SK284381B6 - Farmaceutická kompozícia na liečbu hyperplázie prostaty - Google Patents

Farmaceutická kompozícia na liečbu hyperplázie prostaty Download PDF

Info

Publication number
SK284381B6
SK284381B6 SK1006-93A SK100693A SK284381B6 SK 284381 B6 SK284381 B6 SK 284381B6 SK 100693 A SK100693 A SK 100693A SK 284381 B6 SK284381 B6 SK 284381B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
acid
amino
tetrazolyl
androst
butanoic acid
Prior art date
Application number
SK1006-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK100693A3 (en
Inventor
Glenn J. Gormley
Elizabeth Stoner
Original Assignee
Merck & Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27100766&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK284381(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co., Inc. filed Critical Merck & Co., Inc.
Publication of SK100693A3 publication Critical patent/SK100693A3/sk
Publication of SK284381B6 publication Critical patent/SK284381B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Farmaceutická kompozícia na liečbu benígnej hyperplázie prostaty s obsahom inhibítora 5alfa-reduktázy v kombinácii s blokátorom alfa1 adrenergného receptora.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutickej kompozície na liečbu benígnej hyperplázie prostaty s obsahom účinných zložiek, t. j. inhibítora 5a-reduktázy v kombinácii s blokátorom adrenergného receptora.
Doterajší stav techniky
Benígna hyperplázia prostaty postihuje značný počet mužov v neskoršom veku. Liečba zvyčajne dosiaľ vyžaduje chirurgický zásah v pokročilom štádiu s cieľom odstrániť pretrvávajúce problémy.
Nežiaduci rast prostaty ovplyvňuje testosterón, ktorý je vylučovaný varlatami a nadobličkami. V obvodových orgánoch vrátane pečene, kože a prostaty však môže dochádzať k určitej konverzii 5oí-reduktázy na dihydrotcstosterón. Táto látka sa prevažne viaže jadrom na bunky prostaty, čo znamená, že skôr dihydrotestosterón ako testosterón je primárnym androgénom, ktorý rast prostaty ovplyvňuje. Inhibícia 5a-reduktázy teda môže viesť k prerušeniu tvorby dihydrotestosterónu a v dôsledku toho k regresii rastu prostaty.
Finasterin, 17/3(N-terc-butyl)karbamoyl-4-aza-5a-androst-l-en-3-ón bol vyvinutý ako zlúčenina, ktorá inhibuje 5a-reduktázu a vykazuje pozitívne účinky na benígnu hyperpláziu prostaty. Finasterid je 4-azesteroid a kompetitívny inhibitor enzýmu. Nevykazuje afinitu proti receptoru androgénu a je možné teda očakávať, že nebude brániť väzbe a pôsobeniu testosterónu v tkanivách, ako je sval a vyvolávať nežiaduce feminizujúce charakteristiky.
Typické inhibítory 4-azasteroid 5oreduktázy boli vyvinuté spoločnosťou Merck Corp. - pozri patent US 4 377 584 a 4 220 735 Rasmusson a kol., patent US 4 845 104 Carlin a kol., patent US 4 760 071 Rasmusson a kol., ktorý opisuje finasterid 17/3-(N-terc-butyľ)karbamoyl-4-aza-5o!-androst-l-en-3-ón, známy pod ochrannou známkou Proscar, patent US 4 732 897 Cainellia a kol., patent US 4 859 681 Rasmusson a kol. a zverejnené dokumenty EPO 0 155 076, EPO 0 004 949 a EPO 0 314 189.
Ďalej sú ako inhibítory 5o;-reduktázy známe 17/3 substituované 4-azasteroidy, ktoré vyvinula spoločnosť SmithKline Beechem opísané napr. v patentoch US 4 882 319, 4 910 226, 4 888 336, 4 937 237, 4 970 205 a 5 026 882.
Ak dôjde k zvráteniu procesu vedúceho ku zväčšeniu prostaty, potom v dôsledku liečby niekedy miznú aj ďalšie nepríjemné sprievodné príznaky, ako tlak na močový mechúr a ďalšie súvisiace problémy. V niektorých prípadoch však obmedzenie rýchlosti rastu prostaty nevedie k odstráneniu alebo zmierneniu ďalších príznakov ochorenia.
Vtedy je potrebné uplatniť kombinovanú liečbu, ktorá povedie k odstráneniu skutočnej príčiny hyperplázie prostaty, ako aj k zmierneniu alebo aj vylúčeniu spomenutých ďalších príznakov ochorenia.
Ďalšími účinnými látkami užívanými na liečenie benígnej hyperplázie prostaty, ako sú blokátory a, adrenergných receptorov, ktoré vo všeobecnosti pôsobia ako antihypertenzné agens blokovaním väzbových miest a-adrenergných receptorov. Ich účinok spočíva v relaxácii hladkého tkaniva močového mechúra, ktorá pôsobí na zmrštenie fibroblastných tkanív v prípade, že sú stimulované noradrenalínom a vedú k zníženiu rýchlosti toku moču.
Príklady blokátorov α-adrenergných receptorov sú napr. terazosin-1 -(4-amino-6,7-dimetoxy-2-chinazolinyl)-4-[(tetrahydro-2-feranyl)karbonyl]piperazín vyvinutý spoločnosťou Abbot-Hytrin a chránený nemeckým patentom č. 2 646 186 a patent US 4 026 894, doxazosin-1 -(4-amino-6,7-dimetoxy-2-chinazolinyl)-4-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yi)karbonyljpiperazín vyvinutý spoločnosťou Pfizer-Cardura a chránený nemeckým patentom č. 1 847 623 a patent US 4 188 390, ďalej prazosin-l-(4-amino-6,7-dimetoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-furanylkarbonyl)piperazín vyvinutý spoločnosťou Pfizer minipres a chránený britským patentom 156 973 a patentom US 3 511 836, bunazosin-l-(4-amino-6,7-dimetoxy-2-chinazolinyl)-hexahydro-4-( 1 -oxobutyl)-lH-l,4-diazepín vyvinutý spoločnosťou Sandoz-Detantol a chránený patent US 3 920 636, ďalej indoramin-l-[l-[2-(lH-indol-3-yl)etyl]-4-piperidinyl]benzamid vyvinutý spoločnosťou Baratol-Wyeth a chránený patentom US 3 527 761, a alfuzosin-N[3-[(4-amino-6,7-dimetoxy-2-chinazolinyl)metylamino]propyl]-tetra-hydro-2-furánkarboxamid vyvinutý spoločnosťou Synthelabs a chránený nemeckým patentom 2 904 445 a patentom US 4 315 997.
Podstata vynálezu
Vynálezom je vytvorenie farmaceutickej kompozície na liečbu benígnej hyperplázie prostaty spočívajúcej v kombinácii inhibítora 5a-reduktázy s blokátorom oj adrenergného receptora.
Inhibítorom 5a-reduktázy je finasterid (170-(N-tercbutyl-karbamoyl)4-aza-5a-androst-l-en-3-ón), ktorý je vo farmaceutickej kompozícii kombinovaný s blokátorom a, adrenergného receptora.
Blokátor a, adrenergného receptora sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej terazosin, doxazosin, prazosin, bunazosin, indoramin, alfuzosin spolu s farmaceutický vhodným nosičom.
Výhodne je blokátorom o, adrenergného receptora terazosin.
Inhibitor 5a-reduktázy a adrenergný receptor môže byť spojený v jednej liekovej forme vhodnej na orálne alebo parenterálne podávanie. Tablety, kapsuly alebo tobolky sú predovšetkým vhodné ako formy na orálne podávanie liečiva. Tieto kompozície podľa vynálezu sú však upravené konvenčnými farmaceutickými excipientmi, t. j. napr. sprejovanou sušenou laktózou a stearátom horečnatým do tabliet alebo kapsúl na orálne podávanie liečiva. Jedna alebo viac aktívnych látok samotné alebo vrátane prídavných aktívnych zložiek môžu byť spracované do tabliet alebo dražé a zmiešané s tuhými, práškovými nosnými látkami, ako je citrát sodný, uhličitan vápenatý alebo dikalciumfosfát a s väzbovými prostriedkami ako polyvinylpyrolidón-, deriváty želatíny alebo celulózy, pričom je možné pridať mazné látky, ako je stearát horečnatý, laurylsulfát sodný, karbowax alebo polyetylénglykol. Samozrejme je možné pridať látky na zlepšenie chuti v prípade, že sú liečivá podávané orálne.
Ako ďalšie liekové formy je možné užívať podlhovasté kapsuly napr. z tvrdej želatíny, takisto ako zatavené kapsuly z mäkkej želatíny obsahujúce zmäkčovadlo alebo plastifikátor, napr. glycerín. Podlhovasté kapsuly obsahujú aktívnu látku, a to výhodne vo forme granulátu, napr. v zmesiach s plnidlami, ako je laktóza, sacharóza, manitol, škroby a to zemiakový škrob alebo amylopektín, deriváty celulózy alebo vysoko dispergovanej kyseliny kremičitej. Pri mäkkých želatínových kapsulách je aktívna látka výhodne rozpustená alebo suspendovaná vo vhodnej kvapaline, ako je rastlinný olej alebo kvapalný polyetylén.
Aktívne zložky liečiv užívané podľa vynálezu môžu byť rovnako spracované podľa konvenčnej techniky do kompozícií, ktoré sa uvoľňujú dlhší čas, takže je možné aplikovať liečivo jedenkrát denne alebo aj za dlhší čas. Namiesto orálneho podávania je možné rovnako pripraviť roztok aktívnych látok, napr. v sezamovom alebo olivovom oleji na parenterálne podávanie.
Klinické skúšky
Aby bolo možné určiť účinok farmaceutickej kompozície pri liečbe, uskutočňuje sa meranie testosterónu, acidfosfatázy a objemu prostaty. Nižšie koncentrácie dihydrotestosterónu a prostatickej acidfosfatázy, ako aj redukcie objemu prostaty sú príznakmi úspešného liečenia. Koncentráciu uvádzaných zložiek v plazme je možné merať štandardnými, odborníkom známymi metódami ako publikovali napr. R. Neri a M. Monaham v Invest Urology (1972), zväzok 10, str. 132 - 130 a E. Mischlay a D. L. Loriaux v Z. Klin. Chem. Klin Biochem (1972), zväzok 4, str. 164.
Objem prostaty sa meria pri rektálnom vyšetrení a/alebo transrektálnou ultrasonografiou. Objektívne hodnotenie účinku liečby spomenutou farmaceutickou kompozíciou je rovnako možné merať fyzikálnymi, odborníkom dobre známymi metódami, a to pomocou magnetickej nukleárnej rezonancie, takisto ako fyzickým vyšetrením.
Klinické skúšky účinku kombinácie napr. finasteridu a terazosinu majú dokonca ešte väčší účinok pokiaľ ide o úľavu chorých od symptómov benígnej hyperplázie prostaty, v porovnaní s prípadmi, keď by sa používala len jedna účinná látka.
Na podnet prihlasovateľa bola uskutočnená rozsiahla klinická štúdia v niekoľkých krajinách s dvojitým slepým pokusom s cieľom preskúmať dlhodobý účinok (24 až 48 týždňov) súbežnej terapie finasteridom spolu s indoraminom (alfuzhosinom) prazosinom a ďalej finasteridom spolu s placebom nahradzujúcim indoramin (alfuzhosín) prazosin zameraná na symptómy ochorenia a maximá prietoku moču u pacientov s benígnou hyperpláziou prostaty. Vstupné kritériá boli tieto:
Štúdia prebiehala počas 52 týždňov, z toho bol počas dvoch týždňov uskutočnený skríning, počas dvoch týždňov bolo podávané placebo a dvakrát počas 24 týždňov bola uskutočňovaná liečba s dvojitým slepým pokusom. Vstupné kritériá boli tieto:
klinická diagnóza benígnej hyperplázie prostaty založená na symptómoch obštrukcie moču a palpitácii zväčšenej prostaty pomocou digitálneho rektálneho vyšetrenia; maximálny prietok moču bol menší alebo rovnajúci sa ako 4 ml/sec a menší alebo rovnajúci sa ako 15 ml/sec; celkové skóre symptómov bolo menšie alebo rovnajúce sa 12.
Pacienti so symptómami benígnej hyperplázie prostaty boli celkom náhodne rozdelení do jednej z troch liečebných skupín:
skupina IA: perióda I perióda II skupina IB: perióda I+II skupina 2: perióda I+II finasterid + alfa blokátor finasterid + placebo finasterid + a-blokátor finasterid + placebo náhradou za blokátor
Dávka fínasteridu bola 5 mg denne a dávky blokátora boli nasledovné:
indoramin: 20 mg 2 x denne alfuzosin: 2,5 mg 3 x denne prazosin: 2 mg 2 x denne
Boli dosiahnuté tieto výsledky:
až 48 týždňov spoločnej liečby finasteridom spolu s blokátorom indoraminom alebo prazosinom viedlo k lepšej účinnosti vzhľadom na celkové skóre symptómov a maximálny prietoku moču v porovnaní so spoločnou liečbou fi nasteridom a placebom, ktorá prebiehala rovnako dlhý čas. Rovnaký trend je možné pozorovať pri liečbe finasteridom spolu s alfuzosinom, aj keď porovnanie účinkov fínasteridu s alfuzosinom s účinkami fínasteridu s placebom nemalo podstatný rozdiel.
Ďalšia štúdia nebola uskutočnená spoločnosťou Merck Corp. Táto štúdia sa uskutočňovala v Bronxe, USA u mužov vo veku od 51 do 86 rokov počas 2-14 mesiacov pod dohľadom Dr. J. M. Vapneka a Dr. G. Galea. Výsledky ukázali, že kombinovaná terapia terazosinu a fínasteridu vykázala veľké zlepšenie symptómov oproti monoterapii s fínasteridom.
Kooperatívne štúdie pod vedením Dr. Donalda Urbana a kolektívu uskutočňovala spoločnosť U. S. Veterans Administration spolu so spoločnosťou Merck Corp. Týkala sa liečby 50 mužov vo veku od 45 do 80 rokov. V skupinách, ktoré boli podrobené kombinovanej liečbe, mala najlepšie výsledky v prietoku moču skupina liečená finasteridom spolu s terazosinom.
Výročné zasadanie Americkej urologickej asociácie, Orlando, Florida, 28. 5. 2002-11-25
Dopad liekovej terapie na klinickú progresiu BPH: Výsledky testov MTOPS.
MTOPS výskumná skupina, NIH-NIDDK, Bethseda, Maryland (prednesené p. J. McConnelom)
Vstupné kritériá: Štúdie liekovej terapie prostatatických symptómov (MTOPS), multicentrálne, klinické skúšky sponzorované NIH, vyhodnotenie, či liečba doxazosinom a finasteridom v kombinácii je efektívnejšia ako liečba samotnými liekovými substanciami pri prevencii klinickej progresie BHP.
Metódy: 3047 mužov liečených samotným doxazosinom, finasteridom, kombinovanou liečbou alebo placebom v dvojitom slepom pokuse boli sledovaní priemerne 4,5 roka. Primárny výsledok bol čas klinickej progresie BHP, definovaný ako - 4 bodový vzrast celkového skóre akútnych urinámych symptómov, akútnej urinámej retencie, inkontinencie, renálnej insuficiencie alebo návratných ťažkostí. Druhým výsledkom boli zmeny celkového skóre akútnych urinámych symptómov a maximálny prietok moču. Analýza prežitia a analýza neparametrických technických údajov bola použitá pri porovnaní celkového skóre liečených skupín s ohľadom na primáme a sekundárne výsledky. Liečené skupiny boli porovnávané s ohľadom na trvanie invazívnej terapie BHP pri použití analytických techník prežitia.
Výsledky: Liečba kombinovaným prostriedkom významne redukovala dopad choroby a oddialila klinickú progresiu BHP pri porovnaní s liečbou samotnými liekovými substanciami (približný podiel na 100 pacientov ročne: placebo = 4,5, doxazosin = 2,7, finasterid = 2,9, kombinovaná liečba = 1,5; redukcia rizík pri porovnávaní s placebom : : doxazosin = 39 %, finasterid = 34 %, kombinovaná liečba =67%.
Kombinovaná liečba a finasterid významne redukujú riziko akútnych urinámych retencií (približný podiel na 100 pacientov: placebo = 0,6, doxazosin = 0,4, finasterid = 0,2, kombinovaná liečba = 0,1, tiež tak ako riziko invazívnej liečby (približný podiel na 100 pacientov: placebo = 1,3, doxazosin = 1,2, finasterid = 5,0, kombinovaná terapia 7.0 a maximálny prietok moču (stredná hodnota zlepšenia (ml/sec) po 4 rokoch: placebo = 1,4, doxazosin = 2,5, finasterid = 2,2, kombinovaná liečba = 3,7). Zlepšenie akútnych urinámych symptómov a maximálny prietok moču pri kombinovanej liečbe bol značne väčší pri porovnaní s liečbou samotným doxazosinom alebo finasteridom. Často sa vyskytujúce nežiaduce účinky boli podobné účinkom, ktoré boli v minulosti publikované. Muži v skupine placebo s vyšším základným sérom PSA, objemom prostaty a vekom a nižším maximálnym prietokom moču skôr progredovali.
Závery: Kombinácia doxazosinu a finasteridu podstatne odďaľuje klinickú progresiu BHP v porovnaní s liečivami samostatne podávanými mužom so symptomatickou BHP. Finasterid a kombinovaná liečba redukovali dlhodobé riziko akútnych urinámych retencii a invazívnej liečby. Kombinovaná liečba bola efektívnejšia ako doxazosin alebo finasterid samotný vzhľadom na významné zlepšenie akútnych urinámych symptómov a maximálny prietok moču.
Uvedené klinické údaje ako výsledok uskutočnených štúdii dostatočne dokazujú synergický účinok farmaceutickej kompozície pri liečbe benígnej hyperplázie prostaty podľa vynálezu v porovnaní s liečbou uskutočňovanou len jednou účinnou látkou.
(ΙΠΑ) vzorec:
17beta-karbometoxy-4-aza-5-alfa androstan-3-ony, ktoré zahŕňajú stupne:
1. dehydrogenácia východiskového materiálu s cieľom vyrobiť zodpovedajúce zlúčeniny obsahujúce dvojitú väzbu v pozícii 1,2 A kruhu,
2. konverzia 17-karbometoxy substituentu do N-substituovaného alkylu, cykloalkylu, aralkylu, monocyklického acylu alebo substituentu adamantylkarbamoylu a ak je to potrebné
3. alkylácia A-kruhu na nitrogén na zavedenie substituenta N-metylu alebo N-etylu do pozície 4 A kruhu.
Pri dehydrogenačnom stupni je výhodnejšie, aby 4-áza dusík nebol substituovaný. Alternatívne cesty môžu byť volené jedným alebo niekoľkými diskrétnymi chemickými stupňami a v prípade potreby sa môžu previesť pred stupňom 1. alebo po stupni 1. alebo po stupni 3.
V súlade s postupom podľa vynálezu (pozri reakčná schéma), sa produkty podľa vynálezu pripravujú takto:
1. ohreje sa 17beta-alkoxykarbonyl-4-áza-5alfa-androstan-3-ón, zlúčeniny III (pripravená podľa postupu opísaného v literatúre, t. j. v US patente č. 4 377 584) s dehydrogenačným agens, ako je benzénselénový anhydrid v refluxnom inertnom rozpúšťadle, napr. chlórbenzéne s cieľom vytvoriť 17beta-alkoxykarbony]-4-aza-5alfa-androst-l -ene-3-ón IV (alternatívne je možné použiť dichlórdikyanochinónový postup podľa Dollinga a kol., JACS 1988, zväzok 110, str. 3318 -3319);
2. zlúčenina vytvorená podľa stupňa 1 5alfa-androst-l-en-3-ón môže byť uvedená do reakcie napr. hydridom sodným pri bezvodých podmienkach v neutrálnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid;
3. výsledná reakčná zmes sa uvedie do kontaktu s alkyl (metyl alebo etyl) jodidom tak, aby sa vytvorila zodpovedajúca zlúčenina 17beta-alkoxy-adanamtyl-karbamoyl-4-alkyl-4-aza-5alfa-androst-1 -en-3-ón V;
4. ďalej sa uvedený 17beta-alkoxykarbonyl-4-alkyl-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-ón hydrolyzuje silnou zásadou, ako je vodný metanolický hydroxid draselný pri refluxnej teplote, potom sa okyslí a izoluje sa steroidná kyselina tak, aby výsledkom bol 17beta-karboxy-4-alkyl-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-ón VI;
5. steroidnú kyselinu potom je možné konvertovať na jej zodpovedajúci 2-pyridyltioester refluxiou s trifenylfosfínom a 2,2-di-pyridyldisulfidom v inertnom rozpúšťadle, ako je toluén a výsledný produkt 17beta-(2pyridyltiokar bonyl)-4-alkyl-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-ón VII možno izolovať chromatografícky, napr. na silikagéli; a
6. uvedený pyridyltioester môže byť potom uvedený do reakcie s 1-adamantyl-, 2-adamantylaminom alebo norbornanylaminom v inertnom rozpúšťadle, napr. tetrahydrofurane tak, aby sa vytvoril žiadaný produkt 17beta-N-adamantyl-karbaomyl-4-alkyl-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-ón VIII, ktorý možno izolovať chromatografícky, napr. na silikagéli. Keď prebehne predchádzajúca reakcia s vynechaním prvého stupňa, ktorý vedie k vytvoreniu dvojitej väzby na pozícii 1, zodpovedajúci 17beta(N-adamantylkarbamoyl)-4-alkyl-4-aza-5alfa-androstan-3-ón (alebo N-norbornanyl-karbamoyl zlúčenina) je vytvorená.
V súlade s alternatívnym postupom podľa nášho vynálezu je možné pripraviť zodpovedajúci N-nesubstituovaný17beta(N-adamantyIkarbaomyl)-4-aza-5alfa-androst-1 -en-3-ón XIV z 17beta(alkoxykarbonyl)-4-aza-5alfa-androstone-3-ón IV opakovaním uvádzané série reakčných stupňov s vynechaním alkylácie, t. j. pôsobením 4-aza-5alfa-androst-l-en-3-ón, napr. s amidom sodným nasledovaným metyl alebo etyl jodidom cez medziprodukty Xll a XIII.
V súlade s ďalším alternatívnym postupom prípravy zlúčenín podľa nášho vynálezu, ktoré majú vodík ako jediný substituent na A kruhu dusíka, zavádza sa dvojväzba do A kruhu ako posledný stupeň v postupe. 17beta-alkoxykarbonyl 4-aza-5alfa-androstan-3-ón III je hydrolyzovaný na zodpovedajúcu steroidnú kyselinu IX 17beta-karboxy-4-aza-5alfa-androstan-3-ón, ktorý zasa konvertuje na zodpovedajúci pyridyltioester, 17beta(2-pyridyltiokarbonyl)-4-aza-5alfa-androstan-3-ón X, potom sa na ester pôsobí aminom vzorca R2-NH2, kde R2 je -ako je definované - 1-alebo
2- adamantyl alebo 1-, 2-, alebo 7-norbomanyl, aby sa vytvorila zlúčenina 17beta(N-adamantylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androstan-3-ón XI, ktorá sa potom dehydrogenuje, ako je opísané v predchádzajúcom texte, aby sa pripravila zlúčenina XIV, 17beta-(N-adamantylkarbamoyl)-4-aza-androst-l-en-3-ón alebo zodpovedajúci derivát norbomanylu.
Podľa inej alternatívnej metódy zavedenie 17beta(N-adamantylkarbamoyl)substituentu do 17beta-karboxy-androstanovej zlúčeniny so vzorcom (VI), (XII) alebo (IX) sa postupuje spôsobom podobným, ako je procedúra, opísaná v Steroids, zväzok 35 /3, marec 1980, str. 1 - 7 s dicyklohexylkarbodiimidom a 1 -hydroxybenzo-triazolom, aby došlo k vytvoreniu 17beta-(l-benzotriazoloxykar-bonyl)-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-ónu, VII., XIII alebo X zlúčeniny, kde je substituentom X benzotriazoloxyskupina.
16-metyl derivát, kde R' je metyl sa pripraví zo známeho 16-metyl-17-acyl-4-metyl-4-aza-5alfa-androstan-3-ónu, napr. 4,1 ôbeta-dimetyl-17beta-acetyl-4-aza-5alfa-androstan-
3- on známou dchydrogenačnou procedúrou tak, aby 4-metyl-4-aza zlúčeniny produkovali zodpovedajúcu 4,1 ôbetadimetyl-1 7beta-acetyl-4-aza-5alfa-androst-1 -en-3-ón.
Uvedené reakcie sú schematicky znázornené na ďalej uvedenej reakčnej schéme.
Reakčná schéma
I
X je 2-pyridyltio alebo 1-benzotriazoloxyskupina
R2 je 1- alebo 2-adamantyl alebo norbomanylskupina.
Rovnako sa dáva prednosť zlúčenine, v ktorej 4-aza steroid má vzorec: 17beta-ecyl-4-aza-5-alfa-androst-l-ene-3-ón, teda zlúčenina vzorca:
kde čiarkovaná línia predstavuje dvojitú väzbu:
R je buď vodík, metyl alebo etyl;
R2 je
a) monovalentný radikál zvolený z rovného alebo rozvetveného alkylového reťazca alebo cykloalkyl s 1 - 12 uhlíkmi, ktoré je možné substituovať jedným alebo viac C|-C2 alkylom alebo halogénom;
b) aralkylový radikál zvolený z benzyl alebo fenetylskupiny;
c) polycyklický aromatický radikál, ktorý môže byť substituovaný jednou alebo viacerými -OH, chránenou-OH, -OC|-C4 alkyl, C|-C4alkyl, halogén alebo nitroskupinou;
d) monocyklický aromatický radikál, ktorý môže byť substituovaný jednou alebo viacerými skupinami:
1. -OH, -OC,-C4 alkyl, CrC4alkyl, -(CH2)raOH, -(CH2), -COOH, vrátane chránenej hydroxyskupiny, kde m je 1 - 4, n je 1 - 3, pričom CrC4alkyl je prítomný len vtedy, keď je prítomný jeden z uvedených radikálov obsahujúcich kyslík:
2. -SH, SCrC4alkyl, -SOC,-C4alkyl, -SO2CrC4 alkyl, -SO2N(C1-C4-alkyl)2, C1-C4alkyl-(CH2)mSH, -S-(CH2)„-O-CPCH3, kde m je 1 - 4, n je 1 - 3 za predpokladu, že CrC4 alkyl je prítomný len vtedy, keď je prítomný jeden uvedených radikálov, obsahujúcich síru;
3. N(R3)2, ktorý môže byť chránený, kde R3 je nezávislé H alebo C(-C4 alkyl, kde kruh monoarylu môže byť tiež ďalej substituovaný C|-C4 alkylom; a
4. heterocyklický radikál zvolený z 2- alebo 4-pyridyl, 2-pyrrolyl, 2-furyl alebo tiofenylskupiny a R', R a R' sú všetky zvolené z vodíka a metylu a ich farmaceutický prijateľných solí.
Výhodné usporiadanie zlúčenín podľa nášho vynálezu je toto:
zlúčenina podľa uvedenej štruktúry IA, kde čiarkovaná línia predstavuje dvojitú väzbu,
R je vodík alebo metyl a
R2 je rozvetvený alkylový reťazec alebo cykloalkyl so 4-10 uhlíkmi a R, R' sú vodíky.
Ďalšie usporiadanie vynálezu predstavujú zlúčeniny uvádzanej štruktúry I, kde R2 je fenyl alebo fenyl substituovaný opísanými substituentami a kde
R2 je fenyl, 2-, 3-, alebo 4-tolyl, xylyl, 2-brómfenyl, 2-chlórfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 2,6-dibrómfenyl, aminofenyl, N-alkylaminofenyl, N-N-dialkylaminofenyl, 4-bifenyl, 3-bifenyl, naftyl, antracyl, fenatryl, tifenyl, metyltiofenyl, metylsulfinyl, fenyl, metylsulfofenyl, aminosulfofenyl, tioetylfenyl, acetoxymetyltiofenyl, 17beta-(4-hydroxyfenyl), 17bcta(3-hydroxyfenyl), 17beta-(3,4-dihydroxyfenyl), alebo 17beta-(3,5-dimetyl-4-hydroxyfenyl).
Reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu sú tieto:
17beta-(fenylkarbonyl)-4-aza-4-metyl-5alfa-androst-1 -ene-3-ón,
17beta-(2-tolylkarbonyl)-4-aza-4-metyl -5 alfa-androst-1 -ene-3-ón, 17beta-(3-tolylkarbonyl)-4-aza-4-metyl-5alfa-androst-l-ene-3-ón,
17beta-(4-tolylkarbonyl)-4-aza-4-metyl-5alfa-androst-l -ene-3-ón,
17beta-(2-brómfenylkarbonyl)-4-aza-4-metyl-5alfa-androst-l-ene-3-ón, 17beta-(2-chlorofenylkarbonyl)-4-aza-4-metyl-5a-androst-l-ene-3-ón,
17beta-(2,6-dichlórofenylkarbonyl)-4-aza-4-metyl-5a-androst-l-ene-3-ón, 17beta-(2,6-dibromofenylkarbonyl)-4-aza-4-metyl-5a-androst-l-cnc-3-ón,
17beta-(xylylkarbonyl )-4-aza-4-metyl-5a-androst-1 -ene-3-ón,
17beta-(t-butylkarbonyl)-4-aza-5a-androst-l-ene-3-ón, 17beta-(izobutylkarbonyl)-4-aza-5a-androst-1 -ene-3-ón, 17beta-(izooctylkarbonyl)-4-aza-5«-androst-1 -ene-3-όη, 17beta-(n-oktylkarbonyl)-4-aza-5a-androst-l -ene-3-ón, 17beta-( 1,1 -dietylbutylkarbonyl)-4-aza-5a-androst-l -ene-3-ón, 17beta-(neopentylkarbonyl)-4-aza-5a-androst-l-ene-3-ón, 17beta-(tert-amylkarbonyl)-4-aza-4-5a-androst-1 -ene-3-ón, 17beta-(tert-hexcylkarbonyl)-4-aza-4-5a-androst-l-ene-3-ón,
17beta-(cyklohexylkarbonyl)-4-aza-5a-androst-l-ene-3-ón, 17beta-(cyklopentylkarbonyl)-4-aza-5a-androst-l -ene-3-ón,
17beta-(benzylkarbonyl)-4-aza-5o-androst-l -ene-3-ón, 17beta-(2-pyridylkarbonyl)-4-aza-5 α-androst-1 -ene-3 -ón, 17beta-(4-pyridylkarbonyl)-4-aza-5a-androst-l-ene-3-ón, 17beta-(2-pyrolylkarbonyl)-4-aza-5o!-androst-l-ene-3-ón;
17beta-(2-furylkarbonyl)-4-aza-5o-androst-l -ene-3-ón, 17beta-(2-tiofenylkarbonyl)-4-aza-5cŕ-androst-1 -ene-3-ón, 17beta-(2-adamantylkarbonyl)-4-aza-5a-androst-1 -ene-3-ón,
17beta-(fenylkarbonyl)-4-aza-5a-androst-l-ene-3-ón, 17beta-(2-tolylkarbonyl)-4-aza-5a-androst-1 -ene-3-ón, 17beta-(3-tolylkarbonyl)-4-aza-5o-androst-1 -ene-3-ón, 17bcta-(4-tolylkarbonyl)-4-aza-5o-androst-l-ene-3-ón, 17beta-(2-brómofenylkarbonyl)-4-aza-5a-androst-1 -ene-3-ón,
17beta-(2-chlórofenylkarbonyl)-4-aza-5a-androst-l-ene-3-ón,
17beta-(2,6-dichlórofenylkarbonyl)-4-aza-5a-androst-1 -ene-3-ón,
17beta-(2,6-dibrómofenylkarbonyl)-4-aza-5a-androst-l -ene-3-ón,
17beta-(xylylkarbonyl)-4-aza-5a-androst-l -enc-3-ón,
17beta-(fenyletyl)karbonyl-4-aza-5a-androst-l-ene-3-ón,
17beta-(4-dimetylaminofenylkarbonyl)-4-aza-5a-androst-1 -en-3-ón,
17bcta-(3-dimetylaminofenylkarbonyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ón,
17beta-(3,4-dietylaminofenylkarbonyl)-4-aza-androst-1 -en-3-ón,
17beta-(3,5-dimetyl-4-dietylaminofenylkarbonyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ón,
17beta-(4-N-metylaminometylfenylkarbonyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-όη alebo 17beta-(2-N-etylamino-4-etylfenylkarbonyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ón,
17beta-(4-fenylbenzoyl)-4-aza-5a-androst-l-cn-3-ón, 17beta-(3-fenylbenzoyl)-4-aza-5a-androst-l -en-3-ón, 17beta-(4-bifenyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ón, 17beta-(3-bifenyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ón, 17beta-(l -naftyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ón, 17beta-(2-naftyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ón, 17beta-(l -fenantryl)-4-aza-5a-androst-l -en-3-ón, 17beta-(2-fenantryl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ón, 17beta-(l -bifenyl)-4-aza-5a-androst-l -en-3-ón, 17beta-(9-antracyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ón, 17beta-(4-tiofenylkarbonyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ón, 17beta-(3-tiofenylkarbonyl)-4-aza-5a-androst-1 -en-3-ón, 17beta-(4-metyltiofenylkarhonyl)-4-aza-5o'-androst-1 -en-3-ón,
17beta-(4-metylsulfínylfenylkarbonyl)-4-aza-5a-androst-l -en-3-ón,
17beta-(4-metylsulfofenylkarbonyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ón,
17beta-(3-metylsulfinylfenylkarbonyl)-4-aza-5a-androst-1-en-3-ón, 17beta(4-N,N-dimetylaminosulfofenylkarbonyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ón,
17beta-(2-etyl-4-metyltiofenylkarbonyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ón, !7beta-(4-tioetylfenylkarbonyl)-4-aza-4-metyl-5«-androst-l-en-3-ón, 17beta-(4-acetoxymetyltiofenylkarbonyl)-4-aza-4-metyl-5a-androst-1 -en-3 -ón,
17beta-(2-metyl-4-metyltiofenylkarbonyl)-4-aza-4-metyl-5a-androst-l-en-3-ón, 17beta-(2-metyl-4-metylsulfinylfenylkarbonyl)-4-aza-4-metyl-5a-androst-l-en-3-ón, )7beta-(2-izopropyl-4-metylsulfofenylkarbonyl)-4-aza-4-mctyl-5a-androst-1 -en-3-ón, 17beta-(4-metyltiofenylkarbonyl)-4-aza-4-metyl-5a-androstan-3-ón, 17beta-(4-metylsulfmylfenylkarbonyl)-4-aza-4-metyl-5a-androstan-3-ón,
17beta-(4-metyl sul fofen yl karbonyI)-4-aza-4-mety l-5e-androstan-3-ón,
17beta-(4-hydroxyfenyl)-4-aza-5a-androst-1 -en-3-ón, 17beta-(3 -hydroxyfenyl )-4-aza-5a-androst-1 -en-3 -ón, 17beta-(3,4-dihydroxyfenyl)-4-aza-5a-androst-1 -en-3-ón, 17beta-(3,5-dimetyl-4-hydroxyfenyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ón,
17beta-(4-hydroxymetylfenyl)-4-aza-5a-androst-l -en-3-ón, 17beta-(2-hydroxyetylfenylkarbonyl)-4-aza-5a-androst-1 -en-3-ón,
17beta-(4-metoxyfenyl)-4-aza-5o-androst-1 -en-3-ón,
17beta-(4-karboxymctylfenyI)-4-aza-5a-androst-1 -en-3-ón, 17beta-(4-hydroxyfenyl)-4-aza-4-metyl-5a-androst-l-en-3-ón;
17beta-(3-hydroxyfenyl)-4-aza-4-metyl-5a-androst-1 -en-3-ón;
17beta-(3,4-dihydroxyfenyl)-4-aza-4-metyl-5a-androst-l -en-3-ón,
17beta-(3,5 -dimetyl-4-hydroxyfenyl)-4-aza-4-metyl-5 a-androst-l-en-3-ón,
17beta-(4-hydroxymetylfenyl)-4-aza-4-metyl-5a-androst-1 -en-3-ón,
17beta-(2-hydroxyetylfenylkarbonyl)-4-aza-4-metyl-5a-androst-l-en-3-ón,
17beta-(4-metoxyfenyl)-4-aza-4-metyl-5a-androst-l-en-3-ón,
17beta-(4-karbometylfenyi)-aza-4-metyl-5alfa-androst-1 -en-3-ón a
17beta-(4-karboxyfenyl)-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-ón a zodpovedajúce zlúčeniny, kde substituent vodíka 4 je nahradený v každej z uvedených zlúčenín metylovým alebo etylovým radikálom.
Zlúčenina vzorca (IA) daného vynálezu sa pripravujú podľa metódy, ktorá vychádza zo známeho esteru steroidu vzorca:
s chemickým názvom 17beta-(karbometoxy)-4-aza-5alfaandros-tan-3-on, ktorý zahrňuje tieto stupne:
1. detoydrogenácia uvedeného východiskového materiálu s cieľom dosiahnuť zodpovedajúce zlúčeniny obsahujúce dvojitú väzbu v pozícii 1,2 kruhu A,
2. konverzia 17-karbometoxysubstituenta na 17betaacylsubstituenta a ak je potrebné
3. alkylácia dusíka v A kruhu pre zavedenie substituentov 4-metyl alebo 4-etyl do kruhu A.
V prípade dehydrogenačného stupňa je výhodnejšie nesubstituovať 4-aza dusík. Dehydrogenačný stupeň je možné realizovať napr. podľa procedúry Dollinga a kol., ktorá zahrnuje dichlórodikyanobenzochinon, JAGS (1988), zväzok J J 0, str. 3318 -3319. Stupeň 2. môže pozostávať z jedného alebo niekoľkých chemických krokov a ak je to žiaduce, môže sa previesť pred stupňom 1. alebo po stupni 1. alebo stupni 3.
V súlade s postupom podľa vynálezu sa príslušné produkty vytvárajú
1. ohrevom 17beta-alkoxykarbonyl-4-aza-5alfa-adrostan-3-ónu zlúčeniny III s dehydrogenačným agens, ako je benzénselénový anhydrid v refluxii chlórobenzénu, čím dôjde ku vzniku 17beta-alkoxykarbonyl-4-aza-5-alfa-androst-l-en-3-ónu (IV),
2. vytvorená zlúčenina 5alfa-androst-l-en-3-ón podľa stupňa 1. je uvedená do reakcie s hydridom sodným a za bezvodých podmienok v neutrálnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, pričom sa výsledná reakčná zmes uvedie do kontaktu s alkyl (etyl alebo metyl) jodidu, aby sa vytvorila zodpovedajúca zlúčenina 17beta-alkoxykarbonyl-4-alkyl-4-aza-5-alfa-androst-l-en-3-ón (V),
3. ďalej sa uvedená zlúčenina 17beta-alkoxykarbonyl-
4-alkyl-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-ón hydrolyzuje silnou zásadou, ako je vodný metanolický hydroxid draselný pri refluxnej teplote, potom nasleduje okyslenie a izolácia výslednej steroidnej kyseliny, 17beta-karboxy-4-alkyl-4-aza-5-alfa-androst-l-en-3-ón (VI),
4. uvedená steroidná kyselina sa potom konvertuje na jej zodpovedajúci 2-tiopyridylester refluxiou s trifenylfosfónom a 2,2'-dipyridyldisulfidom v inertnom rozpúšťadle a výsledný produkt 17beta-(2-pyridyltiokarbonyl)-4-alkyl-4
-aza-5alfa-androst-l-en-3-ón (VII) sa izoluje chromatograficky na silikagéli,
5. uvedený pyridyltioester potom reaguje s R2Li alebo R2MgK (X = Cl, Br) zlúčeninou, ako je secbutylmagncziumchlorid v tetra-hydrofuráne, aby došlo k vytvoreniu žiadaného produktu, napr. 17beta-(sec-butylkarbonyl-4-alkyl-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-ónu (VIII), ktorý je izolovaný chromatograficky na silikagéli. Keď sa predchádzajúca reakcia realizuje s použitím R2MgK alebo R2-Li zlúčeniny namiesto sec-butylmagneziumchloridu, pripraví sa zodpovedajúci !7bcta-(acyl)-4-alkyl-4-aza-5alfa-androst-l-cn-3-ón, kde acyl je R2 karbonyl.
Podľa vynálezu sa postupuje tak, žc sa zodpovedajúci 17beta-acyl-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-ón XV pripraví zo 17beta-(alkoxykarbonyl)-4-aza-5alfa-androsten-3-ón (IV) opakovaním série uvedených reakčných stupňov, keď sa vynechá stupeň 2, t. j. úprava 4-aza-5-alfa-androst-l-en-3-ónu s amidom sodným a následne metyl- alebo etyljodidom.
V súlade s ďalším alternatívnym postupom prípravy zlúčenín podľa vynálezu, ktoré majú vodík ako jediný substituent na kruhu A dusíka, zavedie sa 1,2-dvojitá väzba do A-kruhu až pri poslednom stupni postupu. Teda 17betaalkoxykarbonyl-2a-aza-5alfa-an-drostan-3-ón (III) je hydrolyzovaný na zodpovedajúcu steroidnú kyselinu, 17betakarboxy-4-aza-5-alfa-androstan-3-ón, (IX), ktorá sa zasa konvertuje na zodpovedajúci tiopyridylester, 17beta-(2-pyridyltiokarbonyl)-4-aza-5alfa-androstan-l-ón (X), po čom nasleduje úprava esteru R2MgX alebo R2Li zlúčeninou, kde R2, ako je uvedené, má vytvoriť 17beta-(acyl)-4-aza-5-alfa-androstan-3-ón (XI), ktorý sa dehydrogenuje, ako bolo opísané, aby došlo k vytvoreniu zlúčeniny XIV, 17beta-(acyl)-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-ónu.
V ďalšom alternatívnom postupe s cieľom vytvoriť zlúčeniny vzorca (I) za predpokladu, že východiskový materiál je ester, hlavne metylester, ako je zobrazené na vzorcoch (III) - v schéme, dáva reakcia s Grignardovým činidlom R2MgX ketón, 17beta-R2-CO-, zodpovedajúca časti R2 asociovanej s Grignardovým činidlom.
metylderivát, kde R' je metyl, je možné pripraviť zo známej zlúčeniny 16metyl-17-acyl-4-metyl-4-aza-5-alfa-androstan-3-ónov, napr. 4,16beta-dimetyl-17beta-acetyl-4-aza-5-alfa-androstan-3-ón známou dehydrogenačnou procedúrou pre zlúčeniny 4-metyl-4-aza, aby sa vytvoril zodpovedaj úci 4,16beta-dimetyl -17beta-acetyl-4-aza-5 alfa-androst-l-en-3-ón.
Uvedené reakcie sú schematicky znázornené takto:
kde X je 2-pyridyltiosubstituent a R2 je definovaný.
V opísanej reakčnej schéme, kde R2 je p-hydroxybifenyl, môže sa odvodiť zlúčenina tak, že ako východisková látka sa použije vhodný bromobifenylylfenol, napr. p-brómobifenylfenol, pričom sa chráni fenolová-OH konvenčnou blokovacou skupinou, napr. trioganosilylom, t. j. t-butyldimetyldilyl, vykoná sa Grignardova reakcia a potom sa deblokuje silylová skupina, napr. použitím refluxujúceho vodného fluoridu tetrabutylamónia.
Termín „chránená hydroxy“ ako sa tu používa, znamená alkoholové alebo karboxylové -OH skupiny, ktoré môžu byť chránené konvenčnou blokovacou skupinou podľa techniky opísanej v „Protective Groups In Organic Synthesis“ od Theodora W. Greene, Wiley-Interscience, 1981, New York. Dáva sa prednosť trioeganosilylovým skupinám, napr. t-butyldimetyl-silyl, fenyldimetylsilyl, difenylmetylsilyl skupinám atď.
Termín ,,C|-C4alkyl“ sa tu používa a znamená lineárny alebo rozvetvený alkyl, vrátane skupín metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl a t-butyl
Keď sa postupuje podľa reakčnej schémy s využitím R2 MgX alebo R2-Li zlúčenín obsahujúcich tiofenyl substituovaný R2, napr. p-metyltiofenylmagneziumchlorid, zodpovedajúca zlúčenina 17beta substituovaný tiobenzoyl-4-alkyl-4-aza-5-alfa-androst-l-en-3-ón sa pripraví, keď fenyl je R2.
Grignardovo činidlo pre všetky species podľa vynálezu je možné získať alebo pripraviť. Napr. kde R2 je Ct-C4alkyl tifenyl, je možné pripraviť z vhodného CrC4alkyl tiobrómo-benzén, napr. p-metyltiobrómobenzén.
Vytvorený CrC4 alkyltiobenzén môže byť ďalej využitý na prípravu C]-C4 alkylsulfoxidov oxidáciou napr. m-chloro-peroxybenzoovou kyselinou. Výsledný sulfoxid môže byť ďalej oxidovaný reakciou s m-chloroperoxybenzoovou kyselinou počas dlhšej doby, aby sa vytvoril C]-C4 alkylsulfón.
Navyše je možno sulfoxid využiť v Pummererovom preskupení na vytvorenie zodpovedajúceho tiolu.
-SO2N(C1-C4alkyl)2 substituovaný fenyl (R2) sa vytvorí z vhodného brómobenzénu, napr. p-N,N-dimetylaminosulfobromobenzén, ktorý sa priamo používa v Grignardovej reakcii na vytvorenie konečného produktu.
Tioalkylové skupiny na fenylovom kruhu, t. j. -(CH2)m-SH, kde m je 1 - 4 sa priamo formujú štvorstupňovou procedúrou z alkoxyalkylfenylbromidu, Br-C6H4-(CH2)mOCH3. Priamy prídavok Grignardovho činidla pripraveného v spomenutom brómoalkylfenyl do tiopyridylesteru dáva ketoderivát, t. j. 17beta-(4-metoxyalkylbenzol)-4-aza-5alfa-androst-l-ene-3-ón. Ten je možné ihneď konvertovať na tioanalóg pomocou BBr3 pri -70 °C tak, aby sa vytvoril hydroxyalkylderivát, potom nasleduje premiestnenie halogénu, napr. brómu a potom sa halogenovaná zlúčenina konvertuje premiestnením NaSH a dáva konečnú mercapto zlúčeninu. Tam, kde sa v reakčnej schéme uvedený pyridyltioester uvedie do reakcie s aminofenyl obsahujúci Rx-Li alebo R2MgX (X = Cl, Br) zlúčeninou, realizuje sa táto reakcia v tetrahydrofuráne tak, aby sa vytvoril žiadaný pro dukt 17beta-(p-dimetylaminofenyl-karbonyl)-4-alkyl-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-ón (VIII), ktorý sa potom izoluje chromatograficky na silikagéli.
Grignardovo činidlo, R*MgX pre všetky aminofenylové species zahrnuté do tohto vynálezu, je možné získať alebo ich môže odborník pripraviť.
Tam, kde v postupe uvedené Grignardovo činidlo obsahuje časť R2 fenolového typu, uvedený pyridyltioester sa uvedie do reakcie s R2Li alebo R2MgX (X = Cl, Br) Grignardovým činidlom, ako je p-metoxyfenylmagneziumchlorid v tetrahydrofuráne, aby sa vytvoril žiadaný produkt napr. 17beta (p-metoxy-fenyl-karbonyl)-4-alkyl-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-ón (VIII), ktorý sa izoluje chromatograficky na silikagéli. Keď sa reakcia robí s použitím inej R2MgX alebo R2-Li zlúčeniny namiesto p-metoxyfenylmagnéziumchloridu, zodpovedajúca 17beta-(substituovaný benzoyl)-4-alkyl-4-aza-5alfa-androst-l-en-4-ón sa pripraví, keď fenyl je R2.
Grignardovo Činidlo, R2MgX pre všetky species zahrnuté do rozsahu tohto vynálezu, je možné získať alebo ich môže odborník pripraviť.
Napr. keď R2 je hydroxyfcnyl, môže byť odvodené z vhodného východiskového bromofenolu, napr. p-brómofenolu, pričom sa fenolová -OH chráni konvenčnou blokovacou skupinou, napr. trioganosilylom, t. j. t-butyldimetylsilyl, prevedie sa Grignardova reakcia a potom sa deblokuje silylová skupina použitím napr. refluxného vodného tetrabutylamóniumchloridu.
V prípade, že R2 je hydroxyetylfenyl, realizuje sa analogicky rovnaký blokovaci postup a vychádza sa z vhodného hydroxy-alkylbromofenolu, napr. p-hydroxymetylbromobenzénu alebo p-hydroxyetylbromobenzénu.
Ak je R2 karboxyfenyl, môžeme vykonať oxidáciu vhodného hydroxymetylbenzénu oxidom chrómovým, napr. p-bromo-hydroxy-metylbenzénom, vytvoreným uvedeným spôsobom.
Ak je R2-O-CrC4alkyl, používa sa pre Grignardovu reakciu vhodný brómo-O-Ci-C4, alkylbenzén, napr. p-metoxybromobenzén.
Ďalšie halogénom substituované benzény vhodné na prípravu príslušného Grignardovho činidla, ktoré je možné použiť pri postupe podľa vynálezu, budú pre odborníka neľahké z opisu vynálezu.
Termín „chránené hydroxy“, ktorý sa tu používa znamená alkoholové alebo karboxylové -OH skupiny, ktoré môžu byť v publikácii „Protective Groups in Organic Synthesis“ Theodora W. Green, Willey-Interscience, 1981, New York. Dáva sa prednosť triorganosilyl skupinám, napr. t-butyldifenylmetylsilyl a pod.
Do rozsahu tohto vynálezu patrí tiež použitie ketónových redukčných produktov IA v kombinácii s monoxidilom z dôvodu liečby určitej formy plešivosti, čo sú sekundárne alkoholy vzorca:
kde R je zvolené z vodíka, metyl a etylu,
R2 je
a) monovalentný radikál zvolený z priameho alebo rozvetveného reťazca alkylu alebo cykloalkylu s 1 až 12 uhlíkmi, ktoré je možné substituovať jedným alebo dvoma C|-C4alkylom alebo halogénom,
b) aralkylový radikál zvolený z benzylu alebo fenetylu,
c) polycyklický aromatický radikál, ktorý je možné substituovať jednou alebo viacerými skupinami: -OH, chránená -OH, -OCrC4alkyl, C|-C4alkyl, halo alebo nitro,
d) monocyklický aromatický radikál, ktorý je možné substituovať jednou alebo viacerými skupinami:
1. -OH, -OC,-C4alkyl, C,-C4alkyl, -CII2 m0H, -CH2 nCOOH vrátane chránenej hydroxy, kde m je 1 - 4, n je 1 až 3, pričom C|-C4alkyl je prítomný len vtedy, keď je prítomnýjeden z uvedených kyslík obsahujúcich radikálov,
2. -SH, -C-C4alkyl, SOCrC4alkyl, -S02C,-C4alkyl, -SO2N C,-C4alkyl2( C,-C4alkyl - CH2 mSH, -S- CH2 n-0-COCH,, kde m je 1 - 4 a n je 1 - 3, pričom CrC4alkyl je prítomný len vtedy, keď jeden z uvedených síru obsahujúcich radikálov je prítomný,
3. N R3 2, ktorá môže byť chránená, kde R3 je nezávisle H alebo C|-C4alkyl, kde monoarylový kruh môže byť ďalej substituovaný Ci-C4alkylom a
4. heterocyklický radikál zvolený z 2- alebo 4-pyridyl, 2-pyrrolyl, 2-furyl alebo tiofcnyl skupiny, R', R a R' sú vodík alebo metyl, kde čiarkovaná línia predstavuje dvojitú väzbu, ktorá môže byť prítomná a ich farmaceutický prijateľné soli a estery.
Tieto zlúčeniny je možné pripraviť konvenčnou redukciou boro-hydridu sodného s karbonylom pripojeným k R3 bez toho, aby sa redukoval amidekarbonyl v kruhu A alebo 1,2-dvojitá väzba, ak je prítomná. Ak R2 fenyl obsahuje karbonylovú funkciu, môže byť selektívne blokovaný a potom regenerovaný borohydridovou redukciou konvenčnou metódou.
Borohydridovú redukciu je možné realizovať napr. vo vode alebo vodnom metanole pri laboratórnej teplote do 50 °C a produkt potom izolovať a vyčistiť konvenčnými prostriedkami. Zlúčeniny sú tiež aktívne ako inhibítory 5-alfa reduktázy pri liečení určitého druhu plešatosti.
Zlúčeniny podľa vynálezu pripravené opisovanou metódou sú, ako už bolo uvedené, mocnými agens v kombinácii s blokátormi alfa-1-adrenergných receptorov na liečbu beníngej hyperplázie prostaty.
17beta-substitouvané steroidné 5a-reduktáza-inhibítory, ktoré sú ηοη-4-aza steroidy, sú už známe a zahrnujú tiež tie, ktoré vyvinul SraithKline Beckman, ako bolo opísané v US patente č. 4 882 319 -Holt a kol., US patente č. 4 910 226 - Holt a kol., EPO publikácii 0 289 327, dnes USP 4 910 226, EPO publikácii 0 277 002 dnes USP 4 888 336, EPO publikácii 0 343 954, EPO publikácii 0 375 344 dnes USP 4 937 237, EPO publikácii 0 375 347, dnes USP 4 970 205, EPO publikácii 0 375 349, dnes USP 5 026 882.
Podľa opísanej metódy majú 17beta substituované nonaza-steroidy tento vzorec:
v ktorom:
kruh A má do dvoch dvojitých väzieb, kruh B, C a D majú optimálne dvojité väzby, kde je to naznačené prerušovanými čiarami za predpokladu, že A, B a C kruhy nemajú priľahlé dvojité väzby a D kruh nemá C]6-C17 dvojitú väzbu, keď R3 predstavuje dva substituenty a lebo bivalentný substituent: Z je CH2 a n je 0 alebo 2, za predpokladu, že
Z je CH„, keď je priľahlá k dvojitej väzbe, X je H, Cl, F, Br, J, CF3 alebo C^alkyl,
Y je H, CF3, F, Cl alebo CH3 za predpokladu, že Y je H, keď neexistuje dvojitá väzba C5-C6,
R1 je neprítomné alebo prítomné ako H alebo CH3, za predpokladu, že R2 nie je prítomné, keď nie je uhlík, na ktorý je viazané, nasýtený a
R3 j e
1. alfa-vodík alebo alfa-hydroxyl alebo alfa-acetoxy a) alebo o
, II 4
a) -w - c - R , kde W je väzba alebo Cj.ualkyliden a R4je (i) vodík (ii) hydroxyl (iii) C,.8alkyl (iv) hydroxylový C|.8alkyl (v) Ci.8alkoxy (iv) NR5R6, kde R5 a R6 sú oba nezávisle zvolené z vodíka, C|.8alkylu, C3.6cykloalkylu, fenylu alebo R5 a R6 sú zahrnuté oba s dusíkom, ku ktorému sú pripojené a tak predstavujú 5-6 členný nasýtený kruh, (vii) OR7, kde R7 je vodík, alkalický kov, Ci.8alkyl, benzyl alebo
b) - Alk-OR8, kde Alk je C|_12 alkyliden a R8 je (i) fenyl C^alkylkarbonyl, (ii) C5.10cykloalkylkarbonyl, (iii) benzoyl, (iv) C,_galkoxykarbonyl (v) aminokarbonyl alebo Ct.8alkyl substituovaný aminokarbonyl vi) vodík alebo (vii) Cj.8 alkyl
2. = CH-W-CO-R4 alebo =CH-W-ORS, kde je väzba C|.i2 alkyliden a R4 a R8 majú rovnaký význam, ako je uvedené a Rsje tiež vodík alebo C|.2O alkylkarbonyl, r · kde čiarkovaná väzba nahradzuje 17alfa vodík,
4. alfa-vodík a NHCOR9 kde R9 je CM2alkyl alebo NR5R6 kde R5 a R6 majú rovnaký význam, ako je uvedené,
5. alfa-vodík a kyanoskupina,
6. alfa-vodík a tetrazolyl alebo
7. ketoskupina alebo ich farmaceutický prijateľné soli s výnimkou zlúčenín, v ktorých:
(i) kruh B má dvojitú väzbu C3-C4, R1 je CH3, a R3 je keto, metoxykarbonyl alebo acetyl alebo (ii) A-nor kruh má C3-C4 dvojitú väzbu s R3 je acetoxy alebo acetyl, (iii) R1 je CH3 a R3 je acetoxy alebo acetyl alebo (iv) A-nor kruh má C3-C4 dvojitú väzbu a R3 je betahydroxy.
Reprezentatívne zlúčeniny, ktorých syntéza a vlastnosti sú odhalené v uvádzaných US patentoch, zahŕňajú ich nasledujúce a farmaceutický vhodné soli: 4-metyl-4-aza-5a-8(14)pregnen-3-one-(20R)-20-karboxylová kyselina, (20R)hydroxymetyl-4-metyl-4-aza-5a-8(14)pregnen-3-on 4-mctyl-4-aza-5a-8( 14)androsten-3 -one-17/3-N, N-di izopropylkarboxamid, 170-(N ,N-diizopropylkarboxamid)estr-1,3,5(10)triene-3fosfónová kyselina,
170-(N-tert-butylkarboxamid)estr-l,3,5(10)triene-3-fosfónová kyselina,
170-(N,N-diizopropylkarboxamid)estr-1,3,5(10), 16-tetraene-3-fosfónová kyselina,
170-(N-tert-butylkarboxamid)estr-1,3,5(10), 16-tetraene-3-fosfónová kyselina,
170-(N,N-diizopropylkarboxamid)estr-l,3,5(lO),6,8-pentaene-3-fosfónová kyselina,
170-(N,N-diizopropylkarboxamid)-2-metyl-estr-1,3,5(10)triene-3-fosfónová kyselina,
170-(N,N-diizopropylkarboxamid)-4-metyl-estr-1,3,5(10)triene-3-fosfónová kyselina,
170-(N-N-diizopropylkarboxamid)estr-l ,3,5(10),6-tetraene-3-fosfónová kyselina,
170-(N-N-diizopropylkarboxamid)-2-chloro-estr-l,3,5(lO)triene-3-fosfónová kyselina,
170-(N-N-diizopropylkarboxamid)-4-chloro-estr-l,3,5(lO)triene-3-fosfónová kyselina,
17(3-(N-butylkarboxamid)estr-l,3,5(10)triene-3-karboxylová kyselina,
170-(N-butylkarboxamid)estr-1,3,5(10)16-tetraene-3-karboxylová kyselina,
170-(N,N-diizopropylkarboxamid)estr-l,3,5(lO)triene-3-fosfinová kyselina,
170-(H-tert-butylkarboxamid)estr-l ,3,5( 10)triene-3-fosfínová kyselina,
170-(N,N-diizopropylkarboxamid)-2-metyl-estr-1,3,5(10)triene-3-fosfinová kyselina,
170-(N,N-diizopropylkarboxamid)-4-metyl-estr-l,3,5(lO)triene-3-fosfinová kyselina,
170-(N,N-diizopropylkarboxamid)-2-chloro-estr-l,3,5(lO)triene-3-fosfinová kyselina,
170-(N,N-diizopropylkarboxamid)-4-chloro-estr-l ,3,5(10)triene-3-fosfinová kyselina,
0-(N,N-diizopropylkarboxamid)-1,3,5 (10), 16-tetraene-3 -fosfmová kyselina,
170-(N-tert-butylkarboxamid)estr-1,3,5(10),16-tetraene-3-fosfinová kyselina,
170-(N,N-diizopropylkarboxamid)estr-1,3,5(10),6,8-pentaene-3-fosfmová kyselina,
170-(N,N-diizopropylkarboxamid)estr-l,3,5(lO),6-tetraene-3-fosftnová kyselina,
170-(N,N-diizopropylkarboxamid)estr-l,3,5(10)triene-3-fosfónová kyselina,
170-(N-tert-butylkarboxamid)estr-1,3,5(10)triene-3-fosfónová kyselina,
170-(N,N-diizopropylkarboxamid)estr-1,3,5( 10), 16-tetraene-3-fosfónová kyselina,
170-(N-tert-butylkarboxamid)estr-1,3,5(10), 16-tetraene-3-fosfónová kyselina,
17j3-(N,N-diizopropylkarboxamid)estr-l,3,5(10),6,8-pentaene-3-fosfónová kyselina,
170-(N,N-diizopropylkarboxamid)-2-metyl-estr-l ,3,5(10)triene-3-fosfónová kyselina,
170-(N,N-diizopropylkarboxamid)-4-metyl-estr-l ,3,5(10)triene-3-fosfónová kyselina,
170-(N,N-diizopropylkarboxamid)estr-l ,3,5( 10),6-tetraene-3-fosfónová kyselina,
170-(N,N-diizopropylkarboxamid)-2-chloro-estr-1,3,5(10)triene-3-fosfónová kyselina,
170-(N,N-diizopropylkarboxamid)-4-chloro-estr-l,3,5(lO)triene-3-fosfónová kyselina,
170-(N,N-diizopropylkarboxamid)estr-1,3,5(10)triene-3-sulfónová kyselina,
170-(N-tert-butylkarbosamid)estr-1,3,5(10)triene-3-sulfónová kyselina,
17|3-(N,N-diizopropylkarboxamid)estr-l,3,5(10),16-tetraene-3-sulfónová kyselina,
17/3-(N-tert-butylkarboxamid)estr-1,3,5(10),l 6-tetraene-3-sulfónová kyselina, 17í3-(N,N-diizopropylkarboxamid)estr-l,3,5(10),6,8-pentaene-3-sulfónová kyselina, 170-(N,N-diizopropylkarboxamid)-2-metyl-estr-1,3,5(10)triene-3-sulfónová kyselina, 17|3-(N,N-diizopropylkarboxamid)-4-metyl-cstr-1,3,5(10)triene-3-sulfónová kyselina, 170-(N,N-diizopropylkarboxamide)-2-chloro-estr-l,3,5-(10)triene-3-sulfónová kyselina,
170-(N,N-diizopropylkarboxamid)-4-chloro-estr-l ,3,5(10)triene-3-sulfónová kyselina, 170-(N,N-diizopropylkarboxamid)androst-3,5-diene-3-fosfínová kyselina, 17/3-(N-t-butylkarboxamid)androst-3,5-diene-3-fosfínová kyselina, l7/3-(N,N-dnzopropylkarboxamid)-5a-androst-3-ene-3-fosfinová kyselina,
17j3-(N,N-diizopropylkarboxamid)-5a-androst-2-ene-3-fosfmová kyselina, 17/3-(N,N-diizopropylkarboxamid-androst-2,4-diene-3fosfínová kyselina, metyl(17/?-N,N-diizopropylkarboxamid)androst-3,5-diene-3-fosfínová kyselina, 20a-(hydroxymetyl)-5a-pregn-3-ene-3-fosfmová kyselina, 17/3-(N,N-diizopropylkarboxamid)-4-fluoro-5a-androst-3-ene-3-fosŕmová kyselina, 20a-(hydroxymetyl)-4-fluoro-5«-pregn-3-ene-3-fosfinová kyselina, 20a-(hydroxymetyl)-A-nor-5a-pregn-1 -ene-2-fosfmová kyselina, 17/3-(N,N-diizopropylkarboxamid)-5a-androst-l,3-diene-3-fosfínová kyselina, 17/3-(N,N-diizopropy)karboxamid)-5«-androstane-3/3-fosfinová kyselina, 17/3-(N,N-diizopropylkarboxamid)estr-3,5(10)diene-3-fosfínová kyselina, 17/3-(N,N-diizopropylkarboxamid)estr-3,5-dicne-3-fosfínová kyselina, 17/3-(N,N-diizopropylkarboxamid)androst-3,5-l 1 -triene-3-fosfínová kyselina, 20a-(hydroxymetyl)-5a-pregn-3-ene-3-karboxylová kyselina, N,N-diizopropyl-5a-androst-3-ene-17|3-karboxamide-3-karboxylová kyselina, N,N-diizopropyl-androst-3,5-diene-170-karboxamide-3-karboxylová kyselina, 17/?-(N,N-diizopropylkarboxamid)-4-fluoro-5o!-androst-3-ene-3-karboxylová kyselina, 20a-(hydroxymetyl)-4-fluoro-5a-pregn-3-ene-3-karboxylová kyselina, 20a-(hydroxymetyl)-A-nor-5a-pregn-1 -ene-2-karboxylová kyselina, 17/9-N,N-diizopropylkarboxamid-5a-androst-l,3-diene-3-karboxylová kyselina,
N-t-Bulyl Androst-3,5-diene-l 7/3-karboxamid-3-karboxylová kyselina,
N,N-Diizopropyl-5a-Androst-2-ene-17-/3-karboxamid-3-karboxylová kyselina,
Ν,Ν-Diizopropyl Androst-2,4,-diene-17/3-karboxamid-3-karboxylová kyselina,
Ν,Ν-Diizopropyl 5a-Androstane-17/3-karboxamid karboxylová kyselina,
Ν,Ν-Diizopropyl Estr-3,5(10)diene-l 7,'3-karboxamid-3-karboxylová kyselina,
Ν,Ν-Diizopropyl Estr-3,5-diene-170-karboxamid-3-karboxylová kyselina, 20a(hydroxymetyl)-5a-pregn-3-ene-karboxylová kyselina, N,N-diizopropyl-5a-androst-3-ene-17/3-karboxamid-3-karboxylová kyselina,
N,N-diizopropyl-androst-3,5-diene-17|S-karboxamid-3-karboxylová kyselina, 170-(N,N-diizopropylkarboxamid)-4-fluoro-5oí-androst-3-ene-3-karboxylová kyselina,
17/3-(N,N-Diizopropylkarboxamid)androst-3,5,11 -triene-3-karboxylová kyselina, 17/?-(N,N-Diizopropylkarboxamid)androst-3,5-diene-3-tiokarboxylová kyselina,
17/9-(N-t-Butylkarboxamid)androst-3,5,l l-triene-3-karboxylová kyselina, 170-(N-t-Butylkarboxamid)androst-3,5-diene-3-tiokarboxylová kyselina,
N-t-butyl-androst-3,5-diene-17/3-karboxamid-3-karboxylová kyselina,
N ,N -diizopropyl-androst-3,5 -diene-17 0-karboxamid-3-karboxylová kyselina,
20-a-(hydroxymetyl)-3-ct-pregn-3 -ene-3 -karboxyl ová kyselina,
20-a-(hydroxymetyl)-4-fluoro-5-a-pregn-3-ene-3-karboxylová kyselina,
3-karbometoxy-N,N-diizopropyl-androst-3,5-diene-17j3-karboxamid,
17/?-N,N-diizopropylkarboxamide-5-/3-androst-l,3-diene-3-karboxylová kyselina,
Ν,Ν-Diizopropyl 5-a-androst-2-ene-170-karboxamid-3-karboxylová kyselina,
Ν,Ν-diizopropyl androst-2-4-diene-170-karboramid-3-karboxylová kyselina,
Ν,Ν-diizopropyl 5-a-androstane-17/3-karboxamd-3/3-karboxylová kyselina,
Ν,Ν-diizopropyl estr-3,5(10)diene-17/3-karboxamid-3-karboxylová kyselina,
N ,N-diizopropyl estr-3,5 -diene-17|3-karboxamid-3 -karboxylová kyselina,
N-t-butyl-androst-3,5-diene-17i3-karboxamid-3-karboxylová kyselina,
N ,N-di izopropyl-androst-3,5 -diene-17|3-karboxamid-3 -karboxylová kyselina,
20-a-(hydroxymetyl)4-fluoro-5-Cŕ-pregn-3-ene-3-karboxylová kyselina,
N,N-diizopropyl-5-a-androst-3-ene-17/3-karboxamid-3-karboxylová kyselina, 170-(N,N-diizopropylkarboxamide)-4-fluoro-5-a-androst-3-ene-3-karboxylová kyselina, 170-(N,N-diizopropylkarboxamide)-4-flouro-androst-3,5-diene-3-karboxylová kyselina,
3-karbometoxy-N,N-diizopropyl-androst-3,5-diene-170karboxamid,
170-N,N-diizopropylkarboxamide-5-a-androst-l ,3-diene-3-karboxylová kyselina,
N,N-Diizopropyl-5-a-androst-2-ene-17/3-karboxamid-3karboxylová kyselina,
Ν,Ν-diizopropyl androst-2,4-diene-17(3-karboxamid-3-karboxylová kyselina,
Ν,Ν-diizopropyl 5-a-androstane-170-karboxamid-3/í-karboxylová kyselina,
Ν,Ν-diizopropyl estr-3,5(10)diene-l7/3-karboxamid-3-karboxylová kyselina,
Ν,Ν-diizopropyl estr-3,5-diene-l 7/3-karboxamid-3-karboxylová kyselina,
17ŕ?-(N-t-butylkarbxamd)androst-3,5-l l-triene-3-karboxylová kyselina,
170-(N-t-butylkarboxamid)androst-3,5-diene-3-tiokarboxylová kyselina, N-t-Butyl-5-a-androst-3-ene-170-karboxamid-3-karboxylová kyselina, 17/3-(N-t-Butylkarboxamid)-6-fluoro-5-a-androst-3-ene-3-karboxylová kyselina, 17ŕl-(N-t-Butylkarboxamid)-6-fluoro-androst-3,5-diene-3-karboxylová kyselina, 3-karbometoxy-N-t-butyl-androst-3,5-diene-17/3-karboxamid, 17/3-N-t-Butylkarboxamide-5-a-androst-l ,3-diene-3karboxylová kyselina,
N-t-Butyl-5-a-androst-2-ene-17/3-karboxamid-3-karboxylová kyselina,
N-t-Butyl-androst-2,4-diene-17/S-karboxamid-3-karboxylová kyselina,
N-t-Butyl-5-a-androstane-17/3-karboxamid-3-karboxylová kyselina,
20-a-(hydroxymetyl)-A-nor-5-a-pregn-l -ene-2-xylová kyselina,
17/3-(N-t-butylkarboxamid)androst-3,5,l 1 -triene-3-karboxylová kyselina, 17/3-(M-t-butylkarboxamid)androst-3,5-diene-3-tiokarboxylová kyselina, N-t-Butyl-5-o-androst-3-ene-17/3-karboxamid-3-karboxylová kyselina, 170-(N-t-Butylkarboxamid)-6-f1uoro-5-a-androst-3-ene-3-karboxylová kyselina, 17/3-(N-t-Butylkarboxamid)-6-fluoro-androst-3,5-diene-3-karboxylová kyselina, 3-karbometoxy-N-t-butyl-androst-3,5-diene-17B-karboxamid,
170-N-t-Butylkarboxamid-5-a-androst-l ,3-diene-3-karboxylová kyselina,
N-t-Butyl-5-a-androst-2-ene-17/?-karboxamid-3-karboxylová kyselina,
N-t-Butyl-androst-2,4-diene-17 β-karboxamid-3-karboxylová kyselina,
N-t-Butyl-5-α-androstane-17/3-karboxamid-3 -karboxylová kyselina,
N-t-Butyl-estr-3,5 (1 Ojdiene-17 0-karboxamid-3 -ar-karboxylová kyselina,
N-t-Butyl-estr-3,5-diene-17/?-karboxamid-3-karboxylová kyselina,
N-t-Butyl-estr-3,5-(l Ojdiene-17/3-karboxamid-3-kyselina karboxylová,
N-t-butyl-estr-3,5-diene-17/3-karboxamid-3-kyselina karboxylová, 20-a-(t-butyldimetylsiloxymetyl)-3-(trifluorometylsulfonát)-5-a-pregn-3 -en, 17/3-(t-butyldimetylsilyloxymetyl)-3-(trifluorometylsulfonát)-5-a-androst-3-en, 17/3-(N,N-diizopropylkarboxamid)-3-(trifluorometylsulfonát)androst-3,5-dien, 17|3-(N,N-diizopropylkarboxamid)-3-(trifiuorometylsulfonát)-4-fluoro-5 -α-androst-1,3 -diene, 20-a-(t-butyldimetylsiloxymetyl)-4-fluoro-3-(trifluorometylsulfonát)-5-a-pregn-1,3-dien, 170-(N,N-diizopropylkaTboxamid)-3-(trifluorometylsulfonát)-5-a-androst-l,3 dien, 17/3-(N-t-butylkarboxamid)-3-(trifluorometylsulfonát)androst-3,5-dien, 17/3-(N,N-diizopropylkarboxamide)-3-(trifluorometylsulfonát)-5 -a-androst-2-en, 170-(N,N-diizopropylkarboxamid)-3-(trifluorometylsulfonát)androst-2,4-dien,
N-t-butyl-androst-3,5-diene-3-bromo-17/3-karb-oxamid, ako i
N,N-diizopropyl-androst-3,5-diese-3-bromo-17beta-karboxamid.
Sú tiež zahrnuté zlúčeniny 17beta-acyl-3-karboxy-androst-3,5 diene vzorca:
kde R1 je
a) CrC6 lineárny alebo rozvetvený alkyl: C3C|2 cykloalkyl, ktorý môže byť substituovaný C|-C4 alkoxyskupinou alebo C -C4 lineárnym alebo rozvetveným alkylom, Có’Cn je aryl alebo C7-C13aralkyl, ktorý je možné substituovať jednou alebo viacerými skupinami: -OH,-OCrC4alkyl Cr -C4alkyl, -(CH2)mOH, -(CH2)„COOH vrátane chránenej -OH, kde m je 1 - 4, n je 1 - 3,
b) CrC6 je lineárny alebo rozvetvený alkyl, C3-CI2cykloalkyl, ktorý môže byť substituovaný CrC4alkoxy alebo C,-C4 lineárnym alebo rozvetveným alkylom, C6-C12 aryl alebo C7-C|3, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými skupinami: -OH, -OCrC4alkyl, CrC4alkyl, -(CH2)mOH, -(CH2)nCOOH vrátane chránenej -OH, kde m je 1 - 4, n je 1 - 3 a R2 je zvolené z COOH SO3H, PO(OH)2, PO(O)OH.
Špecifické sú zlúčeniny, kde R1 je t-butyl, cykloalkyl, fenyl, p-hydroxyfenyl, 1-adamantyl, 2-adamantyl, NH-t-butyl, NH-izobutyl, NH-cyklohexyl, NH-fenyl, NH-p-hydroxyfenyl, NH-1-adamantyl, ΝΗ-2-adamantyl a R2 je COOH.
Sem sú zahrnuté tieto reprezentatívne zlúčeniny: 17/3(4-hydroxyfenylkarbonyl)androsta-3,5-diene-3-karboxylová kyselina, 17/3-benzoyl-androsta-3,5-diene-3-karboxylová kyselina, 17/?-cyklohexylkarbonyl-androsta-3,5-diene-3-karboxylová kyselina,
170-izobutylkarbonyl-androsta-3,5-diene-3-karboxylová kyselina,
17/3-(4-hydroxymetylfenylkarbamyl)androsta-3,5-diene-3-karboxylová kyselina, 17/3-(2-hydToxyetylfenylkarbonyl)androsta-3,5-diene-3-karboxylová kyselina, 17/3-(4-metoxyfenylkarbonyl)androsta-3,5-diene-3-karboxylová kyselina, 17/3-(4-karboxymetylfenylkarbonyl)androsta-3,5-diene-3-karboxylová kyselina, N-t-butyl-androst-3,5-diene-17/3-karboxamide-3-karboxylová kyselina,
N-fenyl androst-3,5-diene-17/3-karboxamide-3-karboxylová kyselina,
N-l-adamantyl androst-3,5-dicne-17/3-karboxamidc 3-karboxylová kyselina,
Ν-2-adamantyl androst-3,5-dicnc-17/3-karboxamidc 3-karboxylová kyselina.
Tiež sem patria a sú známe non-steroidné inhibítory 5a-reduktázy, ktoré boli vyvinuté ONO Pharmaceutial Co. Ltd., Osaka, Japonsko a opísané v US patentoch 4 780 469, č. 4 847 275, 4 939141 a publikácii EPO č. 0 291 245 a USP 4 980 372 a publikácii EPO 291 247 a USP 5 037 852, kde sú odhalené niektoré novopripravované benz/tio/amidy a benzylaminofenylbutánové deriváty.
Deriváty benzoylaminofenoxybutánovej kyseliny majú vzorec:
kde R' je vodík alebo alkyl s 1 - 4 uhlíkovými atómami, A je kyslíkový atóm, sírový atóm alebo sulfinylová skupina (SO), oba R1 sú metyl alebo chlór alebo dva R1 a uhlíkové atómy benzénového kruhu, na ktoré sú napojené dva R1 - sú cyklopentanový, cyklohexanový alebo benzénový kruh a R2 predstavuje skupinu vzorca:
kde B je kyslík, síra alebo skupina vzorca:
N11, kde R11 je vodík alebo alkyl s 1 - 4 uhlíkovými atómami
R3, R4, R5 , R6 , R7 a R8 sú nezávisle vodík, alkyl s I - 4 uhlíkovými atómami, halogén, trifluorometyl alebo cyklobutylmetyl, m je 0 alebo 1, n je celé číslo od 1 do 5 a
R9 je vodík, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atómami alebo skupina vzorca
c©kde R12, R13, R14, a R15 sú nezávisle vodík, alkyl s od 1 až 4 atómami uhlíka, halogén, triíluormetyl alebo cyklobutyl -metyl a 1 je celé číslo od 1 do 4 a
R10 je skupina so vzorcom:
nebo č©kde R12, R13, R14, a R15 sú nezávisle vodík, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, halogén, trifluormetyl alebo cyklo butylmetyl a ľ je celé číslo od 1 do 4 alebo ich netoxické soli.
Reprezentatívne príklady každej z týchto dvoch tried zlúčenín, ktorých syntéza a vlastnosti sú odhalené v citovaných US patentoch, zahŕňajú tieto zlúčeniny: 4-[2-(4-benzyloxy-2,3-dimetylbenzoylamino)fenoxy]butánová kyselina, 4-[2-[4-(2-metylbenzyloxy)-2,3-dimetylbenzoylamino]butánová kyselina, 4-[2-[4-(3-metylbenzyloxy)-2,3-dimetylbenzoylamino]fenoxyjbutánová kyselina, 4-[2-[(4-metylbenzyloxy)-2,3-dimetylbenzoylamino]fenoxyjbutánová kyselina 4-[2-[4-(2,6-ditnetylbenzyloxy)-2,3-dimetylbenzoyl-aminojfenoxyjbutánová kyselina, 4-[2-[4-(4-etylbenzyloxy)-2,3-dimetylbenzoylamino]fenoxyjbutánová kyselina, 4-[2-[4-(4-propylbenzyloxy)-2,3-dimetylbenzoylamino]fenoxyjbutánová kyselina, 4-[2-[4-(4-izopropylbenzyloxy)-2,3-dimetylbenzoyl-aminojfenoxyjbutánová kyselina, 4-[2-[4-izobutylbenzyloxy)-2,3-dimetylbenzoyl-amino]fenoxyjbutánová kyselina, 4-[2-[4-(4-chlorobenzyloxy)-2,3-dimetylbenzoylamino]fenoxyjbutánová kyselina, 4-[2-[4-(4-cyklobutylmetylbenzyloxy)-2,3-dimetylbenzoylaminojfenoxyjbutánová kyselina, 4-[2-[4-(2-fenylctoxy)-2,3-dimetylbenzoylamino]fenoxy]butánová kyselina, 4-[2-[4-(3-fenylpropoxy)-2,3-dimetylbenzoylamino]fenoxyjbutánová kyselina, 4-[2-[4-(4-fenylbutoxy)-2,3-dimetylbenzoylamino]fenoxybutánová kyselina, 4-[2-[4-(5-fenylpentyloxy)-2,3-dimetylbenzoylamino]fenoxyjbutánová kyselina, 4-[2-[4-( 1 -(4-izobutylfenyl)etoxy)-2,3-dimetylbenzoylaminojfenoxyjbutánová kyselina, 4-[2-[4-(4-propylbenzyloxy)-2,3-dimetylbenzoylamino)fenyltiojbutánová kyselina, 4-[2-[l-(4-izobutylfenyl)etoxy)-2,3-dimetylbenzoylaminojfenyltiojbutánová kyselina, 4-[2-[4-(6-propylbenzyloxy)-2,3-dimetylbenzoylamino]-fenylsulfinyljbutánová kyselina, 4-[2-[4-[N-(4-trifluorometylfenylmetyl)amino)-2,3-dimetylbenzoylaminojfenoxyjbutánová kyselina, 4-[2-[4-(4-izobutylbenzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftaléne-1 -karbonylamino) fienoxybutánová kyselina, 4-[2-[4-(4-izobutylbenzyloxy)naftalene-l-karbonylamino)fenoxyjbutánová kyselina, 4-[2-[8-(4-izobutylbenzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalene-1 -karbonylamino)fenyltio]butánová kyselina, 4-[2-[4-[bis(4-propylfenyl)metoxy]2,3-dimetyibenzoyIamino)fenoxy]butánová kyselina, 4-[2-(4-difenylmetoxy)-2,3-dimetylbenzoylamino)fenoxy]butánová kyselina, 4-[2-[4-[bis(4-propylfenyl)metylamino]-2,3-dimetylbenzoylaminojfenoxyjbutánová kyselina, 4-[2-[4-[bis-(4-propylfenyl)metyltio]-2,3-dimetylbenzoylaminojfenoxyjbutánová kyselina, 4-[2-[4-[N,N-bis(4-propylfenylmetyl)amino]-2,3-dimctylbenzoylaminojfenoxyjbutánová kyselina, 4-[2-[4-[N,N-bis(4-trifluorometylfenylmetyl)amino]-2,3-dimetyl]benzoylamino]fenoxy]butánová kyselina; 4-[2-[4-N-mctyl-N-(5,6,7,8-tetrahydronaftyl-yl]aminometyl]-2,3-dimetylbenzoylamino]fenoxy]butánová kyselina, 8-(p-pentylbenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxanová kyselina,
8-(p-pentylbenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-6-chloro-1,4-benzodioxan,
8-(m-oktylbenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxan,
8-(o-pentylbenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxan,
8-(p-butylbenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxan, 8-(p-hexylbenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxan, 8-(p-heptylbenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxan,
8-(p-oktylbenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxan; 8-(p-nonylbenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxan, 8-(p-decylbenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxan, 8-(p-undecylbenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxan,
8-(p-dodecylbenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxan,
8-(p-pentyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxan,
8-(m-pentyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxan,
8-(o-pentyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxan,
8-(p-butyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxan,
8-(p-nonyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxan,
8-(p-propoxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxan,
8-(p-hexyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxan,
8-(p-heptyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxan,
8-(p-oktyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxan,
8-(o-decyloxybenzoyl)amino-2-(5 -tetrazo lyl)-1,4-benzodioxan,
8-(p-izopentyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxan,
8-[p-izohexyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxan,
8-[p-(l-metylbutoxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxan,
8-(N-metyl-N-(p-oktynyloxy)benzoyl])amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxan,
8-(p-oktyloxybenzoyl)amino-1,4-benzodioxane-2-kyselina karboxylová a jej metylester,
8-(p-izoheptyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzadioxan,
8-(p-izooktyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxan,
8[p-(3,7-dimetyloktyloxy)benzoyl]amino-2(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxan,
8(p-oktyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxan,
8-(p-heptyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodiaoxan-7-karboxylová kyselina a jej metylester.
Ako inhibítor 5alfa-reduktázy je rovnako do tohto vynálezu zahrnutý cinnamoylamid so vzorcom:
kde R2 a R3 každé samostatne nezávisle predstavuje vodík alebo metylovú skupinu pri podmienke, že (i) keď R2 predstavuje metylovú skupinu, R3 predstavuje vodík a (R1), predstavuje člena zvoleného zo skupiny pozostávajúcej z 3-skupiny, 3-pentyl skupiny, 4-neo-pentyl skupiny, 4-(2-etylbutyl) skupiny a 4-(-metyl-pentyl) skupiny alebo (ii) keď R3 predstavuje vodík, R3 predstavuje metylovú skupinu a (R])n predstavuje 3-pentylovú skupinu alebo jej netoxické soli.
Reprezentatívne zlúčeniny zahŕňajú: 4-[2-(4-butyltio/?-metylcinnamoylamino)fenoxy]butánová kyselina, 4-[2-(4-cyklobutylmetyl)0-metylcinnamoylamino)fenoxyjbutánová kyselina, 4-[2-(4-cyklohexylmetyl)0-metylcinnamoylamino)fenoxyjbutánová kyselina, 4-[2-(4-(4-fenylbutyl)-/3-metylcinnamoylamino)fenoxyjbutánová kyselina, 4-[2-(4-fenoxy-/3-metylcinnamoylamino)fenoxy]butánová kyselina, 4-[2-(3-pentyl-a-metylcinnamoylamino)fenoxy]butánová kyselina, 4-[2-(4-fenetyl-a-metylcinnamoylamino)fenoxy]butánová kyselina, 4-[2-(3-pentyl-/?-metylcinnamoylamino)fenoxy]butánová kyselina, 4-[2-(4-neopentyl]-0-metyleinnamoylamino)fenoxy]butánová kyselina, 4-[2-[4-(2-etylbutyl)-|8-metylcinnamoylamino)fenoxy]butánová kyselina, 4-[2-[4-(2-metylpentyl)-0-metylcinnamoylamino)fenoxy]butánová kyselina a 4-[2-(2-fluoro-4-pentyloxy-0-metylcinnamoylamino)fenoxyjbutánová kyselina.
Do rozsahu tohto vynálezu rovnako patria bez(tio) amidy vzorca:
kde A predstavuje jednoduchú väzbu alebo metylénovú, etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, vinylénovú, propenylénovú, butenylénovú, butadienylenovú alebo etynylénovú skupinu optimálne substituovanú jednou, dvoma alebo troma lineárnymi alebo rozvetvenými alkylovými skupinami s 1 až 10 uhlíkovými atómami a/alebo fenylových skupinách:
B predstavuje heterocyklický kruh so 4 - 8 členmi obsahujúci jeden, dva alebo tri hetero atómy zvolené zo skupiny pozostávajúcej z kyslíkových, dusíkových a sírových atómov a v tomto kruhu môžu byť optimálne substituované skupinou alebo skupinami zvolenými z oxo, tioxo, a/alebo hydroxyskupín, ktoré majú kruh vzorca:
T predstavuje kyslíkový atóm alebo atóm síry, R1 predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom:
Re
(iii) R5
R‘ nebo (11) (iv) lineárna alebo rozvetvená alkylová, alkenylová alebo alkynylová skupina s 1 až 20 uhlíkovými atómami, kde R5 a R6 predstavujú nezávisle vodíkové atómy alebo halogénové atómy alebo lineárne alebo rozvetvené alkylové, alkenylové alebo alkynylové skupiny s 1 - 20 uhlíkovými atómami, ktoré sa nenahrádzajú alebo sa nahradia jedným, dvoma, troma, štyrmi alebo piatimi optimálnymi uhlíkovými atómami, kyslíkovými atómami, sírovými atómami, halogénovými atómami, dusíkovými atómami, benzénovými kruhmi, tiofenovými kruhmi, naftalénovými kruhmi, karbo-cyklickými kruhmi so 4 až 7 uhlíkovými atómami, karbonylovými skupinami, karboxylovými skupinami a/alebo nitroskupinami,
R2 predstavuje atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
R3 predstavuje atóm vodíka, halogénu, hydroxy skupinu, nitro skupinu, skupinu všeobecného vzorca: -COOR7, kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxy alebo alkyltioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
R4 predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom: -U-CH2 „-COOR8
-U-ýCH,)^ || N-N H
-(CH2)p-COORB, nebo
N_N < CHj) ||
N-N H kde U predstavuje kyslíkový atóm alebo atóm síry, R8 predstavuje vodíkový atóm alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, n a m predstavujú celé číslo od 1 do 10, p a q predstavujú nulu alebo celé číslo od 1 do 10 alebo ich netoxické soli.
Reprezentatívne zlúčeniny sú tieto: 7-(p-hexyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)benzofurán 7-(p-octyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)benzofurán 7-(p-heptyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)benzofurán 7-(p-nonyloxybenzoyl)amino-2-)5-tetrazoylyl)benzofurán, 7-[p-(4-fenylbutoxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)benzofurán 7-[p-(2E,7,-oktadienyl)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)benzofurán
7-[p-(6-chlórohexyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)benzofurán
7-(p-pentylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)bcnzofurán 7-(p-hexyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-2,3-dihydro-1-benzofurán
7-(p-heptyl oxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-2,3 -dihydro-1 -benzofurán
7-(p-oktyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-2,3-dihydro-1-benzofurán
7-(p-nonyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-2,3-dihydro-1 -benzofurán
7- (p-pentylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-2,3-dihydro-1-benzofurán, 8[p-2E,7-oktadienyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)chinolin
8- [p-(4-fenylbutoxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)chinolín
8-[p-(6-chlórohexyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)chinolín
8-[p-(2E,7-octadienyloxy)benzoyl]amino-4-hydroxy-chinolín-2-karboxylová kyselina
8-[p-(4-fenylbutoxy)benzoyl]amino-4-hydroxyquinoline2-karboxylová kyselina,
8-[p-[4-(2-tienyl)butoxy)benzoyl]amino-4-hydroxy-quinoline-2-karboxylová kyselina
8-[p-(2E,7-oktadienyloxy)benzoyl]amino-4-hydroxy-2-(tetrazolyl)chinolín,
8-[p-[4-(2-fenylbutoxy)benzoyl]amino-4-hydroxy-2-(5-tetrazolyl)chinolín
8- (p-pentylcinnamoyl)amino-4-hydroxy-2-(5-tetrazolyl)chinolín
4-(p-heptyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,3-benzodioxol
4-(p-hexyloxybenzoyl)amino-2-(5 -tetrazolyl)-1,3 -benzodioxol 4-[p-[4-(fenylbutoxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl) 1,3 -benzodioxol, 4-(p-pentylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,3-benzodioxol
9- [p-(4-fenylbutoxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-3,4-dihydro-2H-l ,5-benzodioxepín 9-[p-(2E,7-ofctadienyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-3,4-dihydro-2H-I,5-benzodioxepin 9-[p-(7-oktenyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepín 8-(p-heptyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín
8-[p-(4-fenylbutoxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin
8-(p-pcntylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín
8-[p-(4-fenylbutoxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-1 -benzotiopyrán
8-[p-(4-fenylbutoxy)benzoly]amino-2-(5-tetrazolyl)-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán
8-[p-(7-oktenyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán
8-(p-pentylbenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-l-benzopyrán
8-(p-pentylbenzoyl)amino-4-oxo-4H-1 -benzopyrán-2-karboxylová kyselina a jej etylester 8-(p-hexylbenzoyl)amino-2-(5 -tetrazolyl)-4-oxo-4H-1 -benzopyrán
8-(p-heptylbenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-l-benzopyrán
8-(p-oktylbenzoyl)amino-2-(5 -tetrazolyl)-4-oxo-4H-1 -benzopyrán 8-(p-nonylbenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl-4-oxo-4H-l-benzopyrán
8-(p-butoxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-l-benzopyrán
8-(p-pentyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazoly])-4-oxo-4H-l-benzopyrán
8-(p-hexyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-1 -benzopyrán
8-(p-heptyloxybenzoyl)amino-2-(5 -tetrazolyl)-4-oxo-4H-1 -benzopyrán
8-(p-nonyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-1-benzopyrán
8-(p-oktyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-l-benzopyrán
8-(p-heptyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-6-fluoro-4-0X0-4H-1 -benzopyrán
8-(p-oktyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-6-metyl-4-0X0-4H-1 -benzopyrán 8-(p-heptyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-6-metyl-4-0Χ0-4Η-1 -benzopyrán 8[p-(2E,7-oktadienyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-4-0Χ0-4Η-1 -benzopyrán
8-(p-geranyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-1-benzopyrán [p-(2E-nonenyloxy)benzoyl] amino-2-(5 -tetrazolyl)-4-oxo-4H-l-benzopyrán [p-(2E-oktenyloxy)benzoyl] amino-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-1-benzopyrán
8[p-(7-otenyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-1-benzopyrán [p-(2E-heptenyloxy)benzoyl]amino-2-(5 -tetrazolyl)-4-OXO-4H-1 -benzopyrán 8[p-(2E-hexenyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-1 -benzopyrán
8[p-(2E,7-oktadicnyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-6-fluoro-4-oxo-4H-1 -benzopyrán
8[p-(2E-oktenyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-6-metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán 8[p-(2E,7-oktadienyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-6-chloro-4-oxo-4H-l -benzopyrán
8[p-(2-oktynyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-1-benzopyrán 8[p-(4-chlorobutoxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-1-benzopyrán
8[p-(5-chloropentyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-l -benzopyrán 8[p-(6-chlorohexyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-4-0Χ0-4Η-1 -benzopyrán 8[p-(6-chlorohexyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-4-0Χ0-4Η-1 -benzopyrán
8[p-(7-chloroheptyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-4-0Χ0-4Η-1 -benzopyrán 8[p-(8-chlorooktyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-6-metyl-4-oxo-4H-l-benzopyrán 8[p-(7-chloroheptyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)6-metyl-4-oxo-4H-l-benzopyrán 8[p-(8-chlorootyloxy)bcnzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-l-benzopyrán
8[p-(3-fenylpropoxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-1-benzopyrán
8[p-(3-fenyl-2E-propenyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-l-benzopyrán [p-(4-fenylbutoxy)benzoyl] amino-2-(5 -tetrazolyl)-4-oxo-4H-l-benzopyrán [p-(4-fenylbutoxy)benzoyl] amino-2-(5-tetrazolyl), 6-mctyl-4-oxo-4H-l-benzopyrán 8[p-[2-(2-naftyl)etoxy])benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-4-0X0-4H-1 -benzopyrán 8[p-[2-(2-naňyl)etoxy])benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-6-metyl-4-oxo-4H-l-benzopyrán
8[p-[3-(3,4-dichlorofenyl)propoxy]benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-l-benzopyrán 8[p-[3-(3,4-dichlorofenyl)propoxy]benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-1 -benzopyrán
8[p-[3-(p-chlorofenyl)butoxy]benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-l -benzopyrán 8[p-[3-(p-chlorofenyl)butoxy]benzoyl]amino-6-metyl-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-l-benzopyrán 8[p-[3-(p-chlorofenyl)propoxy]benzoyl]amino-6-metyl-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-l-benzopyrán 8[p-[4-(2-tienyl)butoxy]benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-l-benzopyrán 8[p-[4-(2-tienyl)butoxy]benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-6-metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán 8-(p-pentylcinnamoyl)amino-4-oxo-4H-l-benzopyrán-2-karboxylic acid and metyl ester thereof 8-(p-pcntylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-1 -benzopyrán 8-(p-pentylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-6-metyl-4-ΟΧΟ-4Η-1 -benzopyrán 8-(p-pentylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-6-fluoro-4-0X0-4H-1 -benzopyrán 8-(p-pentylcinnamoyl)ammo-6-metyl-4-oxo-4H-l-benzopyrán-2-karboxylová kyselina a jej etylester 8-(p-butylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-1 -benzopyrán 8-(p-hexylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-1 -benzopyrán
8-(p-heptylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-1 -benzopyrán
8-ci n namoylami n o-2-(5 -tetrazolyl)-4-oxo-4H-1 -benzopyrán
8-(p-hexyloxycinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-1 -benzopyrán
8-(p-heptyloxycinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-4-oxo-4H-1-benzopyrán 8-p-i ohexyloxycinnamoyl)amino-2-(5tetrazolyl)-4-oxo-4H-1 -benzopyrán 8[p-(2-o-tynyloxy)cinnamoyl]amino-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylová kyselina 8[p-(5-chloropentyloxy)cinnamoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-4-ΟΧΟ-4Η-1 -benzopyrán 8[p-(6-chlorohexyloxy)cinnamoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-4-ΟΧΟ-4Η-1 -benzopyrán
8-(p-pentylbenzoy1)amino-2-(5 -tetrazolyl)-1,4-benzodioxán 8-(p-pentylbenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-6-chloro-1,4-benzodioxán
8-(m-oktylbenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán 8-(o-pentylbenzoyl)amino-2-(5-tctrazolyl)-1,4-benzodioxán 8-(p-butylbenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán 8-(p-hexylbenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán 8-(p-heptylbenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán 8-(p-oktylbenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán 8-(p-nonylbenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l ,4-benzodioxán 8-(p-decylbenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán 8-(p-undecylbenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-(p-dodecylbenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-(p-pentyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-(m-pentyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-(o-pentyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-(p-butyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-(p-nonyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-(p-propoxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-(p-hexyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-(p-heptyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-(p-oktyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-bcnzodioxán
8-(o-decyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-(p-izopentyIoxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-(p-izohexyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-[p-(l-metylbutoxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-(N-metyl-N-(p-oktynyloxy)benzoyl])amino-2-(5-tetrazolyl)-l ,4-benzodioxán
8-(p-oktyloxybcnzoyl)amino-1,4-benzodioxane-2-karboxylová kyselina a jej 8-(p-izoheptyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-(p-izooktyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(3,7-dimetyloktyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán 8-(p-oktyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l ,4-benzodioxane-7-karboxylová kyselina 8-[p-(2E-oktyloxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(3-butenyloxy)benzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-[p-(3Z-hexenyloxy)benzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-[p-(2Z-oktenyloxy)benzoyl)amino-2-(5-tetrazol yl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(2E-nonenyloxy)bcnzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-[N-metyl-N-[p-(2E-oktenyloxy)benzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán 8-[p-(2E-hexenyloxy)benzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-[p-(3E-heptenyloxy)benzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-[p-(2E-o-tenyloxy)benzoyl)amino-1,4-benzodioxane-2-karboxylová kyselina a jej metylester 8-[p-(2E-heptenyloxy)benzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(4-pentenyloxy)benzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-[p-(2E-decenyloxy)benzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-(p-geranyloxy)benzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(2E,7-oktadienyloxy)benzoyl)amino-2-(5-tctrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(2E-pentenyloxy)benzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-[p-(2E-butcnyloxy)benzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(3E-oktenyloxy)benzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-[p-(7-o-tenyloxy)benzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-[p-(2E,4E-oktadienyloxy)benzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(2E-oktadienyloxy)benzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(2-oktynyloxy)benzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán 8-[p-(2-oktynyloxy)benzoyl]amino-l,4-benzodioxán-2-karboxylová kyselina a jej metylester 8-[p-(2-izooktynyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tctrazolyl)-1,4-benzodioxán 8-(p-pentyltiobenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-(m-pcntyltiobenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-(o-pentyltiobenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-(p-heptyltiobenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(6-chlorohexyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán 8-[p-(5-chloropentyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tet-razolyl)-1,4-benzodioxán 8-[p-(4-chlorobutoxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(7-chloroheptyloxy)benzoyl)amíno-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán 8-[p-(8-chlorooktyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-[p-(9-chlorononyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyi)-1,4-benzodioxán
8-[p-(t-brómopentyloxy)bcnzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4,-benzodioxán-2-karboxylová kyselina a jej metylester 8-[p-hexyloxymetyl)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(cyklohexylmetoxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(4-cyklohexylbutoxy)benzoyl]ammo-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(2-cyklohexyletoxy)benzoyľ)aminc-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(p-butylfenyl)metoxybenoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(5-fenylpentyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-[p-(3-fenylpropoxy)benzoyľ)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(p-propylfenyl)metoxybenzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(3-fenyl-2-propenyloxy)bcnzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán 8-[p-(4-fenylbutoxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxáan
8-[p-(o-pentylfenyl)metoxybenzoylamino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(m-butylfenylmetoxybenzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán 8-(p-fenylmetoxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazoly!)-1,4-benzodioxán
8-[p-(2-fenyletoxy)benzoyľ)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-4-fanylbutoxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p[-2-(2-naftyl)etoxy]benzoyľ)amino-2-(5-tctrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-[3-(p-chlorofenyl)propoxy]benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-[4-(p-chlorofenyl)butoxy]benzoyl]amino-2-(5-tetrazolylj-1,4-benzodioxán
8-[p-(5-metoxykarbonylpentyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-! ,4-benzodioxán
8-[p-(6-acetyloxyhexyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(6-hydroxyhexyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl),4-benozdioxán
8-[p-(2E-oktenoyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-14-benzodioxán
8-(p-oktanoylbenzoyl)amino-2-(5 -tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(3-fenyltiopropoxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(3-fcnoxypropoxy)benzoyl]amino-2-(5-tctrazolyl)1,4-benzodioxán
8-[p-(2-fenyltioetoxy)benzoyľ)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(2-fenoxyetoxy)benzoyľ)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-[2-(3-tienyl)etoxy]benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-[4-(2-tienyl)butoxy]benzoyľ)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benodioxán
8-[p-(5-azidofenyloxy)benozyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-[p-(5-dimetylaminopentyloxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(4-nitrobutoxy)benzoylamino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(2-azidoetoxy)benzoyl] amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(4-azidobutoxy)benzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-[p-(2-oktenoylamino)benzoyľ)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-(p-pentyloxy-m-metoxybenzoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(2E-oktenyloxy)-m-chlorobenzoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-l ,4-benzodioxán
8-(2-naftylkarbonyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-(p-pentylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrasolyl)-l,4-benzodioxán
8-(p-pentylcinnamoyl)amino-1,4-benzodioxáne-2-karboxylová kyselina a jej
8-(p-heptylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-[N-metyl-[N-(pentylcinnamoyl)]amino]-2-(5-tewazolyl)-1,4-benzodioxán
5-(p-pentylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-7-chloro-l,4-benzodioxán
8-(p-pentylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-6-chloro- ,4-benzodioxán
8-(p-etylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-(p-propylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-(p-butylcinnanoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-(p-pentylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-6-metyl-1,4-benzodioxán
8-(o-pentylcinnanoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-(m-oktylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-(p-pentylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxáne-5-karboxylová kyselina a jej metylester 5-(p-pentylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxáne-8-karboxylová kyselina a jej metylester
8-(p-hexylcinnamcyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-(p-nonylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-(p-pentylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán-6-karboxylová kyselina a jej metylester 5-(p-pentylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán-7-karboxylová kyselina a jej metylester 8-(p-oktylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán 8-(p-decylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán 8-P-izopropylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán 8-(p-izobutylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán 8-(p-izopentylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán 8-(p-pentyl-2-metylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán 8-(p-pentyl-3-metylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán 8-(p-pentylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)metyI-l,4-benzodioxán 8-(p-pentyloxycinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán 8-(m-pentyloxycinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán 8-(o-pentyloxycinnamoyl)amino-2-(5-tetrazoly)-l,4-benzodioxán 8-(p-propoxycinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4,-benzodioxán 8-(p-butoxycinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán 8-(p-oktylcxycinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán 8-(p-hexyloxycinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán 8-(p-heptyloxycinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán 8-(p-izopentyloxycinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán 8-(p-izohexyloxycinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-( 1 -metylbutoxy)cinnamoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-l ,4-benzodioxán
8-(p-izoheptyloxycinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-(p-izooktyloxycinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-(p-izohexyloxy-2-metylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-(p-izohexyloxy-2-fenylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán 8-[p-(2E-oktenyloxy)cinnamoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(2-propenyloxy)cinnamoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-[p-(3-butenyloxy)cinnamoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-[p-(3Z-hexenyloxy)cinnamoyI]amino-2-(5-tetrazolyl)l,4-benzodioxán
8-[p-2Z-pentenyloxycinnamoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(2E-nonenyloxy)cinnamoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(3E-heptenyloxy)cinnamoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(2E-heptenyloxy)cinnamoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(2E-hexenyloxy)cinnamoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(2E-pentenyloxy)cinnamoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)l,4-benzodioxán
8-[p-(4-pentenyloxy)cinnamoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(2E-butenyloxy)cinnamoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(2E-decenyloxy)cinnamoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(2-oktynyloxy)cinnamoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-[p-(2-pentynyloxy)cinnamoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-l ,4-benzodioxán
8-(p-pentyltiocinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-(m-pentyltiocinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-(o-pentyltiocinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-[p-(6-chlorohexyloxy)cinnamoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)l,4-benzodioxán
8-[p-(4-chlorobutoxy)cinnamoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(5-chloropentyloxy)cinnamoyl]amino-2-(5-tetrazoly!)-1,4-benzodioxán
8-[p-(7-chloroheptyloxy)cinnamoyl')amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-(p-izopentyloxymetyl -cinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-(p-cyklohexylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-(p-cyklohexylmetoxycinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(4-cyklohexylbutoxy)cinnamoyľ)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(2-cyklohexyletoxy)cinnamoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-(p-fenylmetylcinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-(p-fenylmetoxycinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-[p-(2-fenyletoxy)cinnamoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-[p-(4-fenylbutoxy)cinnamoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
8-[p-(5-fenylpentylcxy)cinnamoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(3-fcnylpropoxy)cinnamoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-(6-acetyloxyhexyloxy)cinnamoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[p-[2-(2-tienyl)etoxy)-cinnamoyl]-amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-(m,p-dimetoxycinnamoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-(m-metoxy-p-pentyloxycinnamoyl)amino-2-(5-tetrazo1 yl)-1,4-benzodioxán
8-(p-pentyloxy-m-chlorocinnamoyl)amino-2-(5-tctrazolyl)-1,4-benzodioxán
8-[3-(5-indanyl)acryloyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán
N-(2-hexadecenoyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán 8-(p-pentylfenylacetyi)amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán 8-[3-(p-pentylfenyl)propionyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-l,4-benzodioxán 8-(p-hexylfenylpropioloyl)amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán 8-[5-(p-propoxyfenyl)penta-2E,4E-dienoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán 8-[5-(p-butylfenyl)penta-2E,4E-dienoyl]amino-2-(5-tetrazolyl)-1,4-benzodioxán 8-(p-pentylcinnamoyl)amino-2-(5-tetxazolyl)-2,3-dihydro-14-5-p-pentylcinnamoyl amino-2-5-tetrazolyl-2,3-dihydro1,4-ditianaftalén a príslušné sodné soli.
Patria sem tiež aromatické 1,2-di(tio)étery vzorca:
kde
A je 1,2-disubstituované aromatické jadro, výhodne benzénové jadro;
kde
X je nezávisle O, S, SO, alebo SO2
R je H
C]-C4alkyl halo, haloalkyl, hydroxy, karboxy, kyano, CrC4alkoxy,
C i -C4alkyltio, C j-C4alkylsulfinyl,
CrC4alkylsulfonyl, nitro, amino,
CrC4mono alebo di-alkylamino,
R' a R sú nezávisle
H, halo,
C|-C4alkyl alebo C|-C4alkoxy, amino alebo oxo, kde ChR' alebo CH-R je vo vzorci -C=O y je 1 - 6, zje 6 - 20 a kde r?' a p'' môžu nezávisle predstavovať sub(CH)y ((k)2 stituované alebo nesubstituované alkyl radikály alebo alkenyl radikály, obsahujúce najmenej jednu alkénovú väzbu, ďalej ich farmaceutický prijateľné soli a estery.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú inhibítory ľudského enzýmu testosterón-5alfa-reduktázy.
Rozsah zlúčenín podľa vynálezu je opísaný uvedeným vzorcom.
V opise vzorca sú používané termíny, ktoré sú ďalej takto definované:
X je v uvádzanom vzorci O alebo S; tam, kde je jedno X O a predovšetkým tam, kde obe X sú O, dostaneme katecholovú štruktúru.
,.CrC4alkyľ‘ zahŕňa lineárnu alebo rozvetvenú species, napr. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, cyklopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl skupiny.
„C|-C4alkoxy“ zahŕňa lineárnu alebo rozvetvenú species, napr. metoxy, etoxy, p-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobu-toxy, sec-butoxy, t-butoxy skupiny.
„Halo“ zahŕňa fluór, chlór, bróm alebo jód.
„Substituovaný fenyl“ zahŕňa fenyl substituovaný jednou alebo viacerými skupinami C!-C4alkyl, C1-C4alkoxy alebo halogénmi a pod., ako je definované. Reprezentatívne príklady zahŕňajú o, m-, p-metoxy fenyl, 2,4-dimetoxyfenyl, 2,4-dichlóro-fenyl, 2-brómo-4-metylfenyl, o-fluorofenyi a pod.
„Haloalkyl“ zahŕňa Ci-C4alkyl, ako je definované, substituovaný jednou alebo viacerými „halo“, ako je definované a zahŕňa: trifluórmetyl, 2,2-dichlóretyl a pod.
„Cl-C4alkyltio“ zahŕňa C|-C4alkyl, ako je definované, substituovaný najmenej jedným bivalentným tio -S- zoskupením, zahrnujúcim skupiny metyltio, etyltio, izopropyltio, n-butyltio a pod.
„Cj-Qalkvlsulfinvl“ zahŕňa C|-C4alkyl, ako je definované, substituovaný najmenej jedným -SO- zoskupením, zahrnujúcim skupiny metylsulfinyl, etylsulfinyl, izopropylsulfmyl a pod.
„Ci-C4alkylsulfony“ zahŕňa C|-C4alkyl, ako je definované, substituovaný najmenej jednou sulfonylovou skupinou -SO2- vrátane skupín metylsulfonyl, etylsulfonyl, izopropylsul-fonyl, n-butylsulfonyl a pod.
„CrC4 mono alebo dialkyl amino“ zahŕňa amino skupinu, substituovanú jednou alebo viacerými C -C4 alkylovými skupinami, ako je definované vrátane skupín metylamino, etylamino, n-butylamino, t-butylamino, N,N-dimetylamino, N,N-dietylamino, Ν,Ν-dietylamino, metyl-t-butylamino a pod.
Skupina R alebo skupiny na benzénovom jadre môžu byť spočiatku prítomné v postupe, ako je to vo východiskovom materiáli I v reakčnej schéme A, napr. fenyl, metyl, metoxy, kyano, trifluórmetyl, karbometoxy alebo môžu byť pripojené neskôr, využitím konvenčných reakcií, napr. chlóru chlorináciou, dusíka nitráciou alebo môžu byť tiež vytvorené z východiskových prítomných alebo vytvorených funkčných skupín, napr. konverziou skupiny nitro na skupinu amino katalytickou redukciou, potom alkyláciou na mono alebo dialkylamin. Amino skupina môže byť podrobená diazotácii na hydroxy skupinu, načo môže nasledovať metylácia na metoxy skupinu. Podobne je možné hydroxy skupinu konvertovať na tiol postupom analogickým tomu, ktorýje opísaný v J.Org. Chem. 31, str. 3980 až 3984 (1966) Newmanom a Kamesom a v J. Org. Chem. 31, str. 410 (1966) Kwartom H. a Ewansom E. S. Výsledný tiol môže byť alkylovaný na alkyltio skupinu, ktorú je možné oxidovať na zodpovedajúci sulfoxid alebo sulfón. Výhodné substituenty sú H, CrC4alkyl, CrC4alkoxy a fenyl. Tieto reakcie a sekvencie sú technicky obvyklé a pre odborníka bude naporúdzi modifikovať benzénové jadro tak, aby obsahovalo príslušný radikál R.
Termín „farmaceutický prijateľné soli a estery“ znamená soli a estery kyslých skupín v konečnej molekule, ktoré je možné používať ako časť humánnych liečiv a ktoré zahŕňajú soli: sodíka, draslíka, vápnika, amónia, substituovaného amónia, kvartémeho amónia a estery ako etylester, aceturát, besylát, edeát, fenpropionát, acetát, pamoát a estery, ktoré slúžia ako prípravky pre receptúry, ktoré sa v tele hydrolyzujú pri fyziologickom pH a tak sa regeneruje kyselina vrátane pivaloylátov, napr. pivoxetil a pivoxil a Kanebo estery a pod.
R'
I (CH)y kdg y je 1 - 6, výhodne 3 môže obsahovať najmenej jeden R' substituent, ako je definované a môže byť napr.: -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-,
-CH-, -CH-CH2- -CHp-CH-CHj-, -CHj-CH-QHjCHj CHj Cl OĽHj ÓCHjCHj a pod.
Alkénová väzba môže byť tiež prítomná v R' (CH)V-, napr. CH2-CH=CH-, CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CHCH2 2-, a pod.
j t
R í CH)
7,’ kde zje 6 - 20, výhodne 10 - 16 môže obsahovať aspoň jeden R substituent, ako je definované a môže byť napr.:
-(GH2)6-, -(CH2)2o-, -fCH2)9-CH-, CHj
-ch2-ch-(ch2)9-,
F
-CCH2)5-<j!H-(CH2)4och3 a pod.
Taktiež alkénové jadro môže byť prítomné v
Z *
R <CHh’ napr. CH2-CH=CH-(CH2)8-, -(CH2)8-CH=CH (CH2)2-, -(CH2)9-CH=CH-(CH2)9-, (CH2)4-CH=CH-(CH2)4apod.
R' a R môžu byť taktiež -NHCOCH3, čo je možné hydrolyzovať na amino skupinu konvenčnou zásaditou alebo kyslou hydrolýzou v konečnej molekule, R' a R môžu byť tiež oxo, ktorých je možné napr. dosiahnuť pridaním HBr k alkénu, potom nasleduje konverzia na alkohol a potom oxidácia na ketón.
' ' sú alkyly.
Dáva sa prednosť usporiadaniu, kde jeden R' alebo R je H a predovšetkým sa dáva prednosť usporiadaniu, kde oh3 K J' '
Výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú zlúčeniny s nasledujúcim vzorcom:
R’ <CH)y COOH ^OC-CCH), COOH
R k kde jedno X je O a R, R', r, y a z sú definované a predovšetkým sa dáva prednosť zlúčeninám
.X—(CH2)3COOH
Ό—(CH2)nCOOH kde
X je O alebo S an je 10 - 16.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné pripraviť podľa postupu naznačeného v ďalšej vývojovej schéme A-1.
Vývojová schéma A-1
CM
TO X '
Ako je vidieť z vývojovej schémy A-1, zlúčenina I je východiskovým substrátom v postupe podľa vynálezu a je to 1,2-substituované benzénové jadro. X môže byť nezávisle O alebo S a „PG“ predstavuje hydroxy alebo tio ochrannú skupinu, ktorá nie je aktívna počas stupňa (A), ale môže byť následne odstránená napr. paládiom na uhlíkovom katalyzátore v etanole pri stlačenej vodíkovej atmosfére.
Príklady „PG“ ochranných skupín sú konvenčné a známe (pozri „Protective Groups in Organic Synthesis“ od Theodora W. Greene - 1981 - John Wiley - kapitola 2, Ochrana pre hydroxylovú skupinu vrátane 1,2 - 1,3-diolov“, str, 16 - 87 a kapitola 6 „Ochrana pre tiolovú skupinu“, str. 193 - 218).
Reprezentatívne príklady „PG“ zahŕňajú skupiny: benzyl, p-metoxybenzyl, p-halogénbenzyl vrátane p-chlorobenzylu, p-fluorobenzylu a pod. Ďalšie ochranné skupiny, ktoré sú známe, budú pre odborníka naporúdzi tak, aby mohol uskutočniť stupeň (A).
Reprezentatívne príklady zlúčenín používaných ad I v tomto vynáleze, sú tieto zlúčeniny bez toho, aby bol ich okruh nejako obmedzený:
2-(benzyloxy)-fenol,
2-(benzyloxy)-tiofenol,
2-(benzyltio)-fenol,
2- (benzyltio)-tiofenol,
3- metoxy-2-benzyloxyfenol,
2- benzyloxy-4-metoxyfenol,
3- metyl-2-benzyloxyfenol,
2-benzyloxy-5-metylfenol,
2-benzyloxy-4-metylfenol, 2-benzyloxy-5-metylfenol, 2-benzyloxy-3,5-diizopropylfenol, 2-benzyloxy-3,5-di-t-butylfenol, 2-benzyloxy-4-t-butylfenol, 2-benzyloxy-3-etylfenol, 2-benzyloxy-5-fenylfenol, 2-benzyloxy-4-mctyl-l-tiofenol, 2-benzyloxy-5-trifluorometyl-l-tiofenol, 2-benzyloxy-6-metoxy-1 -tiofenol, 2-benzyltio4-metyl-tiofenol,
2-benzyltio5-metylsulfonyl-fenol.
Reprezentatívne príklady zlúčenín používaných ad II v tomto vynáleze sú zlúčeniny, kde L je skupina odstupujúca, napr. halogén vrátane brómu, chlóru alebo sulfonátu a pod. a Ra je Ci-C4 lineárna alebo rozvetvená alkylová časť esteru vrátane skupina metyl, etyl, izopropyl, t-butyl, sec-butyl a pod. a kde R1 a Y sú hore definované a zahŕňajú - samozrejme nie sú nijako obmedzené - tieto zlúčeniny: Br-CHi-COOMe,
C1-CH2CH2CH2COOCH2CH3, Br-CH2CH2CH2CH2COOMe, Br-CH2CH2CH2CH2CH2COOEt, Br-CH2CH2CH2CH2CH2CH2COOCH2CH2CH2CH3, Br-CH2)2CH(CH3)COOMe,
Br-CH2CH(CH3)CH2COOEt, Br-CH2CH2CH2COOMe, Br-CH2CH(OCH3)CH2COOCH(CH3)2, Cl-CH2CH(OCH2CH3)CH2COOMe,
Br-CH2CH(F)CH2COOMe, Cl-CH2CH2COOEt a pod.
V stupni (A) sa robí kondenzácia zlúčenín I a II, aby sa dosiahli zlúčeniny III, v nehydroxylovanom polárnom organickom rozpúšťadle, napr. acetóne, etyl acetáte, metyletylketóne, dioxane, THF, dietylketóne a pod. Protónový akceptor je tiež prítomný, napr. uhličitan draselný, dvojuhličitan sodný, pyridín, trietylamín a pod. Obyčajne sa reakcia robí v inertnej atmosfére, napr. v suchom dusíku a potom sa za refluxu ohrieva alebo sa nechá ustáť dlhší čas pri laboratórnej teplote. Pracovný postup je konvenčný.
V stupni (B) ochranná skupina „PG“ sa katalytický odstráni pri laboratórnej teplote pri stlačenej vodíkovej atmosfére v organickom rozpúšťadle, aby sa dosiahli zlúčeniny IV, čo je fenol alebo tiofenol. Používané katalyzátory obsahujú 5 % Pd/C a pod. Organické rozpúšťadlo by malo byť inertné za reakčných podmienok etylacetát, etanol, metanol, dioxán a pod.
Stupeň (C) zahŕňa reakciu IV a V, aby došlo k vytvoreniu VI, diesteru. Reakčné podmienky sú podobné ako pri opísanom stupni (A) pri využití inertného organického rozpúšťadla pre reaktanty a protónový akceptor.
Reprezentatívne príklady zlúčenín ad V používané v tomto vynáleze sú tieto:
Br(CH2)6COOMe, Br-(CH2)15COOMe Br(CH2)7COOMe, Br-(CH2)16COOMe Br(CH2)8COOMe, Br(CH2)16COOCH2CH3, Br(CH2)9COOMe, Br(CH2)17COOC(CH3)3, Br(CH2)10COOMe, Br(CH2)18COOMe, Br(CH2)llCOOMe, Br(CH2)19COOEt, Cl(CH2)pCOOEt, Br(CH2)20COOMe, C1(CH2)13COOCH(CH3)2,
Br(CH2)2CH(CH3)-(CH2)10COOMe, C1(CH2)14COOCH2CH2CH3, Br-CH2CH(CH3)(CH2)10COOMe, Br-CH2CH3CH(CH3)CH2COOEt, Br-CH2CH(OCH3)(CH2)7COOCH(CH3)2, CI-CH2CH(OCH2CH3)CH2CH2COOMe, Br-CH2CH(NHCOCH3)-(CH2)l0-CH2-COOMe,
Cl-CH2C-(CH})lrCOOEt,
II o
Br-CH2-CH=CH(CH2)8-COOEt, Br-CH2-C-(CH2)10CH2COOMe,
II ch2
Br-CH2-(CH2)9-CH=CH-COOMe,
V stupni (D) môže byť diester deesterifikovaný zásaditou hydrolýzou, napr. NaOH v MeOH/H2O tak, aby sa utvorila dikyselina VII po okyslení.
Vývojová schéma B-1
Br CH
HjCHjCHjCOjEt
C=) (£> ' C£> ----
Vývojová schéma C-l
BrCHjCHjCHjCOjEt
2A (λ)
ICHjCHjCHjCOaEt
3A
ÍHjPh (B)
jCHjCHjCOjEt
CO
CW * (S) —
íCSÍjCHjMjCOjit 6Λ
ÍCHjCHjCHjCOOH ^CCHjJ.oCOOH 73
Vývojová schéma B-l ilustruje špecifickú syntézu 7. Ako je možné pozorovať, 2-benzyloxyfenol 1, etyl 4-brómobutynát 2 a anhydridný K2CO3, napr. v suchom acetóne sa zahrejú pri reíluxe alebo sa miešajú dlhší čas pri laboratórnej teplote v dusíkovej atmosfére, aby sa vytvoril produkt etyl 4-2-benzyloxyfenoxy butyrát 3 v stupni (A).
Roztok 3, napr. etylacetátu, sa katalytický hydrogenuje pri laboratórnej teplote za 40 psig H2 za prítomnosti 5 % Pd/S katalyzátora, aby sa dosiahol etyl 4-2-hydroxyfenoxy butanát 4 v stupni (B).
Stupeň (C) obsahuje reakciu 4 a metyl 12-bromododekanoátu 5 s uhličitanom draselným v acetóne, ako v stupni (A), aby sme dostali monometylester 6.
V stupni (D) sa diester 6 deesterifíkuje, napr. 2,5 N NaOH v MeOH/H2O, aby sme dosiahli konečný produkt po okyslení, dikyselinu 7.
Vývojová schéma C-l zobrazuje syntézu analógu síry 7 ako 7A. Tento analogický postup využíva rovnaká stupne, ako sú znázornené na vývojovej schéme B.
Z uvedených vývojových schém je teda zrejmé, že je možné realizovať náhradu zlúčenín pre II a 2 inými substituovanými a nesubstituovanými haloalkylesterami, ktoré sú známe a tu opísané a že vhodná náhrada V a 5 ďalšími bromoesterami bežne dostupnými a tiež tu opísanými po vedie ku všetkým zlúčeninám v rozsahu súčasných nárokov.
Reprezentatívne príklady zlúčenín podľa tohto postupu zahŕňajú:
4-(2-(20-karboxyeizosyloxy)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(19-karboxynonadecyloxy)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(18-karboxyoktadecyloxy)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-(17-karboxyheptadecyloxy)fenoxybutánová kyselina, 4-(2-( 16-karboxyhexadecyloxy)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-( 15-karboxypentadecyloxy)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-( 14-karboxytetradecyloxy)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-( 13 -karboxytridecyloxyjfenoxybutánová kyselina, 4-(2-( 12-karboxydodecyloxy)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-(11 -karboxyundecyloxy)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-(10-karboxvdecyloxy)fenoxy)butáno vá kyselina, 4-(2-(9-karboxynonyloxy)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-(8-karboxyoktyloxy)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-(7-karboxyheptyloxy)ťenoxy)butánová kyselina, 4-(2-(6-karboxyhexyloxy)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-(20-karboxyeizosyloxy)fenyltio)butánová kyselina, 4-(2-(19-karboxynonadecyloxy)fenyltio)butánová kyselina, 4-(2-(18-karboxyoktadecyloxy)fenyltio)butánová kyselina, 4-(2-( 17-karboxyheptadecyloxy)fenyltio)butánová kyselina, 4-(2-(16-karboxyhexadecyloxy)fenyltio)butánová kyselina, 4-(2-(15-karboxypentadecyloxy)fenyltio)butánová kyselina, 4-(2-( 14-karboxytetradecyloxy)fcnyltio)butánová kyselina, 4-(2-(13-karboxytridecyloxy)fenyltio)butánová kyselina, 4-(2-( 12-karboxydodecyloxy)fenyltio)butánová kyselina, 4-(2-(11 -karboxyundecyloxyjfenyltiojbutánová kyselina, 4-(2-( 10-karboxydecyloxy)fenyltiojbutánová kyselina, 4-(2-(9-karboxynonyloxy)fenyltio)butánová kyselina, 4-(2-(8-karboxyoktyloxy)fenyltio)butánová kyselina, 4-(2-(7-karboxyheptyloxy)fenyltio)butánová kyselina, 4-(2-(6-karboxyhexyloxy)fenyltio)butánová kyselina, 4-(2-(20-karboxyeikosyltio)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-( 19-karboxynonadecyltio)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-(18-karboxyoktadecyltio)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-(17-karboxyheptadecyltio)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-(16-karboxyhexadecyltio)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-(15-karboxypentadecyltio)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-(14-karboxytetradecyltio)fenoxy)butáno vá kyselina, 4-(2-(13-karboxytridecyltio)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-( 12-karboxydodecyltio)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-(1 l-karboxyundecyltio)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-(10-karboxydecyltío)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-(9-karboxynonyltio)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-(8-karboxyoktyltio)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-(7-karboxyheptyltio)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-(6-karboxyhexyltio)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-(20-karboxyeikosyltio)fenyltio)butánová kyselina, 4-(2-( 19-karboxynonadecyltio)fenyltio)butánová kyselina, 4-(2-(18-karboxyoktadecyltio)fenyltio)butánová kyselina, 4-(2-(17-karboxyheptadecyltio)fenyltio)butánová kyselina, 4-(2-(16-karboxyhexadecyltio)fenyltio)butánová kyselina, 4-(2-(15-karboxypentadecyltio) fenyltiojbutánová kyselina, 4-(2-(14-karboxytetradecyltio)fenyltio)butánová kyselina, 4-(2-(13-karboxytridecyltio)fenyltio)butánová kyselina, 4-(2-(12-karboxydodecyltio)fenyltio)butánová kyselina, 4-(2-(1 l-karboxyundecyltio)fenyltio)butánová kyselina, 4-(2-(10-karboxydecyltio)fenyltio)butáno vá kyselina, 4-(2-(9-karboxynonyltio)fenyltio)butánová kyselina, 4-(2-(8-karboxyoktyltio)fenyltio)butánová kyselina, 4-(2-(7-karboxyheptyltio)fenyltio)butánová kyselina, 4-(2-(6-karboxyhexyltío)fenyltio)butánová kyselina,
3-(2-(16-karboxyhexadecyloxy)fenoxy)propiónová kyselina,
3-(2-(15-karboxyizohexadecyloxy)fenoxy)butánová kyselina,
3- (2-(14-karboxytetradecyloxy)fenoxy)butánová kyselina,
5-(2-(13-karboxytridecyloxy)fenoxy)valérová kyselina,
5-(2-(12-karboxydodecyloxy)fenoxy) valérová kyselina,
5- (2-(1 l-karboxyizododecyloxy)fenoxy)valérová kyselina,
4- (2-(1 l-karboxyundecyloxy)fenoxy)valérová kyselina,
4-(2-(10-karboxydecy!oxy)fenoxy)valérová kyselina,
4- (2-(9-karboxynonyloxy)fenoxy) valérová kyselina,
6- (2-(9-karboxynonyloxy)fenoxy)kaprónová kyselina,
6-(2-(8-karboxyoktyloxy)fenoxy)kaprónová kyselina,
6- (2-(7-karboxyizooktyloxy)fenoxy)kaprónová kyselina,
7- (2-(7-karboxyheptyloxy)fenoxy)enantová kyselina,
7-(2-(6-karboxyhexyloxy)fenoxy)enantová kyselina,
7-(2-(5-karboxyizohexyioxy)fenoxy)enantová kyselina,
2-(2-( 12-karboxydodecyltio)fenoxy)octová kyselina
2-(2-(11-karboxydecyltio)fenoxy)octová kyselina,
2- (2-( 10-karboxydecyltio)fenoxyoetová kyselina,
3- (2-(9-karboxynonyloxy)fenyltio)propiónová kyselina.
3-(2-(12-karboxydodecyloxy)fenyltio)propiónová kyselina,
3-(2-(11 -karboxyundecyloxy)fenyltio)propiónová kyselina,
3-(2-(11 -karboxyundecyloxy)fenyltio)butánová kyselina,
3-(2-(1 l-karboxyundecyltio)-4-metylfenyltio)butánová kyselina,
3-(2-(12-karboxydodecyltio)fenyltio)butánová kyselina,
5- (2-(11 -karboxyundecyltiojfenyltiojvalérová kyselina,
5-(2-( 10-karboxydeeyloxy)fenyltio)valérová kyselina,
5- (2-(9-karboxynonyloxy)fenyltio)valérová kyselina, 3-(2-(12-karboxydodecyloxy)fenyltio)valérová kyselina, 3-(2-(1 l-karboxydecyloxy)fenyltio)valérová kyselina,
3- (2-(10-karboxydecyloxy)fenyltio) valérová kyselina,
6- (2-(9-karboxynonyltio)fenyltio)kaprónová kyselina,
6-(2-( 12-karboxydodecyloxy)fenyltio)kaprónová kyselina,
6-(2-(1 l-karboxyundecyloxy)fenyltio)kaprónová kyselina,
6- (2-(11 -karboxyundecyloxy)-3-metylfenyltio)-enantová kyselina,
7- (2-( 11 -karboxyundecyloxy)-4-metyl fenyltio)-enantová kyselina
7-(2-(12-karboxydodecyltio)fenoxy)enantová kyselina,
4- (2-(1 l-karboxyundecyloxy)4-metylfenoxy)butánová kyselina
4-(2-(10-karboxydecyloxy)3-metylfenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(9-karboxynonyloxy)5-metylfenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(12-karboxydodecyloxy)6-metylfenoxy)butánová kyselina,
4-(2-( 12-karboxydodecyloxy)6-metylfenoxy)butánová kyselina
4-(2-( 11 -karboxyundecyltio)-3 -(metyltio)fenoxy)-valérová kyselina,
4-(2-( 11 -karboxyundecyltio)-3-(metylsulfonyl)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(11 -karboxyundecyloxy)-4-(metylsulfonyl)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-( 12-karboxydodecyloxy)5-etylfenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(1 l-karboxyundecyloxy)4-fenylfenoxy)butánová kyselina,
4-(2-( 10-karboxydecyloxy)-3,5-dimetylfenoxy)butánová kyselina, 4-(2-(9-karboxynonyloxy)-4-fluorofenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(12-karboxydodecyloxy)-5-(trifluorometyl)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(12-karboxydodecyltio)-5-nitrofenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(1 l-karboxyundecyltio)-4-metylfenoxy)valérová kyselina,
4-(2-(1 l-karboxyundecyltio)-3,5-di-metylfenoxy)valérová kyselina,
4-(2-(12-karboxydodecyloxy)-4-(dimetylamino)fenoxy)valérová kyselina,
4-(2-(11 -karboxyundecyloxy)-5-(etylamino)fenoxy)butánová kyselina,
2- (2-(9-karboxynonyloxy)fenoxy)propiónová kyselina,
3- (2-(12-karboxydodecyloxy)fenoxy)-3 -metyl propionikpropiónová kyselina,
4- (2-( 10-karboxydecyloxy)fcnyltio)-3-metoxybutánová kyselina,
4-(2-(9-karboxynonyloxy)fenyltio)-3-etoxy-butánová kyselina,
4-(2-(1 l-karboxyundecyloxy)fenoxy)-2-butenová kyselina, 4-(2-(9-karboxynonyloxy)fenoxy)-2-butenová kyselina, 4-(2-(1 l-karboxy-2-metylundecyloxy)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-( 11 -karboxyundecyl-7-ene-oxy)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(13 -karboxy-2-metylén-tri-decyl oxy)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(1 l-karboxyundecyloxy)fenylsulfonyl)butánová kyselina,
4-(2-(11-karboxyundecyloxy)fenylsulflnyl)butánová kyselina
4-(2-(1 l-karboxyundecylsulfmyl)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-( 11 -karboxyundecylsulfonyl)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-( 11 -karboxyundecylsulfmyl)fenylsulfinyl)butánová kyselina,
4-(2-(11 -karboxyundecylsulfonyl)fenylsulfonyl)butánová kyselina a pod.
Ako inhibítor 5alfa-reduktázy je do rozsahu tohto vynálezu tiež zahrnutý agens na liečbu určitého druhu plešivosti v kombinácii s monoxidilom tohto vzorca:
R'
kde
A je 1,2 disubstituované aromatické jadro zvolené
a) z benzénu, 1,2-disubstituovaný naftalén,
b) b) z 5 - 6 členného heteroaromatického jadra, obsahujúceho 1 - 2 N atómov, 1 S alebo O atóm, alebo ich kombináciu,
D a E sú nezávisle -COOH, -CONH,, CONHRb, COORb,
SO2OH, SO3(OH), SO2NH,, -SSÓjONA, PH(O)(OH),
P(O)(OH)2,
X je O, S, SO alebo SO2,
Rje H,
CrC4alkyl, fenyl alebo substituovaný fenyl, halo, haloalkyl, hydroxy, karboxy, kyano,
C|-C4alkoxy,
CrC4alkyltio,
Ci-C4alkylsulfinyl, C|-C4alkylsulfonyl, nitro, amino, CrC4mono alebo di-alkylamino,
R' a R sú nezávisle
H,
CrC4 alkyl alebo CrC4 alkoxy, amino alebo oxo, kde CH-R' alebo CH-R vo vzorci je -C=O;
Raje H, C|-C4 alkyl,
Rbje CrCualkyl, fenyl alebo fenyl CrC4alkyl, y je 1 - 6, z je 6 - 20 a kde
R'
I (CH)Y a
R 1 (CH)2 môžu nezávisle predstavovať substituované alebo nesubstituované alkylové radikály alebo alkenylové radikály, obsahujúce najmenej jednu alkénovú väzbu, ďalej ich farmaceutický prijateľné soli a estery.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú inhibítory ľudskej testosterón-5 al fa-reduktázy.
Rozsah zlúčenín podľa vynálezu je opísaný uvedeným vzorcom.
V opise k tomuto vzorcu sa používajú termíny, ktoré sú takto definované:
X je výhodne O alebo S a zvlášť výhodné je usporiadanie s O.
„CrC4alkyľ‘ zahŕňa lineárne alebo rozvetvené species, napr. metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy skupiny.
„Halo“ zahŕňa fluór, chlór, bróm a jód.
Termín „heteroaromatické jadro“, ktorý sa tu používa, znamená 6-6 členné jadro, ktoré obsahuje 1 - 2 N-atómy, 1S alebo O atóm alebo ich kombináciu a zahŕňa: pyridín, tipén, furan, imidazol, 1,3-tiazol, 1,3-oxazol, 1,2,3-tiadiazol a pod. Obmedzenie spočíva len v tom, že 1,2-disubstitúcia sa robí len na uhlíkových jadrách heteroaromatického jadra. Výhodné heteroaromatické jadrá sú pyridín, furán a tiopén.
„Substituovaný fenyl“ zahŕňa fenyl substituovaný jednou alebo viacerými C|-C4alkyl, CrC4alkoxy alebo halo skupinami a pod., ako je to definované; reprezentatívne príklady zahŕňajú o, m- p-metoxyfenyl, 2,4-dimetoxyfenyl,
2-chloro-4-etoxyfenyl, 3,5-dimetoxyfenyl, 2,4-dichlorofenyl, 2-bromo-4-metylfenyl, o-fluorofenyl a pod.
„Haloalkyl“ zahŕňa Ci-C4alkyl definovaný, substituovaný jednou alebo viacerými „halo“ skupinami, ako je definované a zahŕňa: trifluórmetyl, 2,2-dichloroetyl a pod.
„Cl-C4alkylsulfinyl“ zahŕňa C,-C4alkyl definovaný, substituovaný najmenej jedným -CO-zoskupenim vrátane metylsulfinylu, etylsulfinylu, izoproplysulfmylu a pod.
„Cj-C4alkyltio“ zahŕňa C|-C4alkyl definovaný, substituovaný najmenej jedným bivalentným tioS-zoskupenim vrátane metyltio, etyltio, izopropyltio, n-butyltio a pod.
„C|-C4alkylsulfonyl“ zahŕňa CrC4alkyl definovaný, substituovaný najmenej jednou sulfonylovou skupinou -SO2- vrátane metylsulfonylu, etylsulfonylu, izopropylsulfonylu, n-butylsulfonylu a pod.
„C,-C4 mono alebo dialkylamino“ zahŕňa amino skupinu substituovanú jednou alebo viacerými C)-C4alkyl skupinami, ako je definované vrátane metylamino, etylamino, nbutylamino, t-butylamino, dimetylamino, dietylamino, metyl-t-butylamino a pod.
R skupina alebo skupiny benzénového alebo aromatického jadra môžu byť prítomné na začiatku procesu, napr. fenyl, metyl, metoxy, kyano, karbometoxy, trifluorometyl (ako je východiskovým o-nitrofenol 1 vo vývojovej schéme A) alebo neskôr pridané v konvenčnej reakcii, napr. chlór chlorináciou, nitro nitráciou, alebo vytvorené z východiskovej alebo pridanej funkčnej skupiny napr. konverziou naposledy pridanej nitro skupiny na amino skupinu katalytickou redukciou a potom alkyláciou na mono alebo dialkylamin. Amino skupina môže byť podrobená diazotácii na hydroxy skupinu, potom môže nasledovať metylácia na metoxy skupinu. Podobne je možné konvertovať hydroxyskupinu na tiol postupom analogickým k postupu opísanému v J. Org. Chem. 31, str. 3980 - 3984 (1966) Newmanom a Kamesom a J. Org, Chem. 31, str. 410 (1966) K.wartom H. a Evansom E. S. Výsledný tiol môže byť alkylovaný na alkyltio, ktorý môže byť oxidovaný na zodpovedajúci sulfoxid alebo sulfón. Výhodné substituenty sú H, CrC4alkyl, Ci-C4alkoxy a fenyl. Tieto reakcie a sekvencie sú obvyklé v technickej aplikácii a pre odborníka bude naporúdzi modifikovať benzénové jadro tak, aby dostal príslušný radikál R.
Termín „farmaceutický prijateľné soli a estery“ znamená soli a estery kyslých skupín v konečnej molekule, ktoré jc možné použiť ako časť humánnych liečiv a ktoré zahŕňajú soli sodíka, draslíka, kalcia, amónia, substituovaného amónia, kvartémeho amónia a esterov: etylester, aceturát, besylát, edetát, fenpropionát, acetát, pamoát, a estery, ktoré slúžia ako prípravky pre receptúry, ktoré sa v tele hydrolyzujú pri fyziologickom pH a tak sa regeneruje kyselina vrátane pivaloylátov, napr. pivoxetil a pivoxil a Kanebo estery a pod.
R' f , kde y je 1 - 6, výhodne 3, môže obsahovať najmenej jedného R’ substituenta, ako je definované, čo môže byť alkyl, napr.: -CH2; -CH2-CH2; -CH,-CH,-CH2,
-CH; -tj!H-CH2; -CH2-fH-CH2;
CH-j CHj Cl OCHj
-CH2-CH-CH2;
ĎCH2CHj a pod.
Tiež môže byť prítomná alkénová väzba r
(CH) napr. -CH2-CH=CH; -CHg-CH’CH-CJ^; -CH2-CH2-CH=CH; -(CH2)j-CH=CH, a pod.
/ t
R (CH) kde zje 6 - 20, výhodne 8 - 14, môže obsahovať najmenej jeden r substituent, ako je už definované, čo môže byť alkyl, napr. -(CH2)6-(GH 2)20i -(CH2)9-CH;
CHj
-CH2-CH-(CHg) 9-; -(CU2)5-CH-(CH2)4-;
F ÓCHj
Alkénová väzba môže byť tiež prítomná v
R (CH)Z e.g., -CH2-CH=CH-(CH2)a-;
-(CIL) b-CH=CH- (CH,) 7-j -(CH,)q-CH=CH- (CH, )q-; (chX-^h-ch-cc^J a pod.
Dáva sa prednosť usporiadaniu, kde R' alebo R je H a hlavne výhodné je usporiadanie, kde ako
R R (CH)y a (CH?z súalky]y
Reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu v rámci všeobecného vzorca sú určené týmito štruktúrami:
^χ^-X—(CH2)3COOH
CH2) „COOH H II o
·—<CH2)3COOH —C—CCHj) „SSO3Na ,
H 11 o
Predovšetkým výhodné sú tieto zlúčeniny:
R'
I <CH)y COOH r~Ca, '^^-c-rcrQ.cuoH, o R ^x,X-<CH2)3COOH
O °
R'
kde X je O alebo S anje 8 - 14.
Tiež výhodné sú zlúčeniny vnútri týchto tried:
-<ch2)3cdoh
E
I X—CCH)y CONH2
E-
•N-C-( CH). COOH , H ll |
O R-
—(CH2)3COOH u-C-<CH2)nCOOH
H ||
O kde n je Ô - 14 .
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť pripravené postupmi znázornenými v nasledujúcich vývojových schémach:
Vývojová schéma A-2
kde X je O alebo S a R, R', R', a a z sú definované.
^^-C(CH,)iOCO3H
CH, ai ^^XCHjCHjC^COjEt CC.
□ O O π II (C) '»
EtOC(CHa),0COEC ------- CH,OCCCHj),eCCOH
6.
|(D)
O n
CKjOC(CKt)10COCi
Vývojová schéma D-2
o'
COaEt
NC(CHj),CHaBr H* ° 32
Vývojová schéma B-2
^TsJXHjCHjCHjCOOH '^''ScCCHDtoCOOH Ho
9.
BrCH.CH.CH.CO.EC^—
JCH.CH.CH.CO.Et □C
2
O
CHaCH?CH2CO,H
Vývojová schéma C-2
-C-(CHa),oCOaH H O
3
2± H 25
x-OH a 'n-C(CH2)1oCO2CH3
CH,
29,
N-CCCHjJ.qCOjCH, o ^CO-Et
NCCCHj)9CHaP(OEt)a
nc(chj),chjP(oh->3 H I*
O o
35.
Vývojová schéma E-2
CO2Et ,NH2
NC(CH3)9CH2S 2 Hli í® 0 36
O*
HBr
COjEC
NC(CH2)9CH2SSO3bla
H1’
O
'CO2H
NC(CH2)9CH2SO3H H1'
O
3Θ
Vývojová schéma F-2
HH O
CO2Et cc°
SA^CHDwC0,H
O 43 ‘COjH
Vývojová schéma G-2 « «5 'o 45.
©‘-κχσΗ^,,σο^Η,
M11 o
Vývojová schéma H-2
Br CH2CH2CO2Et (9) alternatívny spôsob k 9.
Ako je vidieť na vývojovej schéme A-2, o-nitrofenol 1 etyl 4-bromobutyrát 2 a bezvodý K2CO3 v napr. suchom acetóne sa pri refluxii ohrievajú alebo sa miešajú dlhší čas pri laboratórnej teplote v dusíkovej atmosfére tak, aby sa dosiahlo etyl-4-2-nitrofenoxy butyrátu 3 v stupni (A).
Roztok 3 napr. v etylacetáte je katalytický hydrogenovaný pri laboratórnej teplote za 40 psig H2 za prítomnosti 5 % Pd/C katalyzátora, aby sme dostali etyl-4-2-aminofenoxy butyrát 4 na stupni (B).
Stupeň (C) zahŕňa reakciu dietyl dodekanoátu 5 báriumhydroxidoktahydrátom v metanole pri laboratórnej teplote, čo dáva monometylester 6.
V stupni (D) sa monoester jednosýtnej kyseliny 6 refluxuje s tionyl chloridom asi 5 hodín, aby bol vyrobený chlorid jednosýtnej kyseliny, monometylester 7.
Stupeň (E) zahŕňa reakciu chloridu jednosýtnej kyseliny 7 s amínom 4, napr. pri O - 10 °C napr. v suchom éteri za prítomnosti akceptora vodíka, napr. trietylamínu tak, aby sa vyrobil amid 8.
V stupni (F) sa éteramiddiester 8 deesterifikuje napr. 2,5 N NaOH v MeOH/H2O tak, aby po okyslení bol dosiahnutý konečný produkt, dikyselina 9.
Vývojová schéma B-2 ilustruje syntézu zodpovedajúcich tio zlúčenín.
Stupeň (B) ilustruje reakciu p-aminobenzéntiolu s etyl 4-bromobutyrátom, čo môže byť prevedené v suchom dimetoxyetane za suchého N2, za prítomnosti protónového akceptora, napr. suchého práškového K2CO3 tak, aby sme dostali 11.
Stupeň (H) ilustruje alkyláciu aminoskupiny z 11 etyl 11 -bromoundekanoátom v suchom rozpúšťadle, napr. v suchom éteri pri O °C za prítomnosti kyslého akceptora, napr. pyridínu.
Stupeň (I) znázorňuje hydrolýzu diesteru na konečnú dikyselinu 13, čo môže byť urobené napr. NaOH/MeOH.
Ako je vidieť z vývojovej schémy C-2, o-nitrofenol je benzylovaný pri rovnakých podmienkach ako v stupni (A).
Stupeň (K) ukazuje redukciu nitroskupiny použitím napr. Raney Ni v etanole (NH3 za 40 psig H2).
Stupeň (L) ukazuje trifluóracetyláciu 24 použitím napr. trifluoroacetanhydridu v suchom éteri a práškovom uhličitane sodnom.
Stupeň (M) znázorňuje N-metyláciu, ktorú je možné previesť použitím napr. metyljodidu v suchom acetóne a suchom práškovom KOH, po čom nasleduje odstránenie N-trifluoroacetyl skupiny s MeOH/H2O.
Stupeň (N) ukazuje N-acyláciu 27 pri použití chloridu kyseliny napr. 7, napr. v suchom metylénchloride a pyridíne pri 0 °C.
Stupeň (O) ukazuje dibenzyláciu 28, ktorú je možné previesť napr. 10 % Pd/C v MeOH pod H2 atmosférou.
Stupeň (P) ilustruje O-alkyláciu 29 pri použití etyl-4-bromobyturátu a K2CO3 v bezvodom acetóne.
Stupeň (Q) ukazuje hydrolýzu diesteru 30 na dikyselinu 31, ako bolo opísané v stupni (F).
Vývojová schéma D-2 ukazuje výrobu esterov a kyseliny fosfonátového typu.
Stupeň (R) znázorňuje kondenzáciu 4 11 -bromoundekanovou kyselinou v bezvodom metylénchloride s použitím N,N'-di-cyklohexylkarbodiimidu a 4-dimetylaminopyridínu tak, aby sme dostali dôležitý bromomedziprodukt 32.
Stupeň (S) znázorňuje reakciu 32 s trietylfosfitom pri 180 °C pod N2, aby sa vytvoril fosfonátester 33.
Stupeň (T) konvertuje 33 prostredníctvom bromotrimetylsilanu na jednosýtnu kyselinu 34.
Stupeň (U) používa podobné hydrolyzačné podmienky ako stupeň (F), účelom ktorých je príprava fosfoni-karboxylovej dikyseliny 35.
Zodpovedajúce fosfinové kyseliny môžu byť analogicky pripravené s 32 známymi postupmi.
Vývojová schéma E-2 ilustruje syntézu sulfónových kyselín vychádzajúcich zo zlúčenín podľa vynálezu.
Stupeň (V) ukazuje reakciu medziproduktu 32 s tiomočovinou v EtOH/H2O pod N2 pri 90 °C tak, aby sa pripravila soľ tiomočoviny 36.
Stupeň (W) ilustruje reakciu 32, s tiosulfátom sodným za podmienok stupňa (V) a pripraví sa tak tiosulfátester 37.
Ďalšia oxidácia esterov 36 alebo 37 podľa postupu vyvinutého Showellom alebo Zieglerom opísanom v stupni (W) ako príklad dáva zodpovedajúcu kyselinu 38.
Zodpovedajúca sulfinová kyselina môže byť pripravená z 36 postupom J. M. Spraguea a T. B. Johnsona, JACS 59, 2440(1937).
Zodpovedajúci sulfonamid je možné vyrobiť z kyseliny sulfónovej 38 ochranou karboxylovej kyseliny pomocou esteru, konverziou sulfónovej kyseliny na sulfonylchlorid, pričom sa na sulfonylchlorid pôsobí amóniom a potom sa hydrolyzuje ochranný karboxylový ester na zodpovedajúcu kyselinu.
Vývojová schéma F-2 ilustruje zodpovedajúcu syntézu pyridínových analógov 8, a 9.
V stupni (X) nitrohydroxypyridín je najprv O-alkylovaný za podmienok analogických podmienkam v stupni (A) tak, aby sa pripravil 40.
Stupeň (Y) ukazuje redukciu nitroskupiny rovnakým spôsobom, ako je opísané pre stupeň (B).
Stupeň (Z) znázorňuje alkyláciu aminoskupiny rovnakým spôsobom, ako je opísané pre 8, v stupni (E), aby sa vytvoril diester 42. Po hydrolýze dostaneme dikyselinu 43.
Vývojová schéma G-2 ukazuje produkciu niektorých amidov 46 podľa vynálezu.
V stupni (AA) o-aminofenol reaguje priamo s 7 za podmienok stupňa (E) a dáva N-acylovaný fenal 44.
V stupni (BB) sa realizuje O-alkylácia pri použití bromobutyronitrilu za podmienok podobných stupňu (A) a dáva 45.
Stupeň (CC) ukazuje hydrolýzu nitrilu na amid 46 pri použití MnO2 v metylénchloride.
Vývojová schéma H-2 zobrazuje alternatívny spôsob s východiskovým o-aminofenolom acyláciou, ktorého účelom je vytvorenie 44, potom reakciou 44 pri podmienkach stupňa (A), aby sa vytvoril 8, potom sa hydrolyzuje podľa stupňa (F), aby došlo k príprave 9
Využitím opísaných metód vývojovými schémami a reakciou východiskových materiálov s uvedenými reagentmi môže odborník v odbore pripraviť všetky opísané zlúčeniny, ktoré sú zahrnuté do nárokov.
Je jasné, že iné nitrofenoly môžu byť substituované pri 1 vývojových schémach A-2 a C-2 tak, aby boli zahrnuté všetky zlúčeniny kryté týmto vynálezom, čo sú tieto:
2-nitrofenol
2-nitro-6-metylfenol
2-nitro-5-metylfenol
2-nitro-4-metylfenol
2-nitro-3-metylfenol
2-nitro-4-fenylfenol
2-nitro-5-fenylfenol
2-nitro-4-chlorofenol
2-nitro-4-fluorofenol
2-nitro-4-trifluorometylfenol
2-nitro-4-hydroxyfenol
2-nitro-4-metoxyfenol
2-nitro-6-etoxyfenol
2-nitro-4-metyltiofenol
2-nitro-4-metylsulfinylfenol
2- nitro-4-metylsulfonylfenol 4-nitro-3-hydroxypyridín
3- nitro-4-hydroxy-5-metylpyridín
3-nitro-4-hydroxy-metylpyridín
2-metyl-3-nitro-4-hydroxypyridín
2-hydroxy-3-nitro-5-fenylpyridín
2-nitro-3-hydroxy-5-fenylpyridín
2-hydroxy-3-nitro-5-chloropyridín
2-nitro-3-hydroxy-5-trifluorometylpyridín
2- metoxy-4-nitro-5-hydroxypyridín
3- nitro-4-hydroxy-5-etoxypyridín 2-metyltio4-nitro-5-hydroxypyridín
2- nitro-3-hydroxy-tiofén
3- nitro-4-hydroxy-tiofén
3-hydroxy-2-nitro-5-metyl-tiofén
3-hydroxy-2-nitro-4-metyl-tiofén 2-hydroxy-3-nitro-5-fenyl-tiofén 2-nitro-3-hydroxy-4-fenyl-tiofén 2-hydroxy-3-nitro-4-chlorotiofén 2-hydroxy-3-nitro-4-fluorotiofén.
Je samozrejmé, že vhodná náhrada zlúčenín za 2 inými haloalkylesterami, ktorá je technicky známa a vhodná náhrada 6 inými diestermi rovnako známymi, poskytne všetky deriváty éteramidov, ktoré patria do rozsahu tohto vynálezu.
Reprezentatívne príklady 2 užitočné pre proces podľa vynálezu sú napr. ďalej uvedené bez toho, aby bol nejako obmedzený ich počet:
Br-CH2-COOMe, CI-CH2CH2CH2COOCH(CH3)3, Br-CH2CH2CH2CH2COOMe, Br-CH2CH2CH2CH2CH2COOEt,
Br-CH2CH2CH2CH2CH2CH2COOCH2CH2CH2CH3, Br-CH2CH(CH3)COOMe,
Br-CH2CH(CH3)CH2COOEt, Br-CH2CH2CH2COOMe, Br-CH2CH(OCH3)CH2COOCH(CH3)2,
Cl-CH2CH(OCH2CH3)CH2COOMe, Br-CH2CH(F)CH2COOMe a pod.
Reprezentatívne príklady iných zlúčenín, ktoré môžu substituovať 6 a môžu byť využité na uskutočnenie vynálezu, sú tieto:
HOOC(CH2)6COOMe,
HOOC(CH2)7COOMe,
HOOC(CH2)8COOMe,
HOOC(CH2)9COOMe, HOOC(CH2)l0COOMe, HOOC(CH2)nCOOMe, EOOC(CH2)l2COOEt,
HOOC(CH2)13COOCH(CH3)2, HOOC(CH2)14COOCHCH2CH3,
HOOC(CH2), ,COO(CH2)3CH,,
HOOC(CH2)I6COOCH3,
HOOC(CH2)17COOCH3,
HOOC(CH2)l8COOMe,
HOOC(CH2)l9COOEt,
HOOC(CH2)20COOPh, HOOC(CH2) j0COOCH2Ph,
HOOCCH(CH3)-(CH2)10COOMc,
HOOC-CH2CH-(CH3 )(CH2) loCOOMe,
HOOC-CH2CH3CH(CH3)ČH2COOEt,
HOOC-CH2CH2CH-CH2COOEt
Cl
HOOC-CH2CH(OCH3)(CH2)7COOCH(CH3)2, kde Ph je fenyl a pod.
Reprezentatívne príklady zlúčenín podľa postupu zahrnuje nasledujúci zoznam.
Nomenklatúra používaná pre kyslé radikály je:
P(O)(OH)2, fosfono -COOH, karboxy,
-CONH2, aminokarbonyl,
-SOjH, sulfo,
-SO2H, sulfino,
-SSO3H, tiosulfáto, ako sodná soľ.
4-(2-(20-Karboxyeikosanoylamino)fenoxy)butánová kyselina
4-(2-(19-karboxynonadekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-( 18-karboxyotadekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-( 17-karboxyheptadekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-( 16-karboxyhexadekanoyl-N-metylamino)fenoxy)-butánová kyselina,
4-(2-(15-karboxypentadekanoylamino)fenoxy)butyramid,
4-(2-( 14-karboxytetradekanoylamino) fenoxyjbutánová kyselina,
4-(2-(13-karboxyl-tridekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(12-karboxy-dodekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(1 l-karboxy-undekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-( 10-karboxy-dekanoylamíno)fenoxy)butánová kyselina
4-(2-(9-karboxy-nonanoylamino)fenoxy)butánová kyselina; 4-(2-(8-karboxyoktanoylamino)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-(7-karboxyheptanoylamino)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-(6-karboxyhexanoylamino)butánová kyselina, 4-(2-(20-karboxyeikosanoylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(19-karboxynonadekanoylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(18-karboxyoktadekanoylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(17-karboxyheptadekanoyl-N-etylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(16-karboxyhexadekanoylamino)fenyltio)butáno vá kyselina,
4-(2-(15-karboxypentadekanoylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-( 14-karboxytetradekanoylamino)fenyltio)butyramid,
4-(2-( 13-karboxytridekanoylamino)fenyltiokyselina,
4-(2-( 12-karboxy-dodekanoylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(1 l-karboxy-undekanoylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(10-karboxydekanoylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(9-karboxynonanoylamino)fenyltio)butánová kyselina, 4-(2-(8-karboxyoktanoylamino) fenyltiojbutánová kyselina, 4-(2-(7-karboxyheptanoylamino) fenyltiojbutánová kyselina,
4-(2-(6-karboxyhexanoylamino)fenyltio butánová kyselina,
3- (2-(16-karboxyhexadekanoylamino)fenoxy)propiónová kyselina,
4- (2-(15 -karboxyizohexadekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4- (2-(14-karboxytetradekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
5- (2-(13-karboxytridekanoylamino)fenoxy)valérová kyselina,
5-(2-(12-karboxydodekanoylamino)fenoxy)valérová kyselina,
5-(2-(11 -karboxyizododekanoylamino)valérová kyselina,
4-(2-(11 -karboxyundekanoylamino)izovalérová kyselina,
4- (2-(10-karboxydekanoylamino)izovalérová kyselina,
5- (2-(9-karboxynonanoylamino)fenoxy)valérová kyselina,
6- (2-(9-karboxynonanoylamino)fenoxy) kaprónová kyselina,
6-(2-(8-karboxyoktanoylamino)fenoxy)kaprónová kyselina,
6- (2-(7-karboxyizooktanoylamino)fenoxy)kaprónová kyselina
7- (2-(7-karboxyheptanoylamino)fenoxy)enantová kyselina,
7-(2-(6-karboxyhexanoylamino)fenoxy)enantová kyselina,
7-(2-(5 -karboxyizohexanoylamino)fenoxy)enantová kyselina,
2-(2-( 12-karboxydodekanoylamino)fenoxy)octová kyselina,
2-(2-( 11 -karboxyundckanoylamino)fenoxy)octová kyselina,
2- (2-( 10-karboxydekanoylamino)fenoxy)octová kyselina,
3- (2-(9-karboxynonanoylamino)fenoxy)propionová kyselina,
3-(2-(12-karboxydodekanoylamino)fenyltio)propiónová kyselina,
3-(2-(11 -karboxyundekanoylamino)fenyltio)propiónová kyselina,
3- (2-(11 -karboxyundekanoylamino)fenyltio)izobutánová kyselina,
5-(2-(1 l-karboxyundekanoylamino)fenyltio)valérová kyselina,
5-(2-(10-karboxydekanoylamino) fenyltio)valérová kyselina,
5- (2-(9-karboxynonanoylamino)fenyltio)valérová kyselina,
4- (2-(12-karboxydodekanoylamino)fenyltio)izovalérová kyselina,
4-(2-(1 l-karboxydekanoylamino)fenyltio)izovalérová kyselina,
4-(2-( 10-karboxydekanoylamino) fenyltio)izovalérová kyselina,
6- (2-(9-karboxynonanoylamino)fenoxy)kaprónová kyselina,
6-(2-(12-karboxydodekanoylamino)fenyltio)kaprónová kyselina,
6- (2-(1 l-karboxyundekanoylamino)fenyltio)kaprónová kyselina,
7- (2-(1 l-karboxyundekanoylamino)-3-metylfenyltio)-enantová kyselina,
7-(2-(1 l-karboxyundekanoylamino)-4-metylfenyltio)-enantová kyselina,
7-(2-( 12-karboxydodekanoylamino)fenoxy)enantová kyselina,
4-(2-( 11 -karboxyundekanoylamino)4-metylfenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(10-karboxydekanoylamino)3-metylfcnoxy)butánová kyselina,
4-(2-(9-karboxynonanoylamino)5-metylfenoxy)butánová kyselina,
4-(2-( 12-karboxydodekanoylamino)6-metylfenoxy)butánová kyselina,
4-(2-( 11 -karboxydekanoylamino)3-chloro)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-( 10-karboxydekanoylamino)4-metylfenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(9-karboxynonanoylammo)5-fluorometyl)fenoxytio)butánová kyselina,
4- (2-( 12-karboxydodekanoylamino)6-metjrlfenoxy)butánová kyselina,
5- (2-(11 -karboxyundekanoylamino)-3-metyltio)-fenoxy)valérová kyselina,
4-(2-(11 -karboxyundekanoylamino)-3-metylsulfonyl-fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(11 -karboxyundekanoylamino)-4-metylsulfonyl)-fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(12-karboxydodekanoylamino)5-etylfenoxy)butánová kyselina,
4-(2-( 11 -karboxyundekanoylamino)4-fenylfenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(10-karboxydekanoylamino)-3,5-dimetylfenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(9-karboxynonanoylamino)-4-fluoro- fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(12-karboxydodekanoylamino)-5-triflurometylfenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(1 l-karboxyundekanoylamino)5-hydroxy)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(10-karboxydekanoylamino)-4-hydroxy)fenyltio)-butánová kyselina,
4-(2-(9-karboxynonanoylamino)-3,5-dimetoxy-fenyltio)butánová kyselina,
4- (2-( 12-karboxydodekanoylamino)-5-nitrofenoxy)butánová kyselina,
5- (2-( 11 -karboxyundekanoylamino)-4-nitrofenoxy)-valérová kyselina,
4-(2-(1 l-karboxyundekanoylamino)-5-amino-3-metyl-fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-( 11 -karboxyundekanoylamino)-5-amino-4-metylfenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(12-karboxydodekanoylamino)-4-dimctylamino-fenoxy)butánová kyselina
4-(2-(11 -karboxyundekanoylamino)-5-etylamino-fenoxy)butánová kyselina,
3-(2-( 12-karboxydodekanoylamino)fenoxy)-3-metylpropiónová kyselina,
3- (2-(1 l-karboxydekanoylamino)fenyltio)-2-chloro-propiónová kyselina,
4- (2-(10-karboxydekanoylamino)fenyltio)-3-metoxy-butánová kyselina,
4-(2-(9-karboxynonanoylamino)fenyltio)-3-etoxy-butánová kyselina,
4-(2-( 12-karboxydodekanoylamino)-4-metyl-3-pyridyl-oxy)butánová kyselina,
4-(2-(1 l-karboxyundekanoylamino)-4-metyl-3-pyridyl-oxy)butánová kyselina,
4-(2-(10-karboxydekanoylamino)-5-metyl-3-pyridyloxy)butánová kyselina,
4-(2-(9-karboxynonanoylamino)5-hydroxy-3-pyridyloxy)-butánová kyselina,
4-(2-(12-karboxydodekanoylamino)-6(-(dimetylamino)-3-pyridyloxy)butánová kyselina,
4-(2-(11 -karboxydekanoylamino)-3-pyridyltio)butánová kyselina,
4-(2-(10-karboxydekanoylamino)-6-metylsulfonyl-3-pyridyloxy)butánová kyselina,
4-(2-(9-karboxynonanoylamino)5-chloro-3-pyridyltio)-butánová kyselina,
4-(2-(12-karboxydodekanoylamino)-5 -metylpyridyltio)-butánová kyselina,
4-(2-( 11 -karboxYundekanoylamino)5-metylsulfonyl-3-pyridyltio)butánová kyselina,
4-(2-( 11 -karboxyundekanoylamino)-6-metyl-3-pyridyltio)butánová kyselina,
4-(2-(11 -karboxyundekanoylamino)-4,6-dimetyl-3-pyridyloxy)butánová kyselina,
4-(2-(12-karboxydodekanoylamino)-5-metyltio3-pyridyloxy)butánová kyselina,
4-(2-(11 -karboxyundekanoylamino)pyridyloxy)butánová kyselina,
4-(2-(10-karboxydekanoylamino)-5-metoxy-3-pyridyloxy)butánová kyselina,
4-(2-(9-karboxynonanoylamino)-4-fluoro-6-metyl-3-pyridyloxyjbutánová kyselina,
4-(2-( 12-karboxydodekanoylamino)5-metylamino-3-pyridyloxy)butánová kyselina,
4-(2-(1 l-karboxyundekanoylamino)4-fenyl-3-pyridyltio)butánová kyselina,
4-(2-(10-karboxydekanoylamino)5-metyl-3-pyridyltio)-butánová kyselina,
4-(2-(9-karboxylnonanoylamino)6-metoxy-3-pyridyltio)butánová kyselina,
4- (2-( 12-karboxydodekanoylamino)-6-tri fluorometyl-3 -pyridyloxy)butánová kyselina,
5- (2-( 11 -karboxyundekanoylamino)-4-metyl-3 -tienyl-
-oxy)valérová kyselina,
4-(2-( 11 -karboxyundekanoylamino)-4-metyl-3 -ticnyl-oxy)butánová kyselina,
4-(2-(1 l-karboxyundekanoylamino)-4-metyl)-3-tienyltio)butánová kyselina,
4-(2-(12-karboxydodekanoylamino)-5-metyl-3-tienyl-tio)butánová kyselina,
4-(2-(11 -karboxyundekanoylamino)-4-metyl-3-tienyl-tio)butánová kyselina,
4-(2-( 10-karboxydekanoylamino)-5-metyl-3-tienyl-tio)butánová kyselina,
4-(2-(9-karboxynonanoylamino)-4-hydroxy-3-tienyloxy)-butánová kyselina,
4-(2-( 12-karboxydekanoylamino)-4-metyltio3-tienyloxy)butánová kyselina,
4-(2-(1 l-karboxydekanoylamino)-4-metyltio3-tienyloxy)butánová kyselina,
4-(2-(10-karboxydekanoylamino)-4-metylsulfonyl-3-tienyloxy)butánová kyselina,
4-(2-(9-karboxynonanoylamino)-4-metylsulfonyl-3-tienyloxyjbutánová kyselina,
4- (2-(12-karboxydodekanoylamino)-5-trifluorometyl-3-tienyloxy)butánová kyselina,
5- (2-(11 -karboxyundekanoylamino)-5-chloro-3-tienyloxy)valérová kyselina,
4-(2-( 11 -karboxyundekanoylamino)-4-metyl-5-fenyl-3-tienyloxy)butánová kyselina,
4-(2-(1 l-karboxyundekanoylamino)-5-metylamino-3-tienyloxy)butánová kyselina,
4-(2-(12-karboxydodekanoylamino)-5-dimetylamino-3-tienyloxy)butánová kyselina,
4-(2-(1 l-karboxyundekanoylamino)-3-tienyloxy)butánová kyselina,
4-(2-(20-Fosfonoeikosanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(19-Fosfonononadekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(17-Sulfoheptadekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(16-Sulfinohexadekanoyl-N-metylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(15- Tiosulfatopentadekanoylamino)fenoxy)butyramid sodná soľ,
4-(2-(14-Fosfonotetradekanoyl-N-metylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(12-Sulfododekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(11-Sulfoundekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-(10-Sulfinodekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-(9-Tiosulfatononanoylamino)fenoxy)butánová kyselina, sodná soľ,
4-(2-(8-Tiosulfatoktanoylamino)fenoxy)butánová kyselina, sodná soľ,
4-(2-(7-Sulfinoheptanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(6-fosfonohexanoylamino)butánová kyselina, 4-(2-(19-Sulfononadekanoylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(18-Sulfinooktadekanoylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(17-tiosulfatoheptadekanoyl-N-etylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(16-Fosfonohexadekanoylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(14-Sulfotetradekanoylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(13-Sulfinotridekanoylamino)butánová kyselina,
4-(2-(12-Tiosulfatododekanoylamino)fenyltio)butánová kyselina, sodná soľ,
4-(2-(1 l-fosfoonoundekánoylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(10-Sulfmodekanoylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(9-karboxynonanoylamino)fenyltio)butánsulfónová kyselina,
4-(2-(8-karboxyoktanoylamino)fenyltio)butánsulfínová kyselina,
4-(2-(7-karboxyheptanoylamino)fenyltio)butántiosulfónová kyselina,
4-(2-(20-karboxyeikosanoylamino)tio)fenoxy)butánfosfónová kyselina,
4-(2-( 19-karboxynonadekanoylamino)fenoxy)butánsul iónová kyselina,
4-(2-( 18-karboxyoktadekanoyl-N-butylamino)fenoxy)-bután-sulfmová kyselina,
4-(2-(17-karboxyheptadekanoylamino)fenoxy)butántio sulfónová kyselina,
4-(2-(15-karboxypentadekanoylamino)fenoxy)butánfosfónová kyselina,
4-(2-( 14-karboxytetradekanoylamino)fenoxy)butánsulfónová kyselina,
4-(2-(13-n-karboxytridekanoylamino)fenoxy)butánsulflnová kyselina,
4-(2-( 12-karboxydodekanoylamino)fenoxy)butántiosulfónová kyselina,
4-(2-(10-karboxydekanoylamino)fenoxy)butánfosfónová kyselina,
4-(2-(9-karboxynonanoylamino)fenoxy)butánsulfónová kyselina,
4-(2-(8-karboxyoktanoylamino)fenoxy)butánsulfónová kyselina,
4-(2-(7-karboxyheptanoylamino)fenoxy)butántiosulfónová kyselina,
4-(2-(20-karboxyeikosanoylamino)fenyltio)butánfosfónová kyselina,
4-(2-( 19-karboxynonadekanoyl-N-metylamino)fenyltio)butánsulfónová kyselina
4-(2-( 18-karboxyoctadekanoylamino)fenyltio)butánsulfónová kyselina,
4-(2-( 17-karboxyheptadekanoylamino)fenyltio)butánosulfinová kyselina,
4-(2-( 16-karboxyhexadekanoylamino)fenyltio)butántiosulfónová kyselina,
4-(2-(14-karboxytetradekanoyl-N-propylamino)fenyltio)butánfosfónová kyselina,
4-(2-( 13-karboxytridekanoylamino)fenyltio)butánsulfonóvá kyselina,
4-(2-( 12-karboxydodekanoylamino)fenyltio)butánsulfónová kyselina,
4-(2-(11 -karboxyundekanoylamino)fenyltio)butánetiosulfónová kyselina,
4-(2-(9-karboxynonanoylamino)fenyltio)butánfosfónová kyselina,
4-(2-(8-karboxyoktanoylamino)fenyltio)butánsulfonová kyselina,
4-(2-(7-karboxyheptanoylamino)fenyltio)butánsulfónová kyselina,
4- (2-(6-karboxyhexanoylamino)fenyltio)butántiosulfónová kyselina,
3-(2-( 15-karboxyizohexadekanoylamino)fenoxy)izobutánfosfónová kyselina,
3-(2-(14-karboxytetradekanoylamino)fenoxy)izobutánová kyselina,
5- (2-( 13-karboxytridekanoylamino)fenoxy)pentánsulfínová kyselina,
5-(2-( 12-Fosfonododekanoylamino)fenoxy)valéramid
5-(2-(11 -Sulfoundekanoylamino)valérová kyselina,
5-(2-( 10-Sulfinodekanoyl N-metylamino)fenoxy valérová kyselina,
5- (2-(9-Tiosulfatononanoylamino)fenoxy)valérová kyselina, sodná soľ,
6- (2-(9-Fosfonononanoylamino)fenoxykaprónová kyselina,
6- (2-(7-Sulfoizooktanoyl-N-metylamino)fenoxy)kaprónová kyselina,
7- (2-(7-Sulfinoheptanoyl-N-etylamino)fenoxy)enantová kyselina,
7-(2-(6-Tiosulfatohexanoylamino)fenoxy)enantová sodná soľ,
7-(2-(5-Fosfonoizohexanoylamino)fenoxy)enantová kyselina,
2-(2-(11-Sulfoundekanoylamino)fenoxy)octová kyselina,
2- (2-( 10-Sulfodekanoyl-N-propylamino)-fenoxy)oetová kyselina,
3- (2-(9-Sulfinononanoylamino)fenoxy)propiónová kyselina,
3-(2-( 12-Tiosulfatododekanoylamino)fenyltio)propionamid, sodná soľ,
3-(2-(11-Fosfonoundekanoylamino)fnyltio)propinová kyselina,
3-(2-( 11 -Sulfoundekanoylamino)-4-metylfenyltio)izobutánová kyselina,
3-(2-(12-Sulfinododekanoylamino)fenyltio)izobutyramid,
5-(2-(1 l-Tiosulfoundekanoyl-N-butylamino)fenyltio)valérová kyselina, sodná soľ,
5-(2-(10-Fosľonodekanoylamino)fenyltio)valérová kyselina,
5-(2-(12-Fosfonododekanoylamino)fenyltio)pentánsulfónová kyselina,
5-(2-(1 l-karboxydekanoylamino)fenyltio)pentane sulfinová kyselina,
5-(2-(10-Fosfonodekanoylamino)ľenyltio)pentántiosulfónová kyselina,
6- (2-( 12-Fosfonododekanoylamino)fenyltio)hexánfosfónová kyselina,
4-(2-(11 -Sulfinoundekanoylamino)4-metylfenoxy)butántiosulfónová kyselina, sodná soľ,
4-(2-(12-Sulfododekanoylamino)6-metylfenoxy)butánsulfónová kyselina,
4-(2-(11 -Sulfodekanoylamino)3-chloro)-fenyltio)butánsulftnová kyselina,
4-(2-( 10-Sulfodekanoylamino)4-metylfenoxy)butántiosulfónová kyselina,
4- (2-( 12-Sulfododekanoylamino)6-metylfenoxy)butánfosfónová kyselina,
5- (2-(1 l-Sulfinoundekanoylamino)-3-metylfenyltio)pentánsulfonová kyselina,
4-(2-(11 -Sulfinoundekanoylamino)-3-metylsulfonylfenoxyjbutánsulfínová kyselina,
4-(2-(11 -Sulfinoundekanoylamino)-4-metylsulfonyl)-fenyltio)butánsulfónová kyselina,
4-(2-(12-Sulfinododekanoylamino)5-ctylfcnoxy)bután-fosfónová kyselina,
4-(2-(10-Sulfinode anoylamino)-3,5-dimetylfenóxy)bután-sulfónová kyselina,
4-(2-(9-Tiosulfatononanoylamino)-4-fluorofenoxy)bután-sulfínová kyselina,
4-(2-(12-Tiosulfatododekanoylamino)-5-triflurometylfenoxy)butántiosulfónová kyselina,
4-(2-(10-Tiosulfatodeanoylamino)-4-hydroxy-fenyltio)butánfosfônová kyselina,
4- (2-(9-Fosfonononanoylamino)-3,5-dimetoxyfenyl-tio)butánová kyselina,
5- (2-( 11 -Sulfoundekanoylamino)-4-nitrofenoxy)-valérová kyselina,
4-(2-(1 l-Sulfinoundekanoylamino)-5-amino-3-metylfenoxy)butánová kyselina,
4-(2-( 11 -Tiosulfatoundekanoylamino)-5-amino-4-metyl-fenyltio)butánová kyselina, sodná soľ,
4-(2-( 12-Fosfonododekanoylamino)-4-dimetyl-amino-fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(10-Sulfodekanoylamino)-fenoxy)butánová kyselina,
3-(2-(9-Sulfinononanoylamino)fenoxy)propiónová kyselina,
3-(2-( 12-Tiosulfatododekanoylamino)fenoxy)-3-metyl-propiónová kyselina, sodná soľ,
3- (2-(1 l-Fosfonodekanoylamino)tienyloxy)-2-chloro-propiónová kyselina,
4- (2-(9-Sulfononanoylamino)tienyloxy-3-etoxy-butánová kyselina,
4- (2-( 12-Sulfinododekanoylamino)fenoxy)-2-fluoro-
-butánová kyselina,
7- (2-(1 l-Tiosulfatoundekanoylamino)fenoxy)6-amino-enantová kyselina,
5- (2-(1 l-Fosfonoundekanoylamino)-3-metylfenoxy)-4-oxo-valérová kyselina,
4-(2-12-Sulfododekanoylamino)fenoxy)-2-buténová kyselina,
4-(2-(1 l-Sulfinodekanoylamino)fenoxy)-2-buténová kyselina,
4-(2-(10-Tiosulfatodekanoylamino)fenoxy)-4-metyl-ene valérová kyselina, sodná soľ,
4-(2-(9-Fosfonononanoylamino)fenoxy)-4-fluoro-2-butánová kyselina,
4-(2-(1 l-Sulfo-3-metylbutanoylamino)tienyloxy)butánová kyselina,
4-(2-(4-Sulfino-3-chlorobutanoylamino)tienyloxy)butánová kyselina,
4-(2-(9-Tiosulfato-2-metioxynonanoylamino)tienyloxy)butánová kyselina, sodná soľ,
4-(2-(4-Fosfono-2-etoxybutánoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(14-Sulfo-14-fluoro-2-acetamidotetradecanoyl-amino)-3-metylfenoxy)butánová kyselina,
4-(2-13-Sulfino-2-oxotridecanoylamino)-4-metyltio)-fenyloxy)butánová kyselina,
4-(2-(12-Tiosulfatododecanoyl-3-en-amino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(11 -Fosfonoundecanoyl-7-enc-amino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(4-Sulfo-2-fluoro-2-butenoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(12-Sulfinododekanoylamino)-4-metyl-3-pyridyloxy)butánová kyselina,
4-(2-(11 -Tiosulfatoundekanoylamino)-4-metyl-3-pyridyloxyjbutánová kyselina,
4-(2-(10-Fosfonodekanoylamino)-5-metyl-3-pyridyloxy)butánová kyselina,
4-(2-(1 l-Sulfinodekanoylamino)-4-nitro-3-pyridyltiobutánová kyselina,
4-(2-(10-Tiosulfatodekanoylamino)-6-metylsulfonyl-3-pyridyloxy)butánová kyselina, sodná soľ, 4-(2-(9-Fosfónononanoylamino)5-chloro-3-pyridyl-tio)butánová kyselina,
4-(2-(1 l-Sulfoundekanoylamino)5-metylsulfonyl-3-pyridyltiojbutánová kyselina,
4-(2-( 11 -Sulfinoundekanoylamino)-6-metyl-3 -pyridyl-tio)butánová kyselina,
4-(2-( 11 -Tiosulfatoundekanoylamino)-4,6-dimetyl-3-pyridyloxy)butánová kyselina, sodná soľ,
4-(2-(12-Fosfonododekanoylamino)-5-(fenyltio)-3-pyridyloxy)butánová kyselina,
4-(2-(10-Sulfodekanoylamino)-5-metoxy-3-pyridyloxy)butánová kyselina,
4-(2-(9-Sulfmononanoylamino)-4-fluoro-6-metyl-3-pyridyloxy)butánová kyselina,
4-(2-(12-Tiosulfatododekanoylamino)5-(ylamino)-3-pyridyloxy)butánová kyselina, sodná soľ,
4-(2-(11 -Fosfonoundekanoylamino)4-fenyl-3-pyridyltio)butánová kyselina,
4-(2-(9-Sulfounonanoylamino)6-metoxy-3-pyridyltio)butánová kyselina,
4- (2-(12-Sulfinododekanoylamino)-6-trifluorometyl-3-pyridyloxyjbutánová kyselina,
5- (2-(1 l-Tiosulfatoundekanoylamino)-4-metyl-3-tiofenyloxy)valérová kyselina, sodná soľ,
4-(2-( 11 -Fosfonoundekanoylamino)-4-metyl-3-tiofenyloxy)butánová kyselina,
4-(2-( 12-Sulfbdodekanoylamino)-5 -metyl-3 -tiofenyltio)butánová kyselina,
4-2(-(1 l-Sulfinoundekanoylamino)-4-metyl-3-tiofenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(10-Tiosulfatodekanoylamino)-5-metyl-3-tienyltio)butánová kyselina, sodná soľ,
4-(2-(9-Fosfonononanoylamino)-4-hydroxy-3-tienyloxy)butánová kyselina,
4-(2-( 11 -Sulfodekanoylamino)-4-metyltio3 -tienyloxy)butánová kyselina,
4-(2-(10-Sulfinodekanoylamino)-4-metylsulfonyl-3-tienyloxy)butánová kyselina,
4-(2-(9-Tiosulfatononanoylamino)-4-metylsulfonyl-3-tienyloxyjbutánová kyselina, sodná soľ,
4-(2-(12-Fosfonododekanoylamino)-5-trifluorormetyl-3-tienyloxyjbutánová kyselina,
4-(2-(11 -Sulfoundekanoylamino)-4-metyl-5-fenyl-3-tienyloxy)butánová kyselina,
4-(2-(11 -Sulfinoundekanoylamino)-5-metylamino-3-tienyloxyjbutánová kyselina,
4-(2-(12-Tiosulfatododekanoylamino)-5-dimetylamino-3-tienyloxy)butánová kyselina, sodná soľ,
4-(2-(11 -Fosfonoundekanoylamino)-4-amino-3 -tienyloxy)butánová kyselina.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú tieto:
4-(2-(11-Karboxyundekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(11-Karboxyundekanoylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(9-Karboxynonanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(10-Karboxydekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(12-Karboxydodekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(13-Karboxytridekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-( 15-Karboxypentadekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-( 11 -Karboxyundekanoylamino)-4-metylfenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(11 -Karboxyundekanoylamino)-5-metylfenoxy)butánová kyselina,
Ako inhibítor 5alfa reduktázy podľa tohto vynálezu je možné tiež zahrnúť agens so vzorcom:
R'
I
C CH) yCOD “ o r kde
A je 1,2-disubstitované aromatické jadro, výhodne benzénové,
D je OH, NH2, NI(Rc, ORc,
X je O, S, SO alebo SO2,
Rje H,
CrC4alkyl, fenyl alebo substituovaný fenyl, halo, haloalkyl, hydroxy, karboxy, kyano,
C|-C4alkoxy,
CpC^alkyltio,
Cj-C^lkylsulfiny,
Ci-C4alkylsufonyl, nitro, amino,
CrC4 mono alebo dialkylamino,
R' a R sú nezávisle
H, halo,
C]-C4alkyl alebo C|-C4alkoxy, amino alebo oxo, kde CH-R' alebo CH-R je vo vzorci -C=O,
Rje H, C]-C4alkyl,
Rb, Rt sú nezávisle VrC4alkyl, fenyl-CrC4alkyl, n je 0 - 2, y je i - 6, z je 6 - 20 a kde
R'
CHva
R
CHZ môže nezávisle predstavovať substituovaný alebo nesubstituovaný alkylový radikál a alkénový radikál, obsahujúci aspoň jednu alkénovú väzbu, ako i ich farmaceutický prijateľné soli a estery.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú inhibítory ľudskej 5alfa-reduktázy testosterónu.
Rozsah zlúčenín tohto vynálezu je opísaný uvedeným vzorcom.
V opise vzorca sa používajú termíny, ktoré sú takto ďalej definované:
X môže byť O alebo S, výhodne jedno X je O, hlavne výhodné je, keď obe X sú O, t. j. napr. katecholová štruktúra.
„Cj-Cíalkyl“ zahŕňa lineárne alebo rozvetvené species, napr. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, cyklopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl a CrC12alkyl“ zahŕňa alkyl až do 12 uhlíkov vrátane n-oktylu, t-decylu, n-dodecylu. „Fenyl C]-C4alkyl“ zahŕňa benzyl, 2-fenetyl a pod.
„C|-C4alkoxy“ zahŕňa lineárne alebo rozvetvené species, napr. metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy skupiny.
„Halo“ zahŕňa fluór, chlór, bróm alebo jód.
„Substituovaný fenyl“ zahŕňa fenyl substituovaný jednou alebo viacerými skupinami C[-C4alkyl, CrC4alkoxy alebo halogénmi a pod., ako je definované. Reprezentatívne príklady zahŕňajú o, m-, p-metoxy, fenyl, 2,4-dimetoxyfenyl 2,4-di-chlorofenyl, 2-bromo-4-metylfenyl, o-fluorofenyl a pod.
„Haloalkyl“ zahŕňa C|-C4alkyl, ako je definované, substituovaný jednou alebo viacerými „halo“, ako je definované a zahŕňa: trifluórmetyl, 2,2-dichlóretyl a pod.
„C1-C4alkyltio“ zahŕňa CrC4alkyl, ako je definované, substituovaný najmenej jedným bivalentným tio(-S-)zoskupením, zahrňujúcim skupiny metyltio, etyltio, izopropyltio, n-butyltio a pod.
„C'rQalkylsulfinyl“ zahŕňa C|-C4alkyl, ako je definované, substituovaný najmenej jedným -SO- zoskupením zahrnujúcim skupiny metylsulfinyl, etylsulfinyl, izopropylsulfinyl a pod.
„CrC4alkylsulfonyl“ zahŕňa C|-C4alkyl, ako je definované, substituovaný najmenej jednou sulfonylovou skupinou -SO2- vrátane skupín metylsulfonyl, etylsulfonyl, izopropylsul-fonyl, n-butylsulfonyl a pod.
„Ci-C4 mono alebo dialkyl amino“ zahŕňa amino skupinu, substituovanú jednou alebo viacerými CrC4 alkylovými skupinami, ako je definované vrátane skupín metylamino, etylamino, n-butylamino, t-butylamino, N,N-dimetylamino, Ν,Ν-dietylamino, metyl-t-butylamino a pod.
Skupina R alebo skupiny na benzénovom jadre môžu byť na začiatku prítomné v postupe, ako je tomu vo východiskovom materiáli I v reakčnej schéme A, napr. fenyl, metyl, metoxy, kyano, trifluorometyl, karbometoxy alebo môžu byť pripojené neskôr pri využití konvenčných reakcií, napr. chlóru chlorináciou, dusíka nitráciou alebo môžu byť tiež vytvorené z východiskových prítomných alebo vytvorených funkčných skupín, napr. konverziou skupiny nitro na skupinu amino katalytickou redukciou, potom alkyláciou na mono alebo dialkylamin. Amino skupina môže byť podrobená diazotácii na hydroxy skupinu, potom môže nasledovať metylácia na metoxy skupinu. Podobne je možné hydroxy skupinu konvertovať na tiol postupom analogickým tomu, ktorý je opísaný v J. Org. Chem. 31, str. 3980 - 3984 (1966) Newmanom a Kamesom a v J. Org. Chem. 31, str. 410 (1966) Kwartom H. a Ewansom E. S.
Výsledný tiol môže byť alkylovaný na alkyltio skupinu, ktorú je možné oxidovať na zodpovedajúci sulfoxi alebo sulfón. Výhodné substituenty sú H, C]-C4alkyl, CrC4alkoxy a fenyl. Tieto reakcie a sekvencie sú technicky obvyklé a pre odborníka bude naporúdzi modifikovať benzénové jadro tak, aby obsahovalo príslušný radikál R.
Termín „farmaceutický prijateľné soli a estery“ znamená soli a estery kyslých skupín v konečnej molekule, ktoré je možné používať ako časť humánnych liečiv a ktoré zahŕňajú soli: sodíka, draslíka, vápnika, amónia, substituovaného amónia, kvartémeho amónia a estery, ako etylester, aceturát, besylát, edetát, fenpropionát, acetát, pamoát a estery, ktoré slúžia ako prípravky pre receptúry, ktoré sa v tele hydrolyzujú pri fyziologickom pH, a tak sa regeneruje, kyselina vrátane pivaloylátov, napr. pivoxetil a pivoxil a Kanebo estery a pod.
r
R kde y je 1 - 6, výhodne 3 môže obsahovať najmenej jeden R’ substituent, ako je definované a môže byť napr.: -CK2-I -ok2-ch2-, -ch2-ch2-ch2-,
-CH-, -CK-CK2-, -CHj-CH-, -CHj-CH-CHj, -CHj-CH-CH-CHj-.-CHj-CHj-CHCHj ÍHj Íl 4% ÓCHjCHj r e pod.
Alkénová väzba môže byť tiež prítomná v
R' (in)y napr. CH2-CH=CH-, ch2-ch=ch-ch2, -ch2-CH=CH-, -(CH)3-CH=CH- a pod.
f' (CH) , kde zje 6 - 20, výhodne 8-14 môže obsahovať aspoň jeden R” substituent, ako je definované a môže byť kompletne alkyl, napr. CH, „-COOH, kde n je 8 - 14 výhodne a pod.
Alkénová väzba môže byť tiež prítomná v R (CH)Z, napr. -(CH,)4-CH=CH-(CH2)4- a pod.
Prednosť sa dáva usporiadaniu, kde R’ alebo R je H a predovšetkým je výhodné usporiadanie, kde oba
R' a R** sú Ích)z alkyly.
Výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú určené týmto vzorcom:
kde R, R', R, Y, Z, R sú v predchádzajúcom texte definované a prednosť sa dáva predovšetkým usporiadaniu
CÍIjCIfjCHfCOjEC.
<CH2)5COOH
Vývojová schéma B-3
N-C-C CHj) „SR*
H II o
(H)
1O L
o
1?
O kde n je 8 - 14 a Rb je metyl, etyl, cyklopropyl, izopropyl, n-propyl, t-butyl, fenyl alebo benzyl skupiny.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť pripravené podľa postupov vyznačených v nasledujúcich vývojových schémach.
Vývojová schéma A-3
CHjCHjCHjCOjEt
Vývojová schéma C-3
CfCH· )«CihS CHiCH
CCCIbJ.CHjSCHjCHj
CHj) *CII,3 CH.Cth >í CCCHJiCHjSCIIjCHj
O
’j
C
II
BtCH2(CH2),0CCH
CC)
C CHj) jCHSCHjC CHj) I oCOOH
Vývojová schéma A-3
IHjCHjCHjCCOH
H2CHjCHjCONH2
C(CH,^nCHjSCHC GHj)2
O
'ÍKCCHjJ^CHjSCHCCHj}, Ho
B.
^CH2),0CH2SCH(CHj) a
KjCH,CH3CCOH
^CHjhoCHjSCFKCHj),
HjCHjCHjCOOH
Ako je vidieť z vývojovej schémy A-3, o-nitrofenol 1, etyl-4-bromobutyrát 2 a bezvodý K2CO3, napr. v suchom acetóne sa pri refluxe ohrievajú, napr. po 12 - 100 hodín alebo sa miešajú dlhší čas pri laboratórnej teplote v dusíkovej atmosfére tak, aby sa dosiahlo etyl-4-2-nitrofenoxy butyrátu 3 v stupni (A).
Roztok 3 napr. v etylacetáte je katalytický hydrogenovaný pri laboratórnej teplote za 40 psig H2 za prítomnosti 5 % Pd/C katalyzátora, aby sme dostali etyl-4-2-aminofenoxy butyrát 4 v stupni (B).
Stupeň (C) zahŕňa reakciu 12-brómododekanovej kyseliny S s izopropylmerkaptanom vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dimetoxymetáne asi pri 80 - 85 °C tak, aby sme dostali kyselinu 6.
V stupni (D) sa jednosýtna kyselina 6 uvedie do reakcie s aminom 4 a N'N'-dicyklohexylkarbodiimidom, napr. pri izbovej teplote, v napr. suchom etylénchloride, optimálne za prítomnosti 4-dimetylaminopyridinu tak, aby sa pripravil amid 7.
V stupni (E) sa éteramid 7 deesterifikuje napr. 2,5 N NaOH v Me0H/H2O tak, aby výsledkom bol konečný produkt, jednosýtna kyselina 8.
Jednosýtna kyselina 8 sa uvedie do reakcie s NaOO4 v zmesi (acetón/voda) pri izbovej teplote počas (4 - 24 hodín), aby sa dosiahlo vytvorenie zodpovedajúceho sulfoxidu 8a. Navyše sa na 8 môže pôsobiť metachlórbenzoovou kyselinou v CH2C12 pri teplote okolo 0 až 25 °C počas 1 až 24 hodín tak, aby sa pripravil zodpovedajúci sulfón 8a.
V stupni (F) sa na ester 7 pôsobí amóniom v metanole pri laboratórnej teplote napr. 1-7 dní, aby sa pripravil.
Vývojová schéma B-3 ilustruje syntézu sírových analógov zlúčenín podľa vynálezu.
V stupni (C) reaguje ortoaminotiofenol s brómesterom 2 za podmienok podobných podmienkam kroku A tak, aby sa pripravil tioester 11.
V stupni (H) sa tioester 11 uvedie do reakcie s alkyltioalkánovou kyselinou za podobných podmienok pri použití
DDC analogicky ako v stupni (D) tak, aby sa pripravil acylovaný ester 12.
V stupni (I) sa ester 12 hydrolyzuje tak, aby sme dostali voľnú tiokyselinu 13, ktorá má opísanú aktivitu 5alfareduktázy.
Ako je zjavné z vývojovej schémy C-3, zlúčenina 13 môže byť ďalej oxidovaná na sulfoxid v stupni J:l, pričom ako východisková látka sa používa tiozlúčenina 14, aby sa vytvoril sulfoxid 15, ktorý je možné hydrolyzovať, analogicky, ako je to za podmienok stupňa (I) tak, aby sa pripravila aktívna kyselina 16.
Podobným spôsobom je možné 14 konvertovať na sulfón ester 17, ktorý je možné hydrolyzovať analogicky na podmienky stupňa (I) na zodpovedajúcu kyselinu 18.
Alternatívne môže byť použitá síra v o-nitrobenzéntiole ako samostatný východiskový materiál analogicky s 1 a môžeme dostať ester alkyltiovej zlúčeniny zodpovedajúcej 3, ktorý je možné oxidovať na zodpovedajúci sulfoxid alebo sulfón, načo potom nasleduje redukcia nitro skupiny na amino skupinu, na ktorú sa pôsobí vhodným reagentom napr. 6, aby sme dostali lineárny amid, obsahujúci neoxidovanú síru, analogický 7. Ďalšia modifikácia záleží na tom, že síroacylačný agens sa najprv oxiduje na zodpovedajúci sulfoxid alebo sulfón a potom sa spojí s aminoskupinou napr. 11 tak, aby sa dosiahlo napr. 13 obsahujúci len oxidovanú síru v amidovom reťazci.
Je samozrejmé, že ďalšie nitrofenoly môžu byť nahradené v 1 vo vývojovej schéme A-3, aby sa dosiahol celý rozsah zlúčenín chránených týmto vynálezom, čo sú tieto zlúčeniny:
2-nitrofenol
2-nitro-6-metylfenol
2-nitro-5-metylfenol
2-nitro-4-nie tylfenol
2-nitro-3-metylfenol 2-nitro-4-fenylfenol 2-nitro-5-fenylfenol 2-nitro-4-chlorofenol 2-nitro-4-(trifluorometyl)fenol 2-nitro-4-mctoxyfenol 2-nitro-6-etoxyfenol a pod.
Východiskový materiál pre vývojovú schému B-3 a C-3 k 10 sú bežne na trhu, pripravené pre tieto postupy a zahŕňajú všetky v zozname uvedené zlúčeniny, kde -SH je substituovaný za -OH, do polohy orto proti nitro skupine.
Ostatné východiskové materiály pre 2 v oboch vývojových schémach A-3 a B-3 zahŕňajú tieto zlúčeniny: Br-CHj-COOMe,
C1-CH2CH2CH2COOCH(CH3)3, Br-CH2CH2CH2CH2COOMe, Br-CH2CH2CH2CH2CH2COOEt, Br-CH2CH2CH2CH2CH2CH2COOCH2CH2CH2CH3, Br-CH2CH(CH3)COOMe,
Br-CH2CH(CH3)CH2COOEt, Br-CH2CH2CH2COOMe, Br-CH2CH(OCH3)CH2COOCH(CH3)2, CI-CH2CH(OCH2CH3)CH2COOMe, Br-CH2CH(F)CH2COOMe a pod.
Ďalšie východiskové materiály pre kyselinu 6, kde účelom je príprava kyseliny na acyláciu aminoskupiny v 4 alebo 11 sú tieto:
MeS-(CH2)6COOH, MeS-(CH2)7COOH, (CH,)2CHS-(CH2)8COOH, EtS-(CH2)9COOH, CH3CH2CH2S(CH2)10COOH, (CHjjzCHStCHHuCOOH,
MeS-(CH2)12COOH, EtS-(CH2)13COOH,
CH3CH2CH2S-(CH2)14COOH, (CH3)2CHS-(CH2)15COOH, CH3(CH2)3S-(CH2)16COOH, (CH3)2CH-CH2S-(CH2)17COOH, CH3-CH2-CH2-S-(CH2)18COOH, (CH3)2CHS-(CH2)19COOH,
EtS-(CII2)20COOH,
MeS-CH(CH3)-(CH2) ,0COOH, (CH3)2CHS-CH2CH2CH(CH3)CH2COOH, MeS-CH2CH2CH-CH2COOH
Cl
EtS-CH2CH(OCH3)(CH2)7COOH, CH3CH2CH2S-CH2CH(OCH2CH3)CH2CH2COOH, CHj(CH2)7-S-CH2-COOH (CH3)2CH(CH2)3-S-CH2-COOH
CH3(CH2)9-S-CH2-COOH CHj(CH2)1)S-CH2COOH, a pod.
Reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu tvoria nasledujúce zlúčeniny, ktorých rozsah však týmto zoznamom nie je nijako obmedzený: 4-(2-(20-izopropyltioeikosanoylamino)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-(19-metyltiononadekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(18-etyltioloktadekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(17-izopropyltioheptadekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-( 16-metyltiohexadekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-( 15-metylsulfinylpentadekanoylamino)fenoxy)butänová kyselina,
4-(2-( 14-metylsulfinyltetradekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-( 13-n-propyltiotridekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(12-n-Butylsulfinyldodekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-( 11 -sec-Butyltioundekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(10-fenyltiodekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-(10-Benzyltiodekanoylamino)fcnoxy)butánová kyselina,
4-(2-(10-izo-Butylsulfonyldekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina, 4-(2-(9-t-Butyltiononanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(8-Etylsulfonyloktanoamino)fenoxy)butánová kyselina
4-(2-(7-IzopropyltioheptanoyIamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(6-Metyltiohexanoylamino)butánová kyselina, 4-(2-(20-Etylsulfonyleikosanoylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(19-Izopropyltiononadekanoylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(18-Metyltiooktadekanoylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(17-Etyltioheptadekanoylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-( 16-Izopropylhexadekanoylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(15-Metyltiopcntadetaanoylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-( 14-Metylsulfmyltetradekanoylamino)fenyltiobutánová kyselina,
4-(2-(13-Metylsulfonyltridekanoylamino)butánová kyselina,
4-(2-( 12-n-Propyltiododekanoylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(1 l-n-Butylsulfinylundekanoylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(10-sec-Butyltiodekanoylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(10-Fenyltiodekanoylamino) fenyltiojbutánová kyselina,
4-(2-( 10-Benzyltiodekanoylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(9-izo-Butylsulfonylnonanoylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(8-t-Butyltiooktanoylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(7-Etylsulfinylheptanoylamino)fenyltiobutánová kyselina,
4-(2-(6-Izopropyltiohexanoylamino)fenyltiobutánová kyselina
3- (2-(16-Metylsulfinylhexadekanoylamino)fenoxy)propiónová kyselina,
4- (2-(15-Metylsulfonylizohexadekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
3-(2-(14-n-Propyltiotetradekanoylamino)fenoxy)izobutánová kyselina,
5- (2-(13-n-Butylsulfmyltridekanoylamino)fenoxy)valérová kyselina,
5-(2-(12-sec-Butyltiododekanoylamino)fenoxy)valérová kyselina,
-(2-( 11 -izo-Butylsulfonylizododekanoylamino)valérová kyselina,
5-(2-(1 l-t-Butyltioundekanoylamino)valérová kyselina,
5-(2-(10-Etylsulfinyldekanoylamino)valérová kyselina,
5- (2-(9-lzopropyltiononanoylamino)fenoxy)valérová kyselina,
6- (2-(9-Metyltiononanoylamino)fenoxy)kaprónová kyselina,
6-(2-(8-Etyltiooktanoylamino)fenoxy)kaprónová kyselina,
6- (2-(7-Izopropyltioizooktanoylamino)fenoxy)kaprónová kyselina
7- (2-(7-Metylheptanoylamino)fenoxy)enantová kyselina,
7-(2-(6-Metylsulfinylhexanoylamino)fenoxy)enantová kyselina,
7-(2-(5-Metylsulfonylizohexanoylamino)fenoxy)enantová kyselina,
2-(2-( 12-n-Propyltiododekanoylamino)fenoxy))octová kyselina,
2-(2-(11 -n-Butylsulfinylundekanoylamino)fenoxy)octová kyselina,
2- (2-(10-sec-Butyltiodekanoylamino)fenoxy)octová kyselina,
3- (2-(9-izo-Butylsulfonylnonanoylamino)propiónová kyselina,
3-(2-(12-t-Butyltiododekanoylamino)fenyltio)propiónová kyselina,
3- (2-(11-Etylsulfmylundekanoylamino)fenyltio)propiónová kyselina,
4- (2-( 11 -Izopropyltioundekanoylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-( 11 -Metyltioundekanoylamino)-4-metyl-tiofenoxy)butánová kyselina,
4- (2-(12-Etyltiododekanoylamino)fenyltio)butánová kyselina,
5- (2-(11-Izopropyltioundekanoylamino)fenyltio)valérová kyselina,
5-(2-(10-Metyltiodekanoylamino)fenyltio)valérová kyselina,
5-(2-(9-Metylsulfinylnonanoylamino)fenyltio)valérová kyselina,
5-(2-(12-MetylsuIfonyldodekanoylamino)fenyltio)valérová kyselina,
5-(2-(1 l-n-Propyitiodekanoylamino)fenyltio)valérová kyselina,
5- (2-( 10-n-Butylsulfinyldekanoylamino)fenyltio)valérová kyselina,
6- (2-(9-sec-Butyltiononanoylamino)fenoxy)tiokaprónová kyselina,
6-(2-( 12-izo-Butylsulfonyldodekanoylamino)fenyltio)kaprónová kyselina,
6- (2-( 11 -t-Butyltioundekanoylamino)fenyltio)kaprónová kyselina,
7- (2-(11 -Etylsulfínylundekanoylamino)-3-metylfenoxytio)enantová kyselina,
7-(2-( 11 -Izopropyltioundekanoylamino)-4-metylfenoxytiojenantová kyselina,
7-(2-( 12-Metyltiododekanoylamino)fenoxy)enantová kyselina,
4-(2-(11 -Fenyltioundckanoylamino)4-metylfenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(10-Benzyltiodekanoylamino)3-metylfenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(9-Metyltiononanoylamino)5-metylfenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(12-Metylsulfínyldodekanoylamino)6-metylfenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(11 -Metylsulfonyldekanoylamino)3-fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(10-n-Propyltiodekanoylamino)4-metyl fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(9-n-Butylsulfinylnonanoylamino)5-fluorometylfenyltio)butánová kyselina,
4- (2-(12-sec-Butyltiododekanoylamino)6-metylfenoxy)butánová kyselina,
5- (2-(11 -izo-Butylsulfonylundekanoylamino)-3-metylfenyltio)valérová kyselina,
4-(2-(11 -t-Butyltioundekanoylamino)-3-metylsul-fonylfenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(11 -Etylsulfinylundekanoylamino)-4-metylsulfonylfenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(12-Izopropyltiododekanoylamino)-5-etylfcnoxy)butánová kyselina,
4-(2-(11 -MetyItioundekanoylamino)-4-fenylfenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(10-Etyltiodekanoylamino)-3,5-dimetylfenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(9-Izopropyltiononanoylamino)-4-fluorofenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(1 l-Metyltiododekanoylamino)-5-trifluorometylfenoxy)butánová kyselina,
4-(2-( 11 -Izopropyltio)undekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(11-Etyltio)undekanoylamino)fenyltio)butánová kyselina,
4-(2-(9-Izopropyltio)nonanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-( 10-izopropyltio)dekanoy!amino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(12-Izopropyltio)dodekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(13-Butyltio)tridekanoyIamino)fenoxy)butánová kyselina,
4- (2-(15-t-0utyltio)pentadckanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
5- (2-(11-Izopropyltio)undekanoylamino)fenoxy)valérová kyselina,
4-(2-(11 -Etylsulfmyl)undekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina,
4-(2-( 11 -Izopropylsulfonyl)undekanoylamino)-4-metylfenoxy)butánová kyselina,
4-(2-(1 l-Etylsulfinyl)undekanoylamino)-5-metylfenoxy)butánová kyselina
Všetky zlúčeniny opísané v tejto prihláške pripravené v súlade s opísanými metódami, môžu byť používané na liečbu beníngej hyperplázie prostaty v kombinácii s alfa adrenergným blokátorom, a to podávaním liekov orálnou, parenterálnou cestou alebo lokálne.
Podľa tohto vynálezu sa blokátor alfaj-adrenergného receptoru a inhibitor 5 alfa reduktázy podáva separátne v kombinácii alebo ako jedna kombinovaná farmaceutická kompozícia orálnou alebo parenterálnou cestou. Dáva sa prednosť tomu, aby sa alfa! blokátor a inhibitor 5alfa reduktázy podávali ako oddelené kompozície.
Množstvo každej podávanej zložky je určené ošetrujúcim lekárom, ktorý vezme do úvahy etiológiu a závažnosť choroby, stav samotného pacienta ajeho vek v závislosti od účinnosti každej zložky a ďalšie faktory.
Alfarblokátorovej kompozície sa obvykle podávajú v súlade s Physician' a Desk Refeťence (PDR) publikovaným Medical Economic Co. Inc.. v Oradell, NJ 07649. Tu uvádzané dávky sú citované z PDR 44 (vydanie 1990). Napr. terazosín je podávaný v dávkach v rozmedzí od 1 do 10 mg za deň jednému pacientovi, zatiaľ čo prazosín sa podáva dvakrát denne.
Kompozícia inhibítora 5alfa reduktázy sa obvykle podáva v dávkach v rozmedzí cca 5 mg na jednu osobu denne.
Podľa vynálezu je výhodné, keď je alfa-blokátor terazosín, podávať ho mužskému pacientovi orálne v jednej dennej dávke cca 5 - 10 mg a ak jc inhibitor 5alfa-reduktázy finasteride, podávať ho orálne v jednej dennej dávke asi 5 mg.
Alfai-blokátor a inhibitor 5alfa-reduktázy môže byť spojený v jednej liekovej forme vhodnej na orálne alebo parenterálne podávanie. Tabletky alebo kapsuly alebo tobolky sú predovšetkým vhodné ako formy na orálne podávanie liečiva. Tieto kompozície podľa vynálezu sú samozrejme upravené konvenčnými farmaceutickými excipientmi, t. j. sprayovanou sušenou laktózou a magnéziumstearátom do tabliet alebo kapsúl na orálne podávanie liečiva. Jedna alebo viac aktívnych látok samy osebe alebo vrátane prídavných aktívnych zložiek môžu byť spracované do tabletiek alebo dražé a zmiešané s pevnými, práškovitými nosnými látkami ako citrát sodný, uhličitan vápenatý alebo dikalcium fosfát a s väzobnými prostriedkami ako polyvinylpyrolidónom, derivátmi želatíny alebo celulózy, pričom je možné pridať mazľavé látky, ako je magnézium stearát, laurylsulfát sodný, „carbowax“ alebo polyetylénglykol. Samozrejme jc možné pridať látky na zlepšenie chuti v prípade, že sú liečivá podávané orálne.
Ako ďalšie liekové formy možno používať podlhovasté kapsuly napr. z tvrdej želatíny práve tak, ako zatavené kapsuly z mäkkej želatíny, obsahujúce zmäkčovadlo alebo pláštifikátor, napr. glycerín. Podlhovasté kapsuly obsahujú aktívnu látku, a to výhodne vo forme granulátu, napr. v zmesiach s plnidlami, ako je laktóza, sacharóza, manitol, škroby, a to zemiakový škrob alebo amylopektín, deriváty celulózy alebo vysoko dispergované kyseliny kremičité. Pri mäkkých želatínových kapsulách je aktívna látka výhodne rozpustená alebo suspendovaná vo vhodnej kvapaline, ako je rastlinný olej alebo kvapalný polyetylén.
Aktívne zložky liečiv používané podľa vynálezu môžu byť tiež spracované podľa konvenčnej techniky do kompozícii, ktoré sa uvoľňujú dlhší čas, takže ich možno používať jedenkrát denne alebo i za dlhší čas.
Namiesto orálneho podávania je možné tiež využiť na liečbu týmito aktívnymi zlúčeninami parenterálne podávanie. V tomto prípade je možné využiť roztok aktívnej látky, napr. v sezamovom oleji alebo v olivovom oleji.
Ak sa realizuje liečba podľa uvedeného režimu, symptómy beníngej hyperplázie prostaty vrátane zväčšeného objemu prostaty, nočného dráždenia, tlaku na močový mechúr, v niektorých prípadoch dokonca hypertrofia prostaty v prípade liečby uvedenými aktívnymi látkami úplne mizne.
Aby bolo možné určiť účinok liečby na prostatu, robí sa meranie testosterónu v krvnej plazme, ďalej dihydrotestosterónu a acidfosfatázy práve tak, ako objemu prostaty. Nižšia koncentrácia dihydrotestosterónu a prostatickej acidfosfatázy, ako i redukcia objemu prostaty sú príznakmi úspešného liečenia. Koncentrácie uvádzaných zložiek v plazme je možné merať štandardnými metódami známymi všetkým odborníkom (pozri napr. R. Neri a M. Monahan, Invest. CFrology (1972), 10, 123 - 130 a E. Mieschlay a D. L. Loriaux, Z. Klin. Chem. Klin Biochem (1972) 4, 164 na určenie radioimunoázy testosterónu.
Objem prostaty sa meria pri rektálnom vyšetrení a/alebo transrektálnou ultrasonografiou. Objektívne ohodnotenie účinku liečby je tiež možné merať fyzikálnymi metódami odborníkom dobre známymi, a to pomocou magnetickej nukleárnej rezonancie práve tak, ako fyzikálnym vyšetrením.
Klinická štúdia
Z podnetu prihlasovateľa bola urobená rozsiahla klinická štúdia v niekoľkých zemiach s dvojitým slepým pokusom s cieľom prieskumu dlhodobého účinku (24 až 48 týždňov) súbežnej terapie finasteridom spolu s indoraminom/alfuzosinom/prazosinom a ďalej finasteridom plus placebo nahradzujúcim indoramin/alfuzosin/ prazosin, pokiaľ ide o symptómy a maximá prietoku moču pacientov s benígnou prostatickou hyperpláziou.
Štúdia zahrnovala 52 týždňov, z čoho bolo dvojtýždenné obdobie skriningu, dvojtýždenné obdobie placeba a 24 týždenné obdobie liečby s dvojitým slepým pokusom. Vstupné kritériá boli tieto: klinická diagnóza benígnej prostatickej hyperplazy založená na symptómoch močovej obštrukcie a palpitácie zväčšenej prostaty pomocou digitálneho rektálneho vyšetrenia. Maximálny prietok moču bol väčší ako 4 ml/sec a menší alebo rovnajúci sa 15 ml/sec. Celkové skóre symptómov >12. Pacienti so symptómami benígnej prostatickej hyperlázie boli úplne náhodne rozdelení do jednej z troch liečebných skupín:
skupina IA: perióda I finasterid blokátor + alfa
perióda II finasterid bo + place-
skupina IB: perióda I + perióda II: finasterid blokátor + alfa
skupina 2: perióda I + perióda II: finasterid + plače-
bo náhradou za
blokátor
Dávka fínasteridu predstavovala 5 mg denne a dávky blokátora boli tieto:
indoramin: 20 mg 2 x denne alfuzosin: 2,5 mg 3 x denne prazosin: 2 mg 2 x denne
Výsledky: 24 až 48 týždňov spoločnej liečby finasteridom spolu s blokátorom indoraminom alebo prazosinom viedlo na lepšiu účinnosť vzhľadom na celkové skóre symptómov a maximálny prietok moču v porovnaní so spoločnou liečbou finasteridom a placebom vykonávanej rovnaký čas. Rovnaký trend je možné pozorovať pri liečbe finasteridom spolu s blokátorom alfuzosinom, aj keď porovnanie účinkov fínasteridu s alfuzosinom s účinkami finasteridu plus placebo nevykázalo signifíkantný rozdiel.
Ďalšie detailné štúdie uskutočňované v USA na klinike v Bronxe V. A. Medical Center a U. S. Veterans Administration viedli k záverom, že kombinovaná terapia finasteridom vykázala značné zlepšenie symptómov pri pacientoch s benígnou prostatickou hyperpláziou.
Metóda prípravy zlúčenín podľa vynálezu, ako už bolo všeobecne opísané, bude v ďalšom texte ilustrovaná príkladmi, ktorých vymenúvanie však nie je nijako obmedzujúce, pokiaľ ide o rozsah tohto vynálezu.
Kapitola 1 Príklad 1
Suspenzia 83,7 g metyl-3-oxo-4-aza-5alfa-androstan-7-karboxylátu a 126,5 g benzénselénového anhydridu v 2,09 1 chlórbenzénu sa zahrieva pri refluxe počas 2 hodín. Spätný chladič sa prepne na destilačný nadstavec a zmes sa pomaly destiluje tak, aby sa odstránila voda, ktorá sa počas reakcie vytvorila (2 hodiny). Roztok sa odparí tak, žc rezíduum za mokra má 198 g. Rezíduum ako roztok v dichlórmetáne sa premyje roztokom nasýteného NaCl, potom sa vysuší a odparí tak, aby sme dostali 172,4 g. Tento materiál sa podrobí chromatografii na 2,56 kg silikagélu, pričom sa najprv eluuje dichlórmetánom (51) a potom 4 : 1 dichlórmetánacetónom. Výsledný produkt je vymytý 8 1 a dáva 53,4 g. Prepláchne sa dietylesterom a vysuší sa na 49,5 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia medzi 278 - 280 °C. Podobne sa konvertujú ďalšie zlúčeniny na ich zodpovedajúce 1,2 nenasýtené deriváty:
a R = CONHC(CH3)3 252 - 254 °C lb = CONHC(CH3)2CH2C(CH3)3 224 - 226 °C + Ramusson Johnston a Arth.
U. S. Patent 4 377 584, marec 22, 1983
Príklad 2
Metyl 4-metyl-3 -oxo-4-oza-5 -3 lfa-androst-1 -ene-17beta-karboxylát
Suspenzia 25 g produktu z príkladu 1 a 2.2 5 g hydridu sodného v 500 ml suchého dimetylformamidu sa mieša v dusíkovej atmosfére počas 15 minút. Metyljodid (15 ml) sa pridá po kvapkách a zmes sa zmieša počas 30 minút pri laboratórnej teplote. Ďalší (5 ml) metyljodid sa pridá a zmes sa ohrieva pri 50 °C počas 2 hodín. Po schladení sa zmes rozriedi vodou na objem 2 1. Pevná látka sa po ochladení separuje a dáva 25,4 g, bod topenia 159 - 161 °C.
Podobne sa konvertujú i ďalšie zlúčeniny na im zodpovedajúci 4-metyl derivát:
a R = CONHC(CH3)2CH2C(CH3)3 148 - 150 °C androstan b = CONHC(CH3)3; Δ-1-androsten 153 - 155 °C c = CONHC(CH3)2CH2C(CH3)3 168 - 170 °C Δ-1-androsten
Príklad 3
S-2-Pyridyl-4-metyl-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-ene-17beta-tiokarboxylát
Suspenzia 25 g produktu z príkladu 2 v 125 ml metanolu sa zmieša s roztokom KOH (+12,5 g) v 12,5 ml vody. Po refluxe počas 4 hodín sa roztok okysli 6 NHC1 a potom sa rozriedi vodou. Surová kyselina sa separuje (23,32 g) a vysuší, má teplotu topenia 300 °C.
Surová suchá kyselina (23 g), trifenylfosfín (36,45 g) a 2,2'-dipyridyldisulfidu (30,4 g) sa suspenduje v 138 ml toluénu a mieša sa počas 3 hodín pri laboratórnej teplote; reakčná zmes sa priamo chromatografuje v kolóne s náplňou
4,5 kg silikagélu a eluuje sa 0 : 1 zmesou etylacetátu s acetónom tak, aby sme dostali 20,4 g žiadaného produktu, ktorý má teplotu topenia 218 - 220 °C.
Pri pokračovaní eluovania acetónom dostaneme 5,2 g metanolového prídavného produktu, S-2-pyrídyl alfametoxy-4-metyl-3-oxo-4-aza-5-alfa-androstan-17beta-tiokarboxylátu, ktorý má teplotu topenia 221 - 223 °C ako vedľajší produkt.
3A. Podobným spôsobom sa produkt z príkladu 1 konvertuje na S-2-pyridyl 3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-ene-17beta-tiokarboxylát, ktorý má teplotu topenia 230 - 232 °C.
3B. Podobným spôsobom sa metyl 3-oxo-4-aza-5alfa-andros-tan 17karboxylát konvertuje na S-2-pyridyl 3 oxo-4-aza-5-alfa-androstan-17beta-tiokarboxylát, ktorý má teplotu topenia 232 - 234 °C.
Príklad 4
N-t-Butyl 4-metyl-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-1 -ene-17beta-karboxamid
Bezvodý t-butylamin sa pridá k suspenzii 2,5 g pyridyltioesteru z príkladu 3 do 70 ml tetrahydrofuránu. Po 60 minútach sa výsledný roztok odparí a rezíduum sa chromatografuje na 125 g silikagélu. Elúcia s 20 : 1 etylacetátom dichlórmetánu dáva 1,5 g produktu, ktorý má teplotu topenia 152- 154 °C.
Keď sa postup opakuje pri využití vhodného aminu, oko i vhodného pyridyltioesteru, dostaneme tieto produkty: 4b: N-t-butyl 3 oxo-4-aza-5alfa-androstan-17beta karboxymid, teplotu topenia 275 - 276 °C 4c: N-2,3,4,-trimetyl-2-pentyl 4-metyl-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-ene-17betakarboxamid, teplotu topenia 168- 170 °C.
Príklad 5
4-Oxo-3,5-sekoetian-3,20-diová kyselina
K roztoku 200 g 3-oxo-4-etien-l7beta-ové kyseliny v
3,5 I t-butanolu pri 80 °C sa pridá roztok 198,4 g uhličitanu sodného v 474 ml vody. Teplý roztok (65 °C) 948,5 g jodistanu sodného a 6,05 g permanganátu v 3,5 1 vody sa zmieša takou rýchlosťou, že sa reakčná zmes udržuje na 80 “C. Potom sa zmes pri refluxe zahrieva počas jednej ho diny. Cez noc zmes pri laboratórnej teplote nechať ustať. Potom sa anorganické soli odstránia filtráciou a koláč sa premyje 225 ml vody. Roztok 5 % vodného bisulfitu sodného sa pridá z dôvodu redukcie jódu. T-butanol sa odstráni za redukovaného tlaku a vodné rezíduum sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Separovaná živica sa extrahuje dichlórmetánom a premyje sa 5 % vodným bisulfitom sodným, roztokom saturovaného chloridu sodného a potom sa vysuší a koncentruje na nie celkom biele rezíduum (214 g). Po suspenzii rezídua v éteri a rozriedení hexanom dostaneme kryštalický materiál a to 152 g, ktorý má teplotu topenia 189 -192 °C.
Príklad 5B
3-Oxo-4-aza-5-etien-20-ová kyselina
Suspenzia 64,7 g kyseliny diovej zo stupňa 5 v 350 ml etylénglykolu sa uvedie do reakcie s 80 ml kvapalného amoniaku. Výsledný roztok sa ohreje za rýchlosti o 3 °C za minútu až na 180 °C a potom sa udržuje na tejto teplote počas 15 minút. Po schladení sa pridá 1 1 vody a zmes sa okysli 10 % kyselinou chlorovodíkovou na pH 1,5. Produkt sa vyjme a premyje vodou a potom sa nechá uschnúť na vzduchu, z Čoho potom dostaneme 57,5 g produktu s teplotou topenia 310 °C.
Príklad 50
3-Oxo-4-aza-5alfa-etian-20-ová kyselina
Roztok 136 g 5-kyselina z príkladu 5B v 16,32 ml kyseliny octovej sa hydrogenuje pri 60 °C za prítomnosti platinového katalyzátora (z 16,32 g PtO2) pri 40 psig počas 3 hodín; katalyzátor sa vyberie a roztok sa skoncentruje tak, že dostaneme 128,2 g surového produktu. Materiál sa premyje dobre troma litrami vody, odfiltruje sa a nechá sušiť na vzduchu, takže dostaneme 125 g bielej pevnej hmoty s teplotou topenia 310 °C.
Tento materiál je možné tiež dostať zmydelnením metyl 3-oxo-4-aza-5alfa-androstan-17beta-karboxylátu (metyl 3-oxo-4-aza-5alfa.etien-17beta-át/ v 7 % metanolovom hydroxide draselnom, po čom nasleduje okyslenie.
Príklad 5D N-2,4,4-Trimetyl-2-pentyl)3-oxo-4-aza-5alfa-androstane-17beta-karboxamid
Roztok 5,0 g produktu z príkladu 5C, 3,35 g dicyklohexylkarbodimidu a 3,18 g 1-hydroxybenztriazolu v 500 ml dichlórmetánu sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. Pevná látka sa separuje filtráciou a na filtrát sa potom pôsobí 2,4,4-tri-metyl-2-pentylaminom (t-oktylamin). Tento roztok sa nechá ustáť pri laboratórnej teplote počas 64 hodín. Malé množstvo tuhej látky sa vyberie a roztok sa premyje postupne 10 % vodným hydroxidom sodným, potom vodou, 10 % kyselinou chlorovodíkovou a saturovaným chloridom sodným. Po usušení a koncentrácii sa surový produkt eluuje na 240 g silikagélu 3 : 7 zmesou acetóndichlórmetan a dostaneme 5,5 g produktu s teplotou topenia 250 -251 °C.
Príklad 5E
Príklad 5D sa opakuje s využitím t-butylaminu namiesto 2,2,4-trimetyl-2-pentylaminu a dostaneme N-t-butyl 3-oxo-4-aza-5-alfa-androstane-17beta-karboxymid s teplotou topenia 274 - 276 °C.
Príklad 6
Syntéza 17beta(N-' 1 -adamantyl-karbamoyl)-4-aza-5-alfa-androst-l-en-3-ónu
100 mg 17-metylesteru (0,305 mmol) z príkladu 1 suspenduje v 3.0 ml tetrahydrofuránu (vysušeného cez molekulárne sito 3A) a potom sa pridá 183,0 mg 1-adamantanaminu (1,2 mmol). Suspenzia sa ochladí na 5 - 10 °C a potom sa pridá 590 ul 2.0 M roztoku EtMgBr v tetrahydrofuráne. Výsledná zmes sa mieša počas 10 minút a potom sa podrobí refluxu počas 1 - 2 hodín pod N2. Zmes sa ochladí na 0 °C a potom sa ďalej chladí saturovaným roztokom NH4C1 (asi 10 ml). Organická vrstva sa separuje a vodná vrstva sa extrahuje troma objemami CH2C12.
Organické vrstvy sa skombinujú, premyjú sa dvakrát vodou, dvakrát saturovaným chloridom sodným a vysušia sa nad MgSO4, odfiltrujú a odparia do sucha vo vákuu. Kryštalizácia z EtOAc dáva 75,0 mg produktu. Rekryštalizácia z MeOH a vysušení pri 110 °C počas 2 hodín/0,1 mm viedlo k produktu, ktorého teplota topenia je medzi 305 až 306 °C. Molekulárna hmotnosť (pri FAB) je M+ = 451. Vypočítané 451.
Kalkulácia pre C29H42N2O2:
C,77,28; H,9,40; N,6,21 Nájdené: C,76,84; H,9,73; N,5,93
Príklad 7
Syntéza 17 beta (N-2-adamantyl-karbamoyl)-4-aza-5-alfa-androst-l-en-4-ónu
Podľa uvedeného všeobecného postupu v príklade 6 sa postupuje, ale s použitím 2-adamantaminu (pripraveného vhodnou neutralizáciou hydrochloridu a extrakciou a izoláciou EtOAc/ namiesto 1-adamantaminu, pričom sa robí reflux skôr 7 hodín ako 1 - 2 hodiny a tak sa pripraví zlúčenina, ktorá má teplotu topenia 284 - 285 °C.
Príklad 8
Syntéza 17beta (N-l-adamantylkarbamoyl)-4-aza-5-alfaandrostane-3-ónu
100,0 mg derivátu adamantylu pripraveného podľa postupu z príkladu 6 sa rozpustí v 5,0 ml suchého tetrahydrofuránu. 300 mg 5 % Pd/G sa pridá a zmes sa hydrogenuje počas 6 hodín pri laboratórnej teplote a 40 psig. Potom sa zmes prefiltruje celitom, koláč sa premyje trikrát tetrahydrofuránom a rozpúšťadlo sa odparí pod vákuom tak, že dostaneme 97,0 mg surového produktu s uvedeným názvom. Nukleárna magnetická rezonancia preukázala neprítomnosť olefínov. Surový materiál sa premiestni do kolóny z 15,0 g silikagélu a eluuje sa zmesou 1 : 1 (CH2C12: acetón).
Jednotlivé získané frakcie boli podrobené chromatografii na tenkej vrstve a výťažok bol 77,98 mg. Nukleárna magnetická rezonancia bola v dokonalej zhode s navrhnutou štruktúrou. Po rekryštalizácii z EtOAc bol výťažok 65,59 mg uvádzaného produktu, s teplotou topenia medzi 323 - 324 °C.
Kalkulácia pre C29H44O2N2 1/4 H2O
C, 76,10; H, 9,81; N, 6,13. Nájdené: c, 75,91; H, 9,97; N, 6,06.
Príklad 9
Syntéza 17 beta N-l-adamantylkarbamoyl-4-metyl-4-oza-5alfa-ondrost-1 -en-3-ónu
K 120 mg tiopyridyl esteru z príkladu 3 suspendovaného v 20 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá 175,0 mg 1 -adamantanaminu pod N2. Reakcia sa robí pri laboratórnej teplote počas 16 hodín pod N2. Reakcia sa monitoruje chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu pri využití 1 : 1 acetón : hexán. Produkt sa separuje chromatografiou na tenkej vrstve 20 x 20 xm, 1000 /rm silikagélovej doske a eluuje sa zmesou 1 : 1 (acetón : hexán).
Produkt kryštalizuje z etylacetátu a dáva 50.0 mg čistého materiálu s teplotou topenia 202 - 205 “C.
Molekulárna hmotnosť (FAB) preukázaná 465, kalkulovaná: 465.
Rekryštalizácia dáva 19.14 mg uvedeného produktu s teplotou topenia 202 - 202 °C.
Kalkulácia pre C30H44N2O2.H2O
C, 74,64; H, 9,60; N, 5,80 Nájdené: C, 74,32; H, 9,47; N, 5,89
Príklad 10
Hydrolýza metyl-3-oxo-4-aza-5alfa-androstanu-17beta-karboxylátu
17beta androstane karboxylát ako východiskový materiál z príkladu 1 bol hydrolyzovaný 7 % KOH v izopropanole alebo vodnom metanole, potom bol okyslený tak, aby sme dostali zodpovedajúcu 17 beta karboxylovú kyselinu, ktorá bola použitá v príklade 11.
Príklad 11
N-( 1 -adamantyl)-3-oxo-4-aza-5alfa-androstane-l 7betakarboxamid
Roztok 5,0 g produktu z príkladu 10, 3,35 g dicyklohexylkarbodiimidu a 3,18 g 1-hydroxybenztriazolu v 500 ml dichlórmetáne sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Filtráciou sa separuje pevná látka na filtrát a na filtrát sa pôsobí 1-adaTento roztok sa nechá ustáť pri laboratórnej teplote počas 64 hodín, potom sa sfíltruje a roztok sa premyje postupne 10 % kyselinou chlorovodíkovou a saturovaným vodným chloridom sodným. Po usušení s MgSO4 sa urobí filtrácia a koncentrácia. Surový produkt sa eluuje na 240 h silikagélu zmesou 3 :7 (acetóndichlórmetan) tak, aby sme dostali 5,6 g uvedeného produktu s teplotou topenia 323 až 324 °C.
Príklad 12
Syntéza Benztriazol-1 -yl-3-oxo-4-metyl-4-aza-5alfa-androstan-17 betakarboxylátu
Suspenzia 83,7 g metyl-3-oxo-4-metyl-4-aza-5-alfa-androstane-17 beta karboxylátu (pozri Rasmusson a kol. J. Med. Chem. 29, 2298 - 2315) bola hydrolyzovaná 7 % KOH vo vodnom metanole, potom nasledovalo okyslenie tak, aby výsledným produktom bola zodpovedajúca 17 beta karboxylová kyselina.
Kyselina bola ihneď konvertovaná na benzo-triazyl-1-yl-3-oxo-4-metyl-4-aza-5-alfa androstane 17 beta karboxylát, ako je to opísané v príklade 13. Aktivovaný ester (derivát benzotriazoylu) bol vyčistený chromatografiou na tenkej vrstve (4 dosky 20 cm x 20 cm x 20 cm x 1000 gm silikagél) a eluovaný 4 : 96 (MeOH-CHCkj). Izolovaný produkt bol premytý éterom tak, že výsledný produkt bol aktívny ester s teplotou topenia 198 - 200 °C za rozpadu.
Príklad 13
Syntéza 17beta(N-1 -adamantylkarbamoyl)-4-metyl-4-aza-5 -alfa-androstan-3 -ónu
100,0 mg 4-metyl-4-aza-benzotriazolderivátu pripraveného podľa opisu v príklade 12 bolo rozpustené v 20,0 ml CH2C12. Z dôvodu vyčistenia roztoku sa pridá 127 mg 1-adamantaminu. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote pod N2.
Kryštalizácia z EtOAc po sfiltrovaní roztoku teflon afrodiskom GS poskytla 26,32 mg danej zlúčeniny s teplotou topenia 210 - 217 °C. Produkt bol ďalej vyčistený na 1,0 g silikagélovej kolóne (EM silikagél) zmesou 1 : 1 (acetónhexán) a po rekryštalizácii (etylacetát) bol výťažok 21,75 mg bielych ihličiek uvedeného produktu s teplotou topenia 203 až 205 °C.
Kalkulácia pre C30H46H2O2.1,5.H2O
C, 73,58; H, 9,68; K, 5,62 Nájdené: C, 73,15; H, 9,30; N, 5,67
Príklad 14
Diastereometrická syntéza 17beta-N-cxo-2-norbomanyl-karbamoyl-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-ónu
100,0 mg zodpovedajúceho 4-H tiopyridylesteru z príkladu 3 pripraveného podľa tohto postupu, ale s využitím 4-H metylesteru, ktorý bol produktom z príkladu 1 (pozri Rasmusson a kol. J. Med. Chem., zväzok 29, str. 2298 až 2315 (1986), bol rozpustený v 3,0 ml suchého tetrahydrofuránu pod N2. Z dôvodu vyčistenia roztoku so pridá 477 gl (±) racemického exo-2-aminonorboranu. Reakcia prebiehala 16 hodín pri laboratórnej teplote a pod N2. Reakčná zmes bola vyparená do sucha vo vákuu. Rezíduum bolo rozpustené v chloroforme. Organická vrstva bola premytá
2,5 N kyselinou chlorovodíkovou trikrát, trikrát vodou, trikrát saturovaným roztokom NaCl, vysušená MgSO4, prefiltrovaná, odparená do sucha vo vákuu tak, aby dala 56,3 mg racemickej diastereometrickej zmesi.
Surový produkt bol podrobený chromatografii na tenkej vrstve (2 platne, 20 cm x 20 cm x 500 um silikagélu) a eluovaný zmesou 70 : 30 (CHC13 : acetón) tak, aby táto zmes dala 43,4 mg uvedeného produktu. Rekryštalizácia z EtO -Ac poskytla 30 mg produktu, teplota topenia bol 245 až 245,9 °C.
Nukleárna magnetická rezonancia (CDC13) potvrdila uvádzanú štruktúru.
FAB hmotnostné spektrum kalkulované pre C26H38O2N2: m/e 411, nájdené 411.
Kalkulácia pre C26H3SO2N2. H2O
C, 72,82; H, 9,40; N, 6,58 Nájdené: C, 73,21; H, 9,20; N, 6,25
Príklad 15
Syntéza 17beta (N-l-adamantylmetylkarbamoyl)-4-aza-5-alfa-androst-1 -en-3 -ónu
200,0 mg 4-H tiopyridyl aza steroidu podľa príkladu 14 suspenduje v 2,0 ml suchého tetrahydrofuránu.
K suspenzii sa pridá 400 ul 1-aminometylénadamantanu injekčnou striekačkou pri laboratórnej teplote a pod N2. Po niekoľkých minútach dostaneme číry žltý roztok a po 1/2 hod. dôjde k vyzrážaniu. Reakcia sa nechá prebiehať cez noc pod N2. Potom sa rozriedi CH2C12, premyje sa 10 % NaOH dvakrát a potom H2O dvakrát, potom nasleduje premytie 10 % kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát), vodou (dvakrát) a nakoniec dvakrát nasýteným roztokom NaCl.
Organická vrstva sa usuší nad MgSO4, prefiltruje sa, a koncentruje sa vo vákuu, aby sa získal žiadaný produkt, ako to dokazuje nukleárna magnetická rezonancia; z EtOAc rekryštalizuje 149,0 mg produktu s teplotou topenia 255 až 257 °C za rozpadu. FAB hmotnostné spektrum, kalkulované m/e 464 + 1 = 465. Nájdené: 465.
Príklad 16
Syntéza 17beta (N-2-adamantylkarbamoyl)-4-aza-5-alfa-androstan-3-ónu
Zmes 1,09 h 17 beta-N-2-adamantylkarbamoyl-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-ónu (pozri príklad 10-príprava), 150 ml etanolu a 1,0 g 30 % Pd/C bola cez noc hydrogenovaná za trepania po 45 psig. Suspenzia bola prefiltrovaná z dôvodu odstránenia katalyzátory a vysušená do sucha tak, že vzniklo sivé rezíduum. Toto rezíduum bolo podrobené chromatografii na kolóne naplnenej silikagélom 20 ml so zmesou 40 : 60 acetón/ metylénchlorid ako eluant a výťažok pozostával z 1,0 g tuhej látky s teplotou topenia 294 - 296 °C. Kalkulácia pre C.qH^NjC^ . 0,2 H2O
C, 76,33; H, 9,80; N, 6,14; Nájdené: C, 76,23; H, 9,86; N, 5,92.
Spektrálna hmotnostná analýza s ionizáciou nárazom elektrónov preukázala molekulovú hmotnosť 452.
Príklad 17
Syntéza 17beta(N-2-adamantylkarbamoyl)-4-aza-4-metyl-5 alfa-androst-1 -en-3-ónu
Suspenzia 500 mg v 17beta(N-adamantylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-ónu, pripravená podľa príkazu 16, 10 ml na site usušeného DMF, 140 mg NaH sa zahrievali a miešali pri teplote 70 °C pod N2 počas 18 hodín. Potom sa zmes vychladila na laboratórnu teplotu a potom sa pridalo 0,4 ml metyljodidu po kvapkách za stáleho miešania, v čom sa pokračovalo po 3 hodiny pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa potom schladila na laboratórnu teplotu a nasledovalo pridanie 15 ml vody. Zmes bola extrahovaná trikrát 20 ml CH2CI2. Organické vrstvy sa skombinovali, premyli so soľankou, vysušili sa a odparili do sucha tak, že výsledkom bolo biele kryštalické rezíduum. Nasledovala rekryštalizácia z etylacetátu/CH2Cl2 a konečným výťažkom bola biela tuhá látka s teplotou topenia 246 - 248 °C. Kalkulácia C, 76,65; H, 9,56; N, 5,95;
Nájdené C, 76,50; H, 9,75; N, 5,84. Kalkulácia pre C30H44N2O2.0,3 H2O.
Hmotnostná spektrometria preukázala molekulovú hmotnosť 464.
Príklad 18 Syntéza 17beta-(N-2-adamantylkarbamoyl)-3-oxo-4-metyl-4-aza-5alfa-androstanu
17beta-2-adamantylkarbamoyl-4-metyl-4-azo-androstan-l-en-3-ón (200 mg), pripravený podľa postupu v príklade 17 sa vloží do 25 ml absolútneho etanolu s 300 mg 30 % Pd/G hydrogenačného katalyzátora. Suspenzia sa ustála cez noc pod 40 psig. Potom sa suspenzia sfiltrovala a filtrát sa odparil do sucha. Rezíduum rekryštalizovalo z horúceho etylacetátu a výťažok predstavovala biela tuhá látka s teplotou topenia 113 - 115 °C.
Kalkulácia pre C32H5ON2O3.5 EtOAc
C, 75,24; H, 9,86; N, 5,48; Nájdené: C, 75,07; H, 9,52; N, 5,28.
Hmotnostná spektrometria určila molekulárnu hmotnosť 466 pre nesolvatovanú molekulu.
Príklad 19
Syntéza 17beta-(N-metyl-N-2-adamantyl)karbamoyl-4-metyl-4-aza-androst-1 -en-3-ón
17beta-N-2-adamantyl karbamoyl-4-aza-androst-l -en-3-ón (5,0 g) a 1,5 g hydridu sodného v 100 ml suchého tetrahydrofuránu sa mieša pod suchým dusíkom počas troch hodín pri 40 °C. Reakcia bola schladená na laboratórnu teplotu a asi 4 ml metyljodidu sa po kvapkách pridalo, potom zmes pri laboratórnej teplote stála jednu hodinu. Potom sa reakčná zmes ochladila v ľadovom kúpeli a pridal sa veľký prebytok vody cca 250 ml. Vodná zmes sa extrahovala CH2C12 (trikrát 100 ml), organické extrakty sa skombinovali, premyli vodou, soľankou a potom odparili do sucha, aby sa získal surový produkt. Surový produkt so eluoval na HPLC chromatografickej kolóne (Si géli) zmesou 10:1 acetón : CH2CI2 a docielili sa dva piky s retenčnými časmi 3 CV(B) a 3,8 CV(A). Pik (A) sa analyzoval ako 4-metyláza produktu z príkladu 15. Druhý produkt (B) bol analyzovaný ako 4-metyláza-17beta-N-metyl-N-2-adamantyl/karbamoyl analóg, t. j. daná zlúčenina s teplotou topenia 163 - 165 °C.
Kalkulované pre C3IH46N2O2 C, 77,77; H, 9,68; N, 5,85 Nájdené : C, 77,29; H, 9,79; N, 5,77.
Hmotnostná spektrometria preukázala molekulovú hmotnosť 478.
Príklad 20 Syntéza 17beta-(N-metyl-N-2-adamantylkarbatnoyl)-4-aza-4-metyl-androstan-3-ón
Surová reakčná zmes z príkladu 19 (4,6 g) sa rozpustí v 200 ml etanolu a spolu s 1,0 g 30 % Pd/C sa hydrogenuje za 40 - 45 psig pri laboratórnej teplote cez noc. Zmes sa odfiltruje, rezíduum sa premyje etanolom. Etanolový roztok sa odparí do sucha a dostaneme surovú zmes. Rekryštalizáciou tejto zmesi z CH2C12 (dietyléter)hexán sa dostane 800 mg čistej zlúčeniny monometylandrostanu z príkladu 16 s teplotou topenia 113 - 115 °C. Druhá a tretia dávka sa kombinuje s materským lúhom a potom sa podrobí chromatografii HPLC ako v príklade 17, aby sa dosiahlo dimetylovaného produktu s teplotou topenia 180 - 182 °C. Kalkulácia pre C31H4SN2O2
C, 77,45; H, 10,06; N, 5,83 Nájdené: C, 77,26; H, 9,87; N, 5,82
Hmotnostná spektrometria preukázala molekulovú hmotnosť 480.
Príklad 21
N-t-Butyl androst-3,5-diene-17beta.karboxamid-3-karboxylová kyselina
a) N-t-butyl androst-3,5-diene-3-bromo-17beta-karboxymid
Do roztoku kyseliny oxalovej (0,0011 mol, 0,1 g) a oxalylbromidu (0,211 mol, 3 ml) v 15 ml na site usušenom toluéne sa pridáva počas jednej hodiny 1 g (0,003 mol) androst-4-ene-3-one-17beta-karboxylovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote po 2 hodiny a potom so koncentruje vo vákuu. Prebytočný oxalylbromid sa odstráni azeotropickou destiláciou toluénom. Výsledný hnedý olej sa redisolvuje v toluéne, ochladí sa na 0 °C a potom sa po kvapkách pridá 10 ml t-butylaminu (7,0 g) v 10 ml toluénu počas 15 minút. Sotva sa prídavok dokončí, reakčná zmes sa mieša 15 minút pri 0 °C a potom sa udržuje pri -20 °C počas 19 hodín. Reakčná zmes sa potom ohreje na laboratórnu teplotu a mieša sa pri 25 °C počas jednej hodiny. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu. Rezíduum sa rozdelí na chloroform (vodu, vrstvy sa spolu pretrepú a separujú a potom sa vodná fáza dvakrát spätne extrahuje chloroformom. Skombinované organické extrakty sa premyjú vodou (2 x) a potom sa vysušia bezvodým síranom horečnatým. Surový produkt sa vyčistí plameňovou chromatografiou na silikagéli a elúcia 20 % etylacetátu v hexáne dáva 1,06 g žiadanej zlúčeniny, čo je biela tuhá látka.
b) N-t-Butyl Androst-3,5-diene-17beta-karboxymid-3,karboxylová kyselina
K roztoku N-t-Butyl Androst-3,5-dicne-3-bromo-17betakarboxamidu (0,5 g 0,00115 mol) v 5 ml tetrahydrofuránu, ochladenom na -78 °C (kúpeľ suchý ľad/acetón) pod argónom, sa po kvapkách pridá 1,5 ml (0,00375 mol) 2,5 M roztoku n-butyllítia v hexáne, Reakčná zmes sa pri tejto teplote mieša počas 1 hodiny a potom sa prebubláva kysličníkom uhličitým počas 45 minút vo veži s koncentrovanou kyselinou sírovou. Reakčná zmes sa potom nechá ohriať na laboratórnu teplotu a potom sa rozriedi vodou, vodným roztokom HCI a chloroformom. Vrstvy sa spolu pretrepú a potom sa separujú, pričom sa vodná fáza spätne extrahuje chloroformom (2 x). Kombinované organické extrakty sa premyjú vodou (2 x) a soľankou (1 x) a potom sa vysušia bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlá sa odstránia za redukovaného tlaku a dostaneme 0,6 g surovej tuhej látky. Tento materiál sa rozmieša na kašu s hexánom a izoluje sa biela tuhá látka (0,43 g). Žiadaná zlúčenina sa rekryštalizuje z acetonitrilu a má teplotu topenia 247 - 250 °C.
Kapitola 2 Príklad 1
Metyl 3-oxo-4-aza-5a-androst-1 -ene-17beta-karboxylát
Suspenzia 83,7 g metyl 3-oxo-aza-5a-androstane-17-karboxylátu+ a 126,5 benzénselénového anhydridu v 2,09 1 chlórobenzénu sa ohrieva pri refluxe počas 2 hodín. Spätný chladič sa prepne na destilačnú hlavu a zmes sa pomaly destiluje, aby sa odstránila voda, ktorá sa behom reakcie vytvorila (2 hodiny). Roztok sa odparí a zostane 198 g rezídua za mokra. Rezíduum ako roztok v dichlórmetáne sa premyje roztokom saturovaného vodného NaHCO3, a saturovaným roztokom NaCl, potom so vysuší a odparí na
172,4 g. Tento materiál sa podrobí chromotografii na 2,56 kg silikagélu, pričom sa najprv eluuje dichlórmetánom (5 litrov) a potom zmesou 4 : 1 dichlórmetánu - acetónu. Žiadaný produkt sa eluuje 8 litrami uvedeného rozpúšťadla a vysuší sa do sucha vo vákuu tak, že dostaneme 53,4 g tuhej látky. Tá sa premyje dietyléterom a vysuší sa na 49,5 g žiadaného produktu s teplotou topenia 278 - 280 °C.
+ Rasmusson Johnston a Arth. - US patent 4 377 584, marec 22m 1983
Príklad 2
5-(2-Pyridyl)-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-1 -ene-17beta-tiokarboxylát
Suspenzia 25,0 g uvedeného produktu z príkladu 1 sa zmydelňuje 12,5 g KOH v 150,0 ml CH3OH-H2O v pomere 5 : 1 za refluxných podmienok počas štyroch hodín pod N2. Zmes sa ochladí na 25 °C a okyslí na pH <2. Voda (175 ml) sa postupne pridáva za miešania, až sa vytvorí kryštalická zrazenina, ktorá sa potom
Po vysušení tvoril produkt 25 g a mal teplotu topenia 313 až 315 °C za rozpadu.
Surová suchá kyselina (23,0 g) sa suspenduje v 210 ml toluénu a k suspenzii sa pridá trifenylfosfin (56,0 g) a 2,2-dipyridyl disulftd (48,3 g) a zmes sa miešala pri 24 °C cez noc pod N2. Reakčná zmes sa potom premiestnila do kolóny so silikagélom (1,3 kg) a bola eluovaná zmesou 1 : 1 (acctón-(CH2Cl2). Žiadaný tioester bol pomaly eluovaný a po premytí éterom sa získalo 26,8 g uvedeného produktu s teplotou topenia 232 - 235 °C.
Príklad 3
22-Metyl-4-aza-21 -nor-5 alfa-chol-1 -ene-3,20-dion
K roztoku 7,2 g S-(2-pyridyl)-3-oxo-4-aza-5alfa-androst-l-ene-17beta tiokarboxylát v 288 ml tetrahydrofuránu sa pridá pri -78 °C 33,6 ml 1,3M S-butylmagnéziumchloridu. Po 30 minútach pri -78 °C sa nechá roztok ohriať na laboratórnu teplotu a pôsobí sa na neho roztokom saturovaného vodného NaCl. Produkt sa extrahuje v dichlórmetáne a premyje sa saturovaným vodným roztokom NaCl a 10 % vodným roztokom NaOH, potom sa vysuší a skoncentruje. Rezíduum sa eluuje na 430 g silikagélu s 9 : 1 dichlormetanacetón a dáva 54,5 g žiadaného produktu s teplotou topenia 246 - 249 °C.
Keď sa postup opakuje s využitím ďalej uvedených reagencií, dostaneme uvedený produkt:
Východiskový materiál Reagencie Produkt
S-(2-pyridyl)3-oxo-4-aza-5a-androst-l -ene-170-tiokarboxylát 2-pyrrolyl magnézium chlorid 170-(2-pyrolylkarbonyl-4-aza-5a-androst-l-ene-3-on; b. t. 294 - 296 °C
S -(2-pyridyl) 3 -oxo-4-metyl-5a-androst-l-ene-170-tiokarboxylát sec-butyl magnézium chlorid 4,22-dimetyl-4-aza-21-nor-5a-chol-l-ene-3,2o-dion; b. t. 134- 136 °C
S-(2-pyridyl)3 -oxo- -4-metyl-4-aza-5a-androst-l-ene-170-tiokarboxylát 2-pyrolyl magnézium chlorid 4-metyl-170-(2-pyrolylkarbonyl)-4-aza-5a-an-drost-l-ene-3-on b. t. 234 až 238 °C
S-(2-pyridyl)3-oxo-4-azo-5a-androst-ene-17/3-tiokarboxylát izobutyl magnézium chlorid 23-metyl-4-aza-21-nor-5a-cholane- -3,20-dion b. t. 220 - 222 °C
Príklad 4
22-Metyl-4-aza-21-nor-5alfa-chol-l-ene-3,20-dion
alternatívny spôsob
Roztok 21 g 22-metyl-4-aza-21-nor-5alfa-cholan-3,20 dionu a 29,49 g bonzénselénového anhydridu v 552 ml chlorobenzénu sa refluxuje za separácie vody počas 4 hodín. Zmes sa skoncentruje a rezíduum sa znovu rozpustí v dichlórmetáne. Po premytí 10 % vodným hydroxidom sodným, potom 10 % kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným vodným chloridom sodným sa roztok vysuší a skoncentruje na 45 g žltého rezídua. Toto rezíduum sa chromatografuje na 1,5 kg silikagélu v dichlórmetáne a eluuje sa etylacetátom tak, že dostaneme 10,6 g žiadaného produktu s teplotou topenia 240 - 251 °C.
Keď sa postup opakuje s využitím 23-metyl-4-aza-21-nor-5alfa-cholane-3,20 dionu ako východiskového materiálu, dostaneme produkt 23-metyl-4-aza-21-nor-5alfahol-1 -ene-3,20-dion s teplotou topenia 283 - 286 °C.
Príklad 5
17beta (fenylkarbonyl-4-aza-5-alfa-androst-l -ene-3-ón
K miešanej suspenzii 43 g S-2-pyridyl-3-oxo-4-aza-5-alfa-androst-l-ene-17-beta-tiokarboxylát v 500 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri -78 °C pridáva roztok tetrahydrofuránu zo 157 ml 2n fenylmagnéziumchlorídu počas 60 minút. Po miešaní pri teplote -78 °C po 60 minút sa zmes ohreje na -30 °C a pridá sa 10 % kyselina chlorovodíková, pričom sa teplota udržuje pod -20 °C. Po ohreve na 0 °C sa zmes rozriedi 2000 ml vody a extrahuje sa 4000 ml dichlórmetánu po častiach. Organická vrstva sa následne premyje vodou, IN hydroxidom sodným, vodou a nasýteným chloridom sodným. Usuší sa s MgSO4 a po koncentrácii dostaneme 37,5 g surového produktu. Rekryštalizácia z dichlórmetane/etylacetátu potom dáva žiadaný produkt -30,4 g, 77 % výťažok, s teplotou topenia 290 - 291 °C.
kalkulácia nájdené
N 3,61 3,56
C 77,48 77,16
H 8,26 8,19
Príklad 6
17beta-4-fluorofenylkarbonyl-4-aza-5-alfa-3ndrost-l -ene-3-ón
Opakuje sa postup z príkladu 5 s výnimkou použitia p-fluorofenylmegnéziumbromidu ako Grignardovho činidla a tak dostaneme uvedený produkt s teplotou topenia 315 až
315,5 °C.
Príklad 7 17beta-cyklohexylkarbonyl-4-aza-5-alfa-androst-l-ene-3-ón
Suspenzia 34,8 g tiopyridylesteru z príkladu 2 v 700 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridáva pri -65 °C 130 ml 2M éterového roztoku cyklohexylmagnéziumchloridu počas 20 minút. Po miešaní pri -70 °C počas 60 minút sa roztok ohreje a mieša sa pri -10 °C počas 60 minút. Zmes sa rozriedi 500 ml dichlórmetánu a potom sa po kvapkách ďalej pridáva dichlórmetán, fázy sa separujú a organická vrstva sa následne premyje vodou, 1 ON hydroxidom sodným, vodou a saturovaným roztokom chloridu sodného. Organický roztok bol odfarbený aktívnym uhlím, prefiltrovaný a koncentrovaný na rezíduum, ktoré kryštalizovalo z etylacetátu tak, aby výťažok bol 28,2 g žiadanej zlúčeniny s teplotou topenia 271,5 - 277 °C.
Príklad 8
Zlúčenina z príkladu 7 bola tiež pripravená týmto postupom:
Ku zmesi 150 g metyl-3-oxo-4-aza-5-alfa-androst-l-enebetakarboxylátu v 2800 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa za miešania pridáva pri teplote menšej ako 0 °C 678 ml 2 N éter-roztoku cyklohexylmagnéziachloridu. Tento roztok sa refluxuje počas 6 hodín. Reakčná zmes ochladená na menej ako 10 °C sa okyslí 10 % roztokom a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa následne premyje vodou, saturovaným NaHCO3, roztokom a saturovaným roztokom NaCl. Potom nasleduje vysušenie (MgSO4) a odparenie a dostaneme 163 g surového cyklohexylketónu. Rekryštalizácia z dichlórmetanu/etylacetátu dáva 131 g čistého materiálu s teplotou topenia 269 - 270 °C.
kalkulované nájdené
N 3,61 3,61
C 77,37 77,37
H 9,74 10,13
Príklad 9
17beta-(cyklopentylkarbonyl)-4-aza-5-aifa-androst-l -ene-3-ón
Keď sa opakuje postup podľa príkladu 7 alebo 8 pri využití cyklopentylmagnéziumchloridu, dostaneme uvádzanú zlúčeninu s teplotou topenia 272 - 2T3 °C.
kalkulované nájdené
N 3,66 3,78
C 75,25 74,89
H 9,60 9,54
Príklad 10
17-beta-(cyklobutylkarbonyl)-4-aza-5-alfa-androst-l-ene-3-ón
Keď sa opakuje postup podľa príkladu 7 alebo 8 pri využití cyklobutylmagnéziumchloridu, dostaneme uvádzanú zlúčeninu s teplotou topenia 288 - 289 °C.
kalkulované nájdené
N 3,94 3,87
C 77,71 78,06
H 9,36 9,61
Príklad 1 1
Syntéza 17-beta-(4Fenylbenzoyl]-4-aza- -5a-androst-l-i
-ónu
K suspenzii 258,0 mg suchých aktivovaných horčíkových hoblín v 5,0 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá 932,0 mg 4-bromobifenylu v 5,0 ml suchého tetrahydrofuranu pod N2. Reakcia prebiehala v ultrazvukovom kúpeli pri teplote v rozmedzí od 24 do 30 °C. K dobre premiešanej zmesi sa pridá po kvapkách 30 ml 1,2-dibrómetan/N2. Potom reakcia prebiehala po 1 až 1 1/2 hod. pri 28 °C/N2. Koncentrácia Grignardovho činidla bola 4,0 mmol v 10,0 ml suchého tetrahydrofuránu.
Steroid z príkladu 2 (205,0 mg, 0,5 mmol tiopyridylester) bol suspendovaný v 2,0 ml suchého tetrahydrofuránu, ochladený, na -80 °C a 3,80 ml uvádzaného Grignardovho činidla bolo injekčnou striekačkou pridávané do steroidnej suspenzie počas 5-10 minút/N2. Reakcia prebiehala asi 1 hodinu pri -80 °C/Np a potom pri -10 °C po ďalšiu hodinu za N2. Roztok bol rozriedený 10,0 ml metylénchloridu a potom ochladený nasýteným vodným roztokom NH4C1 na pH = 4. Organické vrstvy sa separovali, premyli sa trikrát vodou, trikrát nasýteným chloridom sodným, usušený nad MgSO4 prefiltrovaný a vysušený vo vákuu, takže výťažok bol 156,2 mg surového produktu. Kryštalizácia z StOAc potom poskytla uvedený produkt v 98,58 mg, s teplotou topenia 290,5 °C.
Kalkulácia pre C31H35NO2
C, 82,08; H, 7,78; N, 3,09; Nájdené: C, 81,84; H, 8,01; N, 3,06
FAB kalkulácia pre C31H35NO2: 453, nájdené: 453.
Príklad 12 17beta-(3-fenylbcnzoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ón
K suspenzii 258,0 mg suchých aktivovaných horčíkových hoblín v 8,0 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá 932,0 mg 3-bromobifenylu v 2,0 ml suchého tetrahydrofuránu za N2.
Reakcia prebieha v ultrazvukovom kúpeli pri teplote od 25 do 30 °C. K dobre premiešanej zmesi sa po kvapkách pridáva 30 ml 1,2 dibromoetanu/N2. Koncentrácia Grignardovho činidla bola 4 mmol v 10,0 ml suchého tetrahydrofuránu.
Steroid z príkladu 2 205,0 mg (0,5 mmol) sa suspenduje v 2,0 ml suchého tetrahydrofuránu, ochladí sa na -80 °C a pripravené Grignardovo činidlo 3,80 ml sa pridáva injekčnou striekačkou ku steroidnej suspenzii počas 5 až 10 minút/N2. Reakcia potom prebieha 1 hodinu pri -80 °C/N2 a potom pri -10 °C ďalšiu hodinu/N2. Roztok bol rozriedený 10,0 ml metylénchloridu a ochladený nasýteným vodným roztokom NH4CI na ph = 4. Organické vrstvy sa separovali, premyli trikrát vodou, trikrát nasýteným chloridom sodným, vysušené nad MgSO4, prefiltrované a odparené vo vákuu. Kryštalizácia z etylacetátu poskytla 122,84 mg produktu. Materiál bol vyčistený na 20,0 g silikagélovej kolóne pri využití zmesi 70 : 30 (CHCl3-acetón) ako eluentu tak, že výťažok uvádzaného materiálu bol 117,0 mg s teplotou topenia 184 - 185°.
Kalkulácia pre C3lH35NO2
C, 82,08; H, 7,78; N, 3,09; Nájdené: C, 82,28; H, 8,04; N, 2,98
FAB: Kalkulácia pre C31H35NO2: 435, nájdené: 435.
Príklad 13
Syntéza 17beta-(4-Metyltiobenzoyl)-4-aza-5-alfa-androst-l-en-3-ónu
K suspenzii 250,0 mg suchých aktivovaných horčíkových hoblín v 8,0 ml suchého tetrahydrofúránu sa pridá 812,0 mg p-promo - fenylmetylsulfidu v 3,0 ml suchého tetrahydrofúránu pod N2. Reakcia prebiehala v ultrazvukovom kúpeli pri rozmedzí teplôt 24 - 30 °C. K dobre rozmiešanej zmesi sa po kvapkách pridá 40 ul 1,2-dibrómetan/N2. Reakcia potom prebieha 1 až 1 1/2 hodiny pri 29 °C/N2. Koncentrácia Grignardovho činidla bola 4,0 mmol v 10 ml suchého tetrahydrofúránu.
Steroid z príkladu 2, t. j. pyridyltioester, 205 mg bol suspendovaný v 2,0 ml suchého tetrahydrofúránu, ochladený na -8 °C a pripravené Grignardovo činidlo sa pridávalo pomocou injekčnej striekačky k steroidnej suspenzii počas 5-10 minút/N2. Potom prebiehala reakcia počas 1 hodiny pri -80 °C/N, a potom pri -10 °C po ďalšiu hodinu/N2. Roztok bol rozriedený 10,0 ml metylénchloridom a ochladený nasýteným vodným roztokom NH4C1 na pH = 4. Organické vrstvy sa separovali, premyli trikrát vodou, trikrát nasýteným chloridom sodným, vysušený nad MgSO4 prefiltrovaný a odparený vo vákuu tak, aby dali 105,0 mg surového produktu.
Surový produkt bol chrómatografovaný na TLC (jedna doska 20 cm x 20 cm x 20 cm x 1000 um silikagélu) eluovaného 80 : 20 (CH2Cl-acetónom) tak, aby zostalo 66,0 mg materiálu. Kryštalizácia z EtOAc potom poskytla 45,0 mg uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 286 - 287 °C. FAB: pre C26H33NO2S (kalkulované 424, nájdené 424.
Príklad 14
Syntéza 17/3-(4-metylsulfmylbenzoyl) a 4-metylsulfonylbenzoyl-4-aza-5alfa-androst-1 -en-3-ónu
A. Oxidácia
19,91 mg metyltioproduktu z príkladu 13 sa rozpusti v
2,5 ml CH2C12, vychladí sa na 0 - (-2) °C a pôsobí sa na neho roztokom 9,6 mg m-chloroperbenzoovej kyseliny v 1,0 ml CH2C12 počas 4 minút. Po miešaní počas 1 hodiny pri 0 (-2)°C sa reakcia rozriedi 10 ml CH2C12. Vrstvy sa následne premývajú 2,5 % NaHCO3, H2O a nasýtenými roztokmi NaCl. Organická vrstva sa usušila nad MgSO4 cez noc, filtrovala sa a odparila vo vákuu, takže výťažok bol 17 mg produktu. Kryštalizácia z EtOAc poskytla 11,8 mg uvedenej zlúčeniny, tuhú látku s teplotou topenia 313 - 313,5 °C. Kalkulácia pre C26H33NO3S. 1/4 H2O
C, 70,31; H, 7,60; H, 3,15; Nájdené: C, 70,47; H, 7,70; N, 3,00
FAB pre C26H33NO3S kalkulovaná na 440, nájdená 440.
Sulfón
Pätnásť percent (15 %) zodpovedajúceho sulfónu 17beta-(4-metylsulfonylbenzoyl) derivátu bolo izolované chromatograficky z reakcie ako vedľajší produkt. Rekryštalizácia z EtOAc poskytla tuhú látku s teplotou topenia 279 až 279,5 °C. Molekulová váha preukázaná FAB je 456, kalkulovaná 456.
Kalkulácia pre C26H33NO4S.0,25 H2O
C, 67,87; H, 7,28; N, 3,04
Nájdené: C, 67,96; H, 6,72; N, 2,95
Príklad 15
Syntéza 17-beta-(4-acetoxymetyltiobcnzoyl)-4-aza-5alfa-androst-1 -en-3-ónu
Trifluoroacetanhydrid (165 μί) bol rozpustený v 780 μί acetanhydridu a udržovaný po 5 hodín pri laboratórnej teplote.
K 300 μί uvedeného roztoku zmesi anhydridov sa za miešania pridáva 34,15 mg čistého sulfoxidu z príkladu 14. Po niekoľkých minútach sa ďalej pridáva 54,0 ul 2,6-lutidínu a reakcia sa nechá ustáť pri laboratórnej teplote pod N2 po 17 hodín.
Za redukovaného tlaku sa odstránia tekuté anhydridy a zostávajúce rezíduum sa extrahuje (4 x CHC13). Tieto extrakty sa premyjú postupne zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, 5 % roztokom NaHCO3 trikrát, vodou taktiež trikrát a nakoniec nasýteným roztokom NaCl, potom sa rezíduum vysuší na MgSO4, prefiltruje a roztok sa odparí do sucha vo vákuu tak, že výťažok je 42,1 mg surového produktu.
Surový produkt zo stupňa A sa chromatografiou na silikagéli vyčistí pri použití zmesi 95 : 5 (CHCl3-acetón) ako i eluantu a potom sa kryštalizáciou získa tuhá látka z EtOAc v množstve 17,8 uvedenej zlúčeniny ako kryštály a zlúčenina má teplotu topenia 235 - 236 °C.
Kalkulácia pre C28H35O4NS - 1/4 H2O
C, 68,57; H, 7,40; N 2,86 Nájdené: C, 69,02; H, 7,39; N, 2,73
FAB pre C28H35O4 NS kalkulované: 482, nájdené: 482
Nukleárna magnetická rezonancia bola v súlade s uvedenou štruktúrou produktu.
Príklad 16
Syntéza 17beta 4-merkaptobenzoyl-4-aza-5-alfa-androst-l-en-3-ónu
40,0 mg acetoxymetyltioderivátu z príkladu 15 bolo suspendované v 30 ml izopropanolu. Reakčná zmes bola niekoľkokrát prepláchnutá N2 a vo vákuu a systém bol udržovaný pod N2 atmosférou. K uvedenej zmesi bolo pridané 40,0 mg K2CO3 v 2,00 ml vody (zbavené kyslíka) injekčnou striekačkou a teploty reakčnej zmesi bola zvyšovaná až na 80 °C za mierneho refluxu a nepatrného vákua počas 10 minút a potom pod N2 počas 1 hod. Po hodine sa reakčná zmes premenila na číry žltý roztok. Potom sa teplota upravila na laboratórnu, ochladila sa na 0 - 5 °C a oid N2 sa na ňu pôsobilo 2,5 NHC1. Reakčná zmes sa extrahovala štyrikrát CH2C12. Organická vrstva bola premytá H2O štyrikrát; potom trikrát nasýteným roztokom soli a nakoniec usušená na MgSO4. Nasleduje filtrácia a odparenie do sucha, takže výťažok je 36,9 mg surového produktu. Surový produkt bol rozpustený v 2,0 ml CHC13, prefiltrovaný cez teflon (afrodisk CR) a vyčistený preparatívnou kvapalnou chromatografiou na silikagéli a eluovaný zmesou 60 : 40 (CH2Cl2-acetón). Kryštalizácia z EtOAc dáva 20,7 mg uvádzanej zlúčeniny s teplotou topenia 285 - 286 °C. Kalkulované pre C25H31O2NS . 1/2 H2O
C, 72,19; H, 7,69; N, 3,24; Nájdené: C, 71,82; H, 7,43; N, 3,26.
FAB kalkulované pre C25H3iO2NS: 419, nájdené 410.
Príklad 17
Syntéza 17beta-4-Dimetylaminobenzoyl-4-aza-5-a-androst-l-en-3-ónu
K suspenzii 291,0 mg suchých aktivovaných horčíkových hoblín v 8,0 ml suchého tetrahydrofúránu sa pridáva 800,0 mg-4-bromo-N,N-dimetylanilínu v 2,0 ml suchého tetrahydrofuránu pod N2. Reakcia prebieha v ultrazvukovom kúpeli v rozmedzí teplôt od 24 do 30 °C. K dobre premiešanej zmesi sa po kvapkách pridá 30 ml 1,2-dibrómetánu pod N2. Reakcia sa nechá prebiehať jednu až jeden a pol hodiny pri 28 °C pod N2. Koncentrácia Grignardovho činidla bola 4,0 mmol v 10,0 ml suchého tetrahydrofuránu.
Steroid z príkladu 2 (205 mg pyridyltioesteru) bol suspendovaný v 2,0 ml suchého tetrahydrofuránu, ochladený na -80 °C a uvádzané Grignardovo činidlo v množstve 3,8 ml (3 ekvivalenty) bolo pridané injekčnou striekačkou ku steroidnej suspenzii počas 5-10 minút pod N2. Reakcia prebiehala pri -80 °C pod N2 a potom po ďalšiu hodinu pri -10 °C pod N2. Roztok bol rozriedený 10,0 ml metylénchloridu a potom schladený nasýteným vodným roztokom NH4C1 na pH=4. Organické vrstvy boli separované, premyté trikrát vodou, trikrát nasýteným chloridom sodným, usušené na MgSO4, preflltrovaná a odparené vo vákuu do sucha tak, že výťažok bol 151,3 mg surového produktu. Kryštalizácia z etylacetátu dáva 124,5 mg uvádzanej zlúčeniny s teplotou topenia 268,5 - 269 °C.
FAB kalkulácia pre C27H36N2O2 421, nájdené 421.
Nukleárna magnetická rezonancia (protón v CDC1}) potvrdila uvedenú štruktúru.
Príklad 18
Všeobecný postup prípravy chránených silyl derivátov
1,0 mol fenolu alebo jeho derivátov alebo 1 mol alkoholu sa uvedie do reakcie s 1,5 1 suchého metylénchloridu. K číremu roztoku sa pridá 3,0 mol imidazolu pod N2. Číry roztok sa ochladí na 0 °C pod N2 a 2,0 mol t-butyldimetylchlorosilanu v 300,0 ml suchého metylénchloridu sa pridáva po kvapkách pri 0 °C pod N2. Ku koncu potom dôjde k vyzrážaniu. Ľadový kúpeľ sa odstráni a reakcia sa nechá prebiehať cez noc pri laboratórnej teplote pod N2. Potom filtrácia, premytie koláča studeným roztokom CH2C12 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, čím dostaneme surový produkt. Surový produkt sa potom vyčistí filtráciou na kolóne so silikagélom (1 g surového produktu na 100 g silikagélu s použitím CH2C12 ako eluantu). Táto metóda dáva asi 99 % čistého silyl derivátu fenolov a alkoholov.
Príklad 19
Syntéza 17beta-(4-Hydroxybenzoyl)-4-aza-5-alfa-androst-1 -ene-3-ónu
A. Grignardova reakcia
K suspenzii 1,22 suchých aktivovaných horčíkových hoblín v 20,0 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridáva 65,6 g 1 -bromo-4-terciary-butyl dimetylsilyloxy benzénu (pripraveného z p-brómofenolu podľa všeobecného postupu uvádzaného) v 10,0 ml tetrahydrofuránu pod N2. Reakcia prebieha v ultrazvukovom kúpeli v rozmedzí teplôt 24 - 30 °C. K dobre premiešanej zmesi sa po kvapkách pridáva 150 ul 200 ul 1,2-dibromoetánu pod N2. Reakcia sa necháva prebiehať 1-1 1/2 hodiny.
Koncentrácia Grignardovho činidla bola 19,5 mmol v 30,0 ml suchého tetrahydrofuránu.
Steroid z príkladu 2 (1,02 g, 2,49 mmol) bol suspendovaný v 20,0 ml suchého tetrahydrofuránu, ochladený na -80 °C a uvedené pripravené Grignardovo činidlo (11,6 ml) bolo pridané injekčnou striekačkou ku steroidnej suspenzii v 5 - 10 minútach pod N2. Potom prebiehala reakcia 1 hodinu pri -80 °C pod N2 a potom pri -10 °C po ďalšiu hodinu pod Ň2. Reakčná zmes sa rozriedila 10,01 ml metylénchloridu a schladila nasýteným vodným roztokom NH4C1 na pH = 4. Organické vrstvy boli separované, trikrát premyté vodou, trikrát nasýteným chloridom sodným, vysušené nad
MgSO4, prefiltrované a odparené vo vákuu na žltú tuhú látku. Kryštalizácia z etylacetátu dala 607 mg produktu s teplotou topenia 248 - 249 °C.
Kalkulácia pre C31H45O3NSÍ
C, 73,32; H, 8,93; N, 2,75; Nájdené: C, 73,27; H, 8,99; N, 2,75.
FAB: nájdené 508, kalkulované 508.
B. Desilylácia
1,3 g produktu zo stupňa A sa rozpustí v 20,0 ml suchého tetrahydrofuránu. Po ochladení na -5 CC sa pridá 437 ul ľadovej kyseliny octovej pod N2. K studenému roztoku pri -5 °C sa injekčnou striekačkou pridá 3,0 ml tetra-n-butylammoniumfluoridu po kvapkách pod N2. Za miešania táto reakcia prebieha počas 1 až 1 1/2 hodiny pri teplote od 0 do -5 °C pod N2. Potom sa reakčná zmes naleje do dvojvrstvovej zmesi nasýteného roztoku etylacetát/ hydrouhličitanu sodného pri 0 °C. Vodná vrstva sa separuje a ďalej extrahuje EtOAc trikrát a CH2C12 tiež trikrát.
Organické vrstvy sa kombinujú, premyjú sa trikrát vodou. Potom nasýteným roztokom chloridu sodného a usušené nad MgSO4, prefiltrované a odparené do sucha vo vákuu. Surový produkt kryštalizoval z etylacetátu a výťažok bol 977,9 mg, potom sa previedla rekryštalizácia z metanolu na 842,3 mg uvádzaného produktu s teplotou topenia 296 - 297 °C.
Kalkulované pre C25H31NO3. 1/3 H2O
C, 75,15; H, 7,98; N, 3,51; Nájdené: C, 75,13; H, 7,76; N, 3,54.
(Hmotnostná spektrometria) FAB: nájdené 394, kalkulované 394.
Príklad 20 beta-(3,5-dimetyl-4-hydroxybenzoyl)-4-aza-5-alfa-androst-l-ene-3-ónu
A. Príprava Grignardovho činidla
K suspenzii 260,0 mg suchých aktivovaných horčíkových hoblín v 6,0 ml suchého tetrahydrofuránu bolo pridané 628,0 mg l-bromo-3,5-dimetyl-4-terciary-butyl-simetylsilyloxybenzénu pripraveného z 4-bromo-2,6-dimetylfenol podľa všeobecného postupu opísaného) v 4,0 ml tetrahydrofuránu pod N2. Reakcia bola robená v ultrazvukovom kúpeli pri teplotnom rozmedzí 24 - 30 °C. K dobre premiešanej zmesi sa po kvapkách pridáva 40 ul 1,2 dibrómoetanu pod N2. Reakcia prebieha 2 hodiny pod N2. Koncentrácia Grignardovho činidla takto pripraveného bola 2 mmol v 10,0 ml suchého tetrahydrofuránu.
Steroid z príkladu 2 (205,0 mg 0,5 mmol) bol suspendovaný v 3,0 ml suchého tetrahydrofuránu, ochladený na -80 °C a 7,5 ml (1,50 miliekv.) uvádzaného Grignardovho činidla bolo zavedené injekčnou striekačkou do steroidnej suspenzie počas 5-10 minút pod N2. Reakcia potom prebiehala 1 hod. pri -80 °C/N2 a pri -10 °C ďalšiu hodinu.
Reakčná zmes bola ochladená 1 N HCI a potom rozriedená chloroformom. Tieto organické vrstvy sa skombinovali, premyli sa trikrát vodou, trikrát nasýteným chloridom sodným a vysušili na MgSO4, prefiltrovali a koncentrovali vo vákuu. Surové rezíduum bolo premyté éterom a výťažok bol 121,7 mg produktu.
Surový produkt bol rozpustený v zmesi 70 : 30 (CHC13 -acetón), prefiltrovaný teflonom (aerodisk CR) a vyčistený preparatívnou HPLC (Waters-Prep-pak) na silikagéli a eluovaný zmesou 79 : 30 (CHCl3acetón).
Hlavná zložka rekryštalizovala z etylacetátu, takže vzniklo 52,0 mg produktu s teplotou topenia 245 - 245,5 °C. Kalkulované pre C33H49O3NSÍ
C, 73,96; H, 9,23; N, 2,61; Nájdené: C, 74,06; H, 9,33; N, 2,64.
(Hmotnostná spektrometria) FAB nájdené 536, kalkulované 536.
B. Deblokovanie silylderivátov
54,0 mg uvádzaného produktu z A v suchom tetrahydrofuráne sa rozpustí (1,3 ml). Číry roztok sa ochladí na 0 °C a 29 ul ľadovej HOAc bolo pridané injekčnou striekačkou pod Nj. Do uvedeného roztoku sa pridával po kvapkách 172 ul tetra-n-butylammoniumfluorid pri 0 °C tiež injekčnou striekačkou pod N2. Reakcia prebiehala pri 0 °C pod N2 počas 1-1 1/2 hod. Reakčná zmes bola naliata do zmesi ľadu/nasýtencho roztoku NaHCO3 a EtOAc. Potom sa zmes niekoľko minút miešala. Vrstvy sa separovali a vodná vrstva sa extrahovala trikrát EtOAc a trikrát CHClj.
Po kombinácii organických vrstiev a trojnásobnom premytí H2O, nasleduje premytie trikrát nasýteným chloridom sodným, potom vysušenie na MgSO4, filtrácia a odparenie do sucha vo vákuu, čo viedlo k výťažku 52,2 mg.
Z EtOAc kryštalizoval a poskytol 22,5 mg uvádzaného produktu s teplotou topenia od 305 do 306 °C.
Kalkulované pre C27H35O3N.H2O
C, 73,77; H, 8,49; N, 3,10; Nájdené : C, 73,62; H, 7,90; N, 3,44.
(hmotnostná spektrometria) FAB kalkulované 422, nájdené 422.
Príklad 21
Syntéza 17beta-(4-Metoxybenzolyl)-4-aza-5-alfa-androst-l-ene-3-ónu
A. Grignardova reakcia
K suspenzii 258,0 mg suchých aktivovaných horčíkových hoblín v 8,0 ml tetrahydrofuráne pod N2 sa pridá 748,0 mg p-bromoanisolu v 2,0 ml suchého tetrahydrofuránu. Reakcia prebiehala v ultrazvukovom kúpeli v rozmedzí teplôt od 24 - 30 °C pod N2. K dobre premiešanej zmesi sa po kvapkách pridáva 30,9 ul 1,2-dibrómetanu ako katalyzátora. Reakcia potom prebiehala počas 1-2 hodín pri 2 8 °C. Takto pripravené Grignardovo činidlo malo koncentráciu 4 mmol v 10,0 ul suchého tetrahydrofuránu.
Steroid z príkladu 2 (205,0 mg - 0,50 mmol) bol suspendovaný v 2,0 ml tetrahydrofuránu, schladený na -78 °C a uvedené pripravené Grignardovo činidlo (3,75 ml; 14 miliekv.) sa pridáva injekčnou striekačkou k steroidnej suspenzii počas 5-10 minút pod N2 a potom pri -10 °C po ďalšiu hodinu pod N2. Výsledná reakčná zmes bola čírym roztokom, ktorý bol schladený na 0 - 5 °C, rozriedený chloroformom a schladený IN kyselinou chlorovodíkovou. Organické vrstvy sa separovali, premyli dvakrát vodou, potom nasýteným roztokom NaCl, vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a odparili vo vákuu. Surový produkt bol premytý éterom a vykryštalizoval z EtOAc, takže výťažok bol 110 mg produktu s teplotou topenia 305 - 306 °C.
(Hmotnostná spektrometria) FAB, kalkulované: 408, nájdené 408.
Príklad 22
Syntéza 17beta-(3-hydroxybenzoyl)-4-aza-5alfa-androst-l-ene-3-ónu
A. Príprava Grignardovho činidla
K suspenzii 230,0 mg suchých aktivovaných horčíkových hoblín v 2,0 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá
722,4 mg l-bromo-3-terciery-butyl dimetylsilyloxynezénu (pripraveného z 3-bromofenol podľa všeobecného postupu opísaného) v 8,0 ml suchého tetrahydrofuránu pod N2. Reakcia prebiehala v ultrazvukovom kúpeli pri teplote od 24 až 30 °C pod N2. K dobre premiešanej zmesi sa potom po kvapkách pridáva 20,0 μΐ 1,2-dibromoetan pod N2. Reakcia sa potom nechá prebiehať po 2 1/2 hodiny pri 28 °C po N2. Takto pripravené Grignardovo činidlo má koncentráciu 2,52 mmol v 10,0 ml suchého tetrehydrofuránu.
Steroid z príkladu 2 (205,0 mg - 0,5 mmol) bol suspendovaný v 2,0 ml tetrahydrofuránu, ochladený na -78 °C a pripravené Grignardovo činidlo (6,0 ml - 1,5 miliekv.) bolo injekčnou striekačkou pridávané ku steroidnej suspenzii počas 5-10 minút pod N2 a potom miešané po ďalšiu hodinu pri teplote -10 °C pod N2. Pri 0 °C sa číra reakčná zmes chladí na -5 “V IN kyselinou chlorovodíkovou po 10 minút a potom sa rozriedi CHC13. Skombinované organické vrstvy sa premyjú trikrát H2O, trikrát nasýteným NaCl a potom sa vysušia nad MgSO4, prefiltrujú sa a skoncentrujú vo vákuu, takže výsledkom je surový produkt. Produkt sa vyčistí na silikagélovej kolóne a eluuje sa zmesou 70 : 30 (CHC13acetón). Žiadaný produkt má 58,0 mg ako silylderivát, 17beta-(3-terciary-butyldimctyl-silyloxybenzoyl)-4-metyl-4-aza-5alfa-androst-1 -en-3-ón.
B. Deblokovanie
5,6 mg uvedeného silylderivátu sa rozpustí v 3,0 ml suchého tetrahydrofuránu. Roztok sa ochladí na 0 °C, injekčnou striekačkou sa pridá 20 μΐ ľadovej kyseliny octovej. K číremu roztoku sa pridáva injekčnou striekačkou 130 μΐ (nbutyl)4 NF a reakcia sa nechá prebiehať počas jednej hodiny pod N2 pri 0 °C. Reakčná zmes bola naliata do nasýteného roztoku EtOAc/NaHCO3 pri 0 °C. Vodná vrstva sa separovala, extrahovala trikrát EtOAc a potom trikrát chloroformom. Organické vrstvy sa skombinovali a premyli trikrát vodou, trikrát nasýteným roztokom NaCl, vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a odparili vo vákuu tak, že výťažok bol 57,17 mg surového produktu. Surový produkt bol chromatografovaný na tenkej vrstve (jedna doska, 20 cm a 20 cm a 250 gm silikagélu) eluovaný zmesou 70 : 30 (CHCl3acetón) takže dostaneme 44,5 mg žiadaného produktu. Rekryštalizácia z EtOAc poskytla 29,30 mg produktu s teplotou topenia 279 - 280 °C. Kalkulácia pre C25H31NO3. 8H2O
C, 73,60; H, 8,06; N, 3,84; Nájdené: C, 73,26; H, 8,22; N, 3,28.
(Hmotnostná spektrometria) FAB kalkulované: 394, nájdené 394.
Príklad 23
Syntéza 17beta-(4-hydroxymetyl-benzoyl)-4-aza-5 al fa-androst-l-en-3-ónu
A. Príprava Grignardovho činidla
K suspenzii 100,0 g (4 mmol) suchých aktivovaných horčíkových hoblín v 5,0 ml suchého tetrahydrofuránu pod N2 sa pridá 753,0 mg (2,5 mmol) l-bromo-4-terciary-butyl dimetyl silyloxymetylbenzénu (pripraveného zo 4-bromobenzyl alkoholu podľa všeobecného postupu opísaného). Reakcia sa realizuje v ultrazvukovom kúpeli v rozmedzí teplôt 24 - 30 °C/N2. K dobre premiešanej zmesí sa pridá 20 μΙ 1,2-dibromoetanu pod N2. Reakcia prebieha počas 2 hodín pri 28 °C pod N2.
Koncentrácia pripraveného Grignardovho činidla bola
2,5 mmol v 5,0 ml suchého tetrahydrofuránu.
B. Grignardova reakcia
Steroid z príkladu 2 (205,0 mg - 0,5 mmol) suspenduje v 2,0 ml tetrahydrofuránu, schladí sa na -78 °C a pripravené Grignardovo činidlo (3,0 ml, 7,75 miliekv.) sa injekčnou striekačkou zavádza do steroidnej suspenzie počas 5-10 minút pod N2. Reakcia sa potom nechá prebiehať počas jednej hodiny pri -80 °C pod N2 a potom po ďalšiu hodinu pri -10 CC pod N2. Číry reakčný roztok bol schladený nasýteným NH4CI na 0 °C až -5 °C a potom rozriedený CH2C12. Organické vrstvy sa separovali a premyli trikrát vodou, trikrát nasýteným NaCl, vysušili nad MgsO4, prefiltrovali a odparili vo vákuu do sucha. Surový produkt kryštalizoval z EtOAc tak, že poskytol 137,8 mg silyl produktu.
(Hmotnostná spektrometria) FAB: kalkulácia pre C30H4iO3NSi: 521,75; nájdené 522,0.
C. Deblokovanie silylderivátu
Produkt zo stupňa B, ako je uvedené (23,67 mg), bol rozpustený v 0,5 ml tetrahydrofuránu a 0,5 ml MeOH a schladený na 0 °C pod N2. K studenému roztoku sa pridá 10 gl koncentrovanej kyseliny sírovej (98 %). Reakčná zmes sa mieša po 45 minút pri 0 °C pod N2. K chladnému roztoku p 0 °C sa pomaly pridáva nasýtený roztok NaHCO3 a chloroformu. Extrahuje sa trikrát CHC13. Organické vrstvy sa trikrát premyjú vodou, trikrát nasýteným NaCl, roztok sa vysuší nad MgSO4, prefiltruje sa a odparí do sucha vo vákuu tak, že dostaneme 10,18 mg. Po chromatografii na tenkej vrstve (elúcia zmesí 1 : 1 CHC12: acetón) kryštalizuje surový produkt z EtOAc tak, aby poskytol 6,0 mg uvádzaného produktu s teplotou topenia 318 - 320 °C. Kalkulácia pre C26H33O3N.1/3H2O
C, 75,41; H, 7,94; N, 3,38; Nájdené: C, 75,61; H, 7,84; H, 3,12.
(Hmotnostná spektrometria) FAB: Kalkulácia: 408; nájdené 408.
Príklad 24
Syntéza 17beta (4-Kerboxybenzoyl)-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-ónu
A. Oxidácia
90,02 mg produktu z príkladu 23 bolo rozpustné v 2,63 ml ľadovej kyseliny octovej a k číremu roztoku bolo pridané 69,0 mg CrO3 (vopred vysušený nad P2C>5 Pn laboratórnej teplote po dva dni vo vákuu). Po celonočnom miešaní sa reakčný roztok rozriedil vodou a ponechal cez noc v chladničke. Potom sa reakčná zmes prefiltrovala a materský lúh a prepratá látka sa extrahovali cez noc pri využití extrakcie z kvapaliny do kvapaliny (H2O-EtOAc) za refluxných podmienok. Organická vrstva bola vysušená nad MgSO4, prefiltrovaná a odparená vo vákuu. Rezíduum bolo rozpustené v horúcom MeOH, prefiltrované a odparené vo vákuu, pričom došlo k výťažku 32,0 mg.
FAB kalkulácia pre C26H31O4H: 411,0 Nájdené: 422.
B. Vyčistenie
Uvedená voľná kyselina bola vyčistená rozpustením produktu v roztoku 1 N hydroxidu sodného. Číry roztok bol trikrát extrahovaný EtOAc. Vodný zásaditý roztok bol schladený a okyslený po kvapkách 1 N HCI na pH = 4 za miešania. Reakčná zmes sa nechala stáť jednu hodinu pri 0 °C. Potom bola prefiltrovaná a rezíduum bolo premyté studenou vodou, vysušené cez noc teplotou 100 °C vo vákuu pri 0,2 mm tlaku.
Výťažok uvedenej voľnej kyseliny bol 9,85 mg.
FAB kalkulácia pre C25H31O4N: 422, nájdené 422. Nukleárna magnetická rezonančná analýza indikovala produkt ako kyselinu.
C. Sodná soľ uvedenej kyseliny
4,9 mg uvedeného produktu kyseliny B bolo rozpustené v 2,0 ml horúceho metanolu. Do číreho roztoku sa pridalo
11,6 ul 1 N NaOH (vod). Po odparení metanolu vo vákuu sa do roztoku pridala voda tak, aby sa dosiahlo pH=7,21. Vodný roztok bol vysušený mrazením, takže výťažok bol
6,3 mg sodnej soli uvedeného produktu.
Príklad 25
Syntéza 17beta-(4-hydroxyetylbenzoyl)-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-ónu
A. Grignardovo činidlo
K suspenzii 252 mg suchých aktivovaných Mg hoblín v 10,0 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá 1,26 g (4 mmol) I-bromo-4-terciary-butyl dimetyl siloyetylbenzénu (pripraveného z 2-(p-bromofenyl) etanolu podľa všeobecného postupu opísaného). Reakčná zmes sa silne mieša pri využití ultrazvukového vibrátora pod N2. K dobre premiešanej zmesi sa pridá 40 gl 1,2-dibro-moetanu ako katalyzátor. Reakcia potom prebieha 3 1/2-4 hodiny pod N2. Koncentrácia pripraveného Grignardovho činidla bola 4 mmol v 10 ml tetrahydrofuránu.
B. Grignardova reakcia
205,0 mg (0,5 mmol) azasteroidu z príkladu 2 bolo suspendované v 2,0 ml suchého tetrahydrofuránu pod N2, schladené na -80 °C a pripravené Grignardovo činidlo (3,75 ml, 1,5 miliekv.) bolo injekčnou striekačkou zavádzané do steroidnej suspenzie počas 5-10 minút pod N2. Reakcia prebiehala pri -80 °C počas jednej hodiny pod N2 a potom ďalšiu hodinu pri -10 °C. Reakčná zmes sa ochladila nasýteným roztokom NH4C1 na 0 - 5 °C a rozriedila 10,0 ml CH2C12. Organické vrstvy sa premyli vodou trikrát, potom nasýteným roztokom NaCl trikrát, vysušili nad MgSO4, prefiltrované a odparené vo vákuu do sucha. Surový produkt kryštalizoval z EtOAc cez noc a poskytol 152,0 mg produktu s teplotou topenia 233 - 234 °C. Kalkulácia pre C33H49O3HSi: 1/4 H2
C, 73,55; H, 9,18; N, 2,59; Nájdené: C, 73,45 H, 8,94; N, 3,21.
FAB: kalkulované 536, nájdené: 536.
C. Desilylácia
70,8 mg produktu zo stupňa B bolo rozpustené v 1,45 ml metanolu a 1,45 ml tetrahydrofuránu. Roztok bol schladený na 0 - 5 °C a 29 gl koncentrovanej H2SO4 pridanej injekčnou striekačkou pod N2. Reakcia prebiehala 45 minút pod N2. Reakčná zmes bola opatrne schladená na 0 °C nasýteným roztokom NaHCO3 a extrahovaná trikrát CH2C12. Organické vrstvy sa separovali, premyli vodou trikrát, potom nasýteným roztokom NaCl, vysušené nad MgSO4, prefiltrované a odparené vo vákuu tak, že surový produkt mal 43,0 mg. Tento produkt bol premiestnený do kolóny so silikagélom a bol eluovaný zmesou 1 : 1 acetón-CH2Cl2. Izolovaný produkt kryštalizoval z bezvodého metanolu a výťažok bol 20,0 mg uvedeného produktu s teplotou topenia 292-293 °C
Kalkulácia pre C27H-15O3N . 1/4 H2
C, 75,31; H, 8,25; N, 3,25; Nájdené: C, 75,49; H, 8,29; N, 3,45.
FAB kalkulácia 422, nájdené 422,
Príklad 26
Syntéza 17beta-(4-karboxymetylbenzoyl)-4-aza-5alfa-endrost-l-en-3-ónu
A. Oxidácia
13,0 mg produktu z príkladu 25 sa rozpustí v 1 ml ľadovej kyseliny octovej. Do číreho roztoku sa pridá 10,0 mg CrO3 (vopred usušeného nad P2O5 vo vákuu pri laboratórnej teplote).
Reakcia sa nechala prebiehať cez noc pri laboratórnej teplote a potom pri 0 °C počas 48 hodín. Prídavok 7,0 ml vody spôsobil, že produkt skryštalizoval cez noc v chladničke. Surový produkt bol izolovaný, premytý studenou vodou a vysušený vo vákuu pri 110 °C pod 1 mm tlakom.
Vysušený surový produkt sa rozpustil v IN hydroxide sodnom a zásaditý roztok bol trikrát extrahovaný metylénchloridom. Organické vrstvy boli separované a vodný zásaditý roztok bol schladený a okyslený 1,5 N kyselinou chlorovodíkovou. Zrazenina bola prefiltrovaná, premytá vodou a usušená pri 110 °C vo vákuu pri 0,1 mm tlaku. Výťažok produktu uvedeného názvu bol 7,0 mg. FAB kalkulácia C27H,3O4H . 436, nájdené 436.
Príklad 27
Syntéza 17beta-(3,4-dihydroxybenzoyl)-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-ónu
A. Grignard
K suspenzii 258,5 mg suchých aktivovaných horčíkových hoblín v 10,0 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá 482 mg 4-bromo-l,2-metyléndioxybenzénu pod N2. (Východiskový materiál je komerčne dostupný od Aldrich Chemical). Reakcia sa realizovala v ultrazvukovom vodnom kúpeli v teplotnom rozmedzí 24 - 30 °C. K dobre premiešanej zmesi sa pridá 40 gl 1,2-dibromoetánu ako katalyzátor pod N2 a Teakcia prebieha 1 1/2-2 hodiny pri 28 °C pod N2. Koncentrácia vytvoreného Grignardovho činidla bola 3,75 mmol v 10 ml suchého tetrahydrofuránu.
Steroid z príkladu 2 (410 mgm 1 mmol) bol suspendovaný v 4,0 ml suchého tetrahydrofuránu pod N2 a schladený na -80 °C a 8,0 ml pripraveného Grignardovho činidla (3,04 miliekv.) bolo injekčnou striekačkou pridávané ku steroidnnej suspenzii pod N2 počas 5-10 minút. Reakcia sa nechala prebiehať počas 1 hodiny pri -80 °C a potom pri -10 °C po ďalšiu hodinu. Reakčná zmes sa rozriedila CH2C12 a potom sa schladila IN HCI na -5 °C.
Organické vrstvy sa odobrali a premyli vodou trikrát, nasýteným roztokom NaCl trikrát, vysušili sa nad MgSO4, prefíltrovali sa a odparili vo vákuu do sucha. Vyčistenie produktu sa urobilo na 50,0 g silikagélu s využitím eluant 1 : 1 (CH2Cl2-acetón) tak, aby výťažok bol 247,0 mg. FAB preukázal 422, kalkulované bolo 422.
62,4 mg uvedeného produktu kryštalizovalo z EtOAc tak, aby výťažok bol 11,39 mg produktu s teplotou topenia 324 - 325 °C.
Kalkulácia pre C26H31O4N . 3/4 H2O
C, 71,78; H, 7,53; H, 3,22; Nájdené: C, 71,90; H, 7,54; N, 3,25.
FAB pre C26H31O4H preukázala 422, kalkulované 422.
B. Štiepenie metyléndioxylanovej skupiny
70,0 mg produktu zo stupňa A bolo rozpustené v suchom 1,2 dichlóretane 25,0 ml pri laboratórnej teplote pod N2. Roztok sa nechal schladiť na -10 °C a 1,03 ml BBr3 (1,0 M roztoku v dichlórmetáne) bolo po kvapkách pridávane pod N2. Reakcia sa nechala prebiehať pri laboratórnej teplote po 3 1/2-4 hodiny pod N2. Po 4 hodinách pod Nä sa reakcia ochladila na - 10 °C a pôsobilo sa na ňu 10,0 ml metanolu po 10 minút pri 0 °C, potom sa postupne nechala teplota stúpnuť na teplotu laboratória pod N2. Reakčná zmes bola vo vákuu odparená do sucha. Rezídium bolo extrahované trikrát EtOAc. Organické vrstvy boli premyté trikrát vodou, dvakrát nasýteným NaHCO3 roztokom, trikrát vodou a nakoniec nasýteným roztokom NaCl. Organické vrstvy boli vysušené nad MgSO4, potom prefíltrované a koncentrované vo vákuu. Surový materiál bol chromatografovaný na 2 silikagélových platniach (20 cm x 20 cm x x 20 cm x 250 gm), eluovaný 1 : 1 (acetón-metylénchlorid). Rekryštalizácia z EtOAc poskytla 5,0 mg uvedeného produktu s teplotou topenia 222 -222,5 °C.
Kalkulácia pre C25H31O4N . 1/2 H2O
C, 71,78; H, 7,66; N, 3,35; Nájdené: C, 71,71; H, 7,71; N, 3,33.
FAB: kalkulované pre C25H31O4H . 410, nájdené 410.
Príklad 28
Syntéza 17beta-(2 metoxybenzoyl)-4-aza-5-alfa-androst-l-ene-3-ónu
A. Grignard
K suspenzii 258,0 mg suchých aktivovaných Mg hoblín v 8,0 ml suchého tetrahyrofuránu sa pridá 771,0 mg obromoanizolu v 2,0 ml suchého tetrahydrofuránu pod N2. Reakcia sa potom realizuje v ultrazvukovom kúpeli v teplotnom rozmedzí 24 - 30 °C. K dobre premiešanej zmesi sa pridalo 30 ml 1,2-dibromoetánu/N2 a reakcia prebiehala počas 2 hodín pri 28 °C pod N2. Koncentrácia pripraveného Grignardovho činidla bola 4 mmol v 10,0 ml suchého tetrahydrofuránu.
Steroid z príkladu 2 (205 mg, 0,5 mmol) bol suspendovaný v 2,0 ml suchého tetrahydrofuránu pod N2, vychladený na -79 °C a 4,0 ml uvedeného Grignardovho činidla (1,6 miliekv.) bolo pridávané injekčnou striekačkou do steroidnej suspenzie pod N2 počas 5-10 minút. Reakčná zmes sa potom udržovala po 1 hodinu pri -80 °C, potom pri -2 °C ďalšiu hodinu pod N2. Reakčná zmes bola rozriedená CH2C12 a potom schladená roztokom 1 N HCI na 0 °C.
Organické vrstvy boli skombinované, premyté trikrát vodou, trikrát nasýteným roztokom NaCl a vysušené nad MgSO4. Potom nasledovala filtrácia a odparenie do sucha vo vákuu.
Surový materiál kryštalizoval z EtOAc a výťažok bol
124,5 mg produktu s teplotou topenia 228 - 230 °C. Vyčistenie na silikagélovej kolóne pri využití zmesi 70 : 30 (CHCl3-acetón) poskytlo materiál 83,0 mg s teplotou topenia 241 -241,5 °C.
Kalkulácia pre C26H33O3H
C, 76,91; H, 8,19; N, 3,45; Nájdené: C, 76,36; H, 8,26; N, 3,35.
FAB Kalkulácia pre C26H33O3N: 406, nájdené 406.
B. Štiepenie metoxy skupiny
12,7 mg (0,03 mmol) produktu zo stupňa A bolo rozpustené v 5,0 ml suchého metylénchloridu pod N2. K číremu roztoku pri -79 °C pod N2 sa po kvapkách injekčnou striekačkou pridávalo 50 ul 1 mmol/ml BBr3 v CH2C12. Reakcia prebiehala cez noc za rýchleho miešania pod N2 pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola schladená na 0 až 2 °C a pridaná voda, aby sa hydrolyzoval prebytok BBr3. Organická fáza bola trikrát premytá rozriedeným hydroxidom sodným, trikrát vodou, trikrát zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, trikrát vodou, trikrát nasýteným roztokom NaCl a organická vrstva bola vysušená nad MgSO4. Potom nasledovala filtrácia a koncentrácia vo vákuu do su cha. Surový produkt kryštalizoval z EtOAc a výťažok bol 7,0 mg čistého materiálu, ktorý bol 17beta(2-hydroxymetylbenzoyl)-4-aza-5 alfa-androst-1 -en-3 -ón.
FAB pre C25H31NO2 kalkulované 394, nájdené 394.
Príklad 29
17beta(alfa-hydroxybenzoyl)-4-aza-5-alfa-androst-1 -ene-3-ón
570 mg 17beta-benzoyl-4-aza-5alfa-androst-l-ene-3-ónu (pripraveného z tiopyridylesteru podľa príkladu 2 a komerčne dostupného fenylmagnéziumbromidu, analogickým postupom podľa príkladu 5 k príprave 17-benzoylderivátu s teplotou topenia 295 - 296 °C, kryštalizovaného z EtOAc bolo suspendované v 80 ml bezvodého izopropanolu. K suspenzii sa pridá v piatich dávkach 500,0 mg NaBH4; sotva sa pridá všetok hydrid, 20 ml suchého tetrahydrofuránu sa taktiež pridá, takže reakčná zmes prejde do číreho roztoku. Reakcia potom prebieha pri laboratórnej teplote pod N2 cez noc. Zmes sa opatrne schladí 1 N HCI a mieša sa pod N2 ďalšiu hodinu pri laboratórnej teplote. Potom sa rozriedi vodou a extrahuje sa trikrát CHC13. Organické vrstvy sa skombinujú, premyjú sa trikrát vodou, trikrát nasýteným roztokom NaCl a vysušia sa nad MgSO4. Nasleduje filtrácia a odparenie do sucha, čím dostaneme bielu tuhú látku s váhou 495 mg.
Surový materiál kryštalizuje z EtOAc a výťažok je
349,5 mg. Ďalšie vyčistenie na kolóne so silikagélom, pričom sa ako eluant používa zmes 70 : 30 (CHC13: acetón) dáva materiál s váhou 221 mg zlúčeniny uvedeného názvu a teplotou topenia 296 - 297 °C.
Kalkulácia pre C25H33NO3
C, 79,17; H, 8,78; N, 3,70; Nájdené: C, 79,24; H, 8,85; N, 3,48.
FAB kalkulované pre C25H33HO2: 380, nájdené 380.
Príklad 30
17beta hydroxymetyl-4-aza-5 alfa-androst-1 -ene-3-ón
500,0 mg S-2-pyridyl-3-oxo-4-aza-4alfa-androst-l-ene-3-ónu (príklad 2) sa rozpustí v 40,0 ml suchého tetrahydrofuránu pri laboratórnej teplote pod N2. Roztok bol ochladený na -78 °C pod N2 a 5,5 ml 1 M dibutylalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne sa pomaly pridávalo injekčnou striekačkou k roztoku za rýchleho miešania. Reakcia potom prebiehala pri -76 až - 78 °C pol hodiny pod N2. Teplota bola postupne zvyšovaná až na teplotu laboratória a reakčná zmes sa udržovala 2 1/2 hodiny pod N2. Potom sa zmes ochladila na 0 °C až 5 °C 2N kyselinou chlorovodíkovou a rozriedila sa CHC13. Organické vrstvy sa separovali, premyli sa vodou trikrát, potom nasýteným roztokom NaCl a nakoniec sa vysušili nad MgSO4. Nasledovala filtrácia a organická fáza bola vo vákuu odparená tak, že surový materiál vážil 216,0 mg.
Surový produkt bol chromatografovaný na 20,0 g silikagélovej kolóne pri použití 70 : 30 (CHC13 : acetón) zmesi ako eluantu.
Výťažok predstavoval materiál s váhou 126,3 mg uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 271 - 271,5 °C. Kalkulované pre Cl9H29O2H: FAB 304, nájdené 304. Nukleárna magnetická rezonancia potvrdila uvedenú štruktúru.
Príklad 31 17beta-Formyl-4-aza-5alfa-androst-l-ene-3-ón
Do 100,0 ml suchej banky sa vložilo 1,3 ml oxylylchloridu (2M v CH2C12) s 50,0 ml suchého CH2C12 pod N2. Uvedený roztok bol schladený na -78 °C a 338 ul dimetylsulfoxidu bolo pridávané po kvapkách injekčnou striekačkou pod N2. Pri -78 °C pod N2 sa zmes miešala 30 minút a roztok pripraveného alkoholu z príkladu 1,5 t. j. 17beta Hydroxymetyl-4-aza-5alfa-androst-l-ene-3-ónu (256,9 mg v 15,0 ml suchého CH2C12) pod N2 sa pridalo pomocou injekčnej striekačky. Reakcia potom prebiehala jednu hodinu pri teplote -78 °C pod N2. Po hodine sa pri tej istej teplote pridá 1 ml suchého trietylamínu veľmi rýchle. Reakčná zmes sa pomaly privedie na laboratórnu teplotu pod N2 za miešania, výsledný žltý roztok sa potom naleje do 50,0 ml studenej vody. Organické vrstvy sa premyli nasýteným roztokom NaHCO3 a potom nasýteným roztokom NaCl. Nasleduje vysušenie nad MgSO4, odparenie rozpúšťadla vo vákuu tak, že výťažok tvorí 172,4 surového produktu. Surový produkt sa na 60,0 g silikagélovej kolóne chromatografoval pri využití zmesi 70 : 30 (CHC13: acetón) ako eluanta. Kryštalizácia z EtOAc potom poskytla uvádzanú zlúčeninu s váhou 37,7 mg a teplotou topenia 257 až 259 °C.
Príklad 32
Syntéza diastcroizomerického 17beta(alfa-hydroxybenzy])-4-aza-5alfa-androst-1 -ene-3-ónu
26,3 uvedeného formylderivátu (z príkladu 31) bolo rozpustené v 7,0 ml suchého tetrahydrofuránu pod N2. Roztok bol ochladený na -78 °C pod N2 a 131 gl fenylmagnéziumbromidu (reagencia Aldrich) -0,393 miliekv. v suchom tetrahydrofuráne sa po kvapkách injekčnou striekačkou pridávalo pod N2. Reakcia prebiehala 1 hodinu pod N2 pri 78 °C a potom pri laboratórnej teplote po ďalšiu hodinu pod N2.
Reakčná zmes bola ochladená na 0 - 5 °C 2,5 N HCI a potom rozriedená CHC13. Organické vrstvy boli separované, premyté trikrát vodou, trikrát nasýteným roztokom NaCl, vysušené nad MgSO4. Nasledovala filtrácia a odparenie vo vákuu do sucha, takže sa získal surový produkt s váhou 28,6 mg. Analýza spektra nukleárnej magnetickej rezonancie a výšky pikov z chromatografie NPLC indikovali, že tento produkt je 1 : 1 zmes diasteroizomérov. Surový produkt bol prefiltrovaný 1 pm teflónovým filtrom a chromatograficky vyčistený na Whitman Portis 1 10 kolóne pri využití zmesi 70 : 30 (CHC13: acetón). FAB hmotnostné spektrum indikovalo rovnaké M+ + 1 pre oba izoméry, čo je 380 hmotn. jedn. Rýchlejšie sa eluujúci izomér s teplotou topenia 289 - 289,5 °C kryštalizoval z EtOAc a bol chromatografícky upravený.
Kalkulácia pre C25H33NO2. 1/4 H2O
C, 78,39; H, 8,81; N, 3,65;
Nájdené: C, 78,11; H, 8,65; N, 3,58.
Pomalšie sa eluujúci izomér s teplotou topenia 300 - 301 °C dáva jednoduchú škvrnu na tenkej vrstve pri chromatografii. Rýchlejší izomér vykazoval pri meraní magnetickej nukleárnej rezonancie (CD Cl2) tieto vlastnosti: CH3 na uhlíku 18 je odtienený (chemický posun 0,89) v porovnaní s pomalším izomérom, kde je CH3 na uhlíku 18 (chemický posun 0,69). Benzylový protón rýchlejšieho izoméru je tiež odtienený (chemické posuny 4,5 oproti 4,95). Olefmický protón na uhlíku 1 vykázal tieniace efekty pri rýchlejšom izoméri (chemický posun 6,81 v porovnaní s chemickým posunom 6,62). Z týchto údajov je úplne zrejmé, že tieto dva izoméry sa líšia vo svojich fyzikálnych vlastnostiach.
Kapitola 3 Príklad 1
Príprava 4-(2-(1 l-karboxyundekanoylamino)fenoxy)butánovej kyseliny
Stupeň A: Etyl 4-(2-nitrofenoxy)butyrát (3)
K miešanej zmesi 2-nitrofenolu (1,4 g, 10 mmol) v etyl 4-bromobutyrátu (2,1 g, 1,57 ml, 11 mmol) v 35 ml suchého acetónu sa pridajú 2g (14,5 mmol) bezvodého mletého uhličitanu draselného. Výsledná farebná zmes sa potom zahreje pod N2 pri miernom refluxe až do času, keď farba spôsobená fenolovým aniónom zmizne a zostane len žltý roztok. Koncentrácia schladenej, prefiltrovanej zmesi dáva olej, ktorý po plameňovej chromatografii (silikagél, etylacetát/hexán alebo metylénchlorid ako eluant) má výťažok
2,4 g (96 % výťažok) uvádzanej zlúčeniny (3) ako olejovitá kvapalina. Keď sa namiesto 2-nitrofenolu v uvedenom príklade používajú substituované orto-nitrofenoly, dostane sa zodpovedajúci substituovaný 2-nitrofenoxybutyrát. Podobne je možné dostať zodpovedajúci 2-nitrofenoxyalkanoát, ak je etyl-4-bromobutyrát nahradený iným haloesterom.
Stupeň B: Etyl 4-(2-aminofenoxy)butyrát (4)
Roztok 3 (1,27 g 5,0 mmol) v 15 ml etylacetátu obsahujúci 200 mg 5 % paládia na uhlíku sa uvedie do reakcie vo vodíkovej atmosfére (40 psig.) pri laboratórnej teplote, až prestane sorpcia vodíka. Potom sa zmes prefiltruje a koncentruje vo vákuu, takže dostaneme 1,0 + g (4) ako olejóvitú tuhú látku s nízkou teplotou topenia.
Stupeň C: 12-(Izopropyltio)dodekánová kyselina (6)
Zmes 12-bromododekánovej kyseliny (5) (0,558g, 2,0 mmol) izopropyltiolátu sodného (1,1 g, 11,2 mmol) v 1,2 dimetoxy etánu (50 ml) bola odvzdušnená (N2), ohriata na 85 °C (teplota kúpeľa) a udržovaná na tejto teplote 72 hodín. Ochladená zmes sa potom prefiltrovala, získaná tuhá látka sa rozpustila vo vode a znovu prefiltrovala. Miešaný roztok sa okyslil zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, nechal ustáť, prefíltroval a tuhá látka sa premyla dobre vodou a vysušila sa. Výťažok bol produkt 6 v množstve 0,54 g ako biela tuhá látka.
Keď sa namiesto 12-bromododekánovej kyseliny použili iné halokyseliny, bola zodpovedajúcim výsledkom (izopropyltio) kyselina.
Podobným spôsobom je možné získať zodpovedajúcu (alkyltio) alkanoovú kyselinu, ak sa namiesto izopropyltiolátu sodného v uvedenom príklade použije iná merkaptanová soľ.
Reprezentatívne kyseliny získané týmto postupom sú ďalej uvedené bez toho, aby ich vymenovanie bolo nejako obmedzené:
8- (Izopropyltio)oktanová kyselina
10-(lzopropyltio)dekanová kyselina
10- (Etyltio)dekanová kyselina
11- (t-Butyltio)undekanová kyselina
14-(n-Propyltio)tetradekanová kyselina
9- (Metyltio)nonanová kyselina
Stupeň D: Etyl 4-(2- (12-(Izopropyltio dodekanoyl-amino)fenoxy)butyrát (7)
K roztoku (4) (0,25 g, 1,14 mmol) a (6) (0,274 g, 1,0 mmol) v suchom metylénchloride (10 ml) pri laboratórnej teplote sa pridáva 4-dimetylaminopyridín (0,122 g, 1,0 mmol) a v jednej minúte potom sa pridáva roztok N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu (0,22 g 1,06 mmol) v metylénchloride (1 ml), 3 x sa premyje 1 ml metylénchloridu.
Po dvoch dňoch sa prefiltrovaná zmes skoncentruje vo vákuu a rezíduum sa chromatografuje plameňovou chromatografiou na silikagéli pri využití zmesi 15-20 % etylacetátu v hexáne ako eluenta. Dostaneme produkt 7 (0,22 g) ako olej, ktorý po krátkom čase tuhne.
Stupeň E: 4-(2-( 12-(Izopropyltio)dodekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina (8)
Na zmiešaný roztok esteru (7) (0,124 g, 0,258 mmol) v metanole (10 ml) sa pri laboratórnej teplote pod N2 pôsobí
2,5 N roztokom hydroxidu sodného (0,6 ml). Metanol (2 x x 2 ml) bol použitý na vyčistenie zmesi a reakcia sa potom nechala prebiehať, až chromatografická analýza preukázala, že žiadny ester nezostal. Prefiltrovaná zmes sa vo vákuu skoncentrovala a získané rezíduum sa zmiešalo s 30 ml vody. Po ustátí sa zmes prefiltrovala. Koláč je sodná soľ produktu (100 mg) a miešaný filtrát sa okyslil zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, nechal sa ustáť, prefíltroval, premyl vodou a vysušil tak, že výťažkom bol produkt 8, (0,02 g) ako biela tuhá látka. Teplota topenia je 82 - 84 °C s mäknutím od 66 °C.
Na zlúčeninu 8 sa pôsobí NaIO4 ako v stupni Jaa dostaneme zodpovedajúci sulfoxid; pôsobenie m-chlorobenzoovej kyseliny na zlúčeninu 8 ako v stupni Jb povedie ku vzniku zodpovedajúceho sulfónu.
Stupeň F: 4-(2-( 12-(Izopropyltio)dodekanoylamino)fenoxy)butyramid(9)
K miešanému roztoku (7) (20 mg, 0,041 mmol) v metanole (10 ml) sa pridá nasýtený metanol s amoniakom (5 ml) a zazátkovaná zmes sa mieša pri teplote laboratória až do toho času, keď tenkovrstvá chromatografická analýza neukáže malý alebo žiadny zvyšok (D). Potom nasleduje koncentrácia s preparatívnou tenkovrstvou chromatografiou (silikagél 3 % metanol/metylénchlorid ako eluant) a dostaneme produkt 9 (11 mg) ako voskovitú tuhú látku.
Stupeň G: Etyl 4(2-Amino-fenyltio butyrát (11)
K miešanému odvzdušnenému roztoku 2-aminotiofenolu (10) (1,25 g, 10 mmol) a etyl 4-bromobutyrátu (2,14 g 11 mmol) v 40 ml suchého 1,2-dimetoxyetánu sa pridá 8,3 g tuhého zomletého bezvodého uhličitanu draselného, výsledná zmes sa trikrát odvzdušňuje pod N2 a potom sa mieša pri laboratórnej teplote až do toho času, keď chromatografická analýza indikuje, že je reakcia kompletná. Prefiltrovaná zmes sa potom koncentruje a rezíduum sa podrobí plameňovej chromatografii na silikagéli (85 g) pri použití 15 % etylacetátu/hexánu ako eluenta, takže dostaneme
1,8 g (11) ako svetlý olej.
Stupeň H: Etyl 4-(2-(10-(lzopropyltio)dekanoylamino)fenyltio)butyrát (12)
Keď (11) a 10-(lzopropyltio)dedekánová kyselina reagujú spolu analogicky ako za podmienok v stupni D uvedenom, dostaneme zlúčeninu uvedeného názvu 12.
Stupeň 1: 4-(2-(10-(Izopropyltio)dekanoylamino)fenyltio)butánová kyselina (13)
Keď (12) hydrolyzuje za podmienok, ako je uvedené na stupni (E), dostaneme uvedenú zlúčeninu 13.
Stupeň J: 4-(2-(1 l-fetylsulfinyl)undekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina
Keď sa na estery alebo kyseliny pôsobí jodistanom sodným (stupeň Ja) vo vhodnom rozpúšťadle (napr. acetón/voda), dostaneme zodpovedajúce sulfoxidy. Pôsobenie kyselinou meta-chloroperbenzoovou (stupeň Jb) dáva zodpovedajúce sulfóny. Napr. keď etyl 4-(2-(1 l-(etyltio)undekanoylamino)fenoxy)butyrát 14 (0,045 g, 0,1 mmol) v acetóne (10 ml) reaguje s jodistanom sodným (0,072 g, 0,33 mmol) vo vode (2 ml) pri laboratórnej teplote, dostaneme zodpovedajúci sulfoxid 15. Hydrolýza ako v stupni (E) dáva produkt 16, nie celkom bielu tuhú látku. Navyše povedie pôsobenie na 14 kyselinou meta-chlorperbenzoovou k vytvoreniu sulfonu 17, ktorý po hydrolýze dáva kyselinu 18 pri rovnakých hydrolyzačných podmienkach, ako to bolo v stupni E.
Metóda prípravy nových zlúčenín podľa vynálezu už opísaných všeobecne v uvedenom texte môže byť ďalej objasnená na príkladoch, ktoré by však nemali byť chápané ako vyčerpávajúce a obmedzujúce, pokiaľ ide o rozsah vynálezu.
Príklad 1 Syntéza 4-(2-( 11 -Karboxyundecyloxy)fenoxy)butánová kyselina (7) ^-O-CCH2)3CC»H
CH2),, COOH
7_
A. Etyl 4-(2-Benzyloxyfenoxy)butyrát(3)
K miešanému roztoku 2-benzyloxyfenol (1) (4,0 g, 20 mmol) a etylbromobutyrátu (2) (5,6 g, 28,7 mmol) v suchom acetóne (100 ml) bol pridaný bezvodý mletý uhličitan draselný (6,0 g, 44 mmol) a výsledná zmes pri refluxe bola zahrievaná pod N2 až do toho času, keď analýza TLC preukázala neprítomnosť východiskového fenolu. Vykonanie plameňovej chromatografie (silikagél, 15 % etylacetát/hexan ako eluant) prefiltrovanej a skoncentrovanej zmesi dalo 3,0 g produktu (3) ako číreho oleja.
Keď etyl 4-bromobutyrát sa nahradí haloesterom v uvedenom príklade, dostaneme zodpovedajúci éter-ester. Keď je potom analogicky uvedený fenol nahradený inými substituovanými 2-benzyloxyfenolmi, dostaneme zodpovedajúce 2-substituované étery. Substitúcia 2-benzyloxy- alebo 2-benzyltiotiofenolu za 2-benzyloxyfenol dáva zodpovedajúci tioéter-ester.
B. Etyl 4-(2-Hydroxyfenoxy)butyrát (4)
Zmes (3) (1,57 g, 5,0 mmol) etanolu (50 ml) ľadovej kyseliny octovej (7 kvapiek) a 10 % paládia na uhlíku (0,7 g) bola uvedená do reakcie pod N2 (40 psig.) pri laboratórnej teplote až do toho času, keď sorpcia vodíka prestane. Koncentrácia prefiltrovanej zmesi viedla k produktu (4) vo forme oleja.
C. Etyl 4-(2-1 l-(Karbometoxy)undecyloxyfenoxy)butyrát (6)
Keď zlúčenina (4) (0,224 g, 1,0 mmol) a metyl 12-bromododekanoát (5) (0,32 g, 1,1 mmol) boli uvedené do reakcie s uhličitanom draselným v acetóne ako v príklade (A), došlo k vytvoreniu produktu 6 (0,3 g) ako bezfarebného oleja.
Keď metyl 12-bromododekanoát je nahradený inými haloesterami v uvedenom príklade, dostaneme zodpovedajúci diester,
D. 4-(2-(11-Karboxyundecvloxy)fenoxy)butánová kyselina (7)
K miešanému roztoku zlúčeniny (6) (0,102 g, 0,23 mmol) v metanole (4 ml) a vode (3 kvapky) sa pridá roztok 2,5 N hydroxidu sodného (0,55 ml, 1,37 mmol) po kvapkách a výsledná zmes sa vyčistí ďalším metanolom, (2 ml). Keď TLG analýza (2 % metanol v metylénchloride - 10 ml) obsahujúca ľadovú kyselinu octovú (4 kvapky) indikovala, že už nezostal žiadny mono- alebo diester, metanol sa odstránil vo vákuu, rezíduum sa zmiešalo s vodou (10 ml) a roz tok sa prefiltroval a okyslil 2N kyselinou chlorovodíkovou. Filtrácia výslednej zrazeniny nasledovaná premytím vodou a usušením výsledného produktu 7 dáva 88 mg bielej tuhej hmoty, teplota topenia začína na 95 “C, roztavenie pri 105 °C (nekorig,: A. O. Spencer výhrevný blok). Kalkulácia pre C22H34O6
C, 66,98; H, 8,69 Nájdené: C, 67,32; H, 8,45.
Zlúčeniny 1-7 majú svoje údaje z nukleárnej magnetickej rezonancie a hmotnostného spektra v súlade s uvedenými molekulovými vzorcami.
4-(2-(11-Karboxyundecyloxy)fenylsulfinyl)butánová kyselina (7B)
Keď sa na príslušné tioestery napr. zlúčeninu 7A vo vývojovej schéme C ako ester alebo kyselina pôsobí jodistanom sodným vo vhodnom rozpúšťadle (napr. acetón/voda), dostaneme zodpovedajúce sulfoxidy. Analogicky reakcia príslušných tioesterov s m-chloroperbenzoovou kyselinou dáva zodpovedajúce sulfóny. Napr. keď 4-(2-(11-Karboxyundecyloxy)fenyltiobutánová kyselina 7A (0,41 g, 1,0 mmol) v acetóne (25 mmol) reaguje s jodistanom sodným (0,72 g, 3,3 mmol) vo vode pri laboratórnej teplote, dostaneme uvedený sulfoxid 7B. Keď sa použije rovnaký východiskový materiál v metylénchloride v reakcii s prebytkom m-chlorobenzoovej kyseliny, dostaneme zodpovedajúci sulfón.
Zlúčeniny 3 - 16, majú svoje údaje z nukleárnej magnetickej rezonancie a hmotnostného spektra v súlade s uvedenými molekulovými štruktúrami.
Príklad 1
Príprava 4-(2-(1 l-karboxyundekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina
Stupeň A: Etyl 4-(2-nitrofenoxy)butyrát (1)
K miešanému roztoku 2-nitrofenol (1) (1,4 g, 10 mmol) a etyl 4-bromobutyrátu (2,1 g, 1,57 ml, 11 mmol) v 35 ml suchého acetónu sa pridá 2 g (14,5 mmol) bezvodého mletého uhličitanu draselného. Výsledná farebná zmes sa potom zahrieva pod N2 pri miernom refluxe až do toho času, keď farba spôsobená fenolovým aniónom zmizne a zostane žltý roztok. Koncentrácia schladenej a prefiltrovanej zmesi dáva olej, ktorý sa podrobí plameňovej chromatografii (silikagél etylacetát/hexan alebo metylénchlorid ako eluant) a dostaneme 2,4 g (96 % výťažok) uvedenej zlúčeniny (3) ako olejovitej kvapaliny.
Stupeň B: Etyl 4-(2-aminofenoxy)butyrát (4)
Roztok zlúčeniny (3) (1,27 g, 5,0 mmol) v 15 ml etylacetátu s obsahom 200 mg 5 % paládia na uhlíku sa uvedie do reakcie vo vodíkovej atmosfére (40 psig.) pri laboratórnej teplote a nechá sa prebiehať až do času, keď sorpcia vodíka prestane. Zmes sa potom prefiltruje a koncentruje vo vákuu, takže dostane me 1,0+ g 4 ako olejovitú tuhú látku s nízkou teplotou topenia.
Stupeň C: Dodekanediová kyselina, monometylester(6) Dietyl dodekanedioát (5) (34,4 g, 0,12 M) reaguje s báriumhydroxidoktahydrátom (19,2 g, 0,06 M) v metanole (240 ml) analogickým postupom, ako je opísaný v Org. Syn., Coli. Vol. 111, str. 635 tak, že dostaneme 24,8 g (6) ako biele tuhé látky.
Stupeň D: Chlorid metylester dodekanediovej kyseliny (7)
Zmes jednosýtnej kyseliny (6) (10,0 g, 0,041 M) a tionyl chloridu (12,1 ml, 0,166 M) sa refluxuje päť hodín, prebytok tionylchloridu sa odstráni vo vákuu a reziduálny chlorid sa niekoľkokrát rozpustí v suchom benzéne a skoncentruje tak, že nezostane žiadny tionylchlorid; dostaneme
10,8 g uvedenej zlúčeniny 7 ako voskovitú tuhú látku.
Stupeň E: Etyl 4-(2-(11-karbometoxyundekanoylamino)fenoxyjbutyrát (8)
K zmiešanému, ľadom vychladenému roztoku 0,89 g (4,0 mmol) aminu (4) a vysušenému trietylamínu (1,2 ml) v suchom éteri (40 ml) sa po kvapkách pridáva po cca 4 minúty roztok chloridu, kyseliny (7) (1,04 g, 4,6 mmol) v 20 ml suchom éteri. Výsledná zmes sa nechá za studená ustáť po 20 minút a potom pri laboratórnej teplote cez noc. Po odfiltrovaní trietylaminhydrochloridu sa éterový filtrát koncentruje vo vákuu a rezíduum sa podrobí chromatografíi na 82 g silikagélovej kolóne pri použití 20 % etylacetát/hexán ako eluanta tak, že dostaneme 1,49 g (85 %) zlúčeniny (8) ako voskovitú tuhú látku.
Eter/trietylamin v uvádzanej reakcii môže byť nahradený metylénchlorid/pyridínom s rovnakým výsledkom. Totožnú zlúčeninu je možné taktiež pripraviť priamo reakciou kyseliny (6) s rovnakým aminom pri použití obvyklých spojovacích prostriedkov, ako je dicyklohexylkarbodiimid/N,N-dimetylaminopyridín a pod.
Stupeň F: 4-(2-(11-Karboxyundekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina (9)
K miešanému roztoku zlúčeniny (8) (1,0 g, 2,22 mmol) v metanole (100 ml) sa pridá 1 ml vody a potom po kvapkách 2,5 N roztok hydroxidu sodného (4,0 ml). Steny reakčnej banky sa opláchnu 10 ml metanolu a zmes sa mieša pod Nj do toho času, kým analýza TLC nepreukáže žiadny zvyškový (mono- alebo di-) ester. Metanol sa odstráni vo vákuu, rezíduum sa rozriedi 100 ml vody, zmieša sa do roztoku, prefiltruje sa (20 ml vody na opláchnutie) a miešaný filtrát sa po kvapkách okyslí 2N kyselinou chlorovodíkovou. Filtrácia výslednej zrazeniny, starostlivé premytie vodou a vysušenie, vedie k výťažku 0,87 g (96 %) kriedovitej tuhej látky. Podľa TLC bola zlúčenina jednozložková (silikagél, eluant 10 ml 2 % metanolu v metylénchloride obsahujúceho 4 kvapky ľadovej kyseliny octovej), teplota topenia 128 - 130 °C nekorig.
Mikroanalýza: Kalkulácia: C 64,84; H, 8,16j N, 3,44; Nájdené: ' C, 64,90; H, 8,34; N, 3,33.
Stupeň C: Etyl 4-(2-Amino-3-metylfenyltio butyrát) (11)
K miešanému odvzdušnenému roztoku pod N2 2-aminotiofenolu (10) (1,25 g, 10 mmol) a etyl 4-bromobutyrátu (2,14 g, 11 mmol) v 40 ml suchého 1,2-dimetoxyetánu sa pridá 8,3 g tuhého, mletého bezvodého uhličitanu draselného, výsledná zmes sa trikrát odvzdušní pod N2 a ďalej sa mieša pri laboratórnej teplote až do toho času, pokiaľ TLC analýza ukáže, že reakcia je dokončená. Prefiltrovaná zmes sa potom skoncentruje a rezíduum sa podrobí plameňovej chromatografii na silikagéli (85 g) pri použití 15 % etylacetát/hexánu ako eluanta, takže dostaneme 1,8 g zlúčeniny (11) ako svetlý olej.
Stupeň H: 4-(2-(11-Karboxyundekanoylamino)fenyltio)butánová kyselina (13)
Keď sa amín (11) acyluje chloridom kyseliny (7), ako je to v postupe podľa stupňa (E) a výsledný diester (etyl 4-(2-11 -karbometoxy-undecanoylamino)fenyltio)butyrát (12) sa hydrolyzuje v stupni I ako v postupe (F), dostaneme zlúčeninu uvedeného názvu (13) s teplotou topenia 113,3 až 115 °C.
Ďalej uvádzané reprezentatívne zlúčeniny v tejto sérii boli tiež pripravené podľa uvádzaných postupov:
14. 4-(2-(9-Karboxynonanoylamino)fenoxy)butenová kyselina, teplota topenia 121,5 - 124,5 °C.
15. 4-(2-(10-Karboxydecynoylamino)fenoxy)butánová kyselina, teplota topenia 110 - 11,5 °C.
16. 4-(2-(12-Karboxydodekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina, teplota topenia 116 -119 °C.
17. 4-(2-(13 -Karboxytridekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina, teplota topenia 128 - 129,5 °C.
18. 4-(2-( 15-Karboxypentadekanoylamino)fenoxy)butánová kyselina, teplota topenia 121 -125 °C.
19. 5-(2-(11-Karboxyundekanoylamino)fenoxy)valérová kyselina, teplota topenia 112 -113,5 nC.
20. 4-(2-(11 -Karboxyundekanoylamino)-3-metylfenoxy)butánová kyselina, teplota topenia 134,5 - 136,5 °C.
21. 4-(2-( 11 -Karboxyundekanoylamino)-4-metylfenoxy)butánová kyselina, teplota topenia 99,5 - 100,5 °C.
22. 4-(2-( 11 -Karboxyundekanoylamino)5-metylfenoxy)butánová kyselina, teplota topenia 109,5 -113 °C.
Stupeň J: Benzyl 2-nitrofenyl éter (23)
Keď 2-nitrofenol 1, reaguje s benzylbromidom za podmienok stupňa A, dostaneme uvedený éter (23) ako zlatý olej.
Stupeň K: Benzyl 2-aminofenyl éter (24)
Roztok benzyl 2-nitrofenyléteru (23) (1,15 g, 5,0 mmol) v etanole (25 ml) nasýtený bezvodým amoniakom sa mieša pod H2 (40 psig.) s Raney Nickel (2 g) do toho času, až TLC analýza indikuje neprítomnosť východiskovej nitrozlúčeniny. Prefiltrovaná zmes sa zbaví prebytku amoniaku prebublávaním bezvodého dusíka. Odstránenie etanolu sa prevedie vo vákuu pri laboratórnej teplote a dostaneme
1,9 g uvádzanej zlúčeniny (24) ako tmavo zafarbenú usadeninu, ktorá bude zasa využitá v nasledujúcej reakcii. Túto zlúčeninu je možné tiež získať starostlivou redukciou v etanole alebo etylacetáte pri využití paládia na uhlíku ako katalyzátora, môže však dôjsť i k čiastočnému preredukovaniu, ak reakcia nie je sledovaná.
Stupeň L: N-Trifluoroacetyl 2-benzyloxyanilín 25
K miešanému roztoku aminu (24) (5,0 mmol) v suchom dietyléteri (30 ml) sa pridá bezvodý uhličitan sodný (6,0 g, 57 mmol) a výsledná zmes sa ochladí v kúpeli s ľadovou vodou. Trifluoro-ecetánhydrid (1,5 ml, 10,6 mmol) sa pridá po kvapkách k tejto chladnej zmesi počas 2 minút, pričom sa farba mení na žltavú červeň. Po dvoch hodinách sa chladiaci kúpeľ odstráni a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. Po filtrácii nasleduje koncentrácia vo vákuu a potom dostaneme 1,3 g zlúčeniny uvedeného názvu (25) vo forme usadeniny (s červenohnedým zafarbením pri krajoch).
Stupeň M: N-Metyl-2-benzyloxyanilín 27
Dobre premiešaný roztok zlúčeniny (25) (0,295 g, 1,0 mmol), metyljodidu (0,25 ml, 4,00 mmol) a bezvodého acetónu (5,0 ml) sa umiestni do olejového kúpeľa vopred vyhriateho na 59 °C a ponechá sa tam po 2 minúty. Naraz sa pridá práškovitý bezvodý hydroxid draselný (0,225 g, 4,0 mmol) a teplota kúpeľa sa zvýši na 65 °C. Je možné pozorovať zhluky KOH. Po ďalších 15 minútach sa reakčná zmes vyberie z kúpeľa, nechá sa vychladnúť a odstránia sa prchavé látky. Metanol (7 ml) sa pridá za miešania k rezíduu. N-Metyl-N-trifluoroacetyl-2-benzyoxyanilinu 26, ktorý sme dostali, a potom voda (1 ml) a metanol (2 ml) (pre odpláchnutie strán). Po miešaní cez noc pri laboratórnej teplote sa metanol odstráni vo vákuu, rezíduum medzi éterom a vodou sa separuje, organická vrstva sa premyje ďalšou vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Koncentrácia prefiltrovaného roztoku éteru poskytne uvedenú zlúčeninu (27) (0,212 g) ako olej. Nukleárna magnetická rezonancia, hmotnostné spektrum a TLC chromatografia indikujú malé množstvo dimetylovej zlúčeniny.
Stupeň N: N-(l l-(karbometoxy)undecanol)N-Metyl-2 benzyloxyanilín(28)
K miešanému, ľadovo chladnému roztoku zlúčeniny (27) (0,21 g, 1,0 mmol) vo vysušenom metylénchloride (10 ml) obsahujúcom bezvodý pyridín (0,3 ml) sa pridá zlúčenina(7) (0,27 g, 1,03 mmol) rozpustená v metylénchloride (5 ml) po kvapkách počas 1 minúty (nejaký metylénchlorid sa použije na opláchnutie). Po miešaní za studená počas 30 minút sa mieša zmes pri laboratórnej teplote tak, aby sa reakcia dokončila. Reakčná zmes sa premyje 1 krát IN HCI, vysuší (Na2SO4) a prefiltruje. Ako výsledok plameňovej chromatografie (silikagél, 20 % etylacetát/hexán ako eluent) dostaneme rezíduum, ktoré je uvádzanou zlúčeninou (28) (0,33 g) ako bezfarebný olej.
Stupeň O: N-(l l-(Karbometoxy)undecanoyl)-N-metyl-2-hvdroxyanilín(29)
Roztok zlúčeniny (28) (0,11 g, 0,25 mmol) v metanole (11 ml) obsahujúci 10 % paládium na uhlíku (30 mg) sa pretrepáva za 40 psig H2 až do toho času, kým podľa TLC analýzy nezostáva žiadna zložka (jV). Prefiltrovaný roztok potom bol skoncentrovaný vo vákuu, aby sme dostali uvedenú zlúčeninu(29), ktorá sa využije hneď v stupni (R).
Stupeň P: Etyl 4-(2-N(ll-Karbometoxyundecanoyl)-N-(metyl)amino fenoxybutyrát (30)
K miešanému roztoku zlúčeniny (29) (0,087 g, 0,25 mmol) a etyl 4-bromobutyrátu (0,115 ml, 0 - 80 mmol) v bezvodom acetóne (10 ml) sa pridá bezvodý mletý uhličitan draselný (0,45 g, 3,2 mmol) a výsledná zmes sa za mierneho refluxu pod N2 ohrieva počas 24 hodín. Potom sa zmes schladí, prefiltruje a skoncentruje a rezíduum sa podrobí plameňovej chromatografii (silikagél, 20 % etylacetát/hexán ako eluant) tak, že dostaneme 80 mg uvádzanej zlúčeniny (30) vo forme bezfarebného oleja.
Stupeň Q: 4-(2-N-(l l-Karboxyundecanoyl)-N-(metyl)amino)fenoxybutánová kyselina (31)
Keď sa zlúčenina (30) (0,055 g, 0,118 mmol) hydrolyzuje ako jej N-desmetylanalóg (stupeň F) a výsledný olej získaný po okyslení sa extrahuje metylénchloridom, dostaneme zlúčeninu uvádzaného názvu (31), (51 mg) ako bezfarebný olej.
Stupeň R: Etyl-4-(2-(l 1-Bromoundecanoylaminojfenoxy)butyrát (32)
K roztoku zlúčeniny (4) (2,60 g, 11 mmol) a 11-bromoundekanovej kyseliny (2,65 g, 10 mmol) v bezvodom metylénchloride (90 ml) sa pridá 4-dimetylamino pyridín (1,22 g, mmol) a potom N,N'-dicyklohcxylkarbodiimid (2,3 g, mmol) (opláchnuť štyrikrát 5 ml metylénchloridu). Zrážanie dicyklohexylmočoviny začne počas 4 minút. Keď chromatografická analýza na tenkej vrstve indikuje, že reakcia už prebehla, zmes sa prefiltruje, filtrát sa skoncentruje vo vákuu a rezíduum sa extrahuje éterom. Kombinované éterové extrakty sa premyjú 1 -krát IN kyselinou chlorovodíkovou, 1 -krát nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou Na2SO4 a skoncentrujú sa na rezí duum, ktoré sa premieša prefiltruje a koncentruje tak s éterom, ako aj s metylénchloridom, až sa odstráni všetka dicyklohexylmočovina. Koncentrácia finálneho roztoku potom dáva uvedený produkt (32) (2,35 g) vo forme oleja, z ktorého sa usadí voskovitá látka.
Pokusy s vyčistením pomocou chromatografickej kolóny (silikagél), 20 % etylénacetát (hexán ako eluent) viedli k nečistému produktu so zníženým výťažkom.
Stupeň S: Dietyl 10-(N-((2-(3-Karboetoxy)propyloxy)fenyl)karboxamido)decylfofonát (33)
Miešaná zmes zlúčeniny (32) (0,235 g, 0,5 mmol) a trietylfosfít (0,3 ml) sa zahrieva na teplotu 180 °C (teplota kúpeľa) pod N2 po 8 hodín, potom sa schladí, prebytok trietylfosfitu sa odstráni vo vákuu a rezíduum sa podrobí plameňovej chromatografii (silikagél, etylacetát ako eluent), takže dostaneme produkt 33 (0,13 g) vo forme čistého bezfarebného oleja.
Stupeň T:
Štiepenie fosfonátesteru (33) pri využití bromotrimetylsilanu (postup z J. C. S. Chem. Comm. str. 739 (1979) dáva zlúčeninu 10-N-2-3-Karboetoxy propyloxy fenyl karboxamido decylfosfónovú kyselinu (34).
Stupeň U:
Ďalšia hydrolýza (34)pri použití postupu z príkladu (F), ako je uvedené, dáva zodpovedajúcu dikyselinu, 10-(N-((2-Karboxy)propyloxy)fenyl)karboxamidu)decylfosfónovú (35).
Stupeň V: 10-N-2-3-Karboetoxy propyloxy fenylkarboxamido decaneizotiouroniumbromid 36
Premiešaný roztok zlúčeniny (32) (0,047 g, 0,1 mmol) v etanole (2 ml) reaguje s tiomočovinou (0,010 g, 0,13 mmol) za rovnakých podmienok ako v stupni W. Koncentrácia reakčnej zmesi vedie k zlúčenine uvedeného názvu (36) (kontaminované malým množstvom tiomočoviny), ktorá pomaly tuhne pri státí v kryštalických kruhoch. Potom nasleduje miešanie s vysušeným chloroformom, po ktorom produkt prefiltrujeme a skoncentrujeme, čo vedie k získaniu produktu vo forme hustého vosku.
Stupeň: Sodium 10-(N-((2-(3-Karboetoxy)propyloxy)fenyl) karboxamido)decanetiosulfát (37)
K premiešanému roztoku zlúčeniny (32) (0,047 g, 0,1 mmol) v etanole (2,0 ml) sa pridá voda (10 kvapiek pomaly), potom tiosulfát sodný (0,035 g, 0,14 mmol) a potom sa reakčná zmes ohrieva v olejovom kúpeli (teplota kúpeľa cca 90 °C) pod N2 až do toho času, keď chromatografická analýza na tenkej vrstve už neindikuje východiskovú bromozlúčeninu. Vychladená zmes sa potom skoncentruje tak, že sa odstráni etanol a voda a dostaneme bielu usadeninu. Extrakcia tejto usadeniny chloroformom s následnou filtráciou dáva produkt (37)(49 mg) ako glazúru, ktorá časom prechádza do voskovitej tuhej látky. Tento produkt vykazuje značnú rozpustnosť vo vode.
Oxidácia (36) alebo (37) analogickými postupmi ako v J. S. Showell a kol., J. Org. Chem. 27 (1962) 2853 alebo C. Ziegler a kol. J. Org. Chem. (1951) 621 (vedie k zodpovedajúcej sulfónovej kyseline (38).
Stupeň X: Etyl 4-(2-Nitropyrid-3-yloxy)butyrát (40)
Táto zlúčenina bola pripravená z etyl 4-bromobutyrátu 2 a 2-nitro-3-pyridinol (39) podľa postupu opísaného v stupni (A). Potom nasleduje plameňová chromatografia (silikagél, 1,5 % metanol/metylénchlorid ako eluent), pre mytie zriedeným hydrouhličitanom sodným éterového roztoku získaného produktu je potrebné z dôvodu odstránenia stop východiskového fenolu. Produkt (40) mal 76 % výťažnosť a formu svetložltého oleja.
Stupeň Y: Etyl 4-(2-Aminopyrid-3-yloxy)butyrát (41)
Táto zlúčenina sa pripraví redukciou zlúčeniny (40) postupom podľa stupňa (B) uvedeného. Amin (41) má formu voskovitej látky.
Stupeň Z: Etyl 4-(2-11-Karbometoxyundecanoylamino)pyrid-3-yloxy)butyrát (42)
Keď zlúčenina (41) a zlúčenina (7) spolu reagujú podľa postupu, opísaného v stupni (E), dostaneme zlúčeninu s uvedeným názvom (42). Hydrolýza potom poskytne zodpovedajúcu dikyselinu (4-(2-(11-Karboxyundecanoylamíno)pyrid-3-yloxy)butánovú kyselinu 43.
Stupeň AA: N-(l l-Karbometoxyundecanoyl)-2-hydroxyanilín (44)
K miešanému roztoku 2-aminofenolu (20,24 g, 2,2 mmol) v bezvodom metylénchloride (25 ml) sa pridá suchý pyridín (0,66 ml) a zmes sa ochladí v kúpeli s ľadovou vodou. Roztok zlúčeniny (7) (0,525 g, 2,0 mmol) v metylénchloride (2 ml) sa pridáva počas minúty (dvakrát sa prevedie opláchnutie 1,5 ml metylénchloridom) a zmes sa nechá v chlade stáť. Po tridsiatich minútach sa kúpeľ odstráni. Potom sa mieša zmes cez noc pri laboratórnej teplote, zmes sa prefiltruje, rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a rezíduum sa odčerpá, aby sa odstránili akékoľvek stopy pyridínu. Produkt, zlúčenina (44) sa použije v nasledujúcom stupni.
Stupeň BB: 4-(2-(11-Kerbometoxyundecanoylamino)fenoxy)-butyronitril (45)
Keď sa zlúčenina (44) uvedie do reakcie s 4-bromobutyronitrilom za podmienok obvyklých v stupni (A), dostaneme zlúčeninu (45) ako voskovitú tuhú látku. Naopak, ak reaguje zlúčenina (44) s etyl 4-bromobutyrátom ako v stupni (A), dostanem zlúčeninu (8).
Stupeň CC: 4-(2-(11 -Karbometoxyundecanoylamino)fenoxy)butyramid (46)
K miešanému roztoku zlúčeniny (45) (11 mg, 0,027 mmol) v metylénchloride (3 ml) sa pridá aktivovaný oxid manganičitý (100 g) a výsledná suspenzia sa mieša pod zátkou pri laboratórnej teplote. Po niekoľkých dňoch sa pridá ďalší metylénchlorid a oxid manganičitý (100 mg) a reakcia sa nechá ďalej prebiehať. Tento postup sa opakuje ešte jedenkrát. Keď TLC analýza dokáže, že v prefiltrovanom roztoku už nie je žiadny nitril, katalyzátor sa premyje novým metylénchloridom a filtrát sa skoncentruje tak, že dostaneme produkt uvádzaného názvu, zlúčeninu (46) ako voskovitú tuhú látku.
Uvedené izolované a vyčistené zlúčeniny vykazujú údaje z nukleárnej magnetickej rezonancie a hmotnostného spektra také, ktoré sú v súlade s ich uvedenými chemickými štruktúrami. Všetky body topenia boli stanovene na A. O. Spcnccr výhrevnom bloku a nie sú korigované.
Kapitola 4 Príklad 1 17beta-benzoyl-androst-3,5-diene-3-karboxylová kyselina
Zlúčeninu uvedeného názvu pripravíme reakciou 17 beta Karbometoxy-androst-3,5-diene-3 chránenej karboxylovej kyseliny, napr. v tetrahydrofuráne s fenylmagnéziumbromidom pri štandardných Grignardových podmien kach. Štandardný postup potom vedie k získaniu zlúčeniny uvedeného názvu s teplotou topenia medzi 222 - 225 °C.
Referenčný príklad 1
Syntéza 4-(4-izobutylbenzyloxy)-2,3-dimetylbenzldehydu
Zmes 4-hydroxy-2,3-dimetylbenzaldehydu (220 mg), 4-izobutylbenzylbromidu (34 ml), uhličitanu draselného (1,38 g) a etylmetylketónu (10 ml) sa refluxuje počas 6 hodín. Po schladení sa reakčná zmes rozriedi etylacetátom, roztok sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou, vysuší a odparí sa. Rezíduum sa vyčistí na chromatografickej kolóne na silikagéli (hexán: EtOAc = = 10,1) a dostaneme zlúčeninu uvedeného názvu (383 mg), ktorá vykazuje tieto fyzikálne údaje: TLC: Rf 0,48 (hexán: EtOAc = 5:1); NMR: ô 7,64 (lH,d), 7,32 (lH,d), 716 (lH,d), 5,12 (2H, s), 2,60 (3H, s), 2,48 (2H, d), 2,24 (3H, s), 1,94 - 1,80 (1 H, m), 0,90 (6H, d).
Referenčný príklad 2
Syntéza 4-(4-izobutlylbenzyloxy)-2,3-dimetyl-benzoovej kyseliny
Roztok aldehydu pripraveného v referenčnom príklade 1 (380 mg) v acetóne (5 ml) bol vychladený ľadom.
K roztoku sa pridá Jonesovo činidlo (2,67 N, 2 ml) po kvapkách a nechá sa ustáť. Roztok sa mieša počas jednej hodiny pri laboratórnej teplote. Reakcia sa zastaví pridaním izopropylalkoholu. Usadené kryštály sa premyjú hexánom, vysušia a vyčistia na chromatografickej kolóne so silikagélom (hexan-EtOAc) tak, že dostaneme uvedenú zlúčeninu (328 mg), ktorá má tieto fyzikálne údaje: TLC: Rf 0,36 (hexán : EtOAc = 2:1); NMR: 6 7,80 (IH, d), 7,33 (IH, d), 715 (IH, d), 6,90 (IH, d), 5,09 (2H, s), 2,58 (3H, s), 2,48 (2H, d), 2,26 (3H, s), 0,91 (6H, d).
Referenčný príklad 3
Syntéza 4-[2-[4-(4-izobutylbenzyloxy)-2,3-dimetylbenzoylamino]-fenoxy]etylcstcru butánovej kyseliny
Oxylylchlorid (2 ml) sa po kvapkách pridáva k roztoku karboxylovej kyseliny pripravenej v referenčnom príklade 2 (325 mg) v metylénchloride (2 ml). Roztok bol miešaný počas jednej hodiny a odparený. K ľadovo schladenej zmesi etyl-4-2-aminofenoxy-butyrátu (232 mg), pyridínu (1 ml) a metylénchloridu (15 ml) bol pridaný uvedený roztok. Zmes sa miešala 30 minút pri rovnakej teplote a jednu hodinu pri izbovej teplote, reakčný roztok sa premyl vodou, vysušil a odparil. Rezíduum sa vyčistilo na chromatogra
SK 284381 Β6 fickej kolóne so silikagélom (hexán : EtOAc 5 : 1) tak, že sa získala zlúčenina uvedeného názvu (383 mg), ktorá vykazuje tieto fyzikálne údaje:
T1C: Rf 0,5 (hexán : EtOAc = 3:1); NMR 8,58 - 8,48 (IH, m), 8,05 (IH, s), 7,34 (H, d), 7,16 (IH, d), 7,08 - 6,96 (2H, m), 6,90 - 6,80 (2H, m), 5,07 (2H, s), 4,14 - 3,96 (4H, m), 2,49 (2H, d), 2,44 (3H, s), 1,18 (3H, t), 0,91 (6H, d).
Referenčný príklad 4
Syntéza 4-[2-[4-(4-izobutylbenzyloxy)-2,3-dimetylbenzol-aminojfenoxyjbutánovej kyseliny
N vodný roztok hydroxidu lítneho (3 ml) bol pridaný do roztoku esteru pripraveného podľa referenčného príkladu 3 (380 mg) v dimetoxyetáne (8 ml). Zmes sa miešala 30 minút pri 50 °C. Po reakcii sa roztok neutralizoval zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a extrahoval etylacetátom. Extrakt bol vysušený a odparený. Získané rezíduum bolo rekryštalizované z hexánu tak, že sa získala zlúčenina uvedeného názvu (317 g), ktorá má tieto fyzikálne údaje:
TLC: Rf 0,26 (hexán : EtOAc =1:1), teplota topenia 143 °C.
Referenčný príklad 5
Podobným postupom ako pri referenčnom príklade 1,2,3 a 4 bola pripravená nasledujúca zlúčenina 4- 2-4- 14-zobutylfenyl-etoxy-2,3-dimetylbenzoylamino fenoxy butánová kyselina, ktorá má tento štrukturálny vzorec:
roztoku hydroxidu sodného bol pridaný a odparený, takže vznikla uvedená zlúčenina, ktorá vykazuje tieto údaje:
IR: v 3050, 1750, 1580, 1560, 1510, 1445, 1260, 1090, 1020, 740 cm1
Formulačný príklad
Dole uvedené zložky sa obvyklým spôsobom zmiešajú a vyrobí sa z nich 100 tabliet s 50 mg aktívnych ingredientov.
4- 2- 4- l-(4-izobutylfenyl/)etoxy)-2,3-dimetylbenzoylamino)fenoxybutánová kyselina kalciumglukonát celulózy (dezintegračný agens) magnéziumstearát (mazný agens) mikrokryštalická celulóza

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická kompozícia na liečbu benígnej hyperplázie prostaty s obsahom terapeuticky účinného množstva inhibítora 5a-reduktázy, vyznačujúca sa tým, že inhibítor 5a-reduktázy finasterid (17/3-(N-terc-butyl-karbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ón) je kombinovaný s blokátorom «j-adrenergného receptora zvoleného zo skupiny obsahujúcej terazosín, doxazosin, prazosin, bunazosín, indoramin, alfuzosín spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
  2. 2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že blokátor aradrenergného receptora je terazosín.
SK1006-93A 1991-03-20 1992-03-19 Farmaceutická kompozícia na liečbu hyperplázie prostaty SK284381B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67251191A 1991-03-20 1991-03-20
US84615392A 1992-03-11 1992-03-11
PCT/US1992/002258 WO1992016213A1 (en) 1991-03-20 1992-03-19 Pharmaceutical combination for the treatment of prostatic hyperplasia, containing a 5 alpha-reductase inhibitor and an antiandrogen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK100693A3 SK100693A3 (en) 1994-11-09
SK284381B6 true SK284381B6 (sk) 2005-02-04

Family

ID=27100766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1006-93A SK284381B6 (sk) 1991-03-20 1992-03-19 Farmaceutická kompozícia na liečbu hyperplázie prostaty

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5753641A (sk)
EP (1) EP0576603A1 (sk)
JP (1) JPH06506227A (sk)
AU (1) AU666846B2 (sk)
BG (1) BG61798B1 (sk)
CA (1) CA2104793C (sk)
CZ (1) CZ292712B6 (sk)
HU (1) HUT66273A (sk)
IE (1) IE920879A1 (sk)
IL (1) IL101243A (sk)
NO (1) NO305635B1 (sk)
NZ (1) NZ241979A (sk)
RO (1) RO113613B1 (sk)
RU (1) RU2125879C1 (sk)
SG (1) SG80530A1 (sk)
SK (1) SK284381B6 (sk)
UA (1) UA41305C2 (sk)
WO (1) WO1992016213A1 (sk)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0547687A1 (en) * 1991-12-18 1993-06-23 Merck & Co. Inc. 17B-N-Substituted adamantyl/norbonanyl carbamoyl-4-aza-5a-and-rost-1-en-3-ones and androstan-3 ones
MX9301939A (es) * 1992-04-02 1994-08-31 Smithkline Beecham Corp Composicion farmaceutica que comprende un compuesto inhibidor de 5-ó-reductasa esteroidal.
WO1994009785A2 (en) * 1992-11-04 1994-05-11 Sepracor, Inc. Methods and compositions of (+) doxazosin for the treatment of benign prostatic hyperplasia and atherosclerosis
CA2158345A1 (en) * 1993-03-15 1994-09-29 Marvin L. Bayne Cloned human alpha 1c adrenergic receptor
TW369521B (en) * 1993-09-17 1999-09-11 Smithkline Beecham Corp Androstenone derivative
TW408127B (en) * 1993-09-17 2000-10-11 Glaxo Inc Androstenones
US5525608A (en) * 1994-04-20 1996-06-11 Merck & Co., Inc. 17b-aryl-4-aza-steroid derivatives useful as 5-alpha-reductase inhibitors
US5817818A (en) * 1994-09-16 1998-10-06 Glaxo Wellcome Inc. Androstenones
US5541322A (en) * 1994-10-14 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Synthesis of 6-azaandrostenones
GB9603457D0 (sk) * 1996-02-19 1996-04-17 Merck & Co Inc
US6096763A (en) * 1995-02-23 2000-08-01 Merck & Co., Inc. α1a adrenergic receptor antagonists
US5952351A (en) * 1995-02-23 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US5670643A (en) * 1995-03-16 1997-09-23 Glaxo Wellcome Inc. Method for preparing finasteride
GB9506678D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Glaxo Inc Substituted 6-azacholesten-3-ones
USRE39056E1 (en) * 1995-09-15 2006-04-04 Merck & Co, Inc. 4-Azasteroids for treatment of hyperandrogenic conditions
US6177430B1 (en) 1997-03-27 2001-01-23 Pfizer Inc Use of α1-adrenoreceptor antagonists in the prevention and treatment of benign prostatic hyperplasia
US5922722A (en) * 1996-11-12 1999-07-13 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6214832B1 (en) 1997-06-18 2001-04-10 Merck & Co., Inc. Bis-piperidinyl-pyrimidin-2-ones as alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6057350A (en) * 1997-06-18 2000-05-02 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6143750A (en) * 1997-06-18 2000-11-07 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6037354A (en) * 1997-06-18 2000-03-14 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6080760A (en) * 1997-06-18 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Alpha 1A adrenergic receptor antagonists
US6376503B1 (en) 1997-06-18 2002-04-23 Merck & Co., Inc Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US5998427A (en) * 1998-05-14 1999-12-07 Glaxo Wellcome Inc. Androstenones
WO2000006565A1 (en) 1998-07-30 2000-02-10 Merck & Co., Inc. ALPHA 1a ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2000025782A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Dihydropyridinones and pyrrolinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6228870B1 (en) 1998-11-10 2001-05-08 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6319932B1 (en) 1998-11-10 2001-11-20 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1A adrenoceptor antagonists
AU1345600A (en) 1998-11-12 2000-06-05 Merck & Co., Inc. Pyrimidinedione derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6358959B1 (en) 1999-01-26 2002-03-19 Merck & Co., Inc. Polyazanaphthalenone derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6423719B1 (en) 1999-02-16 2002-07-23 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Method for treating benign prostate hyperplasia
US6313131B1 (en) 1999-02-16 2001-11-06 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Method of kidney treatment
GB2355263A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Lactam and cyclic urea derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355264A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Spirohydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355457A (en) 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel spirotricyclic substituted azacycloalkane derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355456A (en) 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel arylhydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6200573B1 (en) 1999-12-03 2001-03-13 Starcor Pharmaceuticals, Inc. Method of medical management for lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia
AU2002322493A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-29 Ams Research Corporation Surgical kit for treating prostate tissue
US6645974B2 (en) 2001-07-31 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Androgen receptor modulators and methods for use thereof
AU2002330031B2 (en) * 2001-09-21 2007-07-05 Merck & Co., Inc. Androstanes as androgen receptor modulators
ES2287474T3 (es) * 2002-04-24 2007-12-16 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO. KG Combinacion farmaceutica para el tratamiento de la hiperplasia prostatica benigna o para la prevencion a la largo plazo de la retencion urinaria aguda.
AU2003294913A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-22 Basf Aktiengesellschaft Hydrophobic-hydrophilic compounds for treating metallic surfaces
AU2004256075B2 (en) * 2003-06-30 2008-12-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 17-acetamido-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
JP2007522087A (ja) * 2003-06-30 2007-08-09 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アンドロゲン受容体モジュレータとしての１７−アセトアミド−４−アザステロイド誘導体
CA2530182A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Merck & Co., Inc. 17-acetamido-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
EP1641761A4 (en) * 2003-06-30 2008-05-14 Merck & Co Inc 17-ACETAMIDO-4-AZASTEROID DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE ANDROGEN RECEPTOR
US9232959B2 (en) 2007-01-02 2016-01-12 Aquabeam, Llc Multi fluid tissue resection methods and devices
EP2099375B1 (en) 2007-01-02 2014-09-24 AquaBeam LLC Minimally invasive devices for the treatment of prostate diseases
MX2007003949A (es) * 2007-04-02 2009-02-25 World Trade Imp Export Wtie Ag Composiciones farmaceuticas sinergicas que comprenden la combinacion de un inhibidor de la enzima (-reductasa y un antagonista de los receptores 1 (-adrenergicos.
US20080245375A1 (en) * 2007-04-05 2008-10-09 Medtronic Vascular, Inc. Benign Prostatic Hyperplasia Treatments
US20090076058A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched finasteride
EP3622910B1 (en) 2008-03-06 2024-07-10 AquaBeam LLC Tissue ablation and cautery with optical energy carried in fluid stream
GR1006492B (el) * 2008-05-29 2009-07-22 Νικολαος Χρηστου Δημοφιλος Συνεργατικη επαγωγη αποπτωσης προστατικου ιστου-προληψη καρκινου προστατου-νεα πρακτικη περιφερικου ανδρογονικου αποκλεισμου-κατασκευη συμπλοκου δισκιου
US9848904B2 (en) 2009-03-06 2017-12-26 Procept Biorobotics Corporation Tissue resection and treatment with shedding pulses
WO2016004071A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Procept Biorobotics Corporation Fluid jet tissue resection and cold coagulation (aquablation) methods and apparatus
JP2014510045A (ja) 2011-02-08 2014-04-24 ハロザイム インコーポレイテッド ヒアルロナン分解酵素の組成物および脂質製剤ならびに良性前立腺肥大症の治療のためのその使用
BRPI1103204A2 (pt) * 2011-06-03 2014-02-25 Eurofarma Lab S A Composição farmacêutica para o tratamento de hiperplasia prostática benigna
CN104203078B (zh) 2012-02-29 2018-04-20 普罗赛普特生物机器人公司 自动化图像引导的组织切除和处理
CN105431096B (zh) 2013-02-14 2018-07-31 普罗赛普特生物机器人公司 液体消融液体束眼外科手术的方法和装置
EP3024474B1 (en) 2013-07-23 2022-01-05 Serenity Pharmaceuticals LLC Compositions comprising desmopressin in combination with a beta-3 adrenergic receptor agonist
EP3024473A1 (en) 2013-07-23 2016-06-01 Allergan, Inc. Methods and compositions comprising desmopressin in combination with a 5-alpha reductase inhibitor
BR112016005036A2 (pt) 2013-09-06 2020-04-07 Procept Biorobotics Corp aparelho para ressecção de tecido guiada por imagem automatizada
CN114224438A (zh) 2014-09-05 2022-03-25 普罗赛普特生物机器人公司 与靶器官图像的治疗映射结合的医师控制的组织切除
CN104277089A (zh) * 2014-09-30 2015-01-14 湖南科瑞生物科技有限公司 一种雄甾-17β-羧酸的制备方法
WO2016081772A1 (en) 2014-11-20 2016-05-26 Allergan, Inc. Methods and compositions comprising desmopressin in combination with an alpha-adrenergic receptor antagonist
US20160361380A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Nymox Corporation Combination compositions for treating disorders requiring removal or destruction of unwanted cellular proliferations

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3238215A (en) * 1963-10-17 1966-03-01 Sterling Drug Inc 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines
GB1156973A (en) * 1965-07-06 1969-07-02 Quinazoline Derivatives
US3511836A (en) * 1967-12-13 1970-05-12 Pfizer & Co C 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines
US3980650A (en) * 1972-05-05 1976-09-14 N.V. Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken V/H Brocades-Stheeman En Pharmacia 4-Amino-pyrimidine derivatives
JPS4966691A (sk) * 1972-10-30 1974-06-27
US4026894A (en) * 1975-10-14 1977-05-31 Abbott Laboratories Antihypertensive agents
GB2007656B (en) * 1977-11-05 1982-05-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US4188390A (en) * 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines
FR2421888A1 (fr) * 1978-02-06 1979-11-02 Synthelabo Amides d'alkylene-diamines et leur application en therapeutique
US4377584A (en) * 1978-04-13 1983-03-22 Merck & Co., Inc. 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors
AU527030B2 (en) * 1978-04-13 1983-02-10 Merck & Co., Inc. 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones
US4220775A (en) * 1979-03-15 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Preparation of 4-aza-17-substituted-5α-androstan-3-ones useful as 5α-reductase inhibitors
NZ211145A (en) * 1984-02-27 1988-10-28 Merck & Co Inc 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions
US4760071A (en) * 1984-02-27 1988-07-26 Merck & Co., Inc. 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors
EP0314199B1 (en) * 1984-02-27 1991-09-18 Merck & Co. Inc. 17 beta-substituted-4-aza-5 alpha-androstenones and their use as 5 alpha-reductase inhibitors
US4859681A (en) * 1984-02-27 1989-08-22 Merck & Co., Inc. 17 α-Acyl-4-aza-5a-androst-1-en-3-ones as 5 alpha-reductase inhibitors
CA1261835A (en) * 1984-08-20 1989-09-26 Masaaki Toda (fused) benz(thio)amides
US4888366A (en) * 1984-10-24 1989-12-19 Collagen Corporation Inductive collagen-based bone repair preparations
GB8505862D0 (en) * 1985-03-07 1985-04-11 Erba Farmitalia Steroidic 5alpha-reductase inhibitors
DE3607651A1 (de) * 1986-03-06 1987-09-10 Schering Ag Kombination von aromatasehemmer und testosteron-5(alpha)-reduktase-hemmer
US4845104A (en) * 1986-11-20 1989-07-04 Merck & Co., Inc. Oxidized analogs of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androstan-3-ones
US4888336A (en) * 1987-01-28 1989-12-19 Smithkline Beckman Corporation Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US4910226A (en) * 1987-04-29 1990-03-20 Smithkline Beckman Corporation Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
EP0291245B1 (en) * 1987-05-11 1992-07-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoylaminophenoxybutanoic acid derivatives
AU627466B2 (en) * 1988-05-25 1992-08-27 Smithkline Beckman Corporation Aromatic steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US4882319A (en) * 1988-12-23 1989-11-21 Smithkline Beckman Corporation Phosphonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
US4937237A (en) * 1988-12-23 1990-06-26 Smithkline Beckman Corporation Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase
US5026882A (en) * 1988-12-23 1991-06-25 Smithkline Beecham Corporation Phosphinic acid substituted steroids as inhibitors of steroid 5α-reductase
US4970205A (en) * 1988-12-23 1990-11-13 Smithkline Beecham Corporation Sulfonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
CA2050291C (en) * 1989-03-10 2000-12-19 Fernand Labrie Combination therapy for the treatment of estrogen sensitive diseases
KR920703065A (ko) * 1989-07-07 1992-12-17 원본미기재 안드로겐 관련질병의 치료방법
JP2959839B2 (ja) * 1989-07-07 1999-10-06 アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド 性ステロイド活性の抑制における使用のためのアンドロゲン誘導体
US5212176A (en) * 1990-06-29 1993-05-18 Abbott Laboratories R(+)-terazosin
US5399581A (en) * 1990-12-26 1995-03-21 Laragh; John H. Method and compositions for treatment of sexual impotence
MX9301939A (es) * 1992-04-02 1994-08-31 Smithkline Beecham Corp Composicion farmaceutica que comprende un compuesto inhibidor de 5-ó-reductasa esteroidal.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2104793C (en) 2004-06-22
HUT66273A (en) 1994-11-28
CZ193393A3 (en) 1994-08-17
RU2125879C1 (ru) 1999-02-10
NZ241979A (en) 1996-01-26
US6046183A (en) 2000-04-04
BG98113A (bg) 1994-06-30
JPH06506227A (ja) 1994-07-14
AU666846B2 (en) 1996-02-29
EP0576603A1 (en) 1994-01-05
CA2104793A1 (en) 1992-09-21
UA41305C2 (uk) 2001-09-17
IL101243A (en) 1999-12-22
WO1992016213A1 (en) 1992-10-01
AU1751492A (en) 1992-10-21
NO305635B1 (no) 1999-07-05
NO933327D0 (no) 1993-09-17
HU9302624D0 (en) 1993-12-28
NO933327L (no) 1993-11-17
BG61798B1 (bg) 1998-06-30
IL101243A0 (en) 1992-11-15
CZ292712B6 (cs) 2003-12-17
RO113613B1 (ro) 1998-09-30
SG80530A1 (en) 2001-05-22
US5753641A (en) 1998-05-19
IE920879A1 (en) 1992-09-23
SK100693A3 (en) 1994-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284381B6 (sk) Farmaceutická kompozícia na liečbu hyperplázie prostaty
US5994362A (en) Method of treatment for prostatic cancer
IE921239A1 (en) New combination treatment for benign prostatic hyperplasia
CA1284636C (en) 17.beta.-N-MONOSUBSTITUTED-CARBAMOYL-4-AZA-5.alpha.-ANDROSTAN-3-ONES
WO1992016233A1 (en) Pharmaceutical combination for the treatment of prostatic cancer containing a 5 alpha reductase inhibitor and an antiandrogen
KR100187945B1 (ko) 스테로이드 5-α-리덕타제의 억제제인 11-케토 또는 하이드록시 3,5-디엔 스테로이드 및 약제조성물
AU675225B2 (en) 17-amino substituted 4-azasteroid 5alpha-reductase inhibitors
JP2002537250A (ja) 血管損傷活性での置換されたスチルベン化合物
EP0294035A2 (en) Benzoylaminophenoxybutanoic acid derivatives
US5567708A (en) Methods of treating androgenic alopecia with finasteride [17β-N-mono-substituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androst-1-en-ones]
RU2335490C2 (ru) Соединения карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения и применение
JPH0379337B2 (sk)
NZ260737A (en) Use of alpha1-adrenergic receptor blockers in the treatment of benign prostatic hyperplasia
PT100256B (pt) Metodo para o tratamento da hiperplasia prostatica benigna
PT714390E (pt) Derivados de indol como inibidores da 5-alfa-reductase-1
JPH0656740A (ja) ５α−レダクターゼ阻害剤としての新規なカテコールタイプ非ステロイド系薬物
JPH0656762A (ja) ５α−還元酵素阻害物質としての新規な硫黄含有非ステロイド系薬剤
JPS61126061A (ja) アリールカルバモイル化合物
BG61203B2 (bg) 17 бета-n-моносубституирани карбамоил-4-аза-5-андрост- 1-ен-3-они действуващи като инхибитори на тестостерон 5 алфа-редуктазата
WO1995028384A1 (en) DIAZO-PHENANTHRENONE COMPOUNDS USEFUL FOR INHIBITING 5-α-REDUCTASE