JP6707549B2 - 抗老化化合物及びその使用 - Google Patents
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Description
本明細書で使用された場合、用語“ペプチド”は、合成的に合成されたペプチド、好ましくはペプチド模倣薬、より好ましくはD−ペプチドを意味する。用語“ペプチド”は、例えば体内でペプチドがより安定になるように、又は細胞により移行できるように修飾されたペプチド類似体を包含する。このような修飾は、限定されないがN末端修飾、C末端修飾、限定されないがCH2−NH、CH2−S、CH2−S=0、0=C−NH、CH2−0、CH2−CH2、S=C−NH、CH=CH又はCF=CH及び主鎖修飾等のペプチド結合修飾等である。ペプチド模倣化合物の調製方法は、本技術分野でよく知られており、例えばQuantitative Drug Design,C.A.Ramsden Gd.,Chapter 17.2,F.Choplin Pergamon Press(1992)に記載されている。本明細書で使用された場合、用語“ペプチド”は、好ましくは200個未満のアミノ酸残基、より好ましくは100個未満のアミノ酸残基、最も好ましくは50個又は40個未満のアミノ酸残基を有するペプチドに関する。本発明に係るペプチドは、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21又は20個未満のアミノ酸残基からなるものでもよい。好ましくは、本発明のペプチドは、少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40個又はそれ以上のアミノ酸残基を含む。用語ペプチドは、該ペプチドがレトロインベルソペプチドであると明示されない限り、レトロインベルソペプチドを意味しない。本発明に係るペプチドは、アミノ酸配列PPRRRQRRKKRG等のペプチドの細胞への侵入を促進するアミノ酸配列をさらに含んでもよい。
細胞老化と疾患とのつながり
細胞老化は、広範な加齢に関する病理に関連する。細胞老化と加齢関連病理との間のつながりに関してかなりの証明がなされている。興奮することに、急速に老化するマウスモデルにおいて、遺伝的な方法での老化現象を示す細胞の除去が健康を大きく改善し、加齢の指標を低下させることが最近になって示された(Baker et al.,2011、上記参照、図1)。これらのマウスは、後彎症(骨の過度の湾曲)、筋力、脂肪沈着及び白内障によって評価される加齢の兆候の抑制を示した。これは、細胞老化及びSASPが加齢関連表現型及びがんに因果的に関係することのさらなる証拠となる。SASPが炎症性のサイトカイン又はケモカイン、成長因子及び/又はマトリクス分解性プロテアーゼの分泌によって、組織の微小環境及び潜在的に全身の環境に影響し、変化させ得ることは広く受け入れられている。概してSASPは、IL−6及びIL−8、種々の単球遊走因子及びマクロファージ炎症性タンパク質、及び顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子等の炎症制御タンパク質のような因子によって形成される。様々な老化現象を示す細胞のSASPにおいて高度に保存されている特徴は、炎症誘発性のサイトカインである。それは、少なくとも局所的な、そして場合によると全身における慢性炎症を引き起こす上記の因子の分泌である。慢性炎症が実質的にはあらゆる主要な加齢関連疾患、変性(機能喪失)及びがんの両方の原因であり、又は重要な一因であることが広く受け入れられている。
本発明は、とりわけアミノ酸配列SEIAQSILEAYSQNGW又はLTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSGGKRPを有するペプチドに少なくとも50%の配列相同性を有するアミノ酸配列を含む若しくはからなるペプチド、又はアミノ酸配列SEIAQSILEAYSQNGWを含む若しくはからなる上記ペプチドの断片に関し、上記ペプチド、好ましくは上記アミノ酸配列及び上記断片は、少なくとも1種のD−アミノ酸残基を含み、好ましくはすべてがDで、上記ペプチド、好ましくは上記アミノ酸配列及び上記断片は、老化現象を示す細胞に対してアポトーシス誘導活性を示す。本発明は、本発明のペプチドに係るペプチド模倣薬も想定する。
本発明は、老化現象を示す細胞の除去が有益な疾患又は状態の治療に用いるためのASK1の阻害剤にさらに関する。好ましくはASK1の阻害剤は、老化現象を示す細胞におけるASK1のMAPキナーゼ活性を阻害する。老化現象を示す細胞におけるASK1のMAPキナーゼ機能を選択的に阻害した場合、アポトーシスが誘導されることが意外にも見出された。このため、ASK1阻害剤は、老化現象を示す細胞を選択的に取り除き、殺し、又はその生存能力を抑制するための使用に適している(図12参照)。特に好ましいのはASK1阻害剤NQDIである。理論に縛られたくないが、ASK1のMAPキナーゼシグナルは細胞老化の維持及びアポトーシスの誘導を妨げにおいて重要であると考えられる。また、本発明は老化現象を示す細胞を取り除き、除去し、又は殺すのに使用されるASK1の阻害剤に関する。
本発明は、老化現象を示す細胞の除去が有益な疾患又は状態の治療に用いるためのSYKの阻害剤にさらに関する。当該疾患又は状態は、ぜんそく、免疫性血小板減少症、溶血性貧血、骨髄性白血病及び/又はリンパ腫ではなく、好ましくは、当該疾患又は状態は、ぜんそく、免疫性血小板減少症、貧血、白血病及び/又はリンパ腫ではなく、より好ましくは、当該疾患又は状態は、肺疾患、出血性疾患、白血病及び/又はリンパ腫ではない。また、本発明は、老化現象を示す細胞を除去し、取り除き、又は殺すのに使用されるSYKの阻害剤に関する。好ましくは、SYKの阻害剤は、老化現象を示す細胞におけるSYKのチロシンキナーゼ活性を阻害する。老化現象を示す細胞におけるSYKのチロシンキナーゼ機能を選択的に阻害した場合、アポトーシスが誘導されることが意外にも見出された。このため、SYK阻害剤は、老化現象を示す細胞を選択的に取り除き、殺し、又はその生存能力を抑制するための使用に適している(図13参照)。特に好ましいのはSYK阻害剤R406である。理論に縛られたくないが、SYKのチロシンキナーゼシグナルは細胞老化の維持及びアポトーシスの誘導の妨げにおいて重要であると考えられる。
老化現象を示さない(=“通常の”、増殖する)IMR90細胞(ATCC# CCL−186、胎児肺組織由来の接着性のある2倍体初代ヒト線維芽細胞株)が10Gyガンマ−IRで放射線を照射された(IR=照射)。7日後、これらの細胞は老化現象を示し、それらの放射線を照射されていない(=老化現象を示さない)同等の細胞と比較する実験に用いることができる。老化現象を示すIMR90線維芽細胞及び老化現象を示さないIMR90線維芽細胞がxCELLigence system(ACEA Biosciences,Inc.、サンディエゴ、カリフォルニア州)を用いた縦断的な細胞密度測定のためにプレートに播かれた。基準値が測定されると、細胞がmock処理(PBS)されるか、又はFOXO4 DRIペプチド(50μM)に暴露され、この処理の後で細胞密度が示された時間に測定された。36時間後にFOXO4 DRIペプチドが選択的に、そして徐々に老化現象を示す細胞の細胞密度を低下させたことに留意されたい。FOXO4 DRIペプチドは、オランダ、レリスタットのPepScan Presto BVから得た。D−レトロインベルソアイソフォームでのアミノ酸配列のFOXO4 DRIペプチドは、老化現象を示すIMR90線維芽細胞の細胞生存能力を選択的に低下させるが、老化現象を示さないIMR90線維芽細胞の時間内の細胞の生存能力を低下させない。
硫黄欠乏性毛髪発育異常症は、脱毛、神経学的異常、骨異常及び適応能力の低下を導くヒト早老症である。発明者の部は、Xpd遺伝子の変異に基づくマウスモデル、XpdTTD/TTDマウスモデルを作製し、該モデルマウスは上記の特徴のほとんどを有する。発明者は、このマウスモデルが老化の表現型と併せて、加速されたペースで老化が進むことを見出した。XpdTTD/TTDマウスは、公的に入手可能で、とりわけ文献に記載されている(De Boer et al.,Molecular Cell,1(7),p.981−990(1998),De Boer et al.,Cancer Res.59(14):3489−94(1999)及びDe Boer et al.,Science,296(5571):1276−9(2002))。このマウスモデルが、すべてのアミノ酸がDアミノ酸であるアミノ酸配列LTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSGGKRPPPRRRQRRKKRGを有するFOXO4 DRIペプチドのアポトーシス誘導活性の評価に用いられた。
5000個の老化現象を示す(上記のように取得された)IMR90線維芽細胞及び2000個の老化現象を示さないIMR90線維芽細胞が96穴プレートに播かれ、0〜20μMの濃度のNQDIとともにインキュベートされた。6日後、製造者の使用説明書に従ってAqueousOne CellTiter(MTT)アッセイで細胞の生存能力が評価された。
5000個の老化現象を示す(上記のように取得された)IMR90線維芽細胞及び2000個の老化現象を示さないIMR90線維芽細胞が96穴プレートに播かれ、16、32、64〜128nMの濃度のR406とともにインキュベートされた。6日後、製造者の使用説明書に従ってAqueousOne CellTiter (MTT)アッセイで細胞の生存能力が評価された。SYK阻害剤R406は、老化現象を示す細胞の生存能力を選択的に抑制することがわかった(図13)。
健常者のIMR90線維芽細胞が10Gyの電離放射線に暴露されるか、0.5μMのドキソルビシンで3回処理された(1日に2回)。7日後、それらはSA−β−Gal染色され、老化現象を示す細胞が可視化された。1×10Gyの電離放射線に暴露されるか、0.5μMのドキソルビシンで3回処理された(1日に2回)細胞について免疫蛍光検査法が行われ、FOXO4(赤)とp16ink4a(緑)とが検出された。DAPIが対比染色に用いられ、核が可視化された。細胞が上述のように処理されるか、mock処理を受けるか、FOXO4 DRIペプチドで処理された。6日後、製造者の使用説明書に従ってAqueousOne CellTiter(MTT)アッセイで細胞の生存能力が評価された。ヒストグラムは、示された条件での%生存能力を示す。
発明者の老化検出モデルは、p16ink4aのプロモーターがいわゆる三峰性レポーター(3MR)を発現させるコンストラクトを使用し、該コンストラクトはp16::3MRと呼ばれる。3MRレポーターは、ウミシイタケルシフェラーゼ(RLUC)、赤色蛍光タンパク質(RFP)及び単純ヘルペスウイルスのチミジンキナーゼ(TK)からなるキメラタンパク質を含む。RLUC及びRFPによって、それぞれ生物発光及び蛍光を介して老化現象を示す細胞を実時間で可視化できる。チミジンキナーゼによって、化合物ガンシクロビル(GCV)を介した様式でアポトーシスを誘導させることができる。0日において、p16::3MRマウス(補足の実験方法を含めて、Demaria et al.,Developmental Cell,31:6 p.722−733(2014))に10mg/kgでドキソルビシンが腹腔内注射され、老化の評価としてRLUC活性が、示された時点で測定された。
ベムラフェニブ及びトラメチニブの使用量増加に対する3種のヒト転移性黒色腫細胞株であるMalme−3M、A375及びLOX−IMVIの感受性が実証された。LOX−IMVI細胞は、基礎条件下でFOXO4の発現量が高い。実験が実施例1に記載したように、すなわち製造者の使用説明書に従ってAqueousOne CellTiter MTTアッセイで行われた。
アテローム性動脈硬化症を患う患者の2つの群(各n=10)が形成された。第1の患者群は、治療上有効な投与量(すなわち薬学的な有効量)でFOXO4 DRIペプチドの単回投与注射を用いた静脈投与によってFOXO4 DRIペプチドを投与され、第2の患者群は、未処置又はプラセボを投与された。処置の1ヶ月後、アテローム性動脈硬化症の疾患パラメータが両方の患者群で評価され、aは処置された患者の結果で、bは未処置の対照患者の結果であって、aがbと異なる場合、FOXO4 DRIペプチドがアテローム性動脈硬化症の治療に有効であるということである。アテローム性動脈硬化症の疾患パラメータは、とりわけ、コレステロール、グルコース等の測定を含む血液検査、心電図、血管造影、コンピュータ断層撮影及び/又は検眼鏡検査で評価された。
関節炎を患う患者の2つの群(各n=10)が形成された。第1の患者群は、治療上有効な投与量(すなわち薬学的な有効量)でFOXO4 DRIペプチドの単回投与注射を用いた静脈投与によってFOXO4 DRIペプチドを投与され、第2の患者群は、未処置又はプラセボを投与された。処置の1ヶ月後、関節炎の疾患パラメータが両方の患者群で評価され、aは処置された患者の結果で、bは未処置の対照患者の結果であって、aがbと異なる場合、FOXO4 DRIペプチドが関節炎の治療に有効であるということである。評価される関節炎の疾患パラメータは、とりわけ、腫れ、痛み、こわばり及び可動域の低下等の関節症状である。
転移性黒色腫を患っており、かつRAF、MEK又はERK阻害剤に抵抗性の患者の2つの群(各n=10)が形成された。第1の患者群は、治療上有効な投与量(すなわち薬学的な有効量)でFOXO4 DRIペプチドの単回投与注射を用いた静脈投与によってFOXO4 DRIペプチドを投与され、第2の患者群は、未処置又はプラセボを投与された。処置の1ヶ月後、転移性黒色腫の疾患パラメータが両方の患者群で評価され、aは処置された患者の結果で、bは未処置の対照患者の結果であって、aがbと異なる場合、FOXO4 DRIペプチドが転移性黒色腫の治療に有効であるということである。評価される転移性黒色腫の疾患パラメータは、とりわけ、腫瘍サイズ及び/又は転移の減少である。
抵抗性乳がんを患っており、かつFACに抵抗性の患者の2つの群(各n=10)が形成された。第1の患者群は、治療上有効な投与量(すなわち薬学的な有効量)でFOXO4 DRIペプチドの単回投与注射を用いた静脈投与によってFOXO4 DRIペプチドを投与され、第2の患者群は、未処置又はプラセボを投与された。処置の1ヶ月後、抵抗性乳がんの疾患パラメータが両方の患者群で評価され、aは処置された患者の結果で、bは未処置の対照患者の結果であって、aがbと異なる場合、FOXO4 DRIペプチドが抵抗性乳がんの治療に有効であるということである。評価される抵抗性乳がんの疾患パラメータは、とりわけ、腫瘍サイズ及び/又は転移の減少である。
抵抗性グリア芽腫を患っており、かつ放射線療法に抵抗性の患者の2つの群(各n=10)が形成された。第1の患者群は、治療上有効な投与量(すなわち薬学的な有効量)でFOXO4 DRIペプチドの単回投与注射を用いた静脈投与によってFOXO4 DRIペプチドを投与され、放射線療法を受け、第2の患者群は、放射線療法を受けたがFOXO4 DRIペプチドを投与されなかった(すなわち未処置又はプラセボを投与された)。処置の1ヶ月後、抵抗性グリア芽腫の疾患パラメータが両方の患者群で評価され、aは処置された患者の結果で、bは未処置の対照患者の結果であって、aがbと異なる場合、FOXO4 DRIペプチドが抵抗性グリア芽腫の治療に有効であるということである。評価される抵抗性グリア芽腫の疾患パラメータは、とりわけ、腫瘍サイズ及び/又は転移の減少である。
変形性関節症を患う患者の2つの群(各n=10)が形成された。第1の患者群は、治療上有効な投与量(すなわち薬学的な有効量)でFOXO4 DRIペプチドの単回投与注射を用いた静脈投与によってFOXO4 DRIペプチドを投与され、第2の患者群は、未処置又はプラセボを投与された。処置の1ヶ月後、変形性関節症の疾患パラメータが両方の患者群で評価され、aは処置された患者の結果で、bは未処置の対照患者の結果であって、aがbと異なる場合、FOXO4 DRIペプチドが変形性関節症の治療に有効であるということである。評価される変形性関節症の疾患パラメータは、とりわけ、関節痛、赤み、こわばり及び/又は腫れ、関節可動域、骨棘に対するX線及び/又はMRI、血液検査及び他の要因を排除するための関節液分析である。
糸球体硬化症を患う患者の2つの群(各n=10)が形成された。第1の患者群は、治療上有効な投与量(すなわち薬学的な有効量)でFOXO4 DRIペプチドの単回投与注射を用いた静脈投与によってFOXO4 DRIペプチドを投与され、第2の患者群は、未処置又はプラセボを投与された。処置の1ヶ月後、糸球体硬化症の疾患パラメータが両方の患者群で評価され、aは処置された患者の結果で、bは未処置の対照患者の結果であって、aがbと異なる場合、FOXO4 DRIペプチドが糸球体硬化症の治療に有効であるということである。評価される糸球体硬化症の疾患パラメータは、とりわけ、手足の腫れ、体重増加、タンパク尿による尿の変化、生検での血液を濾過する糸球体における小さい毛細血管の歪み又は圧縮、及び血漿[尿素]又は血漿[タンパク質]、血圧、糸球体の濾過率、及び/又は腎超音波である。
2型糖尿病を患う患者の2つの群(各n=10)が形成された。第1の患者群は、治療上有効な投与量(すなわち薬学的な有効量)でFOXO4 DRIペプチドの単回投与注射を用いた静脈投与によってFOXO4 DRIペプチドを投与され、第2の患者群は、未処置又はプラセボを投与された。処置の1ヶ月後、2型糖尿病の疾患パラメータが両方の患者群で評価され、aは処置された患者の結果で、bは未処置の対照患者の結果であって、aがbと異なる場合、FOXO4 DRIペプチドが2型糖尿病の治療に有効であるということである。
後彎症を患う患者の2つの群(各n=10)が形成された。第1の患者群は、治療上有効な投与量(すなわち薬学的な有効量)でFOXO4 DRIペプチドの単回投与注射を用いた静脈投与によってFOXO4 DRIペプチドを投与され、第2の患者群は、未処置又はプラセボを投与された。処置の1ヶ月後、後彎症の疾患パラメータが両方の患者群で評価され、aは処置された患者の結果で、bは未処置の対照患者の結果であって、aがbと異なる場合、FOXO4 DRIペプチドが後彎症の治療に有効であるということである。評価される後彎症の疾患パラメータは、とりわけ、X線、CT及び/又はMRIによる脊椎湾曲の評価である。
脊柱側彎を患っている患者の2つの群(各n=10)が形成された。第1の患者群は、治療上有効な投与量(すなわち薬学的な有効量)でFOXO4 DRIペプチドの単回投与注射を用いた静脈投与によってFOXO4 DRIペプチドを投与され、第2の患者群は、未処置又はプラセボを投与された。処置の1ヶ月後、脊柱側彎の疾患パラメータが両方の患者群で評価され、aは処置された患者の結果で、bは未処置の対照患者の結果であって、aがbと異なる場合、FOXO4 DRIペプチドが脊柱側彎の治療に有効であるということである。評価される脊柱側彎の疾患パラメータは、とりわけ、脊柱、肋骨、臀部及び肩の身体検査及び/又は骨の湾曲を評価するためのX線、CT及び/又はMRIである。
肝不全を患っている患者の2つの群(各n=10)が形成された。第1の患者群は、治療上有効な投与量(すなわち薬学的な有効量)でFOXO4 DRIペプチドの単回投与注射を用いた静脈投与によってFOXO4 DRIペプチドを投与され、第2の患者群は、未処置又はプラセボを投与された。処置の1ヶ月後、肝不全の疾患パラメータが両方の患者群で評価され、aは処置された患者の結果で、bは未処置の対照患者の結果であって、aがbと異なる場合、FOXO4 DRIペプチドが肝不全の治療に有効であるということである。評価される肝不全の疾患パラメータは、とりわけ、血液のAST値及びALT値である。
肝硬変を患っている患者の2つの群(各n=10)が形成された。第1の患者群は、治療上有効な投与量(すなわち薬学的な有効量)でFOXO4 DRIペプチドの単回投与注射を用いた静脈投与によってFOXO4 DRIペプチドを投与され、第2の患者群は、未処置又はプラセボを投与された。処置の1ヶ月後、肝硬変の疾患パラメータが両方の患者群で評価され、aは処置された患者の結果で、bは未処置の対照患者の結果であって、aがbと異なる場合、FOXO4 DRIペプチドが肝硬変の治療に有効であるということである。評価される肝硬変の疾患パラメータは、とりわけ、血液凝固因子及び血液凝固の国際標準化比、核磁気共鳴弾性率計測法による肝臓の堅さ、CT及び/又はMRIによる肝臓画像、身体検査、ビリルビン及びクレアチニンに関する血液検査、及び/又は肝臓障害に関する肝臓生検分析である。
HGPSを患っている患者の2つの群(各n=10)が形成された。第1の患者群は、治療上有効な投与量(すなわち薬学的な有効量)でFOXO4 DRIペプチドの単回投与注射を用いた静脈投与によってFOXO4 DRIペプチドを投与され、第2の患者群は、未処置又はプラセボを投与された。処置の1ヶ月後、HGPSの疾患パラメータが両方の患者群で評価され、aは処置された患者の結果で、bは未処置の対照患者の結果であって、aがbと異なる場合、FOXO4 DRIペプチドがHGPSの治療に有効であるということである。評価されるHGPSの疾患パラメータは、とりわけ、促進老化、脱毛(脱毛症)、老化様皮膚、関節異常、及び皮下脂肪の損失である。
(心臓)血管疾患を患っている患者の2つの群(各n=10)が形成された。第1の患者群は、治療上有効な投与量(すなわち薬学的な有効量)でFOXO4 DRIペプチドの単回投与注射を用いた静脈投与によってFOXO4 DRIペプチドを投与され、第2の患者群は、未処置又はプラセボを投与された。処置の1ヶ月後、(心臓)血管疾患の疾患パラメータが両方の患者群で評価され、aは処置された患者の結果で、bは未処置の対照患者の結果であって、aがbと異なる場合、FOXO4 DRIペプチドが(心臓)血管疾患の治療に有効であるということである。評価される(心臓)血管疾患の疾患パラメータは、とりわけ、心室駆出期画分、血管の堅さ及び血圧である。
肥満疾患を患っている患者の2つの群(各n=10)が形成された。第1の患者群は、治療上有効な投与量(すなわち薬学的な有効量)でFOXO4 DRIペプチドの単回投与注射を用いた静脈投与によってFOXO4 DRIペプチドを投与され、第2の患者群は、未処置又はプラセボを投与された。処置の1ヶ月後、肥満の疾患パラメータが両方の患者群で評価され、aは処置された患者の結果で、bは未処置の対照患者の結果であって、aがbと異なる場合、FOXO4 DRIペプチドが肥満の治療に有効であるということである。評価される肥満の疾患パラメータは、とりわけ、体重、体格指数(BMI)、胴囲、胴囲と尻周りの比率、皮下脂肪厚、及び生体電気インピーダンス、磁気共鳴映像法及び/又は二重エネルギーX線吸収法である。
肺気腫を患っている患者の2つの群(各n=10)が形成された。第1の患者群は、治療上有効な投与量(すなわち薬学的な有効量)でFOXO4 DRIペプチドの単回投与注射を用いた静脈投与によってFOXO4 DRIペプチドを投与され、第2の患者群は、未処置又はプラセボを投与された。処置の1ヶ月後、肺気腫の疾患パラメータが両方の患者群で評価され、aは処置された患者の結果で、bは未処置の対照患者の結果であって、aがbと異なる場合、FOXO4 DRIペプチドが肺気腫の治療に有効であるということである。評価される肺気腫の疾患パラメータは、とりわけ、息切れ、胸部の大きさ、聴診器を介した呼吸音の減少、指先の形状、呼吸の状態、低酸素血症、高炭素症、チアノーゼ、栄養不良障害、肺の体積、肺吐出容量、肺の死容量、気管支拡張剤投与後の空気の流れの変化、胸部X線及び胸部のCT走査及び赤血球数である。
ボタン熱を患っている患者の2つの群(各n=10)が形成された。第1の患者群は、治療上有効な投与量(すなわち薬学的な有効量)でFOXO4 DRIペプチドの単回投与注射を用いた静脈投与によってFOXO4 DRIペプチドを投与され、第2の患者群は、未処置又はプラセボを投与された。処置の1ヶ月後、ボタン熱の疾患パラメータが両方の患者群で評価され、aは処置された患者の結果で、bは未処置の対照患者の結果であって、aがbと異なる場合、FOXO4 DRIペプチドがボタン熱の治療に有効であるということである。評価されるボタン熱の疾患パラメータは、とりわけ、ワイル−フェリックス試験(プロテウス OX株の凝集)、ELISA、又は病変の生検に対する免疫蛍光評価である。
アルツハイマー病を患っている患者の2つの群(各n=10)が形成された。第1の患者群は、治療上有効な投与量(すなわち薬学的な有効量)でFOXO4 DRIペプチドの単回投与注射を用いた静脈投与によってFOXO4 DRIペプチドを投与され、第2の患者群は、未処置又はプラセボを投与された。処置の1ヶ月後、アルツハイマー病の疾患パラメータが両方の患者群で評価され、aは処置された患者の結果で、bは未処置の対照患者の結果であって、aがbと異なる場合、FOXO4 DRIペプチドがアルツハイマー病の治療に有効であるということである。評価されるアルツハイマー病の疾患パラメータは、とりわけ、日常活動の実行能力における変化、及び行動及び性格の変化、記憶の検査、問題解決、注意、計数及び言語、血液及び尿の検査、コンピュータ断層撮影(CT)、磁気共鳴映像法(MRI)又は陽電子放出断層撮影(PET)等の脳の走査、及び/又はバイオマーカー分析である。
パーキンソン病を患っている患者の2つの群(各n=10)が形成された。第1の患者群は、治療上有効な投与量(すなわち薬学的な有効量)でFOXO4 DRIペプチドの単回投与注射を用いた静脈投与によってFOXO4 DRIペプチドを投与され、第2の患者群は、未処置又はプラセボを投与された。処置の1ヶ月後、パーキンソン病の疾患パラメータが両方の患者群で評価され、aは処置された患者の結果で、bは未処置の対照患者の結果であって、aがbと異なる場合、FOXO4 DRIペプチドがパーキンソン病の治療に有効であるということである。評価されるパーキンソン病の疾患パラメータは、とりわけ、震え、手足又は首の凝り、全身の状態及び平衡及び/又は運動機能である。
COPDを患っている患者の2つの群(各n=10)が形成された。第1の患者群は、治療上有効な投与量(すなわち薬学的な有効量)でFOXO4 DRIペプチドの単回投与注射を用いた静脈投与によってFOXO4 DRIペプチドを投与され、第2の患者群は、未処置又はプラセボを投与された。処置の1ヶ月後、COPDの疾患パラメータが両方の患者群で評価され、aは処置された患者の結果で、bは未処置の対照患者の結果であって、aがbと異なる場合、FOXO4 DRIペプチドがCOPDの治療に有効であるということである。評価されるCOPDの疾患パラメータは、とりわけ、肺活量測定、及び息切れ、胸部の大きさ、聴診器を介した呼吸音の減少、指先の形状、呼吸の状態、低酸素血症、高炭素症、チアノーゼ、栄養不良障害、肺の体積、肺吐出容量、肺の死容量、気管支拡張剤投与後の空気の流れの変化、胸部X線及び胸部のCT走査及び赤血球数等の肺気腫に関して記載したような肺機能検査である。
腎不全を患っている患者の2つの群(各n=10)が形成された。第1の患者群は、治療上有効な投与量(すなわち薬学的な有効量)でFOXO4 DRIペプチドの単回投与注射を用いた静脈投与によってFOXO4 DRIペプチドを投与され、第2の患者群は、未処置又はプラセボを投与された。処置の1ヶ月後、腎不全の疾患パラメータが両方の患者群で評価され、aは処置された患者の結果で、bは未処置の対照患者の結果であって、aがbと異なる場合、FOXO4 DRIペプチドが腎不全の治療に有効であるということである。評価される腎不全の疾患パラメータは、とりわけ、血圧、心臓/肺の音分析、神経系検査、タンパク質含量に関する尿検査、糸球体濾過値及び血中尿素窒素の濃度、CT、MRI及び/又は腹部と腎臓との超音波検査、損傷分析のための腎臓生検である。
うつ病を患っている患者の2つの群(各n=10)が形成された。第1の患者群は、治療上有効な投与量(すなわち薬学的な有効量)でFOXO4 DRIペプチドの単回投与注射を用いた静脈投与によってFOXO4 DRIペプチドを投与され、第2の患者群は、未処置又はプラセボを投与された。処置の1ヶ月後、うつ病の疾患パラメータが両方の患者群で評価され、aは処置された患者の結果で、bは未処置の対照患者の結果であって、aがbと異なる場合、FOXO4 DRIペプチドがうつ病の治療に有効であるということである。評価されるうつ病の疾患パラメータは、とりわけ、身体検査、1日の大半にわたる悲壮感又は憂鬱感、体重の大きな変化、不眠症又は過眠、1日の大半にわたる倦怠感又はエネルギー喪失、絶望感又は無価値に感じること又は過度の罪悪感、集中力又は意思決定の問題、死又は自殺について繰り返し考えることである。
メタボリック症候群を患っている患者の2つの群(各n=10)が形成された。第1の患者群は、治療上有効な投与量(すなわち薬学的な有効量)でFOXO4 DRIペプチドの単回投与注射を用いた静脈投与によってFOXO4 DRIペプチドを投与され、第2の患者群は、未処置又はプラセボを投与された。処置の1ヶ月後、メタボリック症候群の疾患パラメータが両方の患者群で評価され、aは処置された患者の結果で、bは未処置の対照患者の結果であって、aがbと異なる場合、FOXO4 DRIペプチドがメタボリック症候群の治療に有効であるということである。評価されるメタボリック症候群の疾患パラメータは、とりわけ、肥満に関する評価(上記参照、例えば胴囲)、トリグリセリドの血中濃度、HDLコレステロール、血圧、空腹時血糖である。
(付記1)
アミノ酸配列LTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSGGKRPを含み、前記アミノ酸配列中のアミノ酸はD−アミノ酸残基である、ペプチド。
付記1に記載のペプチドと少なくとも70%、好ましくは少なくとも90%のアミノ酸配列相同性を有するペプチド又は付記1に記載のペプチドの断片であって、前記ペプチド又は断片は、老化現象を示す細胞又は対照の細胞と比較してFOXO4発現が増加しており、かつSer15リン酸化p53(pSer15−53)を発現する細胞におけるアポトーシス誘導活性を示し、好ましくは、前記断片は、アミノ酸配列SEIAQSILEAYSQNGWを有し、前記アミノ酸配列中の又は前記断片中のアミノ酸の少なくとも90%がD−アミノ酸残基である、ペプチド又はペプチドの断片。
細胞移行ペプチド配列をさらに含み、好ましくは、該細胞移行ペプチド配列はアミノ酸配列PPRRRQRRKKRGを有し、好ましくは前記細胞移行ペプチド配列中のアミノ酸は、D−アミノ酸残基である、付記1又は2に記載のペプチド。
前記細胞移行ペプチドが前記ペプチドのC末端部分に結合している、付記3に記載のペプチド。
付記1から4のいずれか一つに記載のペプチドを含む、医薬組成物。
化学療法剤をさらに含む、付記5に記載の医薬組成物。
フォークヘッドボックスタンパク質O4のレトロインベルソペプチド、又はそのホモログ若しくは断片であって、好ましくは該フォークヘッドボックスタンパク質O4のアミノ酸配列は図14又は図15に示され、前記ホモログは、前記フォークヘッドボックスタンパク質O4のレトロインベルソアミノ酸配列と少なくとも70%のアミノ酸配列相同性を有し、前記ホモログは、老化現象を示す細胞又は対照の細胞と比較してFOXO4発現が増加しており、かつpSer15−53を発現している細胞におけるアポトーシス誘導活性を示し、前記断片は、老化現象を示す細胞又は対照の細胞と比較してFOXO4発現が増加しており、かつpSer15−53を発現している細胞におけるアポトーシス誘導活性を有する、フォークヘッドボックスタンパク質O4のレトロインベルソペプチド、又はそのホモログ若しくは断片。
付記1から4、7のいずれか一つに記載のペプチドをコードする核酸であって、任意に発現ベクターに含まれている、核酸。
付記8に記載の核酸を含む、宿主細胞。
薬剤として使用され、又は対照の細胞と比較してFOXO4発現が増加しており、かつpSer15−53を発現している細胞の除去が有益な障害の治療で使用され、好ましくは、前記障害は、アテローム性動脈硬化症、関節炎又は関節症等の慢性炎症性疾患、がん、変形性関節炎、糸球体硬化症、1型及び2型糖尿病を含む糖尿病、糖尿病性潰瘍、後彎症、脊柱側彎症、肝不全、肝硬変、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群(HGPS)、ラミノパシー、骨粗鬆症、認知症、(心臓)血管疾患、心筋梗塞、肥満、メタボリック症候群、急性心筋梗塞、気腫、インスリン感受性、ボタン熱、サルコペニア、アルツハイマー病、ハンチントン病又はパーキンソン病等の神経変性疾患、白内障、貧血、高血圧、線維症、加齢性黄斑変性症、COPD、ぜんそく、腎不全、器官又は組織の移植後の生着不全の抑制又は防止、再灌流障害、失禁、難聴等の聴力低下、失明等の視力低下、睡眠障害、関節痛又は下肢痛等の疼痛、平衡失調、恐怖感、うつ病、息切れ、体重減少、脱毛、筋量低下、骨密度低下、フレイル及び/又は健康不良からなる加齢関連障害の群から選択される、付記1から4、7のいずれか一つに記載のペプチド、付記5又は6に記載の医薬組成物、又は付記8に記載の核酸。
薬剤としての使用のための、又は老化現象を示す細胞の除去が有益な障害の治療での使用のための、好ましくは、前記障害は、アテローム性動脈硬化症、関節炎又は関節症等の慢性炎症性疾患、がん、変形性関節炎、糸球体硬化症、1型及び2型を含む糖尿病、糖尿病性潰瘍、後彎症、脊柱側彎症、肝不全、肝硬変、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群(HGPS)、ラミノパシー、骨粗鬆症、認知症、(心臓)血管疾患、心筋梗塞、肥満、メタボリック症候群、急性心筋梗塞、気腫、インスリン感受性、ボタン熱、サルコペニア、アルツハイマー病、ハンチントン病又はパーキンソン病等の神経変性疾患、白内障、貧血、高血圧、線維症、加齢性黄斑変性症、COPD、ぜんそく、腎不全、器官又は組織の移植後の生着不全の抑制又は防止、再灌流障害、失禁、難聴等の聴力低下、失明等の視力低下、睡眠障害、関節痛又は下肢痛等の疼痛、平衡失調、恐怖感、うつ病、息切れ、体重減少、脱毛、筋量低下、骨密度低下、フレイル及び/又は健康不良からなる加齢関連障害の群から選択される、付記1から4、7のいずれか一つに記載のペプチド、付記5又は6に記載の医薬組成物、又は付記8に記載の核酸。
前記障害はがんであり、かつ前記使用は哺乳類の対象、好ましくはヒトである、該対象に放射線治療を受けさせる前、間及び/若しくは後に、並びに/又は該対象に少なくとも1種の化学療法剤を投与する前、間若しくは後に投与するためである、付記10又は11に記載の使用のためのペプチド、組成物又は核酸。
前記がんが治療抵抗性のがんである、付記12に記載の使用のためのペプチド、組成物又は核酸。
前記治療抵抗性がんは、転移性黒色腫、乳がん又はグリア芽腫、好ましくは転移性黒色腫であって、前記がんが抵抗性を示す前記治療は、放射線治療、又はRAF、MEK若しくはERK阻害剤又は5’フルオロウラシル、ドキソルビシン及びシクロフォスファミド(FAC)を化学療法剤として含む組成物を関与させる化学療法であって、好ましくは、前記RAF、MEK若しくはERK阻害剤は、RAF265、トラメチニブ、ダブラフェニブ、セルメチニブ、ベムラフェニブ及び/又はトラメチニブ、より好ましくはベムラフェニブ及び/又はトラメチニブである、付記13に記載の使用のためのペプチド、組成物又は核酸。
アテローム性動脈硬化症、関節炎又は関節症等の慢性炎症性疾患、がん、変形性関節炎、糸球体硬化症、1型及び2型を含む糖尿病、糖尿病性潰瘍、後彎症、脊柱側彎症、肝不全、肝硬変、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群(HGPS)、ラミノパシー、骨粗鬆症、認知症、(心臓)血管疾患、心筋梗塞、肥満、メタボリック症候群、急性心筋梗塞、気腫、インスリン感受性、ボタン熱、サルコペニア、アルツハイマー病、ハンチントン病又はパーキンソン病等の神経変性疾患、白内障、貧血、高血圧、線維症、加齢性黄斑変性症、COPD、ぜんそく、腎不全、器官又は組織の移植後の生着不全の抑制又は防止、再灌流障害、失禁、難聴等の聴力低下、失明等の視力低下、睡眠障害、関節痛又は下肢痛等の疼痛、平衡失調、恐怖感、うつ病、息切れ、体重減少、脱毛、筋量低下、骨密度低下、フレイル及び/又は健康不良を患う、又は患うことが予期されるヒトである対象において老化現象を示す細胞の除去に使用される、付記1から4、7のいずれか一つに記載のペプチド、付記5又は6に記載の医薬組成物、又は付記8に記載の核酸。
アテローム性動脈硬化症、関節炎又は関節症等の慢性炎症性疾患、がん、変形性関節炎、糸球体硬化症、1型及び2型を含む糖尿病、糖尿病性潰瘍、後彎症、脊柱側彎症、肝不全、肝硬変、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群(HGPS)、ラミノパシー、骨粗鬆症、認知症、(心臓)血管疾患、心筋梗塞、肥満、メタボリック症候群、急性心筋梗塞、気腫、インスリン感受性、ボタン熱、サルコペニア、アルツハイマー病、ハンチントン病又はパーキンソン病等の神経変性疾患、白内障、貧血、高血圧、線維症、加齢性黄斑変性症、COPD、ぜんそく、腎不全、器官又は組織の移植後の生着不全の抑制又は防止、再灌流障害、失禁、難聴等の聴力低下、失明等の視力低下、睡眠障害、関節痛又は下肢痛等の疼痛、平衡失調、恐怖感、うつ病、息切れ、体重減少、脱毛、筋量低下、骨密度低下、フレイル及び/又は健康不良を患う、又は患うことが予期されるヒトである対象においてp21cip1の発現への対抗に使用される、付記1から4、7のいずれか一つに記載のペプチド、付記5又は6に記載の医薬組成物、又は付記8に記載の核酸。
アテローム性動脈硬化症、関節炎又は関節症等の慢性炎症性疾患、がん、変形性関節炎、糸球体硬化症、1型及び2型を含む糖尿病、糖尿病性潰瘍、後彎症、脊柱側彎症、肝不全、肝硬変、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群(HGPS)、ラミノパシー、骨粗鬆症、認知症、(心臓)血管疾患、心筋梗塞、肥満、メタボリック症候群、急性心筋梗塞、気腫、インスリン感受性、ボタン熱、サルコペニア、アルツハイマー病、ハンチントン病又はパーキンソン病等の神経変性疾患、白内障、貧血、高血圧、線維症、加齢性黄斑変性症、COPD、ぜんそく、腎不全、器官又は組織の移植後の生着不全の抑制又は防止、再灌流障害、失禁、難聴等の聴力低下、失明等の視力低下、睡眠障害、関節痛又は下肢痛等の疼痛、平衡失調、恐怖感、うつ病、息切れ、体重減少、脱毛、筋量低下、骨密度低下、フレイル及び/又は健康不良を患う、又は患うことが予期される対象においてp16INK4aを発現する細胞の除去に使用される、付記1から4、7のいずれか一つに記載のペプチド、付記5又は6に記載の医薬組成物、又は付記8に記載の核酸。
アテローム性動脈硬化症、関節炎又は関節症等の慢性炎症性疾患、がん、変形性関節炎、糸球体硬化症、1型及び2型を含む糖尿病、糖尿病性潰瘍、後彎症、脊柱側彎症、肝不全、肝硬変、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群(HGPS)、ラミノパシー、骨粗鬆症、認知症、(心臓)血管疾患、心筋梗塞、肥満、メタボリック症候群、急性心筋梗塞、気腫、インスリン感受性、ボタン熱、サルコペニア、アルツハイマー病、ハンチントン病又はパーキンソン病等の神経変性疾患、白内障、貧血、高血圧、線維症、加齢性黄斑変性症、COPD、ぜんそく、腎不全、器官又は組織の移植後の生着不全の抑制又は防止、再灌流障害、失禁、難聴等の聴力低下、失明等の視力低下、睡眠障害、関節痛又は下肢痛等の疼痛、平衡失調、恐怖感、うつ病、息切れ、体重減少、脱毛、筋量低下、骨密度低下、フレイル及び/又は健康不良を患う、又は患うことが予期される対象において核セリン−15−リン酸化p53フォーカスへの対抗、又は核セリン−15−リン酸化p53フォーカスの個数の抑制に使用される、付記1から4、7のいずれか一つに記載のペプチド、付記5又は6に記載の医薬組成物、又は付記8に記載の核酸。
付記1から4、7のいずれか一つに記載のペプチド、又は付記8に記載の核酸を含有する第1の容器と、化学療法剤を含有する第2の容器と、を備える、キット。
老化現象を示す細胞の除去が有益な障害の治療に使用される、ASK1の阻害剤。
NQDIである、付記20に記載の使用のための阻害剤。
前記障害は、アテローム性動脈硬化症、関節炎又は関節症等の慢性炎症性疾患、がん、変形性関節炎、糸球体硬化症、1型及び2型を含む糖尿病、糖尿病性潰瘍、後彎症、脊柱側彎症、肝不全、肝硬変、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群(HGPS)、ラミノパシー、骨粗鬆症、認知症、(心臓)血管疾患、心筋梗塞、肥満、メタボリック症候群、急性心筋梗塞、気腫、インスリン感受性、ボタン熱、サルコペニア、アルツハイマー病、ハンチントン病又はパーキンソン病等の神経変性疾患、白内障、貧血、高血圧、線維症、加齢性黄斑変性症、COPD、ぜんそく、腎不全、器官又は組織の移植後の生着不全の抑制又は防止、再灌流障害、失禁、難聴等の聴力低下、失明等の視力低下、睡眠障害、関節痛又は下肢痛等の疼痛、平衡失調、恐怖感、うつ病、息切れ、体重減少、脱毛、筋量低下、骨密度低下、フレイル及び/又は健康不良からなる加齢関連障害の群から選択される、付記21に記載の使用のための阻害剤。
前記障害は、がんであって、前記使用が哺乳類の対象、好ましくはヒトに、該対象に放射線治療を受けさせる前、間及び/又は後に、及び/又は該対象に少なくとも1種の化学療法剤を投与する前、間又は後に投与するためである、付記21又は22に記載の使用のための阻害剤。
前記がんは、治療抵抗性がんである、付記23に記載の使用のための阻害剤。
前記治療抵抗性がんは、転移性黒色腫、乳がん又はグリア芽腫、好ましくは転移性黒色腫であって、前記がんが抵抗性を示す前記治療は、RAF、MEK若しくはERK阻害剤を化学療法剤として含む化学療法であって、好ましくは、前記RAF、MEK若しくはERK阻害剤は、RAF265、トラメチニブ、ダブラフェニブ、セルメチニブ、ベムラフェニブ及び/又はトラメチニブ、より好ましくはベムラフェニブ及び/又はトラメチニブである、付記24に記載の使用のための阻害剤。
ASK1の阻害剤、好ましくはNQDIと、化学療法剤と、を含む医薬的組み合わせ。
ASK1の阻害剤、好ましくはNQDIを含有する第1の容器と、化学療法剤を含有する第2の容器と、を備える、好ましくはがんの治療での使用のための医薬に使用されるキット。
老化現象を示す細胞の除去が有益な障害の治療での使用のためのSYKの阻害剤であって、前記障害が、ぜんそく、免疫性血小板減少症、溶血性貧血、骨髄性白血病及び/又はリンパ腫ではなく、好ましくは、前記障害は、付記16に挙げられた障害である、阻害剤。
前記SYKの阻害剤は、R406である、付記28に記載の使用のための阻害剤。
前記障害はがんであり、かつ前記がんはリンパ腫又は白血病ではない、好ましくはリンパ腫又は骨髄性白血病ではないという条件で、前記使用が哺乳類の対象、好ましくはヒトである、該対象に放射線治療を受けさせる前、間及び/若しくは後に、並びに/又は該対象に少なくとも1種の化学療法剤を投与する前、間若しくは後に投与するためである、付記28又は29に記載の使用のための阻害剤。
前記がんは、治療抵抗性がんである、付記30に記載の使用のための阻害剤。
前記治療抵抗性がんは、転移性黒色腫、乳がん又はグリア芽腫、好ましくは転移性黒色腫であり、かつ前記がんが抵抗性を示す前記治療は、RAF、MEK若しくはERK阻害剤を化学療法剤として関与させる化学療法であって、好ましくは、前記RAF、MEK若しくはERK阻害剤は、RAF265、トラメチニブ、ダブラフェニブ、セルメチニブ、ベムラフェニブ及び/又はトラメチニブ、より好ましくはベムラフェニブ及び/又はトラメチニブである、付記31に記載の使用のための阻害剤。
SYKの阻害剤、好ましくはR406と、化学療法剤と、を含む医薬的組み合わせ。
SYKの阻害剤、好ましくはR406を含有する第1の容器と、化学療法剤を含有する第2の容器と、を備える、医薬に使用されるキット。
SYKの阻害剤、好ましくはR406を含有する第1の容器と、化学療法剤を含有する第2の容器と、を備える、がんの治療で使用されるキットであって、前記がんは、リンパ腫又は白血病ではなく、好ましくはリンパ腫又は骨髄性白血病ではない、キット。
Claims (14)
- アミノ酸配列LTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSGGKRPを含み、前記アミノ酸配列中のアミノ酸はD−アミノ酸残基である、ペプチド。
- 請求項1に記載のペプチドと少なくとも90%のアミノ酸配列相同性を有するペプチド又は請求項1に記載のペプチドの断片であって、前記ペプチド又は断片は、老化現象を示す細胞又は対照の細胞と比較してFOXO4発現が増加しており、かつSer15リン酸化p53(pSer15−53)を発現する細胞におけるアポトーシス誘導活性を示し、前記断片は、アミノ酸配列SEIAQSILEAYSQNGWを含み、前記アミノ酸配列中の又は前記断片中のアミノ酸の少なくとも90%がD−アミノ酸残基である、ペプチド又はペプチドの断片。
- 細胞移行ペプチド配列をさらに含む、請求項1又は2に記載のペプチド。
- 前記細胞移行ペプチド配列はアミノ酸配列PPRRRQRRKKRGを有する、請求項3に記載のペプチド。
- 前記細胞移行ペプチド配列中のアミノ酸は、D−アミノ酸残基である、請求項3又は4に記載のペプチド。
- 前記細胞移行ペプチドが前記ペプチドのC末端部分に結合している、請求項3から5のいずれか一項に記載のペプチド。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載のペプチドを含む、医薬組成物。
- 化学療法剤をさらに含む、請求項7に記載の医薬組成物。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載のペプチドをコードする核酸。
- 請求項9に記載の核酸を含む、発現ベクター。
- 請求項9に記載の核酸を含む、宿主細胞。
- 薬剤として使用され、又は対照の細胞と比較してFOXO4発現が増加しており、かつpSer15−53を発現している細胞の除去が有益な障害の治療で使用され、前記障害は、アテローム性動脈硬化症、関節炎又は関節症を含む慢性炎症性疾患、がん、変形性関節炎、糸球体硬化症、1型及び2型糖尿病を含む糖尿病、糖尿病性潰瘍、後彎症、脊柱側彎症、肝不全、肝硬変、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群(HGPS)、ラミノパシー、骨粗鬆症、認知症、(心臓)血管疾患、心筋梗塞、肥満、メタボリック症候群、急性心筋梗塞、気腫、インスリン感受性、ボタン熱、サルコペニア、アルツハイマー病、ハンチントン病又はパーキンソン病を含む神経変性疾患、白内障、貧血、高血圧、線維症、加齢性黄斑変性症、COPD、ぜんそく、腎不全、器官又は組織の移植後の生着不全の抑制又は防止、再灌流障害、失禁、難聴を含む聴力低下、失明を含む視力低下、睡眠障害、関節痛又は下肢痛を含む疼痛、平衡失調、恐怖感、うつ病、息切れ、体重減少、脱毛、筋量低下、骨密度低下、フレイル及び/又は健康不良からなる加齢関連障害の群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載のペプチド、請求項7又は8に記載の医薬組成物、又は請求項9に記載の核酸。
- 薬剤として使用され、又は老化現象を示す細胞の除去が有益な障害の治療で使用され、前記障害は、アテローム性動脈硬化症、関節炎又は関節症を含む慢性炎症性疾患、がん、変形性関節炎、糸球体硬化症、1型及び2型を含む糖尿病、糖尿病性潰瘍、後彎症、脊柱側彎症、肝不全、肝硬変、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群(HGPS)、ラミノパシー、骨粗鬆症、認知症、(心臓)血管疾患、心筋梗塞、肥満、メタボリック症候群、急性心筋梗塞、気腫、インスリン感受性、ボタン熱、サルコペニア、アルツハイマー病、ハンチントン病又はパーキンソン病を含む神経変性疾患、白内障、貧血、高血圧、線維症、加齢性黄斑変性症、COPD、ぜんそく、腎不全、器官又は組織の移植後の生着不全の抑制又は防止、再灌流障害、失禁、難聴を含む聴力低下、失明を含む視力低下、睡眠障害、関節痛又は下肢痛を含む疼痛、平衡失調、恐怖感、うつ病、息切れ、体重減少、脱毛、筋量低下、骨密度低下、フレイル及び/又は健康不良からなる加齢関連障害の群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載のペプチド、請求項7又は8に記載の医薬組成物、又は請求項9に記載の核酸。
- ヒトである対象においてp21cip1の発現への対抗に使用され、対象においてp16INK4aを発現する細胞の除去に使用され、及び/又は対象において核セリン−15−リン酸化p53フォーカスへの対抗、若しくは核セリン−15−リン酸化p53フォーカスの個数の抑制に使用され、前記対象は、アテローム性動脈硬化症、関節炎又は関節症を含む慢性炎症性疾患、がん、変形性関節炎、糸球体硬化症、1型及び2型を含む糖尿病、糖尿病性潰瘍、後彎症、脊柱側彎症、肝不全、肝硬変、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群(HGPS)、ラミノパシー、骨粗鬆症、認知症、(心臓)血管疾患、心筋梗塞、肥満、メタボリック症候群、急性心筋梗塞、気腫、インスリン感受性、ボタン熱、サルコペニア、アルツハイマー病、ハンチントン病又はパーキンソン病を含む神経変性疾患、白内障、貧血、高血圧、線維症、加齢性黄斑変性症、COPD、ぜんそく、腎不全、器官又は組織の移植後の生着不全の抑制又は防止、再灌流障害、失禁、難聴を含む聴力低下、失明を含む視力低下、睡眠障害、関節痛又は下肢痛を含む疼痛、平衡失調、恐怖感、うつ病、息切れ、体重減少、脱毛、筋量低下、骨密度低下、フレイル及び/又は健康不良を患う、又は患うことが予期される、請求項1から6のいずれか一項に記載のペプチド、請求項7又は8に記載の医薬組成物、又は請求項9に記載の核酸。
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