KR101913691B1 - 암에 대한 방사선 치료 증진용 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 암에 대한 방사선 치료 효과를 증진시킬 수 있는 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 탁산(taxane) 화합물 및 키나아제 저해제(kinase inhibitor)를 유효 성분으로 포함하는 암에 대한 방사선 치료 증진용 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

암에 대한 방사선 치료 증진용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for enhancing the radiotherapy of cancer}
본 발명은 암에 대한 방사선 치료 효과를 증진시킬 수 있는 약학적 조성물에 관한 것이다.
암은 인류가 해결해야 할 난치병 중의 하나로, 전 세계적으로 이를 치유하기 위한 개발에 막대한 자본이 투자되고 있는 실정이며, 우리나라의 경우, 질병 사망원인 중 제 1위의 질병으로서 연간 약 10만 명 이상이 진단되고, 약 6만 명 이상이 사망하고 있다.
현재 암 환자 중 국내 35 %, 미국의 경우 50 % 정도가 방사선 치료를 받고 있으며, 국내에서도 방사선 치료를 받는 암 환자의 비중이 꾸준히 증가하고 있고, 암 치료에 있어 방사선 치료의 중요성 또한 증가하고 있다. 이와 같이 방사선 치료는 현재 다양한 종류의 암에 필수적인 치료방법으로 알려져 있으나 암세포의 방사선 저항성, 저산소증 세포의 존재는 종래 암 방사선치료에서 국부적 실패를 일으키는 중요한 인자이다 (Int. J. Radiation oncology Biol. Phys., 1988, 14, 831-833). 또한, 이러한 방사선 항암 치료의 실패에 따라 방사선량을 증가시킨 고선량 방사선 조사 치료 시 인체정상조직의 파괴 등 방사선 치료의 부작용이 나타나는 문제점이 대두되었다.
따라서, 방사선 치료 시 그 효율성을 증대시킬 수 있는 방사선 치료 증진제 및 방사선 증감성 화합물에 관한 연구들이 계속 진행되고 있다 (Oncogene, 2004, 23, 1599-1607; Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2006, 64(5), 1466-1474; Clin, Cancer Res, 2007, 13(16), 4891-4899).
한편, 갑상선 암은 남성보다는 특히 여성에게 많이 발병되는 암으로써 국가암정보센터의 암 발병률을 살펴보면 2002년 기준 여성 전체 암의 7.4%를 차지하고 있다. 최근 대한갑상선 질병학회에 보고된 자료에 의하면 2006년 기준 국내 암 발병률의 4위를 차지하고 있으며 여성의 경우는 1위를 차지하고 있다.
이러한 갑상선 암은 내분비계의 가장 흔한 악성종양으로 유두암 (Papillary carcinoma), 여포암 (Follicular carcinoma), 허들세포암 (Hurthle cell neoplasm, 여포 선암종), 역형성암 (Anaplastic carcinoma, 미분화 갑상선암), 수질암 (Medullary thyroid carcinoma) 등이 포함된다.
갑상선 암의 원인으로는 방사선 노출, 성호르몬 등으로 알려져 있으나 아직 정확한 원인에 대한 규명은 이루어지지 않고 있다. 갑상선 암은 다른 암에 비해 발병률이 높기는 하지만 진단이 조기에 이루어져 조기에 수술을 할 수 있다면 생존률이 높은 편에 속한다. 하지만, 이미 진행된 암에 있어서는 특히 방사능 요오드(RAI) 치료에 반응하지 않는 경우 치료가 어려운 문제점이 있다.
유방암은 여성에게 있어서 매년 40,000명 이상의 사망의 원인이 되는 가장 보편적인 악성 종양으로서 조기 진단이 매우 중요하나, 이미 알려져 있는 많은 항암치료제의 치료에도 불구하고 암이 많이 진행된 경우나 전이된 경우 생존율이 향상되지 못한 실정이다.
즉, 사망의 원인은 초기 암보다는 재발이나 전이에 의한 사망이 많이 발생하는데, 약물 내성과 암 줄기세포가 이러한 재발과 전이에 주된 원인이 된다. 독소루비신(doxorubicin)은 유방암에서 사용되는 대표적인 화학약물로서 활발하게 분열, 증식하는 유방암 세포를 제거한다. 이 약물에는 몇 가지 부작용이 존재하는데, 그 중 하나가 약물 내성을 가지는 세포가 생긴다는 것이고, 최근의 보고에 따르면 약물 내성을 가지는데 암 줄기세포가 큰 역할을 한다고 알려져 있다.
신장은 혈액을 여과하여 소변을 생성함으로써 생체 내의 노폐물을 체외로 배설하는 역할을 갖는 중요한 비뇨기계 기관이다. 또한, 동시에 혈압을 조절하는 안지오텐신, 적혈구 조혈 인자인 에리스로포이에틴 등의 호르몬을 생산하는 중요한 내분비 기관이기도 하다. 신장에 발생하는 종양에는, 성인에게서 발생하는 신세포암(kindney cell cancer)과 소아에게서 발생하는 윌름스(Wilms) 종양, 및 보기 드문 종양으로서 육종(sarcoma)이 있지만, 이하에서는 가장 발생률이 높은 악성 종양인 신세포암을 신장암이라고 부른다. 신장암의 발생 빈도는 인구 10만명 당 2.5명 정도이고, 남녀비는 2 내지 3:1로 남성에게 많은 경향이 있다. 비뇨기과계 악성 종양 중에서는, 전립선암, 방광암에 이어서 많은 종양이다.
따라서, 최근에는 상기한 갑상선암, 유방암 및 신장암 등을 포함하여 다양한 암종을 보다 효과적으로 치료하기 위한 방법에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
본 발명의 일 목적은 암에 대한 방사선 치료 효과를 증진시킬 수 있는 약학적 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 다른 목적은 상기 조성물을 방사선 치료 증진제로서 투여하여 방사선 치료 효과를 증진시킬 수 있는 암의 방사선 치료 방법을 제공하고자 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 탁산(taxane) 화합물 및 키나아제 저해제(kinase inhibitor)를 유효 성분으로 포함하는 암에 대한 방사선 치료 증진용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 탁산(taxane) 화합물은 세포성 세포골격 시스템에서 미소관의 조직화에 작용함으로써 증식 방지 효과를 나타내는 항암제로서, 바람직하게는 파클리탁셀(일반명 Paclitaxel; 상품명 Taxol, 탁솔)일 수 있다. 본 발명에서 상기 파클리탁셀은 하기 화학식 1로 표시되며, (2α,4α,5β,7β,10β,13α)-4,10-비스(아세틸옥시)-13-{[(2R,3S)-3-(벤조일아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로파노일]옥시}-1,7-디하이드록시-9-옥소-5,20-에폭시탁스-11-엔-2-일 벤조에이트((2α,4α,5β,7β,10β,13α)-4,10-Bis(acetyloxy)-13-{[(2R,3S)-3-(benzoylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoyl]oxy}-1,7-dihydroxy-9-oxo-5,20-epoxytax-11-en-2-yl benzoate)일 수 있다:
[화학식 1]
Figure 112016066875812-pat00001
본 발명에서 상기 키나아제 저해제(kinase inhibitor)는 VEGFR, PDGFR, Raf를 표적으로 하는 멀티 키나아제 저해제일 수 있고, 바람직하게는 소라페닙(일반명 Sorafenib; 상품명 Nexavar, 넥사바)일 수 있다. 본 발명에서 상기 소라페닙은 하기 화학식 2로 표시되며, 4-(4-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페녹시)-N-메틸피콜리나마이드(4-(4-(3-(4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)ureido)phenoxy)-N-methylpicolinamide)일 수 있다:
[화학식 2]
Figure 112016066875812-pat00002
또한, 본 발명에서 상기 탁산 화합물과 키나아제 저해제는 1:1~100의 중량비로 사용될 수 있고, 바람직하게는 1:2~20의 중량비로 사용될 수 있다.
일반적으로 "암 줄기세포"란 줄기세포 특유의 능력인 자가재생이나 분화능력을 가지고 있는 포괄적인 의미의 암 세포를 의미한다.
상기 "암"은 포유류에서 전형적으로 조절되지 않는 세포 성장으로 특징지어진 생리적 상태를 나타내거나 가리킨다. 치료 및 예방 대상이 되는 암은 갑상선암, 유방암, 담도암, 담낭암, 췌장암, 대장암, 자궁암, 식도암, 위암, 뇌암, 직장암, 폐암, 난소암, 비뇨기암, 자궁암, 두경부암, 피부암, 혈액암 및 간암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 암, 바람직하게는 갑상선암, 비뇨기암 및 유방암으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 암일 수 있다. 단, 본 발명에서 상기 비뇨기암은 전립선암, 방광암, 신우암, 요관암 및 신장암을 포함할 수 있다.
이러한 암 세포로 분화할 수 있는 암 줄기세포는 악성 종양 조직 내에 1 ~ 2% 정도로 존재하며 정상줄기세포의 특성인 자가복제 능력 (self-renewal)과 다른 세포로 분화 할 수 있는 전분화능 (pluripotent)을 가지고 있으나 자가 조절 기능에 이상이 있어 세포분열 활성화로 세포 수를 증가하게 되고 스스로 악성 종양 세포로 분화하는 것으로 보고되었다.
1997년 백혈병에서 암 줄기세포(cancer stem cell)의 존재가 밝혀진 이래로 (Blood, 1997), 유방암 (PNAS, 2003), 뇌종양 (Nature, 2004), 전립선암 (Cancer Res, 2005), 대장암 (Nature, 2007), 흑색종 (Nature, 2008)에서도 암 줄기세포가 존재한다는 증거들이 제시되었고. 종양에 포함되어있는 소수의 암 줄기세포가 종양의 악성화, 항암저항성 및 재발의 주된 원인으로 부각되었다.
암 줄기세포들은 다른 암 세포들과 구별되는 표지 인자(marker)가 존재하며, 암 줄기세포의 표지 인자(cancer stem cell marker)로는 하기 표 1과 같이 다양한 암 종 특이적인 암 줄기세포 표지 인자가 알려져 있다.
암종 암 줄기세포 표지인자 출처
교모세포종 CD133
신장암 CD105, CD133 Contemp Oncol (Pozn). 2015; 19(1A): A44?A51
갑상선암 ABCG2, MRP1, LRP 및 CXCR4 J Clin Pathol. 2014 Feb;67(2):125-33
급성골수성백혈병 (AMM) CD34+/CD38-
다발성골수종 (multiple myeloma) CD133-
유방암 CD44+/CD24-/low Breast Cancer Res. 2007; 9(3): 303
대장암 CD133+
전립선암 CD44+/α2β1hi/CD133+
흑색종 (melanoma) ABCB5+
본 발명에서 방사선 치료 효과 증진의 대상이 되는 암 줄기세포로는 상기 열거된 암의 줄기세포를 모두 포함할 수 있지만, 특히 갑상선암 줄기세포, 유방암 줄기세포 또는 비뇨기암 줄기세포일 수 있다.
상기한 암 줄기세포들은 끊임없이 자기 재생(self-renewal)을 하며, 실험동물 모델에서 천개 미만의 적은 세포수로도 종양을 만들 수 있으며 악성 종양 세포로서의 능력을 보유하고 있다. 또한 암 치료법인 항암제 치료와 방사선 치료에 놀라울 정도로 저항성을 가지고 있어, 암 줄기세포의 제거는 암 치료의 성패를 가늠할 수 있는 바로미터로 점차 인식되고 있다. 최근에는 수술, 방사선 치료, 항암화학요법 등 기존의 여러 치료방법을 이용해 암 세포들을 사멸시키더라도 암 줄기세포들을 모두 사멸시키지 못한다면 남아있는 암 줄기세포들로부터 다시 암이 재발할 수 있다는 것으로 인식되고 있다. 이러한 암의 재발을 방지하기 위하여 종양을 재생성할 수 있는 능력을 가진 암 줄기세포를 타겟으로 하는 화학요법 및 이를 바탕으로 암을 치료하고자 하는 치료프로토콜 개발에 관심이 높아지고 있다.
정상 조직에서의 줄기세포는 자가 재생 (self-renewal) 기전에 의해 세포 성장과 분화를 조절하지만, 암 줄기세포는 종양세포 주변의 종양 미세환경 인자에 영향을 받아 비정상적인 자가분열(Self-renewal) 및 유지(maintenance) 경로를 활성화하여 급격히 집적됨으로써 악성화되고 항암치료에 대한 저항성을 획득하게 되며 궁극적으로 암의 재발을 야기한다고 제시되고 있다. 그러나 아직까지 암 줄기세포의 집적 및 유지를 조절하는 종양 미세 환경 인자의 실체와 상호작용에 대한 구체적인 기전 연구는 진행되지 못하고 있다.
본 발명의 발명자들은 탁산 화합물 중에서도 특히 파클리탁셀과 키나아제 저해제 중에서도 특히 소라페닙을 병용 투여한 뒤 방사선 치료를 수행하는 경우, 시너지 효과에 의하여 암 줄기세포의 성장을 효과적으로 억제함으로써, 암을 예방 또는 치료할 수 있고, 더 나아가서는 항암제에 대한 내성이나, 암의 전이 또는 암의 재발을 방지할 수 있음을 발견하여 본 발명에 이르게 되었다.
본 발명에서, "치료"는 방사선을 조사하여 암 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위라면 제한없이 포함할 수 있다.
본 발명에서, "예방"은 본 발명의 약학적 조성물을 이용하여 암 증상을 차단하거나, 암 증상의 억제 또는 지연시키는 모든 행위라면 제한없이 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 다른 항암제와도 추가로 병용 투여할 수 있으며, 이를 통해서 암 줄기세포에 대한 방사선 치료 효과를 더욱 증강시킬 수 있다.
여기서 상기 항암제로는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴 및 카르무스틴으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 약제적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다.
본 발명에서, "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학적 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약무형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 50mg/kg 또는 0.001 내지 50mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.
본 발명의 다른 구현 예에 따르면, 본 발명에 따른 방사선 치료 증진용 약학적 조성물을 인간을 제외한 동물에게 투여하는 단계; 및 방사선을 조사하는 단계를 포함하는 암에 대한 방사선 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 제공하는 방사선 치료 증진용 약학적 조성물을 투여한 뒤 방사선을 조사하는 경우 시너지 효과에 따라 방사선 치료 효과를 현저히 증진시킬 수 있다. 구체적으로, 암 줄기세포의 성장을 효과적으로 억제함으로써 암을 예방 또는 치료할 수 있을 뿐만 아니라, 더 나아가서는 항암제에 대한 내성이나, 암의 전이 또는 재발을 방지할 수 있다.
본 발명에서 상기 방사선 치료의 대상이 되는 동물은 인간, 가축, 및 애완동물을 포함한 임의의 포유류일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 방사선 조사는 종래 암의 방사선 치료를 위해 사용되었던 임의의 방사선 조사 방법 혹은 추후 개발되는 암에 대한 방사선 조사 방법이 적용될 수 있다.
본 발명에서 방사선 치료의 대상이 되는 암의 종류는 특별히 제한하지 않으나, 예를 들면 갑상선암, 유방암, 담도암, 담낭암, 췌장암, 대장암, 자궁암, 식도암, 위암, 뇌암, 직장암, 폐암, 난소암, 비뇨기암, 자궁암, 두경부암, 피부암, 혈액암 및 간암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 암, 바람직하게는 갑상선암, 비뇨기암 및 유방암으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 암일 수 있으며, 보다 바람직하게는 갑상선암 줄기세포, 유방암 줄기세포 또는 비뇨기암 줄기세포일 수 있다. 단, 본 발명에서 상기 비뇨기암은 전립선암, 방광암, 신우암, 요관암 및 신장암을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물을 투여한 뒤 방사선 치료를 하는 경우, 방사선 치료 효과가 현저히 증진되어 암 줄기세포의 성장을 효과적으로 억제함으로써 암을 예방 또는 치료할 수 있고, 더 나아가서는 항암제에 대한 내성이나 암의 전이 또는 재발을 방지할 수 있다.
도 1의 (a)는 실험예 2에서 약물 처리 시간에 따른 별 8505C 세포수의 변화를 그래프로 나타낸 것이다.
도 1의 (b)는 실험예 2에서 약물 처리 시간에 따른 별 Caki-1 세포수의 변화를 그래프로 나타낸 것이다.
도 1의 (c)는 실험예 2에서 약물 처리 시간에 따른 별 MB-231 세포수의 변화를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2의 (a)는 실험예 3에서 8505C 세포를 접종하고, 각 약물의 처리 후 시간에 따른 종양의 부피의 변화를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2의 (b)는 실험예 3에서 Caki-1 세포를 접종하고, 각 약물의 처리 후 시간에 따른 종양의 부피의 변화를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2의 (c)는 실험예 3에서 MB-231 세포를 접종하고, 각 약물의 처리 후 시간에 따른 종양의 부피의 변화를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3의 (a)는 실험예 3에서 8505C 세포를 접종하고 각 약물의 처리 후 40일이 경과한 뒤 측정된 종양의 무게를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3의 (b)는 실험예 3에서 Caki-1 세포를 접종하고 각 약물의 처리 후 40일이 경과한 뒤 측정된 종양의 무게를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3의 (c)는 실험예 3에서 MB-231 세포를 접종하고 각 약물의 처리 후 40일이 경과한 뒤 측정된 종양의 무게를 그래프로 나타낸 것이다.
도 4의 (a)는 실험예 4에서 8505C 세포를 접종하고 각 약물의 처리 후 시간에 따른 마우스의 몸무게의 변화를 그래프로 나타낸 것이다.
도 4의 (b)는 실험예 4에서 Caki-1 세포를 접종하고 각 약물의 처리 후 시간에 따른 마우스의 몸무게의 변화를 그래프로 나타낸 것이다.
도 4의 (c)는 실험예 4에서 MB-231 세포를 접종하고 각 약물의 처리 후 시간에 따른 마우스의 몸무게의 변화를 그래프로 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
[준비예 1] 갑상선암 줄기세포, 유방암 줄기세포 및 비뇨기암 줄기세포의 준비
8505C, Caki-1 및 MDA-MB-231 세포를 ATCC(American Type Culture Colleciton)로부터 구입한 뒤, 10% 소태아혈청이 첨가된 RPMI-1640 배지에서 배양하였다.
[실험예 1]세포 생존율 평가(Cell viability assay)
소라페닙 및 파클리탁셀의 처리에 따라 방사선 조사 시 세포 생존율의 변화는 MTT 어쎄이를 이용하여 측정하였다. 구체적으로, 8505C, Caki-1 및 MB-231 세포 각각을 96-웰 플레이트에 각 웰 당 5 X 103 개의 세포수로 분주한 뒤, 70% 컨플루언시(confluency)가 되도록 밤새 배양하였다. 파클리탁셀, 소라페닙, 파클리탁셀과 소라페닙의 1:2.2 농도비 혼합물을 0 ~ 64μM의 농도로 처리한 뒤, 각 세포에 Faxitron X-레이(Faxitro Bioptics, AZ, USA)를 조사(RT)하였다. 방사선 조사 후 48시간이 경과한 뒤, MTT를 첨가하여 추가로 배양하였고, 이후 490nm에서 흡광도를 측정하여 각 세포주 별 세포 생존율 변화를 관찰하였다. 약물 처치에 대한 세포 민감도는 50%의 세포 저해가 나타나는 약물 농도(IC50)로 표현하여 하기 표 2에 나타내었다.
세포주 조직 병리학
(Histopathology)		 유래 세포 민감도 IC50
파클리탁셀
(nM)		 소라페닙
(μM)		 파클리탁셀+RT
(nM)		 소라페닙+RT
(μM)		 파클리탁셀 +소라페닙+RT
(nM)+ (μM)
8505C 갑성선암 인간 6.7
(±0.4)		 10.1
(±0.3)		 4.3
(±0.2)		 7.1
(±0.1)		 2.3(±0.3)
+ 5.1(±0.5)
Cak-1 신장암 인간 7.3
(±0.3)		 10.5
(±0.2)		 5.6
(±0.3)		 7.8
(±0.4)		 3.1(±0.5)
+5.2(±0.1)
MB-231 유방암 인간 4.1
(±0.1)		 7.5
(±0.4)		 3.6
(±0.4)		 5.9
(±0.3)		 2.2(±0.2)
+3.3(±0.3)
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 파클리탁셀 및 소라페닙을 병용 처리한 후 방사선을 조사한 경우가, 파클리탁셀 또는 소라페닙만을 단독으로 처리한 경우나, 혹은 이들을 각각 처리한 뒤 방사선을 조사한 경우에 비하여, IC50이 현저히 감소되어 매우 낮은 농도로도 50%의 세포 저해 효과를 확인할 수 있다.
[실험예 2]세포 증식 평가
파클리탁셀 및 소라페닙의 처리에 따른 세포 증식능의 변화는 트리판 블루 염색 배제법(trypan blue dye exclusion method)를 이용하여 측정하였다. 구체적으로, 8505C, Caki-1 및 MB-231 세포 각각을 6-웰 플레이트에 분주한 후, 파클리탁셀, 소라페닙, 및 파클리탁셀과 소라페닙의 혼합물을 하기 표 3에 나타낸 농도로 처리하고, Faxitron X-레이(Faxitro Bioptics, AZ, USA)를 조사(RT)하였다. 이 후 24시간 동안 배양한 뒤, 배지를 제거하고 0.04% 트리판 블루(trypan blue)를 첨가하여 7일 동안 추가로 배양하면서 매일 헤마토사이토미터(heamocytometer)를 이용하여 살아있는 세포수를 측정하여 그 결과를 도 1의 (a) 내지 (c)에 나타내었다.
구분 파클리탁셀(nM) 소라페닙(μM)
비교예 1 - -
비교예 2 4.3 -
비교예 3 - 7.1
실시예 1 2.3 5.1
도 1에서 보는 바와 같이, 갑상선암 줄기세포로 알려진 8505C 세포(Endocrine Journal 2014, 61 (5), 481-490)와, 신장암 줄기세포로 알려진 Caki-1(Khan et al. Stem Cell Research & Therapy (2015) 6:178), 및 유방암 줄기세포로 알려진 MB-231(J Cell Sci. 2004 Mar 15;117(Pt 8):1577-89) 세포 모두에서 방사선만을 조사한 경우나, 파클리탁셀 또는 소라페닙을 단독으로 처리한 후 방사선을 조사한 경우에 비하여 파클리탁셀과 소라페닙을 병용 처리한 후 방사선을 조사한 경우가 세포 증식 억제 효과가 현저히 뛰어난 것을 볼 수 있다.
[실험예 3]인간 갑상선암 세포의 동물 이식모델
8505C, Caki-1 및 MB-231 세포를 인-비트로에서 배양한 뒤, BALB/c 누드 암컷 마우스의 왼쪽 위 옆구리의 피하에 배양한 세포를 2.0 X 107cell/마우스가 되도록 주입하였다. 7일 후, 10마리씩 그룹화한 뒤, 각 그룹별로 25mg/kg 파클리탁셀, 60mg/kg 소라페닙, 및 15mg/kg 파클리탁셀과 25mg/kg 소라페닙의 혼합물을 2일에 한번씩 주입하여 총 10~12회 주입하였다. 이 후, Small Animal Radiation Research Platform (SARRP) [High-resolution, small animal radiation research platform with x-ray tomographic guidance capabilities/PMID; 18640502]을 이용하여 마우스를 처리하였다. 즉, 종양 부위에 1cm 직경의 원형 빔을 3Gy의 3 연속 일일 선량으로 조사하였다. 60일 간 캘리퍼스(calipers)를 이용하여 매일 종양의 부피를 측정하였다. 여기서, 종양의 부피는 하기 공식을 이용하여 평가하였다. 또한, 60일 후 마우스를 해부하여 종양의 무게를 측정하였다. 상기 실험은 특정한 무균의 조건(specific pathogen-free, SPF) 하에서 수행되었다. 각 세포주별 종양의 부피 변화는 도 2에, 60일 후 측정된 종양의 무게는 도 3에 그래프로 나타내었다.
종양의 부피 = L X S2/2
(단, L은 가장 긴 직경, S는 가장 짧은 직경을 의미한다)
도 2 및 도 3에서 보는 바와 같이 8505C, Caki-1 및 MB-231 세포 모두에서 방사선만 조사한 경우나 파클리탁셀과 소라페닙을 단독으로 처리한 뒤 방사선을 조사한 경우에 비하여, 파클리탁셀과 소라페닙을 병용 처리한 후 방사선을 조사한 경우가 종양의 성장 억제 효과가 현저히 뛰어난 것을 볼 수 있다.
[실험예 4]인-비보 독성 평가(In vivo toxicity assay)
8505C, Caki-1 및 MB-231 세포를 인-비트로에서 배양한 뒤, BALB/c 누드 암컷 마우스의 왼쪽 위 옆구리의 피하에 배양한 세포를 2.0 X 107cell/마우스가 되도록 주입하였다. 7일 후, 10마리씩 그룹화한 뒤, 각 그룹별로 25mg/kg 파클리탁셀, 60mg/kg 소라페닙, 및 15mg/kg 파클리탁셀과 25mg/kg 소라페닙의 혼합물을 복강 혹은 경구 투여하였다. Small Animal Radiation Research Platform (SARRP) [High-resolution, small animal radiation research platform with x-ray tomographic guidance capabilities/PMID; 18640502]을 이용하여 마우스를 처리하였다. 즉, 종양 부위에 1cm 직경의 원형 빔을 3Gy의 3 연속 일일 선량으로 조사하였다. 독성 또는 치명성의 외부 신호를 확인하기 위하여 마우스를 정기적으로 모니터링하였다. 케이지별로 마우스를 5마리씩 넣고, 22℃, 40~60% 습도에서 12시간 주기로 빛을 조절해주었다. 60일 간 마우스의 몸무게의 변화를 측정하여 그 결과를 주입한 각 세포주 별로 도 4의 (a) 내지 (c)에 그래프로 나타내었다.
일반적으로 약물의 부작용 발생시 간독성으로 인한 몸무게 변화가 크게 발생하지만, 도 4의 (a) 내지 (c)에서 보는 바와 같이 파클리탁셀과 소라페닙을 병용 처리한 후 방사선을 조사한 경우에도 몸무게의 변화가 크게 발생하지 않아 부작용이 없는 것을 알 수 있다.
단, 상기 실험에 있어서 통계적 분석은 GraphPad Prism 소프트웨어(GraphPad Software Inc., La Jolla, CA, USA)를 이용하여 수행하였고, 면역조직화학 결과는 일원 변량 분석(ANOVA)과 Bonferroni post hoc 테스트로 얻었다. 값들은 평균±SEM으로 나타내었고, P 값이 0.05 미만인 경우 유의한 결과인 것으로 판단하였다.
이상에서 본 발명의 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고, 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능하다는 것은 당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 자명할 것이다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 포함하는 암에 대한 방사선 치료 증진용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112018058499930-pat00011

    [화학식 2]
    Figure 112018058499930-pat00012
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 1:1~100의 중량비로 포함되는, 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 암은 암 줄기세포를 포함하는, 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 암은 갑상선암, 유방암, 담도암, 담낭암, 췌장암, 대장암, 자궁암, 식도암, 위암, 뇌암, 직장암, 폐암, 난소암, 비뇨기암, 자궁암, 두경부암, 피부암, 혈액암 및 간암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 암은 갑상선암, 유방암 또는 비뇨기암인, 약학적 조성물.
  8. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 포함하는 암에 대한 방사선 치료 증진용 약학적 조성물을 인간을 제외한 동물에게 투여하는 단계; 및
    방사선을 조사하는 단계를 포함하는 암에 대한 방사선 치료 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112018058499930-pat00013

    [화학식 2]
    Figure 112018058499930-pat00014
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제8항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 1:1~100의 중량비로 포함되는, 치료 방법.
  12. 제8항에 있어서,
    상기 암은 암 줄기세포를 포함하는, 치료 방법.
  13. 제8항에 있어서,
    상기 암은 갑상선암, 유방암, 담도암, 담낭암, 췌장암, 대장암, 자궁암, 식도암, 위암, 뇌암, 직장암, 폐암, 난소암, 비뇨기암, 자궁암, 두경부암, 피부암, 혈액암 및 간암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 치료 방법.
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