CN107921047A - 芳基喹啉衍生物作为血管生成拟态抑制剂的新用途 - Google Patents

芳基喹啉衍生物作为血管生成拟态抑制剂的新用途 Download PDF

Info

Publication number
CN107921047A
CN107921047A CN201680031932.XA CN201680031932A CN107921047A CN 107921047 A CN107921047 A CN 107921047A CN 201680031932 A CN201680031932 A CN 201680031932A CN 107921047 A CN107921047 A CN 107921047A
Authority
CN
China
Prior art keywords
purposes
disease
independently
cancer
trx
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201680031932.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN107921047B (zh
Inventor
简督宪
朱伊文
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Efficient Pharma Management Corp
Original Assignee
Efficient Pharma Management Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Efficient Pharma Management Corp filed Critical Efficient Pharma Management Corp
Publication of CN107921047A publication Critical patent/CN107921047A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107921047B publication Critical patent/CN107921047B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种芳基喹啉衍生物，其用于在需要其的对象中抑制血管生成拟态、治疗特征为异常的血管形态或功能和/或存在血管生成拟态的疾病。在本发明的一个具体实例中，该化合物用于治疗转移性肿瘤、过度增生性或血管生成性疾病。在本发明的另一个具体实例中，该化合物的使用可结合使用额外的治疗药物，诸如抗癌剂、抗炎药、抗增殖剂、抗荷尔蒙剂或其任何组合。

Description

芳基喹啉衍生物作为血管生成拟态抑制剂的新用途
技术领域
本发明关于一种芳基喹啉衍生物的新用途；且更特别地，关于一种用来抑制血管生成拟态及治疗与迷管形态及功能相关和/或特征为存在血管生成拟态的疾病或症状的芳基喹啉衍生物。
背景技术
术语“血管生成拟态”描述为由高度侵入性及基因失调的肿瘤细胞形成流体输导管道。已经描述了两种特殊的血管生成拟态类型。管状类型的血管生成拟态可在形态学上与内衬内皮细胞的血管混淆。图案状基质类型的血管生成拟态在形态学或拓扑学上与血管毫不类似。已经在这些图案中鉴别出基质蛋白质，诸如层粘连蛋白、硫酸乙酰肝素(heparansulfate)蛋白糖及胶原蛋白IV及VI。该图案状基质与血管交织。
已经在下列中鉴别出该图案状基质类型的血管生成拟态：葡萄膜、皮肤及黏液薄膜黑色瘤、炎性及导管型乳腺癌(ductal breast carcinoma)、卵巢及前列腺癌、肺癌、肾癌、肝细胞癌、间皮性肉瘤、膀胱癌、骨肉瘤、星细胞瘤、嗜铬细胞瘤、结肠直肠癌、神经管胚细胞瘤、腺癌、食道基质瘤、妊娠性绒毛膜癌、胆囊癌、胃肠癌、喉癌、滑膜肉瘤(synoviosarcoma)、神经胶母细胞瘤、白血病及软组织肉瘤，包括滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、尤恩氏(Ewing)肉瘤及嗜铬细胞瘤。
证据显示出血管生成拟态在下列侵袭性转移中发挥作用：喉鳞状细胞癌、肝细胞癌、肾细胞癌、乳房癌、卵巢癌、原发性胆囊癌、恶性食道基质癌、肝细胞癌、间皮性肉瘤及齿槽横纹肌肉瘤。具有黑色素瘤且显示出VM的个体具有差的预后及较高的癌复发风险。可使用VM抑制剂来抑制转移或减慢肿瘤生长。因此，已经假定VM形成的拮抗剂可在抑制肿瘤生长及高度侵袭性转移上具有有益的效果。
WO 2012/009519公开了芳基及杂芳基喹啉衍生物的合成及抗癌活性。
发明内容
在一个方面中，本发明关于如下式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，用于在需要其的对象中抑制血管生成拟态：
其中
R2’、R3’、R4’、R5’及R6’各自独立地为H、(CH2)nCH3、(CH2)nYH、Y(CH2)nCH3、Y(CH2)nYH、Y(CH2)nNR8R9、X、或(CH2)nNR8R9；或R3’＝OP(＝O)(O-苄基)2；
其中n为0-4的整数；Y为O或S；X为F、Cl或Br；及R8及R9各自独立地为H、(CH2)nYH、(CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1)或(CH2)nCH3，其中n及Y如上述定义及m为0-4的整数；
R2、R3、R4及R5各自独立地为H、(CH2)nCH3、(CH2)nYH、Y(CH2)nCH3、Y(CH2)nYH、Y(CH2)nNR8R9、X、(CH2)nNR8R9、(CH2)nN；或R4与R5一起为-Y(CH2)nY-；或R3与R4一起为-Y(CH2)nY-，其中n、Y、X、R8及R9如上述定义；或R3为O-苄基；及
R1及R1’各自独立地为H、Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++、N+R8R9R10R11或苄基，其中R10及R11各自独立地为H、(CH2)nYH、(CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1)或(CH2)nCH3，n、m、R8及R9如上述定义。
在本发明的一个具体实例中，R2’、R3’、R4’、R5’及R6’全部为H；或R2’、R3’、R4’、R5’及R6’之一为F、OCH3或(CH2)nNR8R9，及其它为H，其中n、R8及R9如上述定义。
在本发明的另一个具体实例中，R2、R3、R4及R5全部为H；或R2、R3、R4及R5之一为F、OCH3、Y(CH2)nCH3或(CH2)nNR8R9，及其它为H；或R2及R5为H，及R3与R4一起为-O(CH2)nO-，其中n、Y、R8及R9如上述定义。
在本发明的另一个具体实例中，R1及R1’为H、Na+和/或K+。
在本发明的另一个具体实例中，R2及R5为H，及R3与R4一起为-O(CH2)O-；及R2’、R3’、R4’及R5’全部为H，及R6’为F。
在本发明的另一个具体实例中，R2及R5为H，及R3与R4一起为-O(CH2)O-；及R2’、R3’、R4’及R6’全部为H，及R5’为F。
在本发明的另一个具体实例中，R2、R3、R4及R5全部为H；及R2’、R3’、R4’、R5’及R6’全部为H。
在本发明的另一个具体实例中，R4为OCH3，及R2、R3及R5为H；及R5’为F，及R2’、R3’、R4’及R6’为H。
在本发明的另一个具体实例中，R2及R5为H，及R3与R4一起为-O(CH2)O-；及R2’、R3’、R4’及R6’全部为H，及R5’为OCH3。
在本发明的另一个具体实例中，该化合物为选自编号38、43、52、147、A6、B1、B3、C4及C6的化合物中的至少一种。
在本发明的另一个具体实例中，该对象患有特征为异常的血管形态或功能和/或存在血管生成拟态的疾病。
进一步在本发明的另一个具体实例中，该疾病为选自转移性肿瘤、过度增生疾病、炎性疾病及眼科疾病中的至少一种。
该转移性肿瘤可为选自下列各项中的至少一种：黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌、尤恩氏肉瘤、乳房癌、神经内分泌系癌、甲状腺癌、喉鳞状细胞癌、肝细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、皮肤黑色素瘤、口腔恶性黑色素瘤、绒毛膜癌、原发性胆囊癌、恶性食道基质癌、间皮性肉瘤、齿槽横纹肌肉瘤、膀胱癌、骨肉瘤、星细胞瘤、嗜铬细胞瘤、结肠直肠癌、神经管胚细胞瘤、腺癌、食道基质瘤、喉癌、白血病、滑膜肉瘤、神经胶母细胞瘤及胃肠癌。
该增生过度疾病可为选自下列各项中的至少一种：牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、狼疮、反应性关节炎、索格伦氏(Sjogren’s)病、炎性肠病、皮肌炎、关节强硬性脊椎炎、幼年型类风湿性关节炎、痛风、炎性骨关节炎、假性痛风、类淀粉变性病、角质变性及角化病、糖尿病性视网膜病、子宫内膜异位、黄斑变性病、瘢瘤、疣、硬化、慢性炎性相关病症、增殖性玻璃体视网膜病变、早产儿视网膜病、肉芽肿病、与器官或组织移殖相关的免疫过度增生、良性前列腺肥大及免疫增生疾病或病症。
该炎性疾病可为选自下列各项中的至少一种：寻常性痤疮、阿兹海默氏(Alzheimer’s)症、关节炎、气喘、动脉粥样硬化、自体免疫病、乳糜泻、慢性前列腺炎、结肠炎、克隆氏(Crohn’s)病、皮肤炎、憩室炎、肾小球肾炎、肝炎、发炎性肠道疾病、间质性膀胱炎、刺激性肠症候群、红斑性狼疮、肾炎、帕金森氏(Parkinson’s)病、骨盆腔发炎性疾病、类风湿性关节炎、肉状瘤病、移植排斥、溃疡性结肠炎及血管炎。
该眼科疾病可为选自下列各项中的至少一种：老年性黄斑部变性(AMD)、增生性糖尿病性视网膜病(PDR)、糖尿病性黄斑部水肿(DME)、中心性视网膜静脉阻塞(CRVO)、新生血管性青光眼、角膜新生血管形成(沙眼)及翼状胬肉。
在另一个方面中，本发明关于如下式Ia或Ib的化合物或其药学上可接受的盐，用于在需要其的对象中来抑制、减少和/或减轻血管生成拟态：
其中
R2’、R3’、R4’、R5’、R6’各自独立地为H、F、Cl、Br、(CH2)nCH3、(CH2n)OH、O-(CH2)nCH3、O(CH2)nOH、(CH2n)SH、S-(CH2)nCH3、S(CH2)nSH、O(CH2)nSH、S(CH2)nOH、(CH2)nNR8R9、O(CH2)nNR8R9、或S(CH2)nNR8R9；或R3’＝OP(＝O)(O-苄基)2；及
其中R8及R9各自独立地为H、(CH2)nCH3、(CH2n)OH、(CH2n)SH、(CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1)，及n及m各自为0至4的整数；
R2、R3、R4及R5各自独立地为H、F、Cl、Br、(CH2)nCH3、(CH2)nOH、O(CH2)nCH3、O(CH2)nOH、O(CH2)nNR8R9、(CH2)nSH、S(CH2)nCH3、S(CH2)nSH、S(CH2)nNR8R9，(CH2)nNR8R9、(CH2)nN；或R4与R5一起为-O(CH2)nO-、或-S(CH2)nS-；或R3与R4一起为-O(CH2)nO-、或-S(CH2)nS-，其中n、R8及R9如上述定义；或R3为O-苄基；
或R5为OP＝OOR1OR1’，及R1及R1’各自独立地为H、Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++、N+R8R9R10R11或苄基，其中R10及R11各自独立地为H、(CH2)nYH、(CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1)或(CH2)nCH3，n、m、R8及R9如上述定义。
进一步在另一个方面中，本发明关于如下式(X)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在需要其的对象中来抑制、减少和/或减轻血管生成拟态：
其中W为选自下列基团的芳香基团：萘基、喹啉、苯并呋喃基、苯并噻吩、蒽及式(Y)的经取代的苯：
及其中：
R2’、R3’、R4’、R5’、R6’各自独立地为H、F、Cl、Br、(CH2)nCH3、(CH2n)OH、O-(CH2)nCH3、O(CH2)nOH、(CH2n)SH、S-(CH2)nCH3、S(CH2)nSH、O(CH2)nSH、S(CH2)nOH、(CH2)nNR8R9、O(CH2)nNR8R9、或S(CH2)nNR8R9；或R3’＝OP(＝O)(O-苄基)2；及
其中R8及R9各自独立地为H、(CH2)nCH3、(CH2n)OH、(CH2n)SH、(CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1)，及n及m各自为0至4的整数；
R2、R3、R4及R5各自独立地为H、F、Cl、Br、(CH2)nCH3、(CH2)nOH、O(CH2)nCH3、O(CH2)nOH、O(CH2)nNR8R9、(CH2)nSH、S(CH2)nCH3、S(CH2)nSH、S(CH2)nNR8R9、(CH2)nN、(CH2)nNR8R9；R4与R5一起为-O(CH2)nO-、或-S(CH2)nS-；或R3与R4一起为-O(CH2)nO-、-S(CH2)nS-，其中n、R8及R9如上述定义；或R3为O-苄基；
或R5为OP＝OOR1OR1’，及R1及R1’各自独立地为H、Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++、N+R8R9R10R11或苄基，其中R10及R11各自独立地为H、(CH2)nYH、(CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1)或(CH2)nCH3，n、m、R8及R9如上述定义。
在本发明的一个具体实例中，所使用的化合物为选自下列化合物中的至少一种：编号16-24、37-45、48-53、124-143、143a、143b、144、144a、144b、146-147、152-153、157-158、166-169及CHM-2133，如在表4中所列出。
再者，本发明关于如上述定义的式I、II、III或IV、或式Ia或Ib、或式(X)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用来制造用以在需要其的对象中抑制血管生成拟态的药剂。
本发明还关于一种用以抑制血管生成拟态的方法，其包括将治疗有效量的如上述定义的式I、II、III或IV、或式Ia或Ib、或式(X)的化合物给药至需要其的对象。
如上述定义的式I、II、III或IV、或式Ia或Ib、或式(X)的化合物的使用可结合使用额外的治疗药物，其中该额外治疗药物选自下列各项中的至少一种：抗癌剂、抗炎药、抗增殖剂、抗荷尔蒙剂及其任何组合。
将从下列优选具体实例的说明且采用下列相关联的附图使这些及其它方面明了，然而在没有脱离本公开内容的新颖概念的精神及范围的情况下，可在其中产生变化及修改。附图阐明本发明之一或多个具体实例及与书面说明一起提供以解释本发明的原理。只要有可能，附图中使用相同附图标记指代具体实例的相同或类似元素。
附图说明
图1显示出显微照片，其阐明TRX-818抑制C8161侵袭性黑色素瘤细胞中的VM网络形成。
图2显示出显微照片，其阐明TRX-818于浓度≥5至10nM下抑制SK-MEL28癌细胞中的VM网络形成。
图3为典型的二进制影像，其阐明不同浓度的TRX-818的媒剂组中的细胞接合及小管长度的形成的影响。
图4显示出显微照片，其阐明TRX-818M1抑制C8161侵袭性黑色素瘤细胞中的VM网络形成。
图5显示出显微照片，其阐明CHM2133抑制C8161侵袭性黑色素瘤细胞中的VM网络形成。
图6A-D显示出TRX-818对Notch 4ICD、Nodal、CDH5及Eph A2表达的影响。
图7为相片，其阐明TRX-818对Pro-Nodal的蛋白表达的影响。
图8为相片，其阐明TRX-818对Smad的蛋白表达及磷酸化水平的影响。
图9显示出在HCT-116结肠癌正位异种移植模型中，在肿瘤接种后第43天时，TRX-818对肿瘤体积的影响。a：在50毫克/千克QD组中，于研究终止前发现一只动物死亡，及通过β-分布离群值分析检测，一个数据点为离群值。b：在20毫克/千克QOD组中，于研究终止前发现两只动物死亡。c：在依立替康(irinotecan)50Q4D组中，通过β-分布离群值分析检测，一个数据点为离群值。对媒剂来说，*p<0.05；对媒剂来说，**p<0.01。
图10显示出在HCT-116结肠癌正位异种移植模型中，TRX-818对VM管道数目的影响。对媒剂组来说，*p<0.05。
图11显示出显微照片，其阐明TRX-818结构类似化合物对侵袭性黑色素瘤细胞中VM网络形成的影响。
具体实施方式
更特别地以下列实施例来说明本发明，这些实施例仅用于说明目的，因为本发明的许多修改及变化对于本领域的技术人员来说是显而易见的。现在，详细地描述本发明的多个具体实例。参照附图，附图中，类似的数字表示类似的组分。如在本文的说明书及贯穿下列权利要求书所使用，除非上下文有明确指出，否则“一”、“一种”及“该”的意义包括复数个。同样地，如在本文的说明书及贯穿下列权利要求书所使用，除非上下文明确指出，否则“在…内”的意义包括“在…内”及“在…上”。再者，为了读者方便，可在本专利说明书中使用标题或子标题，其应该对本发明的范围不具有影响。另外，下列更特别定义出在本说明书中所使用的某些术语。
定义
在本说明书中，在本发明的上下文中所使用的术语及在每个术语所使用的特定上下文中，其通常具有其在本领域中的普通意义。用来描述本发明的某些术语在下列或在专利说明书别处中讨论，以对从事者提供关于发明说明的额外指导。将理解可以多于一种方式表述相同事情。因此，可对本文所讨论的任何一个或多个术语使用另一种文字及同义字或强调任何特别意义，不论该术语是否于本文中阐述或讨论。提供某些术语的同义字。在本专利说明书中的任何地方所使用的实施例，包括本文中所讨论的任何术语的实施例仅作为例证，且决不限制本发明或任何例示的术语的范围及意义。同样地，本发明不限于在此专利说明书中所提供的多个具体实例。
术语“血管生成拟态”描述由高度侵入性及基因失调的肿瘤细胞形成流体输导管道。术语“转移性肿瘤”指为已从原始位置蔓延至身体的其它部分的癌，包括血管及血管沟(vascular channels)的异常形成。不限于此，在本发明中的转移性肿瘤包括涉及富血管性转移(hypervascular metastasis)的肿瘤，例如，黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌、尤恩氏肉瘤、乳房癌、神经内分泌系癌、甲状腺癌、喉鳞状细胞癌、肝细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、皮肤黑色素瘤、口腔恶性黑色素瘤、绒毛膜癌、原发性胆囊癌、恶性食道基质癌、间皮性肉瘤、齿槽横纹肌肉瘤、膀胱癌、骨肉瘤、星细胞瘤、嗜铬细胞瘤、结肠直肠癌、神经管胚细胞瘤、腺癌、食道基质瘤、喉癌、白血病、滑膜肉瘤、神经胶母细胞瘤及胃肠癌。
术语“增生过度疾病”指细胞增生比正常组织生长更快速的任何疾病或病症。过度增生细胞是一种比正常细胞更快速增生的细胞。
术语“炎性疾病”指特征为炎性异常的症状，包括寻常性痤疮、阿兹海默氏病、关节炎、气喘、动脉粥样硬化、自体免疫病、乳糜泻、慢性前列腺炎、结肠炎、克隆氏病、皮肤炎、憩室炎、肾小球肾炎、肝炎、发炎性肠道疾病、间质性膀胱炎、刺激性肠症候群、红斑性狼疮、肾炎、帕金森氏病、骨盆腔发炎性疾病、类风湿性关节炎、肉状瘤病、移植排斥、溃疡性结肠炎及血管炎，但不限于此。
如于本文中使用，术语“眼科疾病”包括老年性黄斑部变性(AMD)、增生性糖尿病性视网膜病(PDR)、糖尿病性黄斑部水肿(DME)、中心性视网膜静脉阻塞(CRVO)、新生血管性青光眼、角膜新生血管形成(沙眼)及翼状胬肉，但不限于此。
当在本文中使用时，“抗血管生成剂”指一种试管内或活体内抑制血管生成、抑制血管生长或破坏/移除血管生成的脉管的化合物或组合物。该抗血管生成剂的实例包括VEGF/VEGFR、PDGF/PDEGFR抑制剂、类固醇、激酶抑制剂、沙利窦迈艾妥可那唑(itraconazole)羧基酰胺三唑、TNP-470 CM101、IFN-α、IL-12、血小板因子-4、苏拉明、SU5416、凝血酶致敏蛋白(thrombospondin)、软骨取得的血管生成抑制因子、母质金属蛋白酶抑制剂、安吉欧史达丁(angiostatin)、英多史达丁(endostatin)、2-甲氧基雌二醇(methoxyestradiol)、替可加兰(tecogalan)、四硫钼酸盐、凝血酶致敏蛋白、催乳激素、αvβ3抑制剂、三羧胺基喹啉(linomide)、他喹莫德(tasquinimod)。
术语“化疗剂”及“抗癌剂”可互换。“抗癌剂”指抑制癌细胞生长或引起癌细胞死亡的试剂。该化疗剂的实例包括烷基化试剂，诸如噻替派(thiotepa)及环磷酰胺(cyclosphosphamide)；磺酸烷酯，诸如二甲磺酸丁酯(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮杂环丙烷类，诸如苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)及乌瑞替哌(uredopa)；亚乙基亚胺类(ethylenimines)及甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺(altreamine)、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphaoramide)及三羟甲基蜜胺(trimethylolomelamine)；氮芥类，诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌二醇氮芥、异环磷酸胺、甲氮芥、氧化甲氮芥盐酸、苯丙胺酸氮芥、新氮芥(novembichin)、胆固醇苯乙酸氮芥(phenesterine)、松龙苯芥(prednimustine)、氯乙环磷酰胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亚硝基脲类(nitrosureas)，诸如卡莫司汀(carmustine)、吡葡亚硝脲(chlorozotocin)、福塔氮芥(fotemustine)、环己亚硝脲、尼氮芥、雷尼氮芥(ranimustine)；抗生素，诸如阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素、氨茴霉素(authramycin)、氮丝胺酸、博莱霉素、放线菌素C、卡奇霉素(calicheamicin)、卡拉比星(carabicin)、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素、更生霉素(dactinomycin)、柔毛霉素、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正白胺酸、阿霉素(doxorubicin)、表阿霉素(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、去甲氧柔红霉素(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素、霉酚酸、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素、派来霉素(peplomycin)、甲基丝裂霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链霉黑素、链霉亚硝基素、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、新制癌菌素、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，诸如胺基甲基叶酸及5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、胺基甲基叶酸、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉宾(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-硫唑脲嘧啶、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、5-氟脱氧尿苷；雄性激素，诸如二甲睪酮(calusterone)、屈他雄酮(dromostanolone)丙酸盐、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪丸内脂(testolactone)；抗肾上腺，诸如胺基苯乙哌啶酮、氯苯二氯乙烷、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺(aldophosphamide)醣苷；胺乙酰丙酸；安吖啶(amsacrine)；贝斯曲布昔(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；得福安(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾福敏(elformithine)；依利醋铵(elliptiniumacetate)；乙环氧啶(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇糖；氯尼达明(lonidamine)；丙脒腙(mitoguazone)；米托山聪(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；喷脱史达丁(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡喃阿霉素(pirarubicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；普鲁卞肼；PSK.RTM.；雷佐生(razoxane)；西佐糖(sizofiran)；螺旋锗；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2’,2”-三氯三乙基胺；乌拉坦(urethan)；长春地辛；达喀尔巴仁(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇；二溴矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加胞苷(gacytosine)；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派(thiotepa)；紫杉醇类(taxanes)，例如，太平洋紫杉醇(paclitaxel)及欧洲紫杉醇(docetaxel)；苯丁酸氮芥；吉西他宾(gemcitabine)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；胺基甲基叶酸；铂类似物，诸如顺氯氨铂及卡铂(carboplatin)；长春碱；铂；鬼臼乙叉(VP-16)；异环磷酸胺；丝裂霉素C；米托山聪(mitoxantrone)；长春新碱；长春瑞宾(vinorelbine)；温诺平(navelbine)；诺凡酮(novantrone)；鬼臼噻吩；柔毛霉素(daunomycin)；胺蝶呤；截瘤达(xeloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟胺酸(DMFO)；视黄酸；埃斯波霉素(esperamicins)；卡培他滨(capecitabine)；及上述任何药学上可接受的盐、酸或衍生物。在此定义中亦包括抗荷尔蒙剂，其作用以调节或抑制荷尔蒙在肿瘤上的作用，诸如抗雌激素，包括例如泰莫西芬(tamoxifen)、拉乐西芬(raloxifene)、抑制4(5)-咪唑类的芳香环转化酶(aromatase)、4-羟基他莫昔芬(hydroxytamoxifen)、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、LY 117018、奥那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene)(弗瑞斯(Fareston))；及抗雄性激素，诸如氟硝丁酰胺、尼鲁米特(niluamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；及上述任何药学上可接受的盐、酸或衍生物。
术语“芳基”指6至20个碳原子具有单环(例如，苯基)或多重稠和(稠合)环的不饱和芳香族碳环基团，其中至少一个环是芳香族(例如，萘基、二氢菲基、芴基或蒽基)。优选的芳基包括苯基、萘基及其类似基团。该芳基可选择性为二价基团，因此提供亚芳基。
该芳基可选择性被一个或多个下列基团取代：烷基、烯基、烷氧基、卤基、卤烷基、羟基、羟烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、烷酰基、烷氧基羰基、氨基、亚氨基、烷基氨基、酰基氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫代基团(thioxo)、烷硫基、烷基亚砜基、烷基砜基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苯酰胺基、苯亚砜基、苯磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰基氨基、苯甲酰基、苯甲酰基氨基、苯甲酰氧基、苄基、苄氧基、苄氧基羰基、苄硫基、胺甲酰基、胺基甲酸酯、异氰酸基、胺磺酰基、胺亚磺酰基、亚磺酸基、磺基、磺基氨基、硫磺基、NR<x>R<y>和/或COOR<x>，其中每个R<x>及R<y>各自独立地系H、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基或羟基。
术语化合物的“衍生物或类似物”指经化学修饰的化合物，其中该化学修饰发生在该化合物的一个或多个官能团处，及当存在时，在芳香族、脂环族或杂环结构上。但是，预计该衍生物或类似物保留由其衍生的化合物的药物活性。
贯穿本公开内容，多种组分的浓度、量等等经常以范围形式呈现。以范围形式描述仅为了方便及简洁，不应该解释为在所主张的发明范围内非灵活限制。此外，范围的描述应该视为具有在该范围内的特别揭示出的全部可能的次范围和个别数值。例如，范围的描述诸如1％至8％应该视为具有特别公开的次范围，诸如1％至7％、2％至8％、2％至6％、3％至6％、4％至8％、3％至8％等等，和在其范围内的个别数值，诸如2％、5％、7％等等。此架构适用贯穿本公开内容的全部上下文中而不管范围幅度。
在本文中描述出的化合物在WO 2012/009519中公开，其全文在此以引用方式并入本文。
术语“进行治疗”或“治疗”指将有效量的治疗药物给药至需要其的对象，其目的为治愈、减轻、解除、补救、改善或防止疾病、其症状、或具有其倾向性的体质。此对象可由保健专家根据任何合适的诊断方法的结果鉴定出。
“有效量”指在接受治疗的对象上赋予治疗效应所需要的活性试剂的量。如由本领域的技术人员了解，该有效剂量将依给药途径、赋形剂使用及与其它治疗性处理共使用的可能性而变化。
QD×28是指动物一天服用一次28天。QOD×7是指动物每隔一天服用共7次剂量。Q4Dx3是指动物每4天服用一次总共3次剂量。
术语“MED”指“最小有效剂量”。
由U.S.Department of Health and Human Services Food and DrugAdministration出版的“Guidance for Industry and Reviews Estimating the SafeStarting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult HealthyVolunteers”公开可通过下列式计算获得“人类当量剂量”：
HED＝动物剂量以毫克/千克计×(动物重量以千克计/人类重量以千克计)0.33。
本发明关于一种芳基喹啉衍生物的新用途；及更特别地关于一种芳基喹啉衍生物，其用于在需要其的对象中来抑制血管生成拟态及治疗与迷管形态及功能相关和/或特征为存在血管生成拟态的疾病或症状。特别是，本发明关于一种用来治疗特征为存在血管拟态网络的高度转移性肿瘤、过度增生疾病、炎性疾病及眼科疾病的芳基喹啉衍生物。
本发明可与其它抗转移性肿瘤治疗法组合，或与用以提高抗血管生成、化学治疗或免疫治疗剂在治疗肿瘤细胞或其它增殖性疾病的高度侵袭性转移性蔓延上的治疗效果的治疗法组合施用。
实施例
不意欲限制本发明的范围，以下提供根据本发明的具体实例的范例性仪器、设备、方法及其相关结果。要注意的是，为了读者方便可在实施例中使用标题或子标题，但其决不应该限制本发明的范围。再者，在本文中提出及揭示出某些理论；但是，它们决不应该限制本发明的范围，不论它们是正确或错误，只要本发明根据本发明实施而不考虑作用的任何特别理论或方法。
实施例1
TRX-818抑制侵袭性黑色素瘤细胞中的血管生成拟态网络形成
如下制备TRX-818(磷酸2-(3-氟苯基)-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-5-基酯)的溶液。称出呈钠盐形式的TRX-818的重量，将其溶解在无菌组织培养水中以预先制备10mM贮存溶液。然后，将该贮存溶液分装及贮存冷冻，直到使用。解冻该贮存溶液的新鲜液份，及使用细胞培养基进行一系列稀释以在试验当天制备最后操作溶液。
将侵袭性人类黑色素瘤(C8161或SK-MEL28；1x105)细胞接种在三维聚合的MATRIGELTM(75微升)中用于VM网络分析。在细胞附着后的5或24小时，以0.5、1、5、10、25或50或100nM的TRX-818处理C8161或SK-MEL28细胞24小时。将另一组黑色素瘤细胞接种到塑料平皿上，及在使用Guava Nexin Assay(Millipore，USA)确定C8161或SK-MEL28细胞的细胞活力前，处理相同的时间量。
使用配备有环境舱的共焦激光扫描式显微镜取得VM网络影像以追踪癌细胞对测试化合物的反应。然后，数字化该影像及随后使用Angiosys软件分析。每个样品分析四个影像来定量接合数目及VM形成的总小管长度。变化以相对于媒剂对照的百分比呈现。使用无菌去离子水(组织培养等级)作为媒剂对照。
在C8161或SK-MEL28癌细胞中，VM网络形成受浓度≥5至10nM的TRX-818抑制(图1及2)。全部TRX-818测试浓度均明显减少VM形成所需的细胞接合数目及总小管长度形成(图3)。5nM的TRX-818达到最大细胞接合减少(43％减少)，然而50nM的TRX-818达到最大总小管长度减少(48％减少)。这些结果总结在表1中，并提示TRX-818在浓度≥10nM下通过破坏细胞-细胞和/或细胞-基质相互作用来抑制VM网络形成，其中该相互作用可先于TRX-818在癌细胞中的抗增殖性活性。表1显示出TRX-818对于细胞接合数目及总小管长度相对于对照的影响。数据以相对于媒剂组的减少百分比呈现。
表1
对实施例化合物TRX-818M1及CHM-2133进行类似的研究。图解结果分别显示在图4及5中。
实施例2
TRX-818对VM蛋白质的mRNA水平的影响
为了确定TRX-818是否通过改变VM的必需蛋白质水平来减少VM网络形成，使用qRT-PCR确定其对Nodal、Notch4、VE-钙黏附素(cadherin)(CDHE5)或肝配蛋白(ephrin)受体A2(Eph A2)表达的影响。以10nM的TRX-818处理2×106个侵袭性人类黑色素瘤(C8161)细胞8、24、48或72小时。使用无菌去离子水(组织培养等级)作为媒剂。
与对照组比较，在8小时处理后，Notch4细胞内结构域(Notch 4ICD)及Nodal的mRNA水平分别减少75％及80％。在72小时处理后，Notch4ICD及Nodal的mRNA水平分别保持在对照细胞的50％及70％(图6A-D)。与对照组比较，在8小时处理(10nM)后，CDH5的mRNA水平减少70％。在72小时连续暴露至10nM的TRX-818后，CDH5的mRNA水平保持在对照细胞的50％(图6A-D)。这些结果提示TRX-818通过抑制Notch、Nodal及CDHE5，但不是Eph A2的mRNA表达来减少VM网络形成。
实施例3
TRX-818对Nodal及Smad蛋白质水平的影响
为了进一步了解TRX-818如何改变VM网络形成所需要的信号通路，使用免疫印迹分析法来确定Pro-Nodal、Smad2及磷酸化的Smad2(P-Smad2)的蛋白水平。在研究当天，如实施例1中所描述地制备TRX-818。以10nM的TRX-818处理或不处理(对照)C8161细胞1、4、8及24小时。通过免疫印迹分析法来分析Nodal及总Smad2、及P-Smad2的蛋白表达。在10nM的TRX-818存在下，将5×106个侵袭性人类黑色素瘤(C8161)细胞接种到塑料平皿上，并收集总蛋白质用于分析。为了定量Nodal及P-Smad2的蛋白质水平，分别使用40微克及25微克的总蛋白质用于SDS-PAGE及免疫印迹法。使用β-肌动蛋白的蛋白质水平来标准化以保证相等的蛋白质上样。
以10nM的TRX-818处理C8161细胞一小时导致Nodal蛋白质表达减少4％(对Pro-Nodal进行检测，与对照细胞比较)。4至8小时处理导致蛋白质水平减少28％，同时24小时处理导致Pro-Nodal的蛋白质水平减少63％(图7)。24小时处理也降低Smad-2的磷酸化水平(图8)。这些结果提示TRX-818通过减少C8161细胞中的Nodal及磷酰基-Smad2的蛋白质水平来降低VM网络形成，如在表2中所总结的，其显示出TRX-818对Smad蛋白质水平及其磷酸化的影响的总概括。
表2
总之，TRX-818通过减少必需蛋白质的转录、翻译表达及翻译后修饰来抑制侵袭性黑色素瘤细胞中的VM网络形成。首先，TRX-818明显降低Nodal、Notch4ICD及VE-钙黏附素(CDH5)的mRNA水平。其次，TRX-818降低Nodal前驱物Pro-Nodal的蛋白质表达；及Smad2的磷酸化。这些结果提示TRX-818可有效防止用于VM网络形成的上游至下游信号通路。
实施例4
TRX-818在HCT-116正位人类结肠癌异种移植模型中的影响
使用HCT-116正位异种移植模型检验TRX-818对高度转移性结肠肿瘤HCT-116的肿瘤生长及VM形成的抑制效应。使用接种HCT116结肠癌细胞株的正位异种移植人类结肠癌模型，通过免疫组织化学染色(IHC)评估TRX-818对血管或血管样(血管生成拟态，VM)网络形成的影响。
在此研究中设定6组(10只老鼠/组)。于此：群组1，TRX-818，以20毫克/千克口服给药；群组2，TRX-818，以50毫克/千克口服给药；群组3，TRX-818，以100毫克/千克口服给药；群组4，TRX-818，以20毫克/千克静脉内注射给药；群组5，依立替康，以50毫克/千克腹膜内注射给药；群组6，媒剂组。G1、G2、G3及G6的剂量计划表为QD×28，G4为QOD×7。监测体重用于安全性评估。在一生研究结束时测量肿瘤尺寸及肿瘤重量。在用于抗肿瘤效应评估的研究终止时，计算肿瘤生长抑制百分比(TGI％)。研究老鼠的平均体重，其在第1天时为～20克并在研究结束(第42天)时减少至～17-19克。
在28天服用结束时，在该研究中，在肿瘤及肺切除前，使用CO2麻醉(1分钟)接着颈椎脱臼法让老鼠安乐死。首先，进行下腹正中切口及切除及收集含有原发肿瘤的结肠。在安乐死后，于3分钟内完成肿瘤收集。在固定前，用PBS冲洗组织以移除血液。
在显微镜下以5倍光场(200x)为基准，在每组中，在每个样品的全断面上计数含有CD31+/红血球(RBC)+或CD31-/RBC+的管道数目，及计数含有CD31正或负染色的血管数目。血管网由CD31+/RBC+染色表示，而VM网络由CD31-/RBC+染色表示，因为该VM形成与血管内皮细胞各自独立。由不知情(blinded)、客观的观测者进行评分。
在HCT-116正位人类结肠癌异种移植模型(Ortho)中，与媒剂组比较，50毫克/千克的TRX-818明显减少肿瘤体积49％(图9)。口服给药的TRX-818的MED为50毫克/千克。
与媒剂组比较，在群组3(TRX-818 100毫克/千克QD×28，口服)及群组5(依立替康50毫克/千克Q4D×3，腹膜内)二者中，含有CD31-/RBC+的平均管道数目明显减少(图10)。CD31-表示血管生成拟态(VM)形成的形成。这些结果提示化合物TRX-818作为单一试剂在抑制HCT116肿瘤细胞形成血管生成拟态结构上表现出有益的效果。表3显示出在正位HCT116人类结肠癌异种移植模型中的VM管道(CD31-/RBC+)数目。
表3
注释：a.平均±SEM；b.对媒剂对照。P-值为来自2-尾Mann-Whitney U检验，未校正来自多重比较。
实施例5
TRX-818M1抑制侵袭性黑色素瘤细胞中的血管生成拟态网络形成
除了使用TRX-818M1代替呈钠盐形式的TRX-818外，使用与在实施例1中类似的方式制备TRX-818M1(2-(3-氟苯基)-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-5-基)的溶液。
如在实施例1中所公开，接种侵袭性人类黑色素瘤(C8161，7.5×104)细胞。以0.3、1或5nM的TRX-818M1处理C8161细胞4小时或24小时。将另一组黑色素瘤细胞接种到塑料平皿上及在确定C8161细胞的细胞活力前，处理相同的时间量。
全部的TRX-818M1测试浓度均抑制C8161癌细胞中的VM网络形成(图4)。TRX-818M1表现为一种在皮摩尔浓度(～0.3nM)下有效的强效性血管破坏剂(vascular disruptingagents)。在该nM范围内的较高的浓度引发细胞死亡。
实施例6
CHM-2133抑制侵袭性黑色素瘤细胞中的血管生成拟态网络形成
使用与实施例1及5中类似的方式制备CHM-2133(2-(2-氟苯基)-6,7-亚甲基二氧基喹啉-4-酮)的溶液。全部的CHM-2133测试浓度均抑制C8161癌细胞中的VM网络形成(图5)。CHM-2133表现为一种在皮摩尔浓度(～0.3nM)下有效的强效性血管破坏剂。
实施例7
抑制侵袭性黑色素瘤细胞中的血管生成拟态网络形成
根据在美国专利案号8524740中所公开的方法合成显示于表4的化合物16-24、37-45、48-53、124-143、143a、143b、144、144a、144b、146-147、152-153、157-158、166-169。使用如在实施例1中所描述的方法测试其对抑制侵袭性黑色素瘤细胞中的血管生成拟态网络形成的影响。
实施例8
对VM蛋白质的mRNA水平的影响
使用如在实施例2中所描述的方法检验显示在表4中的化合物对VM蛋白质的mRNA水平的影响。
实施例9
对Nodal及Smad蛋白质水平的影响
使用如在实施例3中所描述的方法检验显示在表4中的化合物对Nodal及Smad蛋白质水平的影响。
实施例10
喹啉衍生物在HCT-116正位人类结肠癌异种移植模型中的影响
使用如在实施例4中所描述的HCT-116正位人类结肠癌异种移植模型检验显示在表4中的化合物的影响。
实施例11
TRX-818结构类似化合物对抑制血管生成拟态的影响
测试TRX-818MI(即，化合物编号38)结构类似化合物对抑制血管生成拟态的影响。将侵袭性人类黑色素瘤(SK-MEL-28，来自7.5×104/毫升媒质)细胞接种到三维聚合涂布MATRIGELTM的24井板上。在细胞接种18小时后，形成VM网络。然后，以负对照(未处理及经DMSO处理的对照)、正对照(100nM的TRX-818M1)或每种100nM测试化合物置换该媒质。在0小时、5小时及24小时处理后观察VM网络形成。
已发现TRX-818结构类似化合物在VM网络形成上显示出抑制效应。如与负对照(未处理及经DMSO处理的对照)比较，以化合物TRX-818M1(正对照，化合物38)、43、52、147、A6、B1、B3、C4及C6在100nM下处理的SK-MEL28细胞(人类黑色素瘤细胞株)显示出在处理后5小时中度失去VM网络；及在处理后24小时显著失去VM网络(图11)。要注意的是，虽然该测试化合物在浓度100nM下抑制VM网络形成，其对SK-MEL-28细胞具有轻微的细胞毒性。
表4
其中W＝选自以下基团的芳香基团：经取代的苯(式Ia或Ib)、萘基、喹啉、苯并呋喃基、苯并噻吩或蒽；
表5
本发明不限于如所阐明的特别形式，及其未脱离本发明的精神及范围的全部修改在如所附的权利要求所定义的范围内。选择及描述出具体实例及实施例以解释本发明的原理及其可实行的应用，以便能够让其它本领域的技术人员使用本发明及多个具体实例，及多种修改如适合于特别考虑到的用途。本发明所属的领域的技术人员将明了涉及本发明而没有脱离其精神及范围的可替代的具体实例。在本发明的说明中引用及讨论一些参考文献，其可包括专利、专利申请案及多种公告。此等参考文献的引用和/或讨论仅提供阐明本发明的说明及不准许任何此参考文献是本文中所描述的发明的“现有技术”。在本专利说明书中所引用及讨论的全部参考文献其全文以引用的方式并入本文至与如每篇参考文献分别以引用方式并入本文相同的程度。

Claims (20)

1.一种式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用来制造用以在需要其的对象中抑制血管生成拟态的药剂：
其中
R2’、R3’、R4’、R5’及R6’各自独立地为H、(CH2)nCH3、(CH2)nYH、Y(CH2)nCH3、Y(CH2)nYH、Y(CH2)nNR8R9、X、或(CH2)nNR8R9；或R3’＝OP(＝O)(O-苄基)2；
其中n为0-4的整数；Y为O或S；X为F、Cl或Br；及R8及R9各自独立地为H、(CH2)nYH、(CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1)或(CH2)nCH3，其中n及Y如上述定义，及m为0-4的整数；
R2、R3、R4及R5各自独立地为H、(CH2)nCH3、(CH2)nYH、Y(CH2)nCH3、Y(CH2)nYH、Y(CH2)nNR8R9、X、(CH2)nNR8R9、(CH2)nN；或R4与R5一起为-Y(CH2)nY-；或R3与R4一起为-Y(CH2)nY-，其中n、Y、X、R8及R9如上述定义；或R3为O-苄基；及
R1及R1’各自独立地为H、Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++、N+R8R9R10R11或苄基，其中R10及R11各自独立地为H、(CH2)nYH、(CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1)或(CH2)nCH3，n、m、R8及R9如上述定义。
2.如权利要求1所述的用途，其中R2’、R3’、R4’、R5’及R6’全部为H；或R2’、R3’、R4’、R5’及R6’之一为F、OCH3或(CH2)nNR8R9，及其它为H，其中n、R8及R9如在权利要求1中所定义。
3.如权利要求1所述的用途，其中R2、R3、R4及R5全部为H；或R2、R3、R4及R5之一为F、OCH3、Y(CH2)nCH3或(CH2)nNR8R9，及其它为H；或R2与R5为H；及R3与R4一起为-O(CH2)nO-，其中n、Y、R8及R9如在权利要求1中所定义。
4.如权利要求1所述的用途，其中R1及R1’为H、Na+和/或K+。
5.如权利要求3所述的用途，其中R2及R5为H；及R3与R4一起为-O(CH2)O-；及R2’、R3’、R4’及R5’全部为H；及R6’为F。
6.如权利要求3所述的用途，其中R2及R5为H；及R3与R4一起为-O(CH2)O-；及R2’、R3’、R4’及R6’全部为H；及R5’为F。
7.如权利要求3所述的用途，其中R2、R3、R4及R5全部为H；及R2’、R3’、R4’、R5’及R6’全部为H。
8.如权利要求3所述的用途，其中R4为OCH3；及R2、R3及R5为H；及R5’为F；及R2’、R3’、R4’及R6’为H。
9.如权利要求3所述的用途，其中R2及R5为H；及R3与R4一起为-O(CH2)O-；及R2’、R3’、R4’及R6’全部为H；及R5’为OCH3。
10.如权利要求1所述的用途，其中该化合物为选自下列化合物中的至少一种：
11.如权利要求1所述的用途，其中该药剂用以治疗特征为异常的血管形态或功能和/或存在血管生成拟态的疾病。
12.如权利要求11所述的用途，其中该疾病为选自转移性肿瘤、过度增生疾病、炎性疾病及眼科疾病中的至少一种。
13.如权利要求12所述的用途，其中该转移性肿瘤为选自下列各项中的至少一种：黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌、尤恩氏肉瘤、乳房癌、神经内分泌系癌、甲状腺癌、喉鳞状细胞癌、肝细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、皮肤黑色素瘤、口腔恶性黑色素瘤、绒毛膜癌、原发性胆囊癌、恶性食道基质癌、间皮性肉瘤、齿槽横纹肌肉瘤、膀胱癌、骨肉瘤、星细胞瘤、嗜铬细胞瘤、结肠直肠癌、神经管胚细胞瘤、腺癌、食道基质瘤、喉癌、白血病、滑膜肉瘤、神经胶母细胞瘤及胃肠癌。
14.如权利要求12所述的用途，其中该增生过度疾病为选自下列病症中的至少一种：牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、狼疮、反应性关节炎、索格伦氏病、炎性肠病、皮肌炎、关节强硬性脊椎炎、幼年型类风湿性关节炎、痛风、炎性骨关节炎、假性痛风、类淀粉变性病、角质变性及角化病、糖尿病性视网膜病、子宫内膜异位、黄斑变性病、瘢瘤、疣、硬化、慢性炎性相关病症、增殖性玻璃体视网膜病变、早产儿视网膜病、肉芽肿病、与器官或组织移殖相关的免疫过度增生、良性前列腺肥大、及免疫增生疾病或病症。
15.如权利要求12所述的用途，其中该炎性疾病为选自下列各项中的至少一种：寻常性痤疮、阿兹海默症、关节炎、气喘、动脉粥样硬化、自体免疫病、乳糜泻、慢性前列腺炎、结肠炎、克隆氏病、皮肤炎、憩室炎、肾小球肾炎、肝炎、发炎性肠道疾病、间质性膀胱炎、刺激性肠症候群、红斑性狼疮、肾炎、帕金森氏病、骨盆腔发炎性疾病、类风湿性关节炎、肉状瘤病、移植排斥、溃疡性结肠炎及血管炎。
16.如权利要求12所述的用途，其中该眼科疾病为选自下列各项中的至少一种：老年性黄斑部变性(AMD)、增生性糖尿病性视网膜病(PDR)、糖尿病性黄斑部水肿(DME)、中心性视网膜静脉阻塞(CRVO)、新生血管性青光眼、角膜新生血管形成(沙眼)及翼状胬肉。
17.一种式Ia或Ib的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用来制造用以在需要其的对象中抑制、减少和/或减轻血管生成拟态的药剂：
其中
R2’、R3’、R4’、R5’、R6’各自独立地为H、F、Cl、Br、(CH2)nCH3、(CH2n)OH、O-(CH2)nCH3、O(CH2)nOH、(CH2n)SH、S-(CH2)nCH3、S(CH2)nSH、O(CH2)nSH、S(CH2)nOH、(CH2)nNR8R9、O(CH2)nNR8R9、或S(CH2)nNR8R9；或R3’＝OP(＝O)(O-苄基)2；及
其中R8及R9各自独立地为H、(CH2)nCH3、(CH2n)OH、(CH2n)SH、(CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1)，及n及m各自为0至4的整数；
R2、R3、R4及R5各自独立地为H、F、Cl、Br、(CH2)nCH3、(CH2)nOH、O(CH2)nCH3、O(CH2)nOH、O(CH2)nNR8R9、(CH2)nSH、S(CH2)nCH3、S(CH2)nSH、S(CH2)nNR8R9、(CH2)nNR8R9、(CH2)nN；或R4与R5一起为-O(CH2)nO-、或-S(CH2)nS-；或R3与R4一起为-O(CH2)nO-、或-S(CH2)nS-，其中n、R8及R9如上述定义；或R3为O-苄基；
或R5为OP＝OOR1OR1’，及R1及R1’各自独立地为H、Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++、N+R8R9R10R11或苄基，其中R10及R11各自独立地为H、(CH2)nYH、(CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1)或(CH2)nCH3，n、m、R8及R9如上述定义。
18.一种式(X)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用来制造用以在需要其的对象中抑制、减少和/或减轻血管生成拟态的药剂：
其中W为选自下列基团的芳香基团：萘基、喹啉、苯并呋喃基、苯并噻吩、蒽及式(Y)的经取代的苯：
及其中：
R2’、R3’、R4’、R5’、R6’各自独立地为H、F、Cl、Br、(CH2)nCH3、(CH2n)OH、O-(CH2)nCH3、O(CH2)nOH、(CH2n)SH、S-(CH2)nCH3、S(CH2)nSH、O(CH2)nSH、S(CH2)nOH、(CH2)nNR8R9、O(CH2)nNR8R9、或S(CH2)nNR8R9；或R3’＝OP(＝O)(O-苄基)2；及
其中R8及R9各自独立地为H、(CH2)nCH3、(CH2n)OH、(CH2n)SH、(CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1)，及n及m各自为0至4的整数；
R2、R3、R4及R5各自独立地为H、F、Cl、Br、(CH2)nCH3、(CH2)nOH、O(CH2)nCH3、O(CH2)nOH、O(CH2)nNR8R9、(CH2)nSH、S(CH2)nCH3、S(CH2)nSH、S(CH2)nNR8R9、(CH2)nN、(CH2)nNR8R9；R4与R5一起为-O(CH2)nO-、或-S(CH2)nS-；或R3与R4一起为-O(CH2)nO-、-S(CH2)nS-，其中n、R8及R9如上述定义；或R3为O-苄基；
或R5为OP＝OOR1OR1’，及R1及R1’各自独立地为H、Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++、N+R8R9R10R11或苄基，其中R10及R11各自独立地为H、(CH2)nYH、(CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1)或(CH2)nCH3，n、m、R8及R9如上述定义。
19.如权利要求17所述的用途，其中该化合物选自下列化合物：
20.如权利要求1及11至19中任一项所述的用途，进一步包括使用选自下列各项的额外治疗药物：抗癌剂、抗炎药、抗增殖剂、抗荷尔蒙剂及其任何组合来制造用以治疗特征为异常的血管形态或功能和/或存在血管生成拟态的疾病的药剂。
CN201680031932.XA 2015-06-03 2016-06-02 芳基喹啉衍生物作为血管生成拟态抑制剂的新用途 Active CN107921047B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562170425P 2015-06-03 2015-06-03
US62/170,425 2015-06-03
PCT/US2016/035441 WO2016196742A1 (en) 2015-06-03 2016-06-02 Novel use of aryl-quinolin derivatives as inhibitors of vasculogenic mimicry

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107921047A true CN107921047A (zh) 2018-04-17
CN107921047B CN107921047B (zh) 2021-06-01

Family

ID=57442304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680031932.XA Active CN107921047B (zh) 2015-06-03 2016-06-02 芳基喹啉衍生物作为血管生成拟态抑制剂的新用途

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9717721B2 (zh)
EP (1) EP3302488B1 (zh)
JP (1) JP6648160B2 (zh)
KR (2) KR102087565B1 (zh)
CN (1) CN107921047B (zh)
AU (1) AU2016270874B2 (zh)
BR (1) BR112017026104A2 (zh)
CA (1) CA2983769C (zh)
RU (1) RU2685731C1 (zh)
TW (1) TWI640311B (zh)
WO (1) WO2016196742A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113286820A (zh) * 2018-08-24 2021-08-20 特拉斯福特普拉斯公司 用于靶向分拣蛋白受体和抑制血管生成拟态的方法和化合物

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020529432A (ja) * 2017-08-04 2020-10-08 アキシャル バイオセラピューティクス, インク.Axial Biotherapeutics, Inc. 微生物により誘発されるアミロイドの阻害剤
WO2019071007A1 (en) * 2017-10-05 2019-04-11 New York Genome Center, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR TARGETING VASCULAR MIMETTISM
US20230039185A1 (en) * 2019-12-19 2023-02-09 Genfit Phosphate derivatives of rorgamma modulators and uses thereof
US11938127B2 (en) 2021-09-28 2024-03-26 Wayne State University Methods and compositions relating to steroid hormone receptor-dependent proliferative disorders
TW202334089A (zh) 2021-11-02 2023-09-01 美商夫雷爾醫療公司 Ｐｐａｒｇ反向激動劑及其用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120129775A1 (en) * 2009-07-31 2012-05-24 Enrique Zudaire Antiangiogenic small molecules and methods of use
US8524740B2 (en) * 2010-07-15 2013-09-03 Tairx, Inc. Synthesis and anticancer activity of aryl and heteroaryl-quinolin derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2796290B2 (ja) 1987-04-10 1998-09-10 株式会社日立製作所 可逆相変化を用いた情報記録方法
JP5102843B2 (ja) * 2006-12-07 2012-12-19 チャイナ メディカル ユニヴァーシティ 抗癌剤としての２−アリール−４−キノロンの新規な親水性誘導体
JP5816174B2 (ja) 2009-08-06 2015-11-18 アーケマ・インコーポレイテッド 液状クリーニング組成物
CN102824607B (zh) * 2012-09-12 2014-02-19 上海市中医医院 一种抑制肠癌血管拟态和微血管形成的中药组合物及其应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120129775A1 (en) * 2009-07-31 2012-05-24 Enrique Zudaire Antiangiogenic small molecules and methods of use
US8524740B2 (en) * 2010-07-15 2013-09-03 Tairx, Inc. Synthesis and anticancer activity of aryl and heteroaryl-quinolin derivatives

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RICHARD E.B. SEFTOR ET AL.: "Tumor Cell Vasculogenic Mimicry", 《ASIP CENTENNIAL REVIEW》 *
YU-HSUN CHANG ET AL: "Design and Synthesis of 2-(3-Benzo[b]thienyl)-6,7-methylenedioxyquinolin-4-one Analogues as Potent Antitumor Agents that Inhibit Tubulin Assembly", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
陈俊杰等: "血管生成拟态与翼状胬肉进行期及静止期的相关性研究", 《国际眼科杂志》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113286820A (zh) * 2018-08-24 2021-08-20 特拉斯福特普拉斯公司 用于靶向分拣蛋白受体和抑制血管生成拟态的方法和化合物

Also Published As

Publication number Publication date
JP6648160B2 (ja) 2020-02-14
EP3302488A1 (en) 2018-04-11
RU2685731C1 (ru) 2019-04-23
CA2983769A1 (en) 2016-12-08
CN107921047B (zh) 2021-06-01
WO2016196742A1 (en) 2016-12-08
CA2983769C (en) 2020-09-22
US9717721B2 (en) 2017-08-01
TW201642861A (zh) 2016-12-16
KR102087565B1 (ko) 2020-03-11
EP3302488B1 (en) 2020-09-30
KR20180003616A (ko) 2018-01-09
US20160354361A1 (en) 2016-12-08
EP3302488A4 (en) 2019-01-23
BR112017026104A2 (pt) 2018-08-14
AU2016270874A1 (en) 2017-11-16
KR20190077109A (ko) 2019-07-02
JP2018516927A (ja) 2018-06-28
AU2016270874B2 (en) 2018-12-06
TWI640311B (zh) 2018-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107921047A (zh) 芳基喹啉衍生物作为血管生成拟态抑制剂的新用途
ES2962890T3 (es) Uso del cannabidiol en el tratamiento del complejo de esclerosis tuberosa
US8119116B2 (en) Therapeutics for cancer using 3-bromopyruvate and other selective inhibitors of ATP production
ES2973279T3 (es) Usos de medicamento de duloxetina·HCl en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer
CN107835687A (zh) 癌症治疗
CN102056607B (zh) On01910.na促进在抗药性肿瘤中化学治疗剂的活性
CN107949387A (zh) 用谷氨酰胺酶抑制剂治疗肺癌
CN106963769A (zh) 含pi3k抑制剂和perk抑制剂的药物组合物及其应用
WO2015178426A1 (ja) がん幹細胞の増殖抑制剤
CN109562119A (zh) 癌症治疗
AU2013364893A1 (en) Apoptosis-inducing agent
AU2013202507B2 (en) Inhibition of drug resistant cancer cells
EP3094317B1 (en) Cyclodextrin compositions encapsulating a selective atp inhibitor and uses thereof
WO2019228524A1 (zh) 用于治疗肾癌的药物组合物及其应用
CN106659705A (zh) 通过prostratin靶向k‑ras介导的信号转导通路和恶性肿瘤
AU2015242363B2 (en) Glycolipids and pharmaceutical compositions thereof for use in therapy
Patki et al. In vitro assessment of a synergistic combination of gemcitabine and zebularine in pancreatic cancer cells
KR102011105B1 (ko) 고시폴 및 펜포르민을 유효성분으로 포함하는 췌장암 예방 및 치료용 약학적 조성물
CN101081225A (zh) 一种通过调节表观遗传修饰防治胃肠肿瘤的药物组合物
Myint et al. Preclinical evidence for anaplastic lymphoma kinase inhibitors as novel therapeutic treatments for cholangiocarcinoma
KR20200005573A (ko) 암의 치료를 위한 약제학적 조합물
WO2022055748A1 (en) Encapsulated agents that bind to mct-1
WO2023041978A1 (es) COMPOSICIONES SINÉRGICAS DE COMPUESTOS CONTRA EL COMPLEJO HETERODIMÉRICO K-RAS4B/PDE6δ PARA EL TRATAMIENTO DE CÁNCER DE PÁNCREAS
CN116474104A (zh) 一种治疗髓母细胞癌的小分子靶向药物组合物
CN106572992A (zh) 用curaxins进行组合治疗

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant