BG61798B1 - Метод и фармацевтичен състав за лечение на простатнахиперплазия на база 5 алфа-редуктазен инхибитор - Google Patents

Метод и фармацевтичен състав за лечение на простатнахиперплазия на база 5 алфа-редуктазен инхибитор Download PDF

Info

Publication number
BG61798B1
BG61798B1 BG98113A BG9811393A BG61798B1 BG 61798 B1 BG61798 B1 BG 61798B1 BG 98113 A BG98113 A BG 98113A BG 9811393 A BG9811393 A BG 9811393A BG 61798 B1 BG61798 B1 BG 61798B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
terazosin
finasteride
prostatic hyperplasia
treatment
reductase inhibitor
Prior art date
Application number
BG98113A
Other languages
English (en)
Other versions
BG98113A (bg
Inventor
Glenn J. Gormley
Elizabeth Stoner
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27100766&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG61798(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of BG98113A publication Critical patent/BG98113A/bg
Publication of BG61798B1 publication Critical patent/BG61798B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нов метод за лечение на пациенти, т.е. мъже, страдащи от доброкачествена простатна хиперплазия (ВРН), включващ комбинирано лечение с терапевтично ефективно количество на база 5аредуктазен инхибитор, както и до фармацевтичен състав на негова основа.
Предшестващо състояние на техниката
Доброкачествената простатна хиперплазия (ВРН) засяга значителен брой мъже на възраст над 50 години и в напредналите стадии обикновено изисква хирургическа намеса.
Известно е, че тестостеронът (Т) се отделя от тестисите и надбъбречните жлези, но може да претърпи с посредничеството на 5аредуктазата превръщане до дихидротестостерон (DHT) в периферни места, включително черен дроб, кожа и простатна жлеза.
Дихидротестостеронът преференциално се свързва чрез ядрата на простатните клетки, което показва, че дихидротестостеронът в поголяма степен от тестостерона е основния андроген, необходим на простатната жлеза за растежа и функционирането й. Това води до хипотезата, чрез инхибиране на 5а-редуктазата образуването на дихидротестостерон може да намалее и да се възстанови простатната жлеза.
Финастеридът (Finasteride), 17β-(Νтрет.-бутилкарбамоил) -4-аза-5а-андрост-1 -ен3-он, е разработен като съединение, за което е установено, че инхибира 5а-редуктазата и проявява положителен ефект спрямо доброкачествената простатна хиперплазия. Финастеридът представлява 4-азастероид и е инхибитор на ензима. Той не показва афинитет към андрогенния рецептор, поради което не би трябвало да се очаква да влияе на свързването и действието на тестостерона в тъкани като мускули, които реагират на тестостерон. Поради това не се достига до получаване на феминистични характеристики.
Типични 4-аза-стероид 5а-редуктазни инхибитори включват създадените от Merck (виж US 4 377 584 на Rasmusson, et al.; US 4 220 735 на Rasmusson, et al.; US 4 845 104 на Carlin, et al., US 4 760 071 на Rasmusson, et al., които описват финастерида като 17β-(Ν-τρετ.бутилкарбамоил) -4-аза-5а-андрост-1 -ен-3-он, известен под търговската марка PROSCAR’ US 4 732 897 на Cainelli, et al.; US 4 859 681 на Rasmusson, et al.; EPO Publn. 0 155 076; EPO Pubin. 0 004 949 и EPO Publn. 0 314 189.
В много случаи намаляване процеса на нарастването на простатата е свързано със симптоматично облекчение от нощно уриниране, от прекъсване и затруднение при уринирането. Все пак симптоматичното облекчение не се наблюдава във всички случаи. Когато 5а-редуктазният инхибитор инхибира скоростта на развиване на уголемена простата, без съпътстващо свиване, както е установено от пациенти, може да не се наблюдава облекчаване на симптомите.
От друга страна са известни блокери на α,-адренергични рецептори, като теразосин (terazosin), (Abbott-Hytrin’), който представлява 1 - (4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил) 4- [ (тетрахидро-2-фуранил) карбонил] пиперазин. Теразосинът е описан в German Patent 2 646 286 и в US 4 026 894.
Необходимо е разработването на комбинирана терапия, както за лечение на подчертаната причина за получаване на доброкачествена простатна хиперплазия, така и за лечение на симптомите на болестта.
Техническа същност на изобретението
Съгласно изобретението е разработен метод за лечение на доброкачествена простатна хиперплазия, състоящ се в даване на пациенти, нуждаещи се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от 5а-редуктазен инхибитор финастерид (Finasteride), представляващ 17β- (N-трет.-бутилкарбамоил) -4-аза5а-андрост-1-ен-3-он, със следната структурна формула
или негови фармацевтично приемливи соли в комбинация с блокер на α,-андренергичните рецептори теразосин (Terazosin), който е 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)4- [ (тетрахидро-2-фуранил)-карбонил] пиперазин със следната структурна формула
Така комбинираният ефект на 5а-редуктазния инхибитор, който задържа получаването на дихидротестостерон в простатата и блокер на ος-адренергичните рецептори, т.е. теразосин, води до по-голям ефект при подтискането на растежа и до симптоматично облекчаване от уголемената простата в сравнение с всяко от средствата, приложено по отделно.
Активните съединения могат да се прилагат съвместно, формулирани в единен фармацевтичен препарат, или комбинирано по отделно, в отделни формулировки, както е описано по-долу. Под термина, “пациенти, нуждаещи се от такова лечение” се разбира пациенти с функциониращи тестиси, които са лекувани с 5а-редуктазен инхибитора по терапевтична програма, предназначена за борба с доброкачествената простатна хиперплазия, и за които е установено, че се нуждаят от облекчение на симптомите на заболяването.
Приложението на терапевтично ефективно количество от 5а-редуктазен инхибитор на блокер на α,-адренергични рецептори, наречен по-долу “а,-блокер”, съгласно изобретението ефикасно лекува неблагоприятните симптоми на доброкачествената простатна хиперплазия, включително нощно уриниране, прекъсване и затруднение при уринирането, намален поток от урина и други такива.
Установено е, че стимулирането на ааренорецепторите спомага за възспиране получаването на доброкачествена простатна хиперплазия (виж. М Caine, et al., Br J.Urol., Vol 48, pp 255-263 (1976).
Блокери на α,-адренергичните рецептори функционират главно като антихипертонични средства чрез блокиране на а-адренергичните рецепторни области. Те отпускат съединителната (гладка) тъкан в пикочния мехур, което предизвиква фиброзната тъкан да контрактира, когато се стимулира н норадреналин. като в резултат на това се получава намаляване скоростта на потока на уриниране. Така ефектът на α,-блокера е да отпусне фиброзната тъкан, което увеличава скоростта на уриниране.
α-адренергичните блокиращи средства свързват селективно адренергичните рецептори от класа и по този начин влияят с капацитета на симпатомиметичните амини за инициирането на действието на тези места.
Съгласно изобретението се предпочита а)-блокер, който има или няма а,-блокираща активност, какъвто е теразосин.
Методите за получаване на винастерида се свеждат най-общо до: 1. Загряване на 17βалкоксикарбонил-4-аза-5а-андрост-1 -ан-3-они, получен и съгласно US 4 377 584. с дехидриращо средство, като бензеселинов анхидрид, при температура на кипене в инертен разтворител, например хлорбензен, за да се образува 17Р-алкоксикарбонил-4-аза-5а-андрост-1 -ен-3он (алтернативно може да се използва дихлородицианобензохиноновият метод на Dolling, et.al., JACS 1988, 1988, Vol.100, pp 3318-3319.
2. Образуваното в етап 1. 5а-андрост-1-ен-3он-ово съединение може да взаимодейства примерно с натриев хидрид при безводни условия в неутрален разтворител като диметилформамид. Получената реакционна смес се оставя да контактува с алкил (метил или е tilt) йодид, за да образува съответния 17Р-алкокси-адаментилкарбамоил-4-алкил-4-аза-5а-андрост-1 -ен-3-он. След това 17р-алкокси-карбонил-4-алкил-4аза-5а-андрост-1-ен-3-онът се хидролизира със силна база, като водно-метанолов калиев хидроксид, при температура на кипене. последвано от подкисляване и изолиране на получената стероидна киселина, за да даде 173-карбокси4-алкил-4-аза-5а-андрост-1-ен-3-он. от който по-нататък се получават съответните производни.
Получаването на теразосин става съгласно US 4 251 532, където е описано добиването на по-стабилния му хидрохлорид дихидрат.
Съгласно изобретението блокерът на а,адренергичните рецептори и 5а-редуктазният инхибитора се прилагат в комбинация самостоятелно, под формата на отделно формулирани препарати или като единна комбинирана фармацевтична формулировка, която се прилага парентерално или през устата. Предпочита лага парентерално или през устата. Предпочита се ος-блокерът и 5а-редуктазният инхибитор да се дават през устата като отделно формулирани състави.
Количеството на всеки от компонентите, което ще се дава, се определя от лекуващия лекар, като се взима под внимание етилологията и сериозността на заболяването, състоянието и възрастта на пациента, ефективността на всеки от компонентите и други фактори.
α,-блокерният състав обикновено се прилага в съответствие с Physician’s Desk Referance (PDR), публикуван от Medical Economocs Co. Inc. of Oradell, NJ 07649. Тук посочените дози са от PDR 44 (издание 1990). Например теразосин се дава в дози от 1 до 1 mg за човек веднъж на ден.
Съставите на 5а-редуктазния инхибитор се прилагат обикновено в дози от порядъка на около 5 mg за човек веднъж на ден.
Съгласно изобретението α,-блокерът теразосин се дава през устата на мъже веднъж дневно в доза около 5 до 10 g, а 5а-редуктазният инхибитор финастерид се дава през устата веднъж дневно в доза около 5 mg.
α,-блокерът и 5а-редуктазният инхибитор могат да се формулират и в една обща дозираща формулировка, подходяща за орално или парентерално приложение. Като форми за орално приложение са подходящи таблетки, капсули или кашети. Тези състави, намиращи приложение съгласно изобретението, се формулират заедно с обичайни фармацевтични пълнители, например изсушена чрез разпръскване лактоза и магнезиев стеарат, в таблетки или капсули за даване през устата. Активното вещество, със или без добавки, може да се преработи в таблетки или сърцевина за дражета чрез смесване с твърди или прахообразни носещи вещества, като натриев цитрат, калциев карбонат или дикалциев фосфат, и свързващи вещества като поливинил пиролидон, желатин или целулозни производни, възможно е и прибавянето на смазващи вещества като магнезиев стеарат, натриев лаурил сулфат, карбовакс или полиетиленгликоли. Естествено във формулировките за приемане през устата могат да се прибавят и подобряващи вкуса вещества.
Като други форми за приложение могат да се използват капсули, например твърди желатинови, както и меки желатинови, включвайки омекчител или пластификатор, напри мер глицерин. Капсулите съдържат активното вещество под формата на гранулат, например в смес с пълнители, като лактоза, захароза, манитол, нишесте, като картофено нишесте или амилопектин, целулозни производни или високодисперсни силициеви киселини. В меките желатинови капсули активното вещество е за предпочитане разтворено или диспергирано в подходящи течности, като растителни масла или течни полиетиленгликоли.
Активните съставки, използвани съгласно изобретението, могат също да се формулират като еднодневни или по-дълговременно освобождаващ се състав (с депо действие) като се използват обичайните начини, известни на специалистите.
Вместо орално, активните вещества могат да се прилагат и парентерално. В такъв случай може да се използва разтвор на активното вещество, например в сусамово или маслинено масло.
Следвайки описаното лечение при съответния режим, симптомите на доброкачествената простатна хиперплазия, включително увеличения обем на простатата, нощно уриниране, прекъсване и затруднение при уринирането, намален поток от урина и други такива, се намаляват, в някои случаи не се появяват, когато се лекуват андроген-зависими заболявания като доброкачествена простатна хипертрофия съгласно изобретението.
За подпомагане определянето на ефекта от простатното лечение се измерва концентрацията на тестостерон (Т), дихидротестостерон (DHT) и простатната кисела фосфотаза (АР), както и обемът на простатата. Понижаването на концентрацията на дихидротестостерон и за простатната кисела фосфатаза, както и намаляването на обема на простатата са показатели за успешно лечение. Концентрациите на посочените по-горе компоненти в плазмата може да се определи чрез стандартни методи, известни на специалистите от областта (виж например R.Neri and Monahan, invest. Urology (1972), 10, 123-130 for prostatic AP staining и E. Nieschlay and D.L.Loriaux, Z.Klin. Chem.Klin. Biochem (1072), 4, 164 for radioimmunoassey determinations of T.).
Обемът на простатата се измерва чрез ректално изследване и/или чрез трансректална ултрасонография (ултразвуково изследване). Обективната оценка на ефекта от лечението се определя също така с физични методи, познати на специалистите, като ядрено магнитен резонанс, както и чрез други физични изследвания.
Използвайки начин на работа, подобен на описания по-горе, клиничните опити за определяне на ефекта от комбинираното лечение с финастерид и теразосин показват подобър ефект върху облекчаване на симптомите на доброкачествена простатна хиперплазия при пациентите, отколкото самостоятелното приложение на средствата.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. Състав за орално приложение.
Специфичен състав за орално приложение съгласно изобретението, представляващ твърди желатинови капсули, се получава като mg теразосин и 5 mg финастерид (17β-(Νтрет.-бутилкарбамоил) -4-аза-5а-андрост-1 -ен3-он) се диспергират добре във фина лактоза, за да се получи общо количество 580 до 590 mg, с която смес се запълва твърда желатинова капсула с размер 0.
Пример 2. Състав за орално приложение.
Специфичен състав за орално приложение съгласно изобретението, представляващ твърди желатинови капсули, се получава като mg теразосин и 5 mg финастерид (17β-(Νтрет. бутил карбамоил)-4-аза-5а-андрост-1-ен3-он) се диспергират добре във фина лактоза, за да се получи общо количество 580 до 590 mg, с която смес се запълва твърда желатинова капсула с размер 0.
Пример 3. Състав за орално приложение.
Специфичен състав за орално приложение съгласно изобретението, представляващ твърди желатинови капсули, се получава като 5 mg теразосина и 5 mg финастерид (17β-(Νтрт.-бутилкарбамоил)-4-аза-5а-андрост-1-ен3-он) се диспергират добре във фина лактоза, за да се получи общо количество 580 до 590 mg, с която смес се запълва твърда желатинова капсула с размер 0.
Пример 4. Състав за орално приложение. Специфичен състав за орално приложение съгласно изобретението, представляващ твърди желатинови капсули, се получава като 10 mg теразосин и 5 mg финастерид (17β-(Ν-τρετ.бутил карбамоил) -4-аза-5а-андрост-1 -ен-3-он) се диспергират добре във фина лактоза, за да се получи общо количество 580 до 590 mg, с която смес се запълва твърда желатинова капсула с размер 0.
Пример 5. Състав за орално приложение.
Специфичен състав за орално приложение съгласно изобретението, представляващ твърди желатинови капсули, се получава като 4 mg теразосин и 5 mg финастерид (17β-(Νтрет.-бутилкарбамоил) -4-аза-5а-андрост-1 -ен3-он) се диспергират добре във фина лактоза, за да се получи общо количество 580 до 590 mg, с която смес се запълва твърда желатинова капсула с размер 0.
Пример 6. Състав за орално приложение. Специфичен състав за орално приложение съгласно изобретението, представляващ твърди желатинови капсули, се получава като 8 mg теразосин и 5 mg финастерид (17β-(Νтрет.-бутилкарбамоил) -4-аза-5а-андрост-1 -ен3-он) се диспергират добре във фина лактоза, за да се получи общо количество 580 до 590 mg, с която смес се запълва твърда желатинова капсула с размер 0.
Пример 7. Състав за орално приложение. Специфичен състав за орално приложение съгласно изобретението, представляващ твърди желатинови капсули, се получава като mg теразосин и 2.5 mg финастерид (17β-(Νтрет.-бутил карбамоил) -4-аза-5 а-андрост-1-ен3-он) се диспергират добре във фина лактоза, за да се получи общо количество 580 до 590 mg, с която смес се запълва твърда желатинова капсула с размер 0.
Пример 8. Състав за орално приложение. Специфичен състав за орално приложение съгласно изобретението, представляващ твърди желатинови капсули, се получава като mg теразосин и 2.5 g хинастерид (17β-(Νтрет. -бутил карбамоил) -4-аза-5а-андрост-1 -ен3-он) се диспергират добре във фина лактоза, за да се получи общо количество 580 до 590 mg, с която смес се запълва твърда желатинова капсула с размер 0.
Пример 9. Състав за орално приложение. Специфичен състав за орално приложение съгласно изобретението, представляващ твърди желатинови капсули, се получава като 4 mg теразосин и 2.5 mg финастерид (17β-(Νтрет.-бутилкарбамоил) -4-аза-5а-андрост-1 -ен3-он) се диспергират добре във фина лактоза, за да се получи общо количество 580 до 590 mg, с която смес се запълва твърда желатино ва капсула с размер 0.
Пример 10. Биологичен тест.
При този опит пациентите с доброкачествена простатна хиперплазия се подлагат на клинични изследвания, като им се дава 5а-редук- 5 тазен инхибитор хинастерид и блокер на а,-адренергичните рецептори теразосин, както и комбинация от тях. Опитът е известен като “The Veterans Affairs Cooperative Studies Benign Hyper plasia Study”. При този опит пациентите са групирани въз основа на обема на простатната жлеза, разделен на третини при започването на опита, и се наблюдава въздействието на горните средства при всяка от групите. Получените данни са дадени в следващата таблица 1, като оценките са правени по 7-точкова система съгласно преценяването на симптомите на Американската урологична асоциация.
Таблица 1.
Резултатите, изразени в обща симптоматична точкова система.
Третина Брой пациенти Средно намаляване Стандартно отклонение
Комбинация 1 93 - 5.01 6.52
2 112 - 6.18 6.79
3 101 - 6.93 6.42
Финастерид 1 104 - 2.59 6.25
2 109 - 3.84 5.77
3 91 - 2.45 5.70
Теразосин 1 96 - 5.71 6.27
2 98 - 5.46 5.40
3 107 - 5.45 6.02
Плацебо 1 110 - 2.65 5.83
2 84 - 3.60 4.88
3 103 - 2.40 5.23
От таблицата се вижда, че при изваждане на плацебо ефекта комбинацията на финастерид и теразосин не е по-ефективна от самос тоятелното прилагане на теразосин върху простатата на пациенти в първата третина (малките простати), докато при пациенти в третата третина (големи простати) ефектът от комбинацията е по-голям от ефекта, получен при при лагане само на теразосин самостоятелно или финастерин самостоятелно, или от самата от двата в комбинация както се вижда от следващата таблица 2.
Таблица 2.
За резултати върху простатите по отношение на плацебо
Малки простати Големи простати
Комбинация - 2.36 - 4.53
Теразосин - 3.06 - 3.56
Финастерид - 0.06 - 0.05

Claims (3)

  1. Патентни претенции
    1. Метод за лечение на доброкачествена простатна хиперплазия, съгласно който на пациенти, нуждаещи се от такова лечение, се дава терапевтично ефективно количество от 5аредуктазен инхибитор финастерид, представляващ 17β- (N -трет. -бутилкарбамоил) -4-аза-5аандрост-1-ен-З-он, със следната структурна формула или негови фармацевтично приемливи соли в комбинация с блокер на а -адренергичните рецептори теразосин, който е 1-(4-амино6,7-диметокси-2-хиназолинил) -4- [ (тетрахидро2-фуранил) -карбонил] пиперазин със следната
  2. 2. Метод съгласно претенция 1, съгласно който комбинираното прилагане на финастерид и теразосин може да се извърши под формата на общ фармацевтичен състав или двата компонента формулирани в отделни състави.
  3. 3. Фармацевтичен състав за лечение на доброкачествена простатна хиперплазия, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от 5а-редуктазен инхибитор финастерид или негови фармацевтично приемливи соли и блокер на а^адренергичните рецептори теразосин заедно с фармацевтично приемливи пълнители и спомагателни вещества.
BG98113A 1991-03-20 1993-09-17 Метод и фармацевтичен състав за лечение на простатнахиперплазия на база 5 алфа-редуктазен инхибитор BG61798B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67251191A 1991-03-20 1991-03-20
US84615392A 1992-03-11 1992-03-11
PCT/US1992/002258 WO1992016213A1 (en) 1991-03-20 1992-03-19 Pharmaceutical combination for the treatment of prostatic hyperplasia, containing a 5 alpha-reductase inhibitor and an antiandrogen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG98113A BG98113A (bg) 1994-06-30
BG61798B1 true BG61798B1 (bg) 1998-06-30

Family

ID=27100766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98113A BG61798B1 (bg) 1991-03-20 1993-09-17 Метод и фармацевтичен състав за лечение на простатнахиперплазия на база 5 алфа-редуктазен инхибитор

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5753641A (bg)
EP (1) EP0576603A1 (bg)
JP (1) JPH06506227A (bg)
AU (1) AU666846B2 (bg)
BG (1) BG61798B1 (bg)
CA (1) CA2104793C (bg)
CZ (1) CZ292712B6 (bg)
HU (1) HUT66273A (bg)
IE (1) IE920879A1 (bg)
IL (1) IL101243A (bg)
NO (1) NO305635B1 (bg)
NZ (1) NZ241979A (bg)
RO (1) RO113613B1 (bg)
RU (1) RU2125879C1 (bg)
SG (1) SG80530A1 (bg)
SK (1) SK284381B6 (bg)
UA (1) UA41305C2 (bg)
WO (1) WO1992016213A1 (bg)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0547687A1 (en) * 1991-12-18 1993-06-23 Merck & Co. Inc. 17B-N-Substituted adamantyl/norbonanyl carbamoyl-4-aza-5a-and-rost-1-en-3-ones and androstan-3 ones
AU668157B2 (en) * 1992-04-02 1996-04-26 Smithkline Beecham Corporation Compositions and methods for treating benign prostatic hypertrophy
AU5546194A (en) * 1992-11-04 1994-05-24 Sepracor, Inc. Methods and compositions of (+) doxazosin for the treatment of benign prostatic hyperplasia and atherosclerosis
CA2158345A1 (en) * 1993-03-15 1994-09-29 Marvin L. Bayne Cloned human alpha 1c adrenergic receptor
TW369521B (en) * 1993-09-17 1999-09-11 Smithkline Beecham Corp Androstenone derivative
TW408127B (en) * 1993-09-17 2000-10-11 Glaxo Inc Androstenones
US5525608A (en) * 1994-04-20 1996-06-11 Merck & Co., Inc. 17b-aryl-4-aza-steroid derivatives useful as 5-alpha-reductase inhibitors
US5817818A (en) * 1994-09-16 1998-10-06 Glaxo Wellcome Inc. Androstenones
US5541322A (en) * 1994-10-14 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Synthesis of 6-azaandrostenones
GB9603457D0 (bg) * 1996-02-19 1996-04-17 Merck & Co Inc
US5952351A (en) * 1995-02-23 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6096763A (en) * 1995-02-23 2000-08-01 Merck & Co., Inc. α1a adrenergic receptor antagonists
US5670643A (en) * 1995-03-16 1997-09-23 Glaxo Wellcome Inc. Method for preparing finasteride
GB9506678D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Glaxo Inc Substituted 6-azacholesten-3-ones
US6001844A (en) * 1995-09-15 1999-12-14 Merck & Co., Inc. 4-Azasteroids for treatment of hyperandrogenic conditions
US6177430B1 (en) 1997-03-27 2001-01-23 Pfizer Inc Use of α1-adrenoreceptor antagonists in the prevention and treatment of benign prostatic hyperplasia
US5922722A (en) * 1996-11-12 1999-07-13 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6376503B1 (en) 1997-06-18 2002-04-23 Merck & Co., Inc Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6143750A (en) * 1997-06-18 2000-11-07 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6057350A (en) * 1997-06-18 2000-05-02 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6037354A (en) * 1997-06-18 2000-03-14 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6080760A (en) * 1997-06-18 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Alpha 1A adrenergic receptor antagonists
US6214832B1 (en) 1997-06-18 2001-04-10 Merck & Co., Inc. Bis-piperidinyl-pyrimidin-2-ones as alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US5998427A (en) * 1998-05-14 1999-12-07 Glaxo Wellcome Inc. Androstenones
AU5234899A (en) 1998-07-30 2000-02-21 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
AU1808400A (en) 1998-10-29 2000-05-22 Merck & Co., Inc. Dihydropyridinones and pyrrolinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6319932B1 (en) 1998-11-10 2001-11-20 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1A adrenoceptor antagonists
US6228870B1 (en) 1998-11-10 2001-05-08 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
WO2000029386A1 (en) 1998-11-12 2000-05-25 Merck & Co., Inc. Pyrimidinedione derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6358959B1 (en) 1999-01-26 2002-03-19 Merck & Co., Inc. Polyazanaphthalenone derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6423719B1 (en) 1999-02-16 2002-07-23 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Method for treating benign prostate hyperplasia
US6313131B1 (en) 1999-02-16 2001-11-06 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Method of kidney treatment
GB2355264A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Spirohydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355457A (en) 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel spirotricyclic substituted azacycloalkane derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355456A (en) 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel arylhydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355263A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Lactam and cyclic urea derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6200573B1 (en) 1999-12-03 2001-03-13 Starcor Pharmaceuticals, Inc. Method of medical management for lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia
AU2002322493A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-29 Ams Research Corporation Surgical kit for treating prostate tissue
US6645974B2 (en) 2001-07-31 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Androgen receptor modulators and methods for use thereof
CA2459943A1 (en) * 2001-09-21 2003-04-03 Merck & Co., Inc. Androstanes as androgen receptor modulators
EP1501517B1 (en) * 2002-04-24 2007-05-02 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG Pharmaceutical combination for the treatment of benign prostatic hyperplasia or for the long-term prevention of acute urinary retention
JP2006513264A (ja) * 2002-12-23 2006-04-20 ビーエーエスエフ　アクチェンゲゼルシャフト 金属表面処理用の疎水性−親水性化合物
JP2007521293A (ja) * 2003-06-30 2007-08-02 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アンドロゲン受容体モジュレータとしての１７−アセトアミド−４−アザステロイド誘導体
CN100528168C (zh) * 2003-06-30 2009-08-19 麦克公司 作为雄激素受体调节剂的17-乙酰氨基-4-氮杂甾类衍生物
WO2005004807A2 (en) * 2003-06-30 2005-01-20 Merck & Co., Inc. 17-acetamido-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
CA2530182A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Merck & Co., Inc. 17-acetamido-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
ES2959025T3 (es) 2007-01-02 2024-02-19 Aquabeam Llc Dispositivos y procedimientos mínimamente invasivos para el tratamiento de enfermedades de la próstata
US9232959B2 (en) 2007-01-02 2016-01-12 Aquabeam, Llc Multi fluid tissue resection methods and devices
MX2007003949A (es) * 2007-04-02 2009-02-25 World Trade Imp Export Wtie Ag Composiciones farmaceuticas sinergicas que comprenden la combinacion de un inhibidor de la enzima (-reductasa y un antagonista de los receptores 1 (-adrenergicos.
US20080245375A1 (en) * 2007-04-05 2008-10-09 Medtronic Vascular, Inc. Benign Prostatic Hyperplasia Treatments
US20090076058A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched finasteride
EP2259742B1 (en) * 2008-03-06 2020-01-01 AquaBeam LLC Tissue ablation and cautery with optical energy carried in fluid stream
GR1006492B (el) * 2008-05-29 2009-07-22 Νικολαος Χρηστου Δημοφιλος Συνεργατικη επαγωγη αποπτωσης προστατικου ιστου-προληψη καρκινου προστατου-νεα πρακτικη περιφερικου ανδρογονικου αποκλεισμου-κατασκευη συμπλοκου δισκιου
US9848904B2 (en) 2009-03-06 2017-12-26 Procept Biorobotics Corporation Tissue resection and treatment with shedding pulses
WO2016037137A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Procept Biorobotics Corporation Physician controlled tissue resection integrated with treatment mapping of target organ images
WO2014127242A2 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Procept Biorobotics Corporation Aquablation aquabeam eye surgery methods and apparatus
WO2016004071A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Procept Biorobotics Corporation Fluid jet tissue resection and cold coagulation (aquablation) methods and apparatus
WO2012109387A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Halozyme, Inc. Composition and lipid formulation of a hyaluronan-degrading enzyme and the use thereof for treatment of benign prostatic hyperplasia
BRPI1103204A2 (pt) * 2011-06-03 2014-02-25 Eurofarma Lab S A Composição farmacêutica para o tratamento de hiperplasia prostática benigna
EP2819599B1 (en) 2012-02-29 2018-05-23 Procept Biorobotics Corporation Automated image-guided tissue resection and treatment
EP3024474B1 (en) 2013-07-23 2022-01-05 Serenity Pharmaceuticals LLC Compositions comprising desmopressin in combination with a beta-3 adrenergic receptor agonist
KR20210103590A (ko) * 2013-07-23 2021-08-23 세레니티 파마슈티컬즈 엘엘씨 5-알파 환원효소 억제제와 함께 데스모프레신을 포함하는 방법 및 조성물
CN109965976B (zh) 2013-09-06 2022-05-31 普罗赛普特生物机器人公司 利用致脱脉冲的用于消融组织的装置
CN104277089A (zh) * 2014-09-30 2015-01-14 湖南科瑞生物科技有限公司 一种雄甾-17β-羧酸的制备方法
DK3220942T3 (da) 2014-11-20 2022-07-18 Serenity Pharmaceuticals Llc Sammensætninger omfattende lav dosis af desmopressin i kombination med en alpha-adrenerg receptorantagonist
US20160361380A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Nymox Corporation Combination compositions for treating disorders requiring removal or destruction of unwanted cellular proliferations

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3238215A (en) * 1963-10-17 1966-03-01 Sterling Drug Inc 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines
GB1156973A (en) * 1965-07-06 1969-07-02 Quinazoline Derivatives
US3511836A (en) * 1967-12-13 1970-05-12 Pfizer & Co C 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines
US3980650A (en) * 1972-05-05 1976-09-14 N.V. Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken V/H Brocades-Stheeman En Pharmacia 4-Amino-pyrimidine derivatives
JPS536156B2 (bg) * 1972-10-30 1978-03-04
US4026894A (en) * 1975-10-14 1977-05-31 Abbott Laboratories Antihypertensive agents
GB2007656B (en) * 1977-11-05 1982-05-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US4188390A (en) * 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines
FR2421888A1 (fr) * 1978-02-06 1979-11-02 Synthelabo Amides d'alkylene-diamines et leur application en therapeutique
US4377584A (en) * 1978-04-13 1983-03-22 Merck & Co., Inc. 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors
AU527030B2 (en) * 1978-04-13 1983-02-10 Merck & Co., Inc. 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones
US4220775A (en) * 1979-03-15 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Preparation of 4-aza-17-substituted-5α-androstan-3-ones useful as 5α-reductase inhibitors
US4859681A (en) * 1984-02-27 1989-08-22 Merck & Co., Inc. 17 α-Acyl-4-aza-5a-androst-1-en-3-ones as 5 alpha-reductase inhibitors
US4760071A (en) * 1984-02-27 1988-07-26 Merck & Co., Inc. 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors
ATE67503T1 (de) * 1984-02-27 1991-10-15 Merck & Co Inc 17-beta-substituierte-4-aza-5-alpha-androstenon und ihre anwendung als 5-alpha-reduktaseinhibitoren.
NZ211145A (en) * 1984-02-27 1988-10-28 Merck & Co Inc 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions
CA1261835A (en) * 1984-08-20 1989-09-26 Masaaki Toda (fused) benz(thio)amides
US4888366A (en) * 1984-10-24 1989-12-19 Collagen Corporation Inductive collagen-based bone repair preparations
GB8505862D0 (en) * 1985-03-07 1985-04-11 Erba Farmitalia Steroidic 5alpha-reductase inhibitors
DE3607651A1 (de) * 1986-03-06 1987-09-10 Schering Ag Kombination von aromatasehemmer und testosteron-5(alpha)-reduktase-hemmer
US4845104A (en) * 1986-11-20 1989-07-04 Merck & Co., Inc. Oxidized analogs of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androstan-3-ones
US4888336A (en) * 1987-01-28 1989-12-19 Smithkline Beckman Corporation Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US4910226A (en) * 1987-04-29 1990-03-20 Smithkline Beckman Corporation Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
ES2051843T3 (es) * 1987-05-11 1994-07-01 Ono Pharmaceutical Co Un proceso para la preparacion de un derivado del acido benzoilaminofenoxibutanico.
CA1331457C (en) * 1988-05-25 1994-08-16 Dennis Alan Holt Aromatic steroid 5-–-reductase inhibitors
US5026882A (en) * 1988-12-23 1991-06-25 Smithkline Beecham Corporation Phosphinic acid substituted steroids as inhibitors of steroid 5α-reductase
US4970205A (en) * 1988-12-23 1990-11-13 Smithkline Beecham Corporation Sulfonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
US4937237A (en) * 1988-12-23 1990-06-26 Smithkline Beckman Corporation Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase
US4882319A (en) * 1988-12-23 1989-11-21 Smithkline Beckman Corporation Phosphonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
EP0462189B1 (en) * 1989-03-10 1995-09-27 Endorecherche Inc. Combination therapy for treatment of estrogen sensitive diseases
DK0595796T3 (da) * 1989-07-07 2003-05-05 Endorech Inc Fremgangsmåde til behandling af androgen-relaterede sygdomme
KR0181264B1 (ko) * 1989-07-07 1999-03-20 라브리 페르낭 성스테로이드 활성 억제용 안드로겐 유도체
US5212176A (en) * 1990-06-29 1993-05-18 Abbott Laboratories R(+)-terazosin
US5399581A (en) * 1990-12-26 1995-03-21 Laragh; John H. Method and compositions for treatment of sexual impotence
AU668157B2 (en) * 1992-04-02 1996-04-26 Smithkline Beecham Corporation Compositions and methods for treating benign prostatic hypertrophy

Also Published As

Publication number Publication date
JPH06506227A (ja) 1994-07-14
CA2104793C (en) 2004-06-22
IL101243A (en) 1999-12-22
RO113613B1 (ro) 1998-09-30
SK284381B6 (sk) 2005-02-04
CZ193393A3 (en) 1994-08-17
HUT66273A (en) 1994-11-28
SK100693A3 (en) 1994-11-09
IL101243A0 (en) 1992-11-15
US6046183A (en) 2000-04-04
AU1751492A (en) 1992-10-21
NO933327L (no) 1993-11-17
SG80530A1 (en) 2001-05-22
CA2104793A1 (en) 1992-09-21
NO933327D0 (no) 1993-09-17
RU2125879C1 (ru) 1999-02-10
IE920879A1 (en) 1992-09-23
AU666846B2 (en) 1996-02-29
US5753641A (en) 1998-05-19
WO1992016213A1 (en) 1992-10-01
EP0576603A1 (en) 1994-01-05
NO305635B1 (no) 1999-07-05
UA41305C2 (uk) 2001-09-17
BG98113A (bg) 1994-06-30
CZ292712B6 (cs) 2003-12-17
HU9302624D0 (en) 1993-12-28
NZ241979A (en) 1996-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61798B1 (bg) Метод и фармацевтичен състав за лечение на простатнахиперплазия на база 5 алфа-редуктазен инхибитор
US4895715A (en) Method of treating gynecomastia
US6200573B1 (en) Method of medical management for lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia
Labrie et al. Combination therapy for prostate cancer. Endocrine and biologic basis of its choice as new standard first‐line therapy
JP2916267B2 (ja) 心筋線維症を抑制するための抗アルドステロン薬の使用
IE84191B1 (en) Pharmaceutical combination for the treatment of prostatic hyperplasia, containing a 5 alpha-reductase inhibitor and an antiandrogen
JPH09507859A (ja) 心臓血管疾患の処置のためのドロロキシフェンの使用
Bloom et al. Hormones and the kidney: possible therapeutic role of testosterone in a patient with regression of metastases from renal adenocarcinoma
Galbraith et al. Androgens and prostate cancer: biology, pathology and hormonal therapy
Furr Casodex (ICI-176,334)—a new, pure, peripherally selective anti-androgen: preclinical studies
JPH0150206B2 (bg)
Neri et al. Biological aspects of antiandrogens
JP2006516571A (ja) 良性前立腺増殖症の処置
Namer Clinical applications of antiandrogens
SK285455B6 (sk) Použitie estroprogestatívnej hormonálnej kompozície
US20020183291A1 (en) Product for treating gynecomastia
US20010028897A1 (en) Compositions and treatment methods for benign prostatic hypertrophy
Moguilewsky et al. Pharmacological and clinical studies of the antiandrogen Anandron
Labrie et al. Advantages of the combination therapy in previously untreated and treated patients with advanced prostate cancer
Namer et al. A randomized double-blind study evaluating Anandron® associated with orchiectomy in stage D prostate cancer
Chacon et al. Medical management of benign prostatic hyperplasia
WO2006015283A2 (en) Treatment of benign prostatic hyperplasia
Fergusson Some Aspects of the Conservative Management of Prostatic Cancer [Abridged]
Torti et al. Tamoxifen in advanced prostatic carcinoma. A dose escalation study
Rosenberg et al. Hormonal therapy for prostate cancer