도로 공격적인 전이성 확산의 치료에서 다른 항-전이성 종양학 요법과 병용하여, 또는 항혈관형성, 화학치료 또는 면역치료제의 치료 효과를 향상시키기 위한 병용 요법에서 적용될 수 있다.
실시예
본 발명의 범주를 제한하려는 의도는 아니지만, 본 발명의 실시형태에 따른 예시적인 기기, 장치, 방법 및 그들의 관련된 결과를 이하에 제공한다. 표제 또는 부제는 독자의 편리함을 위해 본 명세서에 사용될 수 있는데, 이는 본 발명의 범주를 제한하여서는 안 된다는 것을 주의한다. 게다가, 본 명세서에서 특정 이론을 제안하고 개시하지만; 그러나, 그들은 맞든 틀리든, 본 발명이 임의의 특정 이론 또는 작용 반응식을 무시하고 본 발명에 따라 실행되는 한, 본 발명의 범주를 결코 제한하여서는 안된다.
실시예 1
TRX-818은 공격적 흑색종 세포에서 혈관형성 의태 그물망 형성을 저해한다
TRX-818(2-(3-플루오로페닐)-6-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-5-일 포스페이트)의 용액을 다음과 같이 제조하였다. 나트륨염 형태로 TRX-818을 칭량하고 나서, 멸균 조직 배양수 중에 용해시켜 미리 10mM 저장 용액을 준비하였다. 이어서, 저장 용액을 분취하고 나서, 사용까지 냉동저장시켰다. 저장 용액의 새로운 분취액을 해동시키고 나서, 연속해서 세포 배양 배지를 이용하여 희석시켜 분석일에 최종 작업 용액을 준비하였다.
VM 그물망 분석을 위해 공격적 인간 흑색종(C8161 또는 SK-MEL28; 1x105개) 세포를 3차원 중합 매트리겔(MATRIGEL)(상표명)(75㎕)에 파종시켰다. 세포 부착 후 5 또는 24시간에 C8161 또는 SK-MEL28 세포를 0.5, 1, 5, 10, 25 또는 50 또는 100nM의 TRX-818로 24시간 동안 처리하였다. 다른 세트의 흑색종 세포를 플라스틱 접시 상에 파종하고 나서, 동일한 시간 동안 처리한 후 구아바 넥신 분석(Guava Nexin Assay)(미국에 소재한 밀리포어(Millipore))을 이용하여 C8161 또는 SK-MEL28 세포의 세포 생존도를 결정하였다.
시험 화합물에 대한 암 세포의 반응을 추적하기 위한 환경 챔버를 구비한 공초점 레이저 스캐닝 현미경을 이용하여 VM 그물망 영상을 촬영하였다. 이어서, 영상을 디지털화하고 나서, 후속적으로 앤지오시스(Angiosys) 소프트웨어를 이용하여 분석하였다. 샘플 당 4개의 영상을 분석하여 연접의 수 및 VM 형성의 총 관 길이를 정량화하였다. 변화를 비히클에 대한 백분율로 제시하였다. 멸균 탈이온수(조직-배양 등급)를 비히클 대조군으로서 사용하였다.
C8161 또는 SK-MEL28 암 세포에서 5 내지 10nM 이상의 TRX-818에서 VM 그물망 형성은 저해되었다(도 1 및 도 2). TRX-818의 모든 시험 농도는 세포 연접의 수, 및 VM 형성에 필요한 총 관 길이 형성을 상당히 감소시켰다(도 3). 세포 연접의 최대 감소는 5nM(43% 감소)의 TRX-818에 의해 달성된 반면, 총 관 길이의 최대 감소는 50nM TRX-818에 의해 달성되었다(48% 감소). 이들 결과를 표 1에서 요약하며, 10nM 이상의 농도에서 TRX-818이 세포-세포 및/또는 세포-기질 상호작용을 방해함으로써 VM 그물망 형성을 저해하는데, 이는 암 세포에서 TRX-818의 항증식 활성에 앞설 수 있다는 것을 시사한다. 표 1은 대조군에 비교한 세포 연접의 수 및 총 관 길이에 대한 TRX-818의 효과를 나타낸다. 데이터를 감소 백분율 대 비히클 그룹으로서 제시한다.
| 농도 (nM) |
연접의 수 | 총 관 길이 |
| 1 | -16.5% | -15.1% |
| 5 | -43.1% | -23.3% |
| 10 | -35.9% | -26.0% |
| 50 | -42.9% | -47.5% |
예시적 화합물 TRX-818M1 및 CHM-2133에 대해 유사한 연구를 수행하였다. 그래프 결과를 각각 도 4 및 도 5에 나타낸다.
실시예 2
VM 단백질의 mRNA 수준에 대한 TRX-818의 효과
TRX-818이 VM에 대한 필수 단백질 수준을 변경함으로써 VM 그물망 형성을 감소시키는지의 여부를 결정하기 위해, qRT-PCR을 이용하여 노달, 노치4, VE-카데린(CDHE5) 또는 에프린 수용체 A2(Eph A2) 발현에 대한 그의 효과를 결정하였다. 공격적 인간 흑색종(C8161) 세포 2 x 106개를 8, 24, 48 또는 72시간 동안 10nM TRX-818로 처리하였다. 멸균 탈이온수(조직 배양 등급)를 비히클로서 사용하였다.
노치4 세포내 도메인(노치4 ICD) 및 노달의 mRNA 수준은 처리 8시간 후에 대조군에 비해 각각 75% 및 80%만큼 감소되었다. 노치4 ICD 및 노달의 mRNA 수준은 72시간 처리 후에 각각 대조군 세포의 50% 및 70%로 남아있었다(도 6A 내지 도 6D). CDH5의 mRNA 수준은 대조군에 비해 처리 8시간 후에 70%만큼 감소되었다(10nM). CDH5의 mRNA 수준은 10nM TRX-818에 대한 72시간의 연속적 노출 후에 대조군 세포의 50%에서 남아있었다(도 6A 내지 도 6D). 이들 결과는 TRX-818이 노치, 노달 및 CDHE5의 mRNA 발현을 저해함으로써 VM 그물망 형성을 감소시켰지만, EphA2는 그렇지 않다는 것을 시사한다.
실시예 3
노달 및 Smad 단백질 수준에 대한 TRX-818의 효과
TRX-818이 VM 그물망 형성에 필요한 신호전달 경로를 변경시키는 방법을 추가로 이해하기 위해, 면역블롯팅 분석을 이용하여 프로-노달(Pro-Nodal), Smad2, 및 인산화된 Smad2(P-Smad2)의 단백질 수준을 결정하였다. 연구일에, 실시예 1에 기재한 바와 같이 TRX-818을 준비하였다. C8161 세포를 비처리하거나(대조군) 또는 1, 4, 8 및 24시간 동안 10nM TRX-818로 처리하였다. 노달 및 총 Smad2 및 P-Smad2의 단백질 발현을 면역블롯팅 분석에 의해 분석하였다. 5 x 106개의 공격적 인간 흑색종(C8161) 세포를 10nM TRX-818의 존재 하에 플라스틱 접시 상에 파종시키고 나서, 분석을 위해 총 단백질을 수집하였다. 노달 및 P-Smad2의 단백질 수준을 정량화하기 위해, SDS-PAGE 및 면역블롯팅을 위해 각각 40㎍ 및 25㎍의 총 단백질을 사용하였다. 정규화를 위해 b-액틴의 단백질 수준을 사용하여 동일한 단백질 부하를 보장하였다.
10nM TRX-818을 이용한 C8161 세포의 1시간 처리는 (대조군 세포에 비교하여 프로-노달로서 검출된) 노달 단백질 발현에서 4% 감소를 초래하였다. 4 내지 8시간의 처리는 단백질 수준의 28% 감소를 초래한 반면, 24시간 처리는 프로노달의 단백질 수준의 63% 감소를 초래하였다(도 7). 24시간의 처리는 또한 Smad-2의 인산화 수준을 감소시켰다(도 8). 이들 결과는 Smad 단백질 수준 및 그의 인산화에 대한 TRX-818 효과의 요약을 나타내는 표 2에 요약한 바와 같이 TRX-818이 C8161 세포에서 노달 및 포스포-Smad2의 단백질 수준을 감소시킴으로써 VM 그물망 형성을 감소시켰다는 것을 시사한다.
| (비처리 대조군 세포에 대한) 처리 후 단백질 수준 |
||||
| 1시간 | 4시간 | 8시간 | 24시간 | |
| P-Smad2/Smad2 | -33% | -60% | -40% | -76% |
| P-Smad2 | -4% | -57% | -39% | -73% |
| Smad2 | +43% | +9% | +3% | +13% |
종합하면, TRX-818은 필수 단백질의 전사, 번역 발현 및 번역후 변형을 감소시킴으로써 공격적 흑색종 세포에서 VM 그물망 형성을 저해하였다. 처음에, TRX-818은 노달, 노치4 ICD 및 VE-카데린(CDH5)의 mRNA 수준을 상당히 감소시켰다. 둘째로, TRX-818은 노달의 전구체인 프로-노달의 단백질 발현 및 Smad2의 인산화를 감소시켰다. 이들 결과는 TRX-818이 VM 그물망 형성을 위한 상류 내지 하류의 신호전달 경로를 효과적으로 막을 수 있다는 것을 시사한다.
실시예 4
HCT-116 정위 인간 결장암 이종이식 모델에서 TRX-818의 효과
종양 성장에 대한 TRX-818의 저해 효과 및 HCT-116, 즉, 고도 전이성 결장 종양의 VM 형성을 HCT-116 정위 이종이식 모델에서 시험하였다. HCT116 결장암 세포주를 접종한 정위 이종이식 인간 결장암 모델에서 면역조직화학 염색(IHC)에 의해 혈관 또는 혈관 유사(혈관형성 의태, VM) 그물망의 형성에 대해 TRX-818의 효과를 평가하였다.
이 연구에서 6개 그룹을 설정하였다(10마리 마우스/그룹). 그룹1, 경구 투여로서 주어진 20㎎/㎏의 TRX-818; 그룹 2, 경구 투여로서 주어진 50㎎/㎏의 TRX-818; 그룹 3, 경구 투여로서 주어진 100㎎/㎏의 TRX-818; 그룹 4, 정맥내 주사로서 주어진 20㎎/㎏의 TRX-818; 그룹 5, 복강내 주사로서 주어진 50㎎/㎏의 이리노테칸; 그룹 6, 비히클 그룹이 있다. G1, G2, G3 및 G6에 대한 용량 스케줄은 QD×28이었고, G4에 대해 QOD×7이었다. 안전성 평가를 위해 체중을 모니터링하였다. 생전 연구의 마지막에 종양 크기 및 종양 중량을 측정하였다. 항 종양 효과 평가에 대한 연구의 종결시 종양 성장 저해 백분율(TGI%)을 계산하였다. 제1일에 연구 마우스의 평균 체중은 대략 20그램이었고, 연구 종결 시(제42일) 대략 17 내지 l19 그램으로 감소되었다.
28일 투약의 종결 시, 종양 및 폐의 절개 전 연구에서 마우스 안락사를 위해 CO2 마취(1분) 다음에 경추파열법을 사용하였다. 처음에, 배쪽 정중선을 절개하고 나서, 원발성 종양이 있는 결장을 절제하고, 수집하였다. 안락사 3분 후에 종양 수집을 완료하였다. PBS를 이용하여 조직을 린스하여 고정 전에 혈액을 제거하였다.
CD31+/적혈구(RBC)+ 또는 CD31-/RBC+에 의한 통로의 수를 각각의 그룹 내 각각의 샘플의 전체 부문 상에서 계수화하고, 현미경 하에 5 명시야(light field)(200x)에 기반하여 CD31 양성 또는 음성 염색에 의한 혈관의 수를 계수화하였다. 혈관 그물망을 CD31+/RBC+ 염색에 의해 나타낸 반면, VM 그물망을 CD31-/ RBC+ 염색에 의해 나타내었는데, VM 형성이 혈관 내피세포와 독립적이기 때문이다. 맹검, 객관적 관찰자에 의해 스코어링을 수행하였다.
HCT-116 정위 인간 결장암 이종이식 모델(Ortho)에서, 50㎎/㎏의 TRX-818은 비히클 그룹에 비해 49%만큼 종양 용적을 상당히 감소시켰다(도 9). 경구 투여한 TRX-818에 대한 MED는 50㎎/㎏이었다.
그룹3(TRX-818 100㎎/㎏ QD×28, p.o.)과 그룹5(이리노테칸 50㎎/㎏ Q4D×3, i.p.) 둘 다에서 CD31-/RBC+를 갖는 통로의 평균 수는 비히클 그룹에 비해 상당히 감소되었다(도 10). CD31-는 혈관형성 의태(VM) 형성을 나타낸다. 이들 결과는 단일 제제로서 화합물 TRX-818이 혈관형성 의태 구조를 형성하는 HCT116 종양 세포를 저해하는데 유리한 효과를 입증하였다는 것을 시사하였다. 표 3은 정위 HCT116 인간 결장암 이종이식 모델에서 VH 통로(CD31-/RBC+)의 수를 나타낸다.
실시예 5
TRX-818M1은 공격적 흑색종 세포에서 혈관형성 의태 그물망 형성을 저해한다
TRX-818M1을 나트륨 염 형태로 TRX-818을 대신하여 사용한 것을 제외하고, TRX-818M1(2-(3-플루오로페닐)-6-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-5-일)의 용액을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
공격적 인간 흑색종(C8161, 7.5x104) 세포를 실시예 1에 개시한 바와 같이 파종하였다. C8161 세포를 4시간 또는 24시간 동안 0.3, 1 또는 5nM의 TRX-818M1로 처리하였다. 다른 세트의 흑색종 세포를 플라스틱 접시 상에 파종하고 나서, 동일한 시간 동안 처리한 후, C8161 세포의 세포 생존도를 결정하였다.
TRX-818M1의 모든 시험 농도의 C8161 암 세포에서 VM 그물망 형성은 저해되었다(도 4). TRX-818M1은 피코몰 농도(대략 0.3 nM)에서 효과적인 강한 혈관 교란제가 되는 것으로 나타난다. nM 범위의 더 고농도는 세포사멸을 유도하였다.
실시예 6
CHM-2133은 공격적 흑색종 세포에서 혈관형성 의태 그물망 형성을 저해한다
CHM-2133(2-(2-플루오르페닐)-6,7-메틸렌에디옥시퀴놀린-4-온)의 용액을 실시예 1 및 5와 유사한 방식으로 제조하였다. VM 그물망 형성은 CHM-2133의 모든 시험 농도의 C8161 암 세포에서 저해되었다(도 5). CHM-2133은 피코몰 농도(대략 0.3 nM)에서 효과적인 강한 혈관 교란제가 되는 것으로 나타난다.
실시예 7
공격적 흑색종 세포에서 혈관형성 의태 그물망 형성의 저해
표 4에 나타낸 화합물 16-24, 37-45, 48-53, 124-143, 143a, 143b, 144, 144a, 144b, 146-147, 152-153, 157-158, 166-169를 미국 특허 제8524740호에 개시된 방법에 따라 합성하였다. 실시예 1에 기재한 방법을 이용하여 공격적 흑색종 세포 내 혈관형성 의태 그물망 형성의 저해에 대한 그들의 효과를 시험한다.
실시예 8
VM 단백질의 mRNA 수준에 대한 효과
실시예 2에 기재한 방법을 이용하여 표 4에 나타낸 화합물을 VM 단백질의 mRNA 수준에 대한 그들의 효과에 대해 시험한다.
실시예 9
노달 및 Smad 단백질 수준에 대한 효과
실시예 3에 기재한 방법을 이용하여 표 4에 나타낸 화합물을 노달 및 Smad 단백질 수준에 대한 그들의 효과에 대해 시험하였다.
실시예 10
HCT-116 정위 인간 결장암 이종이식 모델에서 퀴놀린 유도체의 효과
실시예 4에 기재한 방법을 이용하여 표 4에 나타낸 화합물을 HCT-116 정위 인간 결장암 이종이식 모델을 이용하여 그들의 효과에 대해 시험한다.
실시예 11
혈관형성 의태의 저해에 대해 구조적으로 유사한 TRX-818의 효과
TRX-818 MI(즉, 화합물 번호 38)와 구조적으로 유사한 화합물을 혈관형성 의태의 저해에 대한 그들의 효과에 대해 시험하였다. 공격적 인간 흑색종(ATCC(등록상표)로부터의 SK-MEL-28; 7.5x104/㎖ 배지) 세포를 3차원 중합 매트리겔(상표명)-코팅된 24-웰 플레이트 상에 파종하였다. 18시간의 세포 파종 후에, VM 그물망이 형성되었다. 이어서, 배지를 음성 대조군(비처리 및 DMSO 처리 대조군), 양성 대조군(100nM의 TRX-818M1) 또는 100nM의 각각의 시험 화합물로 대체하였다. VM 그물망 형성을 처리 후 0h, 5h 및 24h에 관찰하였다.
TRX-818과 구조적으로 유사한 화합물은 VM 그물망 형성에 대한 저해 효과를 나타내었다는 것을 발견하였다. 100nM에서 화합물 TRX-818M1(양성 대조군, 화합물 38), 43, 52, 147, A6, B1, B3, C4 및 C6로 처리한 SK-MEL28 세포(인간 흑색종 세포주)는 음성 대조군(비처리 및 DMSO 처리 대조군)에 비해 5시간 처리시 VM 그물망의 약한 손실 및 처리 후 24시간에 VM 그물망의 현저한 손실을 나타내었다(도 11). 100nM의 시험 화합물의 농도는 VM 그물망 형성에 대한 저해성이지만, SK-MEL-28 세포에 대해 약하게 세포독성이라는 것을 주목한다.
본 발명은 예시한 바와 같은 특정 형태로 제한되지 않으며, 본 발명의 정신과 범주로부터 벗어나지 않는 모든 변형은 첨부하는 청구범위에 나타내는 바와 같은 범주 내이다. 다른 당업자가 본 발명 및 다양한 실시형태를 이용하는 것을 가능하게 하도록 그리고 상정된 특정 용도에 적합한 다양한 변형에 의해 본 발명의 원칙 및 그들의 실행적 적용을 설명하기 위해 실시형태 및 실시예를 선택하고 기재하였다. 대안의 실시형태는 본 발명의 정신과 범주로부터 벗어나는 일 없이 본 발명이 속하는 분야의 당업자에게 명확하게 될 것이다. 특허, 특허 출원 및 다양한 간행물을 포함할 수 있는 일부 참고문헌은 본 발명의 설명에서 인용되고 논의된다. 이러한 참고문헌의 인용 및/또는 논의는 단지 본 발명의 설명을 명확하게 하기 위해 제공되며, 임의의 이러한 언급이 본 명세서에 기재된 본 발명에 대한 "선행 기술"이라는 용인은 아니다. 본 명세서에 인용되고 논의된 모든 참고문헌은 그들의 전문이 본 명세서에 참고로 포함되며, 각각의 참고문헌이 개개로 참고로 포함되는 것과 동일한 정도로 포함된다.
Claims (9)
- 치료가 필요한 대상체에서 혈관신생 의태 (vasculogenic mimicry) 형성을 저해하고, 공격성의 전이성 종양을 치료하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 약학적 조성물:
식 중,
R2', R3', R4', R5' 및 R6'는 독립적으로 H, (CH2)nYH, Y(CH2)nCH3, 또는 X, 또는 R5'는 -O-P(=O)(OH)2 또는 -OP(=O)(O-벤질)2 이고,
n은 0 내지 4의 정수이며, Y는 O 이고, X는 F, Cl 또는 Br이며;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, (CH2)nYH, Y(CH2)nCH3, X, (CH2)nNR8R9, 또는 (CH2)nN이되, n, Y, X는 상기 정의한 바와 같고, R8 및 R9는 독립적으로 (CH2)nCH3 이고, 또는 R4 및 R5는 함께 -Y(CH2)nY-이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 -Y(CH2)nY-이거나 또는 R5는 -O-P(=O)(OH)2 또는 -O-P(=O)(OCH2Ph)2 이되, n은 1 내지 4의 정수이고, Y, X는 상기 정의한 바와 같다. - 제1항에 있어서, R2', R3', R4', R5' 및 R6' 중 하나는 F 또는 OCH3 인 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, R2, R3, R4 및 R5 중 하나는 Y(CH2)nCH3 또는 (CH2)nNR8R9이고 이들의 나머지는 H이거나; 또는 R2 및 R5는 H이고, R3 및 R4는 함께 -O(CH2)O-인 약학적 조성물.
- 제3항에 있어서, R2 및 R5는 H이고, R3 및 R4는 함께 -O(CH2)O-이며; R2', R3', R4' 및 R5'는 모두 H이고, R6'는 F인, 약학적 조성물.
- 제3항에 있어서, R2 및 R5 은 H이고 R3 및 R4 는 함께 -O(CH2)O-이고 R2', R3', R4' 및 R6' 는 모두 H이고 R5' 는 F인 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 그룹으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항암제, 항염증제, 항증식제, 항호르몬제 및 이들의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 부가적인 치료제를 더 포함하는, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공격성의 전이성 종양은 공격성의 전이성 흑색종, 공격성의 전이성 난소암, 공격성의 전이성 전립선암, 공격성의 전이성 신세포 암종, 공격성의 전이성 유잉육종, 공격성의 전이성 유방암, 공격성의 전이성 신경내분비계 암종, 공격성의 전이성 갑상선 암종, 공격성의 전이성 후두 편평세포 암종, 공격성의 전이성 간세포 암종, 공격성의 전이성 포도막 흑색종, 공격성의 전이성 피부 흑색종, 공격성의 전이성 경구 악성 흑색종, 공격성의 전이성 융모막 암종, 공격성의 전이성 원발성 담낭암, 공격성의 전이성 악성 식도 기질 암종, 공격성의 전이성 중피성 육종, 공격성의 전이성 폐포 횡문근육종, 공격성의 전이성 방광암, 공격성의 전이성 골육종, 공격성의 전이성 성상세포종, 공격성의 전이성 갈색세포종, 공격성의 전이성 결장직장암, 공격성의 전이성 수모세포종, 공격성의 전이성 선암종, 공격성의 전이성 식도 기질 종양, 공격성의 전이성 후두암, 공격성의 전이성 백혈병, 공격성의 전이성 윤활막육종, 공격성의 전이성 교모세포종 및 공격성의 전이성 위장암으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나인, 약학적 조성물.
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