RU2685731C1 - Новое применение арил-хинолиновых производных в качестве ингибиторов васкулогенной мимикрии - Google Patents

Новое применение арил-хинолиновых производных в качестве ингибиторов васкулогенной мимикрии Download PDF

Info

Publication number
RU2685731C1
RU2685731C1 RU2017144286A RU2017144286A RU2685731C1 RU 2685731 C1 RU2685731 C1 RU 2685731C1 RU 2017144286 A RU2017144286 A RU 2017144286A RU 2017144286 A RU2017144286 A RU 2017144286A RU 2685731 C1 RU2685731 C1 RU 2685731C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
defined above
integer
represent
independently represent
benzyl
Prior art date
Application number
RU2017144286A
Other languages
English (en)
Inventor
И-Вэнь ЧУ
Ду-Шиэн ЧИЭНЬ
Original Assignee
Тэйркс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тэйркс, Инк. filed Critical Тэйркс, Инк.
Application granted granted Critical
Publication of RU2685731C1 publication Critical patent/RU2685731C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к медицине и касается способа ингибирования метастатической опухоли, ассоциированной с васкулогенной мимикрией, включающего введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы Iили его фармацевтически приемлемой соли. Группа изобретений также касается способов ингибирования метастатической опухоли, ассоциированной с васкулогенной мимикрией, включающих введение субъекту арил-хинолиновых производных формул II, III или IV. Группа изобретений обеспечивает ингибирование метастатической опухоли, ассоциированной с васкулогенной мимикрией. 7 н. и 13 з.п. ф-лы, 11 ил., 5 табл., 11 пр.

Description

Область изобретения
Изобретение относится к новому применению арил-хинолиновых производных, а именно к арил-хинолиновым производным для применения в ингибировании васкулогенной мимикрии и лечении заболеваний или состояний, связанных с аберрантной сосудистой морфологией и функцией и/или отличающихся наличием васкулогенной мимикрии.
Предшествующий уровень техники
Термин васкулогенной мимикрии описывает образование проводящих жидкость каналов высоко инвазивными и генетически неуправляемыми опухолевыми клетками. Описано два отличительных типа васкулогенной мимикрии. Васкулогенная мимикрия тубулярного типа может быть спутана морфологически с кровеносными сосудами, выстланными эндотелиальными клетками. Васкулогенная мимикрия структурированного матричного типа никаким образом не совпадает с кровеносными сосудами морфологически или топологически. Матричные белки, такие как ламинин, гепарансульфат-протеогликан и коллагены IV и VI, были определены в этих паттернах. Структурированная матрица переплетается с кровеносными сосудами.
Васкулогенная мимикрия структурированного матричного типа была установлена в увеальной, кожной меланомах и меланомах слизистой оболочки, воспалительной и протоковой карциноме молочной железы, карциноме яичника и предстательной железы, легочной карциноме, карциноме почки, гепатоцеллюлярной карциноме, мезотелиальной саркоме, карциноме мочевого пузыря, остеосаркоме, астроцитоме, феохромоцитоме, колоректальном раке, медуллобластоме, аденокарциноме, стромальных опухолях пищевода, гестационной хориокарциноме, карциноме желчного пузыря, раке желудочно-кишечного тракта, раке гортани, синовиосаркоме, глиобластоме, лейкозе и саркомах мягких тканей, включая синовиальную саркому, рабдомиосаркому, остеосаркому, саркому Юинга и феохромоцитому.
Данные показывают, что васкулогенная мимикрия играет роль в агрессивном метастазе в плоскоклеточной карциноме гортани, гепатоцеллюлярной карциноме, почечно-клеточной карциноме, раке молочной железы, карциноме яичника, первичной карциноме желчного пузыря, злокачественной стромальной карциноме пищевода, гепатоцеллюлярной карциноме, мезотелиальной саркоме и альвеолярной рабдомиосаркоме. Отдельные субъекты с меланомами, которые проявляют васкулогенную мимикрию (ВМ), имеют неблагоприятный прогноз и высокий риск рецидива рака. Ингибиторы ВМ можно использовать, чтобы блокировать метастаз или замедлить рост опухоли. Следовательно, требуется, чтобы агенты, противодействующие образованию ВМ, могли обладать положительными эффектами в отношении ингибирования роста опухоли и высоко агрессивного метастаза.
WO 2012/009519 раскрывает синтез и противораковую активность арил и гетероарил-хинолиновых производных.
Краткое описание изобретения
В одном аспекте изобретение относится к соединению формулы I, II, III или IV, как указано ниже, или к его фармацевтически приемлемой соли для применения в ингибировании васкулогенной мимикрии у субъекта, нуждающегося в этом:
Figure 00000001
,
Figure 00000002
,
Figure 00000003
или
Figure 00000004
,
где
R2', R3', R4', R5' и R6' независимо представляют собой H, (CH2)nCH3, (CH2)nYH, Y(CH2)nCH3, Y(CH2)nYH, Y(CH2)nNR8R9, X или (CH2)nNR8R9, или R3'=ОР(=O)(O-бензил)2,
где n представляет собой целое число 0-4, Y представляет собой О или S, X представляет собой F, Cl или Br, и R8 и R9 независимо представляют собой Н, (CH2)nYH, (CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1) или (СН2)nCH3, где n и Y являются такими, как определено выше, и m представляет собой целое число 0-4;
R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой Н, (CH2)nCH3, (CH2)nYH, Y(CH2)nCH3, Y(CH2)nYH, Y(CH2)nNR8R9, X, (CH2)nNR8R9, (CH2)nN, или R4 и R5 вместе представляют собой -Y(CH2)nY-, или R3 и R4 вместе представляют собой -Y(CH2)nY-, где n, Y, X, R8 и R9 являются такими, как определено выше, или R3 представляет собой O-бензил; и
R1 и R1' независимо представляют собой Н, Li+, Na+, K+, Са++, Mg++, N+R8R9R10R11 или бензил, где R10 и R11 независимо представляют собой Н, (CH2)nYH, (CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1) или (CH2)nCH3, n, m, R8 и R9 являются такими, как определено выше.
В одном воплощении изобретения все R2', R3', R4', R5' и R6' представляют собой Н; или один из R2', R3', R4', R5' и R6' представляет собой F, ОСН3 или (CH2)nNR8R9, и другие из них представляют собой Н, где n, R8 и R9 являются такими, как определено выше.
В другом воплощении изобретения все R2, R3, R4 и R5 представляют собой Н; или один из R2, R3, R4 и R5 представляет собой F, ОСН3, Y(CH2)nCH3 или (CH2)nNR8R9, и другие из них представляют собой Н; или R2 и R5 представляют собой Н, и R3 и R4 вместе представляют собой -O(СН2)nO-, где n, Y, R8 и R9 являются такими, как определено выше.
В другом воплощении изобретения R1 и R1' представляют собой Н, Na+ и/или K+.
В другом воплощении изобретения R2 и R5 представляют собой Н, и R3 и R4 вместе представляют собой -O(СН2)O-; и все R2', R3', R4' и R5' представляют собой Н, и R6' представляет собой F.
В другом воплощении изобретения R2 и R5 представляют собой Н, и R3 и R4 вместе представляют собой -O(СН2)O-; и все R2', R3', R4' и R6' представляют собой Н, и R5' представляет собой F.
В другом воплощении изобретения все R2, R3, R4 и R5 представляют собой Н; и все R2', R3', R4', R5' и R6' представляют собой Н.
В другом воплощении изобретения R4 представляет собой ОСН3, и R2, R3 и R5 представляют собой Н; и R5' представляет собой F, и R2', R3', R4' и R6' представляют собой Н.
В другом воплощении изобретения R2 и R5 представляют собой Н, и R3 и R4 вместе представляют собой -O(СН2)O-; и все R2', R3', R4' и R6' представляют собой Н, и R5' представляет собой ОСН3.
В другом воплощении изобретения соединение представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений №38, 43, 52, 147, А6, В1, В3, С4 и С6.
В другом воплощении изобретения субъект страдает от заболевания, отличающегося аномальной сосудистой морфологией или функцией и/или наличием васкулогенной мимикрии.
Дополнительно в другом воплощении изобретения заболевание представляет собой по меньшей мере одно заболевание, выбранное из группы, состоящей из метастатических опухолей, гиперпролиферативных расстройств, воспалительных заболеваний и офтальмологических заболеваний.
Метастатическая опухоль может быть по меньшей мере одной опухолью, выбранной из группы, состоящей из меланомы, рака яичников, рака предстательной железы, почечно-клеточной карциномы, саркомы Юинга, рака молочной железы, нейроэндокринной карциномы, карциномы щитовидной железы, плоскоклеточной карциномы гортани, гепатоцеллюлярной карциномы, увеальной меланомы, меланомы кожи, внутриротовой злокачественной меланомы, хориокарциномы, первичного рака желчного пузыря, злокачественной стромальной карциномы пищевода, мезотелиальной саркомы, альвеолярной рабдомиосаркомы, рака мочевого пузыря, остеосаркомы, астроцитомы, феохромоцитомы, колоректального рака, медуллобластомы, аденокарциномы, стромальных опухолей пищевода, рака гортани, лейкоза, синовиосаркомы, глиобластомы и рака желудочно-кишечного тракта.
Гиперпролиферативное расстройство может быть по меньшей мере одним расстройством, выбранным из группы, состоящей из расстройств псориатического артрита, ревматоидного артрита, волчанки, реактивного артрита, болезни Шегрена, воспалительного заболевания кишечника, дерматомиозита, анкилозирующего спондилита, ювенильного ревматоидного артрита, подагры, воспалительного остеоартрита, псевдоподагры, амилоидоза, кератинизации и кератоза, диабетической ретинопатии, эндометриоза, макулярных дегенеративных расстройств, келоидов, бородавок, цирроза, хронических связанных с воспалением расстройств, пролиферативной витреоретинопатии, ретинопатии недоношенных, гранулематоза, иммунной гиперпролиферации, связанной с трансплантацией органа или ткани, доброкачественной гипертрофии предстательной железы и иммунопролиферативного заболевания или расстройства.
Воспалительное заболевание может быть по меньшей мере одним заболеванием, выбранным из группы, состоящей из обыкновенных угрей, болезни Альцгеймера, артрита, астмы, атеросклероза, аутоиммунных заболеваний, глютеновой болезни, хронического простатита, колита, болезни Крона, дерматита, дивертикулита, гломерулонефрита, гепатита, воспалительных заболеваний кишечника, интерстициального цистита, синдрома раздраженного кишечника, эритематозной волчанки, нефрита, болезни Паркинсона, воспалительного заболевания органов малого таза, ревматоидного артрита, саркоидоза, отторжения трасплантата, язвенного колита и васкулита.
Офтальмологическое заболевание может быть по меньшей мере одним заболеванием, выбранным из группы, состоящей из возрастной дегенерации макулы (ВДМ), пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР), диабетического макулярного отека (ДМО), окклюзии центральной вены сетчатки (ОЦВС), неоваскулярной глаукомы, неоваскуляризации роговицы (трахомы) и птеригиума.
В другом аспекте изобретение относится к соединению формулы Ia или Ib, как указано ниже, или к его фармацевтически приемлемой соли для применения в ингибировании, снижении и/или облегчении васкулогенной мимикрии у субъекта, нуждающегося в этом:
Figure 00000005
,
где
R2', R3', R4', R5', R6' независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, (СН2)nCH3, (CH2n)ОН, O-(СН2)nCH3, O(СН2)nOH, (CH2n)SH, S-(CH2)nCH3, S(CH2)nSH, O(CH2)nSH, S(CH2)nOH, (CH2)nNR8R9, O(CH2)nNR8R9 или S(CH2)nNR8R9, или R3'=ОР(=O)(O-бензил)2, и
где R8 и R9 независимо представляют собой Н, (СН2)nCH3, (CH2n)ОН, (CH2n)SH, (CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1), и каждый n и m представляет собой целые числа от 0 до 4;
R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, (СН2)nCH3, (CH2)nOH, O(CH2)nCH3, O(CH2)nOH, O(CH2)nNR8R9, (CH2)nSH, S(CH2)nCH3, S(CH2)nSH, S(CH2)nNR8R9, (CH2)nNR8R9, (CH2)nN, или R4 и R5 вместе представляют собой -O(CH2)nO- или -S(CH2)nS-, или R3 и R4 вместе представляют собой -O(СН2)nO- или -S(CH2)nS-, где n, R8 и R9 являются такими, как определено выше, или R3 представляет собой О-бензил;
или R5 представляет собой OP=OOR1OR1', и R1 и R1' независимо представляют собой Н, Li+, Na+, K+, Са++, Mg++, N+R8R9R10R11 или бензил, где R10 и R11 независимо представляют собой Н, (CH2)nYH, (CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1) или (CH2)nCH3, n, m, R8 и R9 являются такими, как определено выше.
Дополнительно в другом аспекте изобретение относится к соединению формулы (X), как указано ниже, или к его фармацевтически приемлемой соли для применения в ингибировании, снижении и/или облегчении васкулогенной мимикрии у субъекта, нуждающегося в этом:
Figure 00000006
,
где W представляет собой ароматическую группу, выбранную из группы, состоящей из нафтила, хинолина, бензофуранила, бензотиофена, антрацена и замещенного бензола формулы (Y):
Figure 00000007
и где:
R2', R3', R4', R5', R6' независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, (СН2)nCH3, (CH2n)ОН, O-(СН2)nCH3, O(СН2)nOH, (CH2n)SH, S-(CH2)nCH3, S(CH2)nSH, O(CH2)nSH, S(CH2)nOH, (CH2)nNR8R9, O(CH2)nNR8R9 или S(CH2)nNR8R9, или R3'=ОР(=O)(O-бензил)2, и
где R8 и R9 независимо представляют собой Н, (СН2)nCH3, (CH2n)ОН, (CH2n)SH, (CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1), и каждый n и m представляет собой целые числа от 0 до 4;
R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, (СН2)nCH3, (СН2)nOH, O(СН2)nCH3, O(CH2)nOH, O(CH2)nNR8R9, (CH2)nSH, S(CH2)nCH3, S(CH2)nSH, S(CH2)nNR8R9, (CH2)nN, (CH2)nNR8R9, R4 и R5 вместе представляют собой -O(CH2)nO- или -S(CH2)nS-, или R3 и R4 вместе представляют собой -O(CH2)nO-, -S(CH2)nS-, где n, R8 и R9 являются такими, как определено выше, или R3 представляет собой O-бензил;
или R5 представляет собой OP=OOR1OR1', и R1 и R1' независимо представляют собой Н, Li+, Na+, K+, Са++, Mg++, N+R8R9R10R11 или бензил, где R10 и R11 независимо представляют собой Н, (CH2)nYH, (CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1) или (CH2)nCH3, n, m, R8 и R9 являются такими, как определено выше.
В одном воплощении изобретения соединение для применения представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений №16-24, 37-45, 48-53, 124-143, 143а, 143b, 144, 144а, 144b, 146-147, 152-153, 157-158, 166-169 и СНМ-2133, как перечислено в таблице 4.
Альтернативно, изобретение относится к применению соединения формулы I, II, III или IV; или формулы Ia или Ib; или формулы (X), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для ингибирования васкулогенной мимикрии у субъекта, нуждающегося в этом.
Также изобретение относится к способу ингибирования васкулогенной мимикрии, согласно которому вводят субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективное количество соединения формулы I, II, III или IV; или формулы Ia или Ib; или формулы (X), как определено выше.
Соединение формулы I, II, III или IV; или формулы Ia или Ib; или формулы (X) для применения, как определено выше, можно объединить с дополнительным терапевтическим агентом для применения, в котором дополнительный терапевтический агент представляет собой по меньшей мере один агент, выбранный из группы, состоящей из противораковых агентов, противовоспалительных агентов, антипролиферативных агентов, антигормональных агентов, и любого их сочетания.
Эти и другие аспекты станут очевидными из следующего описания предпочтительного воплощения вместе со следующими чертежами, несмотря на то, что изменения и модификации могут быть выполнены, не отклоняясь от сущности и объема новых идей раскрытия изобретения. Прилагаемые чертежи иллюстрируют одно или более воплощений изобретения и вместе с написанным описанием предназначены для объяснения принципов изобретения. По возможности одни и те же номера ссылок используются на чертежах для отнесения к тем же самым или подобным элементам воплощения.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 демонстрирует микрофотографии, иллюстрирующие ингибирование образования сети ВМ под действием TRX-818 в клетках агрессивной меланомы С8161.
Фиг. 2 демонстрирует микрофотографии, иллюстрирующие ингибирование образования сети ВМ под действием TRX-818 при концентрациях более или равных 5 до 10 нМ в раковых клетках SK-MEL28.
Фиг. 3 представляет собой репрезентативное бинарное изображение, иллюстрирующее влияние разных концентраций TRX-818 на образование межклеточного соединения и длину трубочек в группе, получающей наполнитель.
Фиг. 4 демонстрирует микрофотографии, иллюстрирующие ингибирование образования сети ВМ под действием TRX-818M1 в клетках агрессивной меланомы С8161.
Фиг. 5 демонстрирует микрофотографии, иллюстрирующие ингибирование образования сети ВМ под действием СНМ2133 в клетках агрессивной меланомы С8161.
Фиг. 6A-D демонстрируют влияние TRX-818 на экспрессии Notch 4 ICD, Nodal, CDH5 и EphA2.
Фиг. 7 представляет собой фотографию, иллюстрирующую влияние TRX-818 на экспрессию белка Pro-Nodal.
Фиг. 8 представляет собой фотографию, иллюстрирующую влияние TRX-818 на экспрессию белка и фосфорилированный уровень Smad.
Фиг. 9 демонстрирует влияние TRX-818 на объем опухоли в ортотопической ксенотрансплантатной модели рака толстой кишки НСТ-116 на 43 день после инокуляции опухоли, а: В группе 50 мг/кг QD (от лат. "quaque die" - один раз в день) одно животное было найдено мертвым до завершения исследования, и одна точка измерения выпала при детектировании в ходе анализа выброса β-распределения. b: В группе 20 мг/кг QOD (от лат. "quaque altera die" - один раз в два дня) два животных были найдены мертвыми до завершения исследования, с: В группе Иринотекан 50 Q4D (один раз в четыре дня) одна точка измерения выпала при детектировании в ходе анализа выброса β-распределения. *р<0,05 в сравнении с наполнителем, **р<0,01 в сравнении с наполнителем.
Фиг. 10 демонстрирует влияние TRX-818 на число каналов ВМ в ортотопической ксенотрансплантатной модели рака толстой кишки НСТ-116. *Р<0,05 в сравнении с группой, получающей наполнитель.
Фиг. 11 демонстрирует микрофотографии, иллюстрирующие влияние соединений, структурно подобных TRX-818, на образование сети ВМ в клетках агрессивной меланомы.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение более конкретно описано в следующих примерах, которые являются лишь иллюстративными, поскольку целый ряд модификаций и изменений очевидны квалифицированным специалистам в данной области техники. Разные воплощения изобретения теперь описаны подробно. При ссылке на чертежи подобные числа указывают на подобные компоненты на протяжении всего рассмотрения. Как используется в описании в данном документе и в следующей формуле изобретения, значение единственного числа включает ссылки на множественное число, если из контекста ясно не следует иное. Также как используется в описании в данном документе и в следующей формуле изобретения, значение "в" включает "в" и "на", если из контекста ясно не следует иное. Кроме того, заголовки или подзаголовки могут быть использованы в описании для удобства читателя, что не должно влиять на объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые термины, используемые в этом описании, особо определены ниже.
Определения
Термины, используемые в данном описании, как правило, имеют свои общепринятые в данной области техники значения, в контексте изобретения, и в определенном контексте, когда каждый термин используется. Конкретные термины, которые используют для описания изобретения, обсуждаются ниже или в другом месте в описании для обеспечения дополнительного указания практикующему специалисту касательно описания изобретения. Следует понимать, что один и тот же предмет может быть назван по-разному. Следовательно, альтернативный язык и синонимы можно использовать для одного или более терминов, обсуждаемых в данном документе, и также любое определенное значение, которое приводится, независимо от того разрабатывается ли термин, или обсуждается в данном документе. Для конкретных терминов приводятся синонимы. Использование примеров где-либо в данном описании, включая примеры любых терминов, обсуждаемых в данном документе, является лишь иллюстративным и никаким образом не ограничивает объем и значение изобретения или любого приводимого в качестве примера термина. Подобным образом, изобретение не ограничено разными воплощениями, приводимыми в этом описании.
Термин васкулогенной мимикрии описывает образование проводящих жидкость каналов высоко инвазивными и генетически неуправляемыми опухолевыми клетками. Термин "метастатическая опухоль" относится к видам рака, которые распространяются от места возникновения до другой части тела, включая аномальное образование кровеносных сосудов и сосудистых каналов. Не ограничиваясь этим, метастатические опухоли в настоящем изобретении включают опухоли, которые включают гиперваскулярный метастаз, например, меланому, рак яичников, рак предстательной железы, почечно-клеточную карциному, саркому Юинга, рак молочной железы, нейроэндокринную карциному, карциному щитовидной железы, плоскоклеточную карциному гортани, гепатоцеллюлярную карциному, увеальную меланому, меланому кожи, внутриротовую злокачественную меланому, хориокарциному, первичный рак желчного пузыря, злокачественную стромальную карциному пищевода, мезотелиальную саркому, альвеолярную рабдомиосаркому, рак мочевого пузыря, остеосаркому, астроцитому, феохромоцитому, колоректальный рак, медуллобластому, аденокарциному, стромальные опухоли пищевода, рак гортани, лейкоз, синовиосаркому, глиобластому и рак желудочно-кишечного тракта.
Термин "гиперпролиферативное расстройство" относится к любому заболеванию или расстройству, при котором клетки растут быстрее, чем нормальный рост ткани. Гиперпролиферирующая клетка представляет собой клетку, которая растет быстрее, чем нормальные клетки.
Термин "воспалительное заболевание" относится к состоянию, отличающемуся воспалительным нарушением, и включает обыкновенные угри, болезнь Альцгеймера, артрит, астму, атеросклероз, аутоиммунные заболевания, глютеновую болезнь, хронический простатит, колит, болезнь Крона, дерматит, дивертикулит, гломерулонефрит, гепатит, воспалительные заболевания кишечника, интерстициальный цистит, синдром раздраженного кишечника, эритематозную волчанку, нефрит, болезнь Паркинсона, воспалительные заболевания органов малого таза, ревматоидный артрит, саркоидоз, отторжение трасплантата, язвенный колит и васкулит, не ограничиваясь этим.
Термин "офтальмологическое заболевание", как используется в данном документе, включает возрастную дегенерацию макулы (ВДМ), пролиферативную диабетическую ретинопатию (ПДР), диабетический макулярный отек (ДМО), окклюзию центральной вены сетчатки (ОЦВС), неоваскулярную глаукому, неоваскуляризацию роговицы (трахому) и птеригиум, не ограничиваясь этим.
"Антиангиогенный агент", когда используется в данном документе, относится к соединению или композиции, которая ингибирует ангиогенез, блокируя рост кровеносных сосудов, или разрушает/удаляет ангиогенные сосуды либо in vitro, либо in vivo. Примеры антиангиогенных агентов включают фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС)/рецептор фактора роста эндотелия сосудов (РФРЭС), ингибиторы фактора роста тромбоцитов (ФРТ)/PDEGFR (от англ. platelet-derived epidermal growth factor receptor - тромбоцитарный рецептор эпидермального фактора роста), стероиды, ингибиторы киназ, талидомид итраконазол карбоксиамидотриазол, TNP-470 СМ101, интерферон-альфа (ИФ-α), интерлейкин-12 (ИЛ-12), тромбоцитарный фактор-4, сурамин, SU5416, тромбоспондин, фактор ингибирования ангиогенеза, полученный из хряща, ингибиторы матриксной металлопротеиназы, ангиостатин, эндостатин, 2-метоксиэстрадиол, текогалан, тетратиомолибдат, тромбоспондин, пролактин, αVβ3 ингибиторы, линомид, тасквинимод.
Термины "химиотерапевтический агент" и "противораковый агент" взаимозаменяемы. "Противораковый агент" относится к агенту, который либо ингибирует рост раковых клеток, либо вызывает гибель раковых клеток. Примеры химиотерапевтических агентов включают алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включающие альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилоломеламин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтамин оксида гидрохлорид, мелфалан, новэмбихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урациловый иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин; антибиотики, такие как аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, калихеамицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, доксорубицин, эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, циностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-ФУ); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, триамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, еноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, пропионат дромостанолона, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадреналины, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; пополнитель фолиевой кислоты, такой как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамидгликозид; аминолевулиновую кислоту; амсакрин; бестрабуцил; бизантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элформитин; эллиптиния ацетат; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лонидамин; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нитракрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK.RTM.; разоксан; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; уретан; виндесин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-C"); циклофосфамид; тиотепу; таксаны, например паклитаксел и доцетаксел; хлорамбуцил; гемцитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; платину; этопозид (VP-16); ифосфамид; митомицин С; митоксантрон; винкристин; винорелбин; навельбин; новантрон; тенипозид; дауномицин; аминоптерин; кселоду; ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (ДФМО); ретиноевую кислоту; эсперамицины; капецитабин; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из вышеперечисленных соединений. В это определение также включены антигормональные агенты, которые используются для регулирования или ингибирования действия гормона на опухоли, такие как антиэстрогены, включающие, например, тамоксифен, ралоксифен, 4(5)-имидазолы, ингибирующие ароматазу, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY 117018, онапристон и торемифен (Фарестон); и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и гозерелин; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из вышеперечисленных соединений.
Термин "арил" относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе от 6 до 20 атомов углерода, имеющей одиночное кольцо (например, фенил) или многочисленные конденсированные (сочлененные) кольца, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим (например, нафтил, дигидрофенантренил, флуоренил или антрил). Предпочтительные арилы включают фенил, нафтил и подобные. Арил необязательно может представлять собой двухвалентный радикал, представляя тем самым арилен.
Арил необязательно может быть замещен одним или более чем одним алкилом, алкенилом, алкокси, гало, галоалкилом, гидрокси, гидроксиалкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, циклоалкилом, алканоилом, алкоксикарбонилом, амино, имино, алкиламино, ациламино, нитро, трифторметилом, трифторметокси, карбокси, карбоксиалкилом, кето, тиоксо, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, циано, ацетамидо, ацетокси, ацетилом, бензамидо, бензолсульфинилом, бензолсульфонамидо, бензолсульфонилом, бензолсульфониламино, бензоилом, бензоиламино, бензоилокси, бензилом, бензилокси, бензилоксикарбонилом, бензилтио, карбамоилом, карбаматом, изоцианато, сульфамоилом, сульфинамоилом, сульфино, сульфо, сульфоамино, тиосульфо, NR<x>R<y> и/или COOR<x>, где каждый R<x> и R<y> независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкил или гидрокси.
Термин "производное или аналог" соединения относится к химически модифицированному соединению, где химическая модификация происходит по одной или более чем одной функциональной группе соединения и в ароматической, алициклической или гетероциклической структурах при наличии. Однако ожидается, что производное или аналог сохраняет фармакологическую активность соединения, из которого получено.
Концентрации, количества и т.п. разных компонентов часто представлены в формате диапазона на протяжении этого раскрытия изобретения. Описание в формате диапазона приводится лишь для удобства и краткости и не должно рассматриваться как неизменяемое ограничение объема заявленного изобретения. Таким образом, следует считать, что описание диапазона в частности раскрывает все возможные поддиапазоны, а также отдельные численные значения в этом диапазоне. Например, следует считать, что описание диапазона, такого как 1% до 8%, в частности раскрывает поддиапазоны, такие как 1% до 7%, 2% до 8%, 2% до 6%, 3% до 6%, 4% до 8%, 3% до 8% и т.п., а также отдельные числа в этом диапазоне, такие как 2%, 5%, 7% и т.п. Это толкование применяется независимо от ширины диапазона и во всех контекстах на протяжении этого раскрытия изобретения.
Соединения, описанные в данном документе, раскрыты в WO 2012/009519, которая включена в данный документ полностью путем ссылки на нее.
Термин "лечить" или "лечение" относится к введению эффективного количества терапевтического агента субъекту, нуждающемуся в этом, с целью вылечить, облегчить, ослабить, исправить, улучшить или предотвратить заболевание, его симптомы или предрасположенность к нему. Такой субъект может быть установлен специалистом в области медицины, исходя из результатов любого подходящего способа диагностики.
"Эффективное количество" относится к количеству активного агента, которое необходимо, чтобы обеспечить терапевтический эффект у субъекта, получающего лечение. Эффективные дозы изменяются, как признано квалифицированными специалистами в данной области техники, в зависимости от способов введения, применения эксципиента и возможности совместного применения с другим терапевтическим воздействием.
QD×28 означает, что животные получали дозу один раз в день в течение 28 дней. QOD×7 означает, что животные получали дозу через день, всего 7 доз. Q4D×3 означает, что животные получали дозу один раз в 4 дня, всего 3 дозы.
Термин "МЭД" относится к "минимальной эффективной дозе".
"Guidance for Industry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers", опубликованное Управлением по контролю за продуктами и лекарствами Министерства здравоохранения и социального обеспечения США раскрывает, что "эквивалентную дозу для человека" можно получить расчетным путем по следующей формуле:
ЭДЧ = доза для животного в мг/кг × (вес животного в кг/вес человека в кг)0,33.
Изобретение относится к новому применению арил-хинолиновых производных, а именно к арил-хинолиновым производным для применения в ингибировании васкулогенной мимикрии и лечении заболеваний или состояний, связанных с аберрантной сосудистой морфологией и функцией и/или отличающихся наличием васкулогенной мимикрии, у субъекта, нуждающегося в этом. В частности, изобретение относится к арил-хинолиновым производным для применения в лечении высоко метастатических опухолей, гиперпролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний и офтальмологических заболеваний, отличающихся наличием сети сосудистой мимикрии.
Изобретение можно применять в сочетании с другими антиметастатическими онкологическими способами лечения, или в сочетании со способами лечения для усиления терапевтических эффектов анти-ангиогенных, химиотерапевтических или иммунотерапевтических агентов в лечении высоко агрессивного метастатического распространения опухолевых клеток или других пролиферативных расстройств.
Примеры
Без намерения ограничить объем изобретения примеры инструментов, приборов, способов и связанных с ними результатов согласно воплощениям настоящего изобретения приводятся ниже. Отметим, что заголовки или подзаголовки могут быть использованы в примерах для удобства читателя, что никаким образом не должно ограничивать объем изобретения. Кроме того, определенные теории выдвинуты и раскрыты в данном документе; однако они никаким образом, являются ли они верными или ошибочными, не должны ограничивать объем изобретения, поскольку изобретение применяется согласно изобретению без учета любой конкретной теории или схемы выполнения.
Пример 1
TRX-818 ингибирует образование сети васкулогенной мимикрии в клетках агрессивной меланомы
Figure 00000008
Растворы TRX-818 (2-(3-фторфенил)-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-ил-фосфат) получали, как указано ниже. TRX-818 в форме натриевой соли взвешивали, растворяли в стерильной воде для тканевой культуры, получая 10 мМ исходный раствор заранее. Затем исходный раствор разделяли на аликвоты, и их хранили замороженными до применения. Свежую аликвоту исходного раствора размораживали и разбавляли последовательно, используя среду для культивирования клеток, получая конечный рабочий раствор в день анализа.
Клетки агрессивной меланомы человека (С8161 или SK-MEL28; 1×105) высевали в трехмернополимеризованный MATRIGEL™ (75 мкл) для анализа сети ВМ. Клетки С8161 или SK-MEL28 обрабатывали в течение 24 часов 0,5, 1, 5, 10, 25 или 50, или 100 нМ TRX-818 через 5 или 24 часа после связывания клеток. Другой набор клеток меланомы высевали в пластиковый лоток и обрабатывали в течение такого же времени перед определением жизнеспособности клеток С8161 или SK-MEL28 при использовании Guava Nexin Assay (Millipore, США).
Изображение сети ВМ получали, используя сканирующий микроскоп с конфокальным лазером, оснащенный камерой с регулируемой средой, чтобы отслеживать отклик раковых клеток на исследуемое соединение. Затем изображения оцифровывали и потом анализировали, используя программное обеспечение Angiosys. Четыре изображения на образец анализировали, чтобы определить число соединений и суммарную длину трубочек образования ВМ. Изменения представляли в процентах относительно контрольной группы, обработанной наполнителем. Стерильную деионизированную воду (сорта, подходящего для тканевой культуры) использовали в качестве наполнителя в контрольной группе.
Образование сети ВМ ингибируется при концентрациях более или равных 5 до 10 нМ TRX-818 в раковых клетках С8161 или SK-MEL28 (фиг. 1 и 2). При всех исследуемых концентрациях TRX-818 значительно уменьшалось число межклеточных соединений и суммарная длина образования трубочек, что необходимо для образования ВМ (фиг. 3). Максимальное снижение межклеточных соединений достигалось при 5 нМ (43% снижения) TRX-818, тогда как максимальное снижение суммарной длины трубочек достигалось при 50 нМ TRX-818 (48% уменьшения). Данные результаты обобщены в таблице 1 и говорят о том, что TRX-818 при концентрации более или равной 10 нМ ингибирует образование сети ВМ, разрывая взаимодействия клетка-клетка и/или клетка-матрикс, что может предварять антипролиферативную активность TRX-818 в раковых клетках. Таблица 1 демонстрирует влияние TRX-818 ни число межклеточных соединений и суммарную длину трубочек относительно контрольной группы. Данные представлены в процентах снижения относительно контрольной группы, обработанной наполнителем.
Figure 00000009
Подобные исследования проводили с примерами соединений TRX-818M1 и СНМ-2133. Графические результаты показаны на фиг. 4 и 5, соответственно.
Пример 2
Влияние TRX-818 на уровни матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) белков ВМ
Чтобы определить, уменьшил ли TRX-818 образование сети ВМ, изменив уровни основных белков ВМ, его влияние на экспрессию Nodal, Notch4, VE-кадгерина (CDHE5) или эфринового рецептора А2 (Eph А2) определяли, используя количественную полимеразную цепную реакцию в реальном времени (кПЦР-РВ). 2×106 клеток агрессивной меланомы человека (С8161) обрабатывали 10 нМ TRX-818 в течение 8, 24, 48 или 72 часов. Стерильную деионизированную воду (сорта, подходящего для тканевой культуры) использовали в качестве наполнителя.
Уровни мРНК внутриклеточного домена Notch4 (Notch 4 ICD) и Nodal уменьшались на 75% и 80%, соответственно, по сравнению с контрольной группой после 8 часов обработки. Уровни мРНК Notch4 ICD и Nodal оставались при 50% и 70% контрольных клеток, соответственно, после 72 часов обработки (фиг. 6A-D). Уровни мРНК CDH5 уменьшались на 70% после 8 часов обработки (10 нМ) по сравнению с контрольной группой. Уровень мРНК CDH5 оставался при 50% контрольных клеток после 72 часов непрерывного воздействия 10 нМ TRX-818 (фиг. 6A-D). Данные результаты говорят о том, что TRX-818 уменьшал образование сети ВМ, ингибируя экспрессию мРНК Notch, Nodal и CDHE5, но не EphA2.
Пример 3
Влияние TRX-818 на уровни белков Nodal и Smad
Чтобы дополнительно понять, как TRX-818 изменяет сигнальные пути, необходимые для образования сети ВМ, уровни белков Pro-Nodal, Smad2 и фосфорилированного Smad2 (P-Smad2) определяли, используя анализ иммуноблоттинга. В день исследования TRX-818 получали, как описано в примере 1. Клетки С8161 не обрабатывали (контрольные) или обрабатывали 10 нМ TRX-818 в течение 1, 4, 8 и 24 часов. Экспрессию белка Nodal и суммарного Smad2, и Р-Smad2 анализировали с помощью анализа иммуноблоттинга. 5×106 клеток агрессивной меланомы человека (С8161) высевали в пластиковый лоток в присутствии 10 нМ TRX-818, и суммарные белки собирали для анализа. Для определения уровней белков Nodal и P-Smad2 40 мкг и 25 мкг суммарных белков использовали для электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия (ДСН-ПААГ) и иммуноблоттинга, соответственно. Уровень белка β-актина использовали для нормирования, чтобы обеспечить равную загрузку белка.
Один час обработки клеток С8161 10 нМ TRX-818 давал в результате 4% уменьшения экспрессии белка Nodal (детектируется как Pro-Nodal по сравнению с контрольными клетками). Четырех - восьмичасовая обработка давала в результате 28% уменьшения уровней белка, тогда как 24 часа обработки давали в результате 63% уменьшения уровня белка Pro-Nodal (фиг. 7). Двадцать четыре часа обработки также снижали уровень фосфорилирования Smad-2 (фиг. 8). Данные результаты говорят о том, что TRX-818 снижал образование сети ВМ, уменьшая уровни белков Nodal и фосфо-Smad2 в клетках С8161, как обобщено в таблице 2, которая демонстрирует обобщение влияния TRX-818 на уровень белка Smad и его фосфорилирование.
Figure 00000010
В целом, TRX-818 ингибировал образование сети ВМ в клетках агрессивной меланомы, уменьшая транскрипцию, трансляционную экспрессию и посттрансляционную модификацию основных белков. Во-первых, TRX-818 значительно снижал уровни мРНК Nodal, Notch4 ICD и VE-кадгерина (CDH5). Во-вторых, TRX-818 снижал экспрессию белка Pro-Nodal, который является предшественником Nodal, и фосфорилирование Smad2. Данные результаты говорят о том, что TRX-818 может эффективно предотвращать сигнальные пути от восходящего до нисходящего для образования сети ВМ.
Пример 4
Влияние TRX-818 на ортотопической ксенотрансплантатной модели рака толстой кишки человека НСТ-116
Ингибирующее влияние TRX-818 на рост опухоли и образование ВМ НСТ-116, высоко метастатической опухоли толстой кишки, исследовали на ортотопической ксенотрансплантатной модели НСТ-116. Оценивали влияние TRX-818 на образование сосудистой или сосудисто-подобной (васкулогенная мимикрия, ВМ) сети в ходе иммуногистохимического окрашивания (ИГХ) на ортотопической ксенотрансплантатной модели рака толстой кишки человека, зараженной клеточными линиями рака толстой кишки НСТ116.
Шесть групп включали в это исследование (десять мышей/группа). Это были: группа 1, 20 мг/кг TRX-818, полученных при пероральном введении; группа 2, 50 мг/кг TRX-818, полученных при пероральном введении; группа 3, 100 мг/кг TRX-818, полученных при пероральном введении; группа 4, 20 мг/кг TRX-818, полученных при внутривенной инъекции; группа 5, 50 мг/кг иринотекана, полученных при внутрибрюшинной инъекции; группа 6, группа, получающая наполнитель. Режим дозирования для Г1, Г2, Г3 и Г6 представлял собой QD×28 и для Г4 представлял собой QOD×7. Вес тела контролировали для оценки безопасности. Размер опухоли и вес опухоли измеряли в конце прижизненного исследования. Процент ингибирования роста опухоли (ИРО %) вычисляли по завершении исследования для оценки противоопухолевого эффекта. Средний вес тела исследуемой мыши в день 1 составлял ~ 20 грамм и уменьшался до ~17-19 грамм в конце исследования (день 42).
В конце 28-дневного дозирования использовали СО2 анестезию (1 минута) с последующей цервикальной дислокацией для эвтаназии мышей в исследовании до вырезания опухолей и легких. Сначала выполняли вентральный срединный разрез и толстую кишку с первичной опухолью вырезали и собирали. Сбор опухоли завершали за 3 минуты после эвтаназии. Ткани промывали фосфатно-буферным солевым раствором (ФБСР), чтобы удалить кровь перед фиксацией.
Число каналов с CD31+ / красными кровяными тельцами (ККТ)+ или CD31- / ККТ+ подсчитывали на всем участке каждого образца в каждой группе, и число сосудов с CD31 позитивным или негативным окрашиванием подсчитывали, исходя из 5 световых полей (200х) под микроскопом. Сосудистая сеть была представлена CD31+ / ККТ+ окрашиванием, тогда как сеть ВМ была представлена CD31- / ККТ+ окрашиванием, поскольку образование ВМ не зависит от эндотелиальных клеток сосудов. Оценку выполнял объективный наблюдатель в слепом режиме (с маскированием данных для наблюдателя).
В ортотопической ксенотрансплантатной модели рака толстой кишки человека НСТ-116 (Орто) TRX-818 при 50 мг/кг значительно снижал объем опухоли на 49% по сравнению с группой, получающей наполнитель (фиг. 9). МЭД для перорального введения TRX-818 составляла 50 мг/кг.
Среднее число каналов с CD31- / ККТ+ как в группе 3 (TRX-818 100 мг/кг QD×28, перорально (п/о)), так и группе 5 (иринотекан 50 мг/кг Q4D×3, интраперитонеально (и/п)) было значительно уменьшено по сравнению с группой, получающей наполнитель (фиг. 10). CD31- соответствовал образованию васкулогенной мимикрии (ВМ). Данные результаты говорили о том, что соединение TRX-818 в качестве единственного агента демонстрировало положительное влияние на ингибирование опухолевых клеток НСТ116, образующих структуру васкулогенной мимикрии. Таблица 3 показывает число каналов ВМ (CD31- / ККТ+) в ортотопической ксенотрансплантатной модели рака толстой кишки человека НСТ116.
Figure 00000011
Примечание: а. Среднее число ± СОС; b. по сравнению с контрольной группой, получающей наполнитель. Р-значение получают из 2-стороннего U критерия Манна-Уитни, некоррелированного из множественных сравнений.
Пример 5
TRX-818M1 ингибирует образование сети васкулогенной мимикрии в клетках агрессивной меланомы
Figure 00000012
Figure 00000013
Растворы TRX-818M1 (2-(3-фторфенил)-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-5-ил) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что TRX-818M1 использовали вместо TRX-818 в форме натриевой соли.
Клетки агрессивной меланомы человека (С8161, 7,5×104) высевали, как раскрыто в примере 1. Клетки С8161 обрабатывали в течение 4 часов или 24 часов 0,3, 1 или 5 нМ TRX-818M1. Другой набор клеток меланомы высевали в пластиковый лоток и обрабатывали в течение такого же времени перед определением жизнеспособности клеток С8161.
Образование сети ВМ ингибировалось в раковых клетках С8161 при всех исследуемых концентрациях TRX-818M1 (фиг. 4). По-видимому, TRX-818M1 является сильнодействующим сосудистым разрушающим агентом, эффективным при пикомолярных концентрациях (~0,3 нМ). Более высокие концентрации в диапазоне нМ вызывали гибель клеток.
Пример 6
СНМ-2133 ингибирует образование сети васкулогенной мимикрии в клетках агрессивной меланомы
Figure 00000014
Растворы СНМ-2133 (2-(2-фторфенил)-6,7-метилендиоксихинолин-4-он) получали таким же образом, как в примерах 1 и 5. Образование сети ВМ ингибировалось в раковых клетках С8161 при всех исследуемых концентрациях СНМ-2133 (фиг. 5). По-видимому, СНМ-2133 является сильнодействующим сосудистым разрушающим агентом, эффективным при пикомолярных концентрациях (~0,3 нМ).
Пример 7
Ингибирование образования сети васкулогенной мимикрии в клетках агрессивной меланомы
Соединения 16-24, 37-45, 48-53, 124-143, 143а, 143b, 144, 144а, 144b, 146-147, 152-153, 157-158, 166-169, показанные в таблице 4, синтезировали согласно способу, раскрытому в патенте США №8524740. Их влияния на ингибирование образования сети васкулогенной мимикрии в клетках агрессивной меланомы исследовали, используя способ, описанный в примере 1.
Пример 8
Влияние на уровни мРНК белков ВМ Соединения, показанные в таблице 4, исследовали на их влияния на уровни мРНК белков ВМ, используя способ, описанный в примере 2.
Пример 9
Влияние на уровни белков Nodal и Smad
Соединения, показанные в таблице 4, исследовали на их влияния на уровни белков Nodal и Smad, используя способ, описанный в примере 3.
Пример 10
Влияние хинолиновых производных на ортотопической ксенотрансплантатной модели рака толстой кишки человека НСТ-116
Соединения, показанные в таблице 4, исследовали на их эффекты, используя ортотопическую ксенотрансплантатную модель рака толстой кишки человека НСТ-116, как описано в примере 4.
Пример 11
Влияние соединений, структурно подобных TRX-818, на ингибирование васкулогенной мимикрии
Соединения, структурно подобные TRX-818 MI (т.е. соединению №38), исследовали на их влияние на ингибирование васкулогенной мимикрии. Клетки агрессивной меланомы человека (SK-MEL-28 от АТСС®; 7,5×104/мл среды) высевали в покрытый трехмернополимеризованным MATRIGEL™ 24-луночный планшет. Через 18 часов после высевания клеток образовывалась сеть ВМ. Затем среду заменяли отрицательными контролями (необработанный и диметилсульфоксидом (ДМСО) обработанный контроли), положительным контролем (100 нМ TRX-818M1) или 100 нМ каждого исследуемого соединения. За образованием сети ВМ наблюдали через 0 часов, 5 часов и 24 часа после обработки.
Было установлено, что соединения, структурно подобные TRX-818, демонстрировали ингибирующее влияние на образование сети ВМ. Клетки SK-MEL28 (клеточная линия меланомы человека), обработанные соединениями TRX-818М1 (положительный контроль, соед. 38), 43, 52, 147, А6, В1, В3, С4 и С6 при 100 нМ, показывают умеренную потерю сети ВМ через 5 часов после обработки по сравнению с отрицательными контролями (необработанный и ДМСО обработанный контроли) и заметную потерю сети ВМ через 24 часа после обработки (фиг. 11). Следует отметить, что концентрация в 100 нМ исследуемых соединений является ингибирующей для образования сети ВМ, она является слегка цитотоксической для клеток SK-MEL-28.
Figure 00000015
,
где W представляет собой ароматическую группу, выбранную из группы, состоящей из замещенного бензола (формула Ia или Ib), нафтила, хинолина, бензофуранила, бензотиофена или антрацена;
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Настоящее изобретение не ограничено конкретными формами, как иллюстрировано, и все модификации, не отступающие от сущности и объема настоящего изобретения, находятся в объеме, как определено в прилагаемой формуле изобретения. Воплощения и примеры выбраны и описаны, чтобы объяснить принципы изобретения и их практическое применение, чтобы позволить другим квалифицированным специалистам в данной области техники использовать изобретение и разные воплощения и с разными модификациями, как и подходящие для конкретного предполагаемого использования. Альтернативные воплощения станут очевидны квалифицированным специалистам в области техники, к которой настоящее изобретение относится, не отступая от его сущности и объема. Некоторые ссылки, которые могут включать патенты, заявки на патент и разные публикации, приводятся и обсуждаются в описании данного изобретения. Цитирование и/или обсуждение таких ссылок приводится только для разъяснения описания настоящего изобретения и не является допущением, что любая такая ссылка относится к предшествующему уровню техники изобретения, описанного в данном документе. Все ссылки, приводимые и обсуждаемые в данном описании, включены в данный документ полностью путем ссылки на них и до такой же степени, как если бы каждая ссылка была включена отдельно посредством ссылки.

Claims (79)

1. Способ ингибирования метастатической опухоли, ассоциированной с васкулогенной мимикрией, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I:
Figure 00000068
или его фармацевтически приемлемой соли,
где:
R2', R3', R4', R5' и R6' независимо представляют собой Н, (СН2)nCH3, (CH2)nYH, Y(CH2)nCH3, Y(CH2)nYH, Y(CH2)nNR8R9, X или (CH2)nNR8R9, или R3' представляет собой ОР(=O)(O-бензил)2,
где n представляет собой целое число от 0 до 4, Y представляет собой О или S, X представляет собой F, Cl или Br, и R8 и R9 независимо представляют собой Н, (CH2)nYH, (CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1) или (СН2)nCH3, где n и Y являются такими, как определено выше, и m представляет собой целое число от 0 до 4;
R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой Н, (CH2)nCH3, (CH2)nYH, Y(CH2)nCH3, Y(CH2)nYH, Y(CH2)nNR8R9, X, (CH2)nNR8R9, (CH2)nN, где n, Y, X, R8 и R9 являются такими, как определено выше, или R4 и R5 вместе представляют собой -Y(CH2)nY-, или R3 и R4 вместе представляют собой -Y(CH2)nY-, где n представляет собой целое число от 1 до 4, Y, X, R8 и R9 являются такими, как определено выше, или R3 представляет собой О-бензил; и
R1 и R1' независимо представляют собой Н, Li+, Na+, K+, Са++, Mg++, N+R8R9R10R11 или бензил, где R10 и R11 независимо представляют собой Н, (CH2)nYH, (CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1) или (CH2)nCH3, n представляет собой целое число от 0 до 4, Y, m, R8 и R9 являются такими, как определено выше.
2. Способ ингибирования метастатической опухоли, ассоциированной с васкулогенной мимикрией, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы II:
Figure 00000069
или его фармацевтически приемлемой соли,
где:
R2', R3', R4', R5' и R6' независимо представляют собой Н, (СН2)nCH3, (CH2)nYH, Y(CH2)nCH3, Y(CH2)nYH, Y(CH2)nNR8R9, X или (CH2)nNR8R9, или R3' представляет собой ОР(=O)(O-бензил)2,
где n представляет собой целое число от 0 до 4, Y представляет собой О или S, X представляет собой F, Cl или Br, и R8 и R9 независимо представляют собой Н, (CH2)nYH, (CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1) или (СН2)nCH3, где n и Y являются такими, как определено выше, и m представляет собой целое число от 0 до 4;
R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой Н, (CH2)nCH3, (CH2)nYH, Y(CH2)nCH3, Y(CH2)nYH, Y(CH2)nNR8R9, X, (CH2)nNR8R9, (CH2)nN, где n, Y, X, R8 и R9 являются такими, как определено выше, или R4 и R5 вместе представляют собой -Y(CH2)nY-, или R3 и R4 вместе представляют собой -Y(CH2)nY-, где n представляет собой целое число от 1 до 4, Y, X, R8 и R9 являются такими, как определено выше, или R3 представляет собой О-бензил; и
R1 и R1' независимо представляют собой Н, Li+, Na+, K+, Са++, Mg++, N+R8R9R10R11 или бензил, где R10 и R11 независимо представляют собой Н, (CH2)nYH, (CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1) или (CH2)nCH3, n представляет собой целое число от 0 до 4, Y, m, R8 и R9 являются такими, как определено выше.
3. Способ ингибирования метастатической опухоли, ассоциированной с васкулогенной мимикрией, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы III:
Figure 00000070
или его фармацевтически приемлемой соли,
где:
R2', R3 ', R4', R5' и R6' независимо представляют собой Н, (СН2)nCH3, (CH2)nYH, Y(CH2)nCH3, Y(CH2)nYH, Y(CH2)nNR8R9, X или (CH2)nNR8R9, или R3' представляет собой ОР(=O)(O-бензил)2,
где n представляет собой целое число от 0 до 4, Y представляет собой О или S, X представляет собой F, Cl или Br, и R8 и R9 независимо представляют собой Н, (CH2)nYH, (CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1) или (СН2)nCH3, где n и Y являются такими, как определено выше, и m представляет собой целое число от 0 до 4;
R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой Н, (CH2)nCH3, (CH2)nYH, Y(CH2)nCH3, Y(CH2)nYH, Y(CH2)nNR8R9, X, (CH2)nNR8R9, (CH2)nN, где n, Y, X, R8 и R9 являются такими, как определено выше, или R4 и R5 вместе представляют собой -Y(CH2)nY-, или R3 и R4 вместе представляют собой -Y(CH2)nY-, где n представляет собой целое число от 1 до 4, Y, X, R8 и R9 являются такими, как определено выше, или R3 представляет собой О-бензил; и
R1 и R1' независимо представляют собой Н, Li+, Na+, K+, Са++, Mg++, N+R8R9R10R11 или бензил, где R10 и R11 независимо представляют собой Н, (CH2)nYH, (CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1) или (CH2)nCH3, n представляет собой целое число от 0 до 4, Y, m, R8 и R9 являются такими, как определено выше.
4. Способ ингибирования метастатической опухоли, ассоциированной с васкулогенной мимикрией, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы IV:
Figure 00000071
или его фармацевтически приемлемой соли,
где:
R2', R3', R4', R5' и R6' независимо представляют собой Н, (СН2)nCH3, (CH2)nYH, Y(CH2)nCH3, Y(CH2)nYH, Y(CH2)nNR8R9, X или (CH2)nNR8R9, или R3' представляет собой ОР(=O)(O-бензил)2,
где n представляет собой целое число от 0 до 4, Y представляет собой О или S, X представляет собой F, Cl или Br, и R8 и R9 независимо представляют собой Н, (CH2)nYH, (CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1) или (СН2)nCH3, где n и Y являются такими, как определено выше, и m представляет собой целое число от 0 до 4;
R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой Н, (CH2)nCH3, (CH2)nYH, Y(CH2)nCH3, Y(CH2)nYH, Y(CH2)nNR8R9, X, (CH2)nNR8R9, (CH2)nN, где n, Y, X, R8 и R9 являются такими, как определено выше, или R4 и R5 вместе представляют собой -Y(CH2)nY-, или R3 и R4 вместе представляют собой -Y(CH2)nY-, где n представляет собой целое число от 1 до 4, Y, X, R8 и R9 являются такими, как определено выше, или R3 представляет собой О-бензил; и
R1 и R1' независимо представляют собой Н, Li+, Na+, K+, Са++, Mg++, N+R8R9R10R11 или бензил, где R10 и R11 независимо представляют собой Н, (CH2)nYH, (CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1) или (CH2)nCH3, n представляет собой целое число от 0 до 4, Y, m, R8 и R9 являются такими, как определено выше.
5. Способ ингибирования метастатической опухоли, ассоциированной с васкулогенной мимикрией, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I):
Figure 00000072
или его фармацевтически приемлемой соли,
где:
R2', R3', R4', R5' и R6' независимо представляют собой Н, (CH2)nYH, Y(CH2)nCH3 или X, или R5' представляет собой -O-Р(=O)(ОН)2 или -ОР(=O)(O-бензил)2, n представляет собой целое число от 0 до 4, Y представляет собой О или S, X представляет собой F, Cl или Br;
R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой Н, (CH2)nYH, Y(CH2)nCH3, X, (CH2)nNR8R9, (CH2)nN, где n, Y, X являются такими, как определено выше, или R4 и R5 вместе представляют собой -Y(CH2)nY-, или R3 и R4 вместе представляют собой -Y(CH2)nY-, где n представляет собой целое число от 1 до 4, Y является таким, как определено выше, или R5 представляет собой -O-Р(=O)(ОН)2 или -OP-(=O)(OCH2Ph)2, и R8 и R9 независимо представляют собой (СН2)nCH3.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где все R2', R3', R4', R5' и R6' представляют собой Н; или один из R2', R3', R4', R5' и R6' представляет собой F, ОСН3 или (CH2)nNR8R9, а другие из них представляют собой Н, где n, R8 и R9 являются такими, как определено в п. 1.
7. Способ по любому из пп. 1-5, где все R2, R3, R4 и R5 представляют собой Н; или один из R2, R3, R4 и R5 представляет собой F, ОСН3, Y(CH2)nCH3 или (CH2)nNR8R9, а другие из них представляют собой Н; или R2 и R5 представляют собой Н, a R3 и R4 вместе представляют собой -O(СН2)nO-, где n представляет собой целое число от 1 до 4, Y, R8 и R9 являются такими, как определено в п. 1.
8. Способ по любому из пп. 1-5, где R1 и R1' независимо представляют собой Н, Na+ или K+.
9. Способ по п. 7, где R2 и R5 представляют собой Н, a R3 и R4 вместе представляют собой -O(СН2)O-; и все R2', R3', R4' и R5' представляют собой Н, a R6' представляет собой F.
10. Способ по п. 7, где R4 представляет собой ОСН3, и R2, R3 и R5 представляют собой Н; и R5' представляет собой F, a R2', R3', R4' и R6' представляют собой Н.
11. Способ по п. 7, где R2 и R5 представляют собой Н, a R3 и R4 вместе представляют собой -O(СН2)O-; и все R2', R3', R4' и R6' представляют собой Н, a R5' представляет собой ОСН3.
12. Способ по п. 5, где один из R2', R3', R4', R5' и R6' представляет собой F или ОСН3.
13. Способ по п. 5, где один из R2, R3, R4 и R5 представляет собой Y(CH2)nCH3 или (CH2)nNR8R9, а другие из них представляют собой Н; или R2 и R5 представляют собой Н, a R3 и R4 вместе представляют собой -O(СН2)O-.
14. Способ по п. 13, где R2 и R5 представляют собой Н, a R3 и R4 вместе представляют собой -O(СН2)O-, и все R2', R3', R4', R5' представляют собой Н, а R6' представляет собой F.
15. Способ по п. 5, где соединение представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000073
Figure 00000074
16. Способ ингибирования, снижения и облегчения метастатической опухоли, ассоциированной с васкулогенной мимикрией, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы Ia или Ib:
Figure 00000075
или его фармацевтически приемлемой соли,
где:
R2', R3', R4', R5', R6' независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, (СН2)nCH3, (CH2n)ОН, O-(СН2)nCH3, O(CH2)nOH, (CH2n)SH, S-(CH2)nCH3, S(CH2)nSH, O(CH2)nSH, S(CH2)nOH, (CH2)nNR8R9, O(CH2)nNR8R9 или S(CH2)nNR8R9, или R3' представляет собой ОР(=O)(O-бензил)2, и
где R8 и R9 независимо представляют собой Н, (СН2)nCH3, (CH2n)ОН, (CH2n)SH, (CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1), и каждый n и m представляет собой целые числа от 0 до 4;
R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, (СН2)nCH3, (СН2)nOH, O(СН2)nCH3, O(СН2)nOH, O(CH2)nNR8R9, (CH2)nSH, S(CH2)nCH3, S(CH2)nSH, S(CH2)nNR8R9, (CH2)nNR8R9, (CH2)nN, где n, R8 и R9 являются такими, как определено выше, или R4 и R5 вместе представляют собой -O(СН2)nO- или -S(CH2)nS-, или R3 и R4 вместе представляют собой -O(СН2)nO- или -S(CH2)nS-, где n представляет собой целое число от 1 до 4, R8 и R9 являются такими, как определено выше, или R3 представляет собой О-бензил;
или R5 представляет собой OP=OOR1OR1', и R1 и R1' независимо представляют собой Н, Li+, Na+, K+, Са++, Mg++, N+R8R9R10R11 или бензил, где R10 и R11 независимо представляют собой Н, (CH2)nYH, (CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1) или (CH2)nCH3, n представляет собой целое число от 0 до 4, Y представляет собой О или S, m, R8 и R9 являются такими, как определено выше.
17. Способ ингибирования, снижения и облегчения метастатической опухоли, ассоциированной с васкулогенной мимикрией, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (X):
Figure 00000076
или его фармацевтически приемлемой соли,
где W представляет собой ароматическую группу, выбранную из группы, состоящей из нафтила, хинолина, бензофуранила, бензотиофена, антрацена и замещенного бензола формулы (Y):
Figure 00000077
и где:
R2', R3', R4', R5', R6' независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, (СН2)nCH3, (CH2n)ОН, O-(СН2)nCH3, O(СН2)nOH, (CH2n)SH, S-(CH2)nCH3, S(CH2)nSH, O(CH2)nSH, S(CH2)nOH, (CH2)nNR8R9, O(CH2)nNR8R9 или S(CH2)nNR8R9, или R3' представляет собой ОР(=O)(O-бензил)2, и
где R8 и R9 независимо представляют собой Н, (СН2)nCH3, (CH2n)ОН, (CH2n)SH, (CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1), и каждый n и m представляет собой целые числа от 0 до 4;
R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, (СН2)nCH3, (СН2)nOH, O(СН2)nCH3, O(СН2)nOH, O(CH2)nNR8R9, (CH2)nSH, S(CH2)nCH3, S(CH2)nSH, S(CH2)nNR8R9, (CH2)nN, (CH2)nNR8R9, где n, R8 и R9 являются такими, как определено выше, R4 и R5 вместе представляют собой -O(СН2)nO- или -S(CH2)nS-, или R3 и R4 вместе представляют собой -O(CH2)nO-, -S(CH2)nS-, где n представляет собой целое число от 1 до 4, R8 и R9 являются такими, как определено выше, или R3 представляет собой О-бензил;
или R5 представляет собой OP=OOR1OR1', и R1 и R1' независимо представляют собой Н, Li+, Na+, K+, Са++, Mg++, N+R8R9R10R11 или бензил, где R10 и R11 независимо представляют собой Н, (CH2)nYH, (CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1) или (CH2)nCH3, n представляет собой целое число от 0 до 4, Y представляет собой О или S, m, R8 и R9 являются такими, как определено выше.
18. Способ по п. 5, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
19. Способ по любому из пп. 1-18, где метастатическая опухоль представляет собой по меньшей мере одну опухоль, выбранную из группы, состоящей из: меланомы, рака яичников, рака предстательной железы, почечно-клеточной карциномы, саркомы Юинга, рака молочной железы, нейроэндокринной карциномы, карциномы щитовидной железы, плоскоклеточной карциномы гортани, гепатоцеллюлярной карциномы, увеальной меланомы, меланомы кожи, внутриротовой злокачественной меланомы, хориокарциномы, первичного рака желчного пузыря, злокачественной стромальной карциномы пищевода, мезотелиальной саркомы, альвеолярной рабдомиосаркомы, рака мочевого пузыря, остеосаркомы, астроцитомы, феохромоцитомы, колоректального рака, медуллобластомы, аденокарциномы, стромальных опухолей пищевода, рака гортани, лейкоза, синовиосаркомы, глиобластомы и рака желудочно-кишечного тракта.
20. Способ по любому из пп. 1-19, дополнительно включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, дополнительного противоракового агента.
RU2017144286A 2015-06-03 2016-06-02 Новое применение арил-хинолиновых производных в качестве ингибиторов васкулогенной мимикрии RU2685731C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562170425P 2015-06-03 2015-06-03
US62/170,425 2015-06-03
PCT/US2016/035441 WO2016196742A1 (en) 2015-06-03 2016-06-02 Novel use of aryl-quinolin derivatives as inhibitors of vasculogenic mimicry

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2685731C1 true RU2685731C1 (ru) 2019-04-23

Family

ID=57442304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017144286A RU2685731C1 (ru) 2015-06-03 2016-06-02 Новое применение арил-хинолиновых производных в качестве ингибиторов васкулогенной мимикрии

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9717721B2 (ru)
EP (1) EP3302488B1 (ru)
JP (1) JP6648160B2 (ru)
KR (2) KR102087565B1 (ru)
CN (1) CN107921047B (ru)
AU (1) AU2016270874B2 (ru)
BR (1) BR112017026104A2 (ru)
CA (1) CA2983769C (ru)
RU (1) RU2685731C1 (ru)
TW (1) TWI640311B (ru)
WO (1) WO2016196742A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3108484A1 (en) * 2017-08-04 2019-02-07 Anthony Stewart Campbell Inhibitors of microbially induced amyloid
US20190105340A1 (en) * 2017-10-05 2019-04-11 New York Genome Center, Inc. Methods and compositions for targeting vascular mimicry
EP3844190A4 (en) * 2018-08-24 2022-06-08 Transfert Plus, S.E.C. METHODS AND COMPOUNDS FOR TARGETING SORTILIN RECEPTORS AND INHIBITING VASCULOGEN MIMETICISM
WO2021123076A1 (en) * 2019-12-19 2021-06-24 Genfit Phosphate derivatives of rorgamma modulators and uses thereof
US11938127B2 (en) 2021-09-28 2024-03-26 Wayne State University Methods and compositions relating to steroid hormone receptor-dependent proliferative disorders
WO2023078252A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8524740B2 (en) * 2010-07-15 2013-09-03 Tairx, Inc. Synthesis and anticancer activity of aryl and heteroaryl-quinolin derivatives
CN102824607B (zh) * 2012-09-12 2014-02-19 上海市中医医院 一种抑制肠癌血管拟态和微血管形成的中药组合物及其应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2796290B2 (ja) 1987-04-10 1998-09-10 株式会社日立製作所 可逆相変化を用いた情報記録方法
JP5102843B2 (ja) * 2006-12-07 2012-12-19 チャイナ メディカル ユニヴァーシティ 抗癌剤としての２−アリール−４−キノロンの新規な親水性誘導体
US9186365B2 (en) * 2009-07-31 2015-11-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antiangiogenic small molecules and methods of use
RU2528050C2 (ru) * 2009-08-06 2014-09-10 Аркема Инк. Жидкие моющие композиции

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8524740B2 (en) * 2010-07-15 2013-09-03 Tairx, Inc. Synthesis and anticancer activity of aryl and heteroaryl-quinolin derivatives
CN102824607B (zh) * 2012-09-12 2014-02-19 上海市中医医院 一种抑制肠癌血管拟态和微血管形成的中药组合物及其应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANITHA A. et al., Combinatorial anticancer effects of curcumin and 5-fluorouracil loaded thiolated chitosan nanoparticles towards colon cancer treatment.Biochim Biophys Acta. 2014 Sep; 1840(9):2730-43. doi: 10.1016/j.bbagen.2014.06.004. Epub 2014 Jun 17. *
LI Y. et al., Subpopulations of uPAR+ contribute to vasculogenic mimicry and metastasis in large cell lung cancer. Exp Mol Pathol. 2015 Apr; 98(2):136-44. doi: 10.1016/j.yexmp.2015.02.001. Epub 2015 Feb 4. *
LI Y. et al., Subpopulations of uPAR+ contribute to vasculogenic mimicry and metastasis in large cell lung cancer. Exp Mol Pathol. 2015 Apr; 98(2):136-44. doi: 10.1016/j.yexmp.2015.02.001. Epub 2015 Feb 4. ANITHA A. et al., Combinatorial anticancer effects of curcumin and 5-fluorouracil loaded thiolated chitosan nanoparticles towards colon cancer treatment.Biochim Biophys Acta. 2014 Sep; 1840(9):2730-43. doi: 10.1016/j.bbagen.2014.06.004. Epub 2014 Jun 17. *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112017026104A2 (pt) 2018-08-14
EP3302488B1 (en) 2020-09-30
KR20190077109A (ko) 2019-07-02
EP3302488A4 (en) 2019-01-23
WO2016196742A1 (en) 2016-12-08
JP2018516927A (ja) 2018-06-28
JP6648160B2 (ja) 2020-02-14
KR102087565B1 (ko) 2020-03-11
AU2016270874B2 (en) 2018-12-06
KR20180003616A (ko) 2018-01-09
TWI640311B (zh) 2018-11-11
EP3302488A1 (en) 2018-04-11
CN107921047B (zh) 2021-06-01
US20160354361A1 (en) 2016-12-08
CA2983769C (en) 2020-09-22
TW201642861A (zh) 2016-12-16
US9717721B2 (en) 2017-08-01
AU2016270874A1 (en) 2017-11-16
CA2983769A1 (en) 2016-12-08
CN107921047A (zh) 2018-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2685731C1 (ru) Новое применение арил-хинолиновых производных в качестве ингибиторов васкулогенной мимикрии
ES2962890T3 (es) Uso del cannabidiol en el tratamiento del complejo de esclerosis tuberosa
JP6707549B2 (ja) 抗老化化合物及びその使用
ES2644870T3 (es) Derivados de oxatiazina como agentes antibacterianos y anticancerígenos
CN110072528B (zh) 治疗肿瘤的药物组合物
KR20100137570A (ko) 약제-내성 종양에서 화학요법제 활성을 증강시키는 ｏｎ01910.ｎａ
AU2015242363B2 (en) Glycolipids and pharmaceutical compositions thereof for use in therapy
CA2846272A1 (en) Pi3k inhibitor for use in the treatment of bone cancer or for preventing metastatic dissemination primary cancer cells into the bone
CN107441100A (zh) 治疗缺血再灌注损伤的化合物
KR102011105B1 (ko) 고시폴 및 펜포르민을 유효성분으로 포함하는 췌장암 예방 및 치료용 약학적 조성물
JP6489517B2 (ja) ガン幹細胞に対する分化促進薬及び脳腫瘍治療薬
KR101916283B1 (ko) 암에 대한 방사선 치료 증진용 약학적 조성물
JP7305197B2 (ja) 腫瘍転移を阻害する方法
RU2726801C1 (ru) Средство для терапии опухолей
KR102436309B1 (ko) 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
ES2848845T3 (es) Inhibidor de recidivas y/o metástasis postoperatorias del cáncer
JPWO2007013696A1 (ja) ６’−アミジノ−２’−ナフチル４−グアニジノベンゾエート又はその塩を含んでなる抗腫瘍剤
KR102022154B1 (ko) MBD2-p66α(GATAD2A)의 상호작용을 억제하는 화합물을 포함하는 암 전이 억제 및 암 질환 예방 및 치료용 조성물
KR101599259B1 (ko) 혈관 신생작용 관련 질환 치료를 위한 HIF-1α 저해 화합물
KR20240041917A (ko) 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품
CN116889566A (zh) 安吖啶在治疗β-catenin突变型肝癌中的应用
JP2018020991A (ja) 細胞増殖抑制剤