JPH06506227A - ５α−リダクターゼ阻害剤および抗アンドロゲン剤を含む前立腺過形成を治療するための併用薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

５α−リダクターゼ阻害剤および抗アンドロゲン剤を含む前立腺過形成を治療す るための併用薬剤組成物発明の詳細な説明 本発明は、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の男性患者の新規治療法に関し、その方 法は、５α−リダクターゼ阻害剤とＣ１−アドレナリン作用性レセプタ遮断薬と を治療上有効な量だけ投与する併用治療に係る。 良性前立腺過形成（ＢＰＨ）は、５０歳以上のかなりの男性がかかる病気であり 、通常は、進行段階のものでは救命のため手術を要する。 テストステロン（Ｔ）は精巣および副腎で分泌されるが、周辺の肝臓、皮膚およ び前立腺などの部位で５α−リダクターゼによりジヒドロテストステロン（ＤＨ Ｔ）に変換されることが知られている。ＤＨＴは前立腺過形成と優先的に結合す るが、このことは、前立腺の成長および機能に必要な第一のアンドロゲンはＴよ りもむしろＤＨＴであることを示す。すなわち、５α−リダクターゼを阻害すれ ば、ＤＨＴの生成が減少し、願わくば、前立腺の退化につながると考えられる。 ５α−リダクターゼを阻害し、良性前立腺過形成に対して好ましい効果をもたら すことが知られている化合物として、フィナステリド、すなわち、１７β−（Ｎ −ｔ−ブチル）カルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３− オンが開発された。フィナステリドは４−アザステロイドであり、当該酵素の競 合的阻害剤である。アンドロゲンレセプタに対する親和性は示さないので、Ｔに 反応する筋肉などの組織においてＴの結合および作用を妨げることは期待されず 、従って、女性化特性はもたないはずである。 代表的な４−アザステロイド５α−リダクターゼ阻害剤としては、Ｍｓ＋＋ｋが 開発したものが挙げられる（ＵＳＰ４，３７７゜５　８　４　（Ｒｓ＋ｆｆ１ｅ ＋＋ｏｎ　ら　）　、　ＵＳＰ４．　２２０．　７３５（ＲＩＩＩＩＩＩＯＩＩ 　ら）　、ＵＳＰ４，８４５，１０４　（Ｃｔ＋ｌｉｎら）、Ｕ　Ｓ　Ｐ　４． 　７６０．　０７１　（Ｒ８＋ＩＩｕ＋ｔｏｎ　ら、１７β−（Ｎ−ｔ−ブチル ）カルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（商標　 ＰＲＯ３ＣＡＲ）であるフィナステリドを開示）、ＵＳＰ４，７３２゜８９７　 （Ｃｔｉｎ＋ｌｌｉら）、Ｕ　Ｓ　Ｐ　４．　８５９．　６８１　（Ｒｚ＋ｍａ ＋＋ｏｎら）、ＥＰＯ公開Ｑ　１５５．０７６、ＥＰＯ公開０００４９４９およ びＥＰＯ公開０３１４１８９を参照）。 多くの場合、前立腺肥大過程を逆行させると、夜間多床症、排尿躊躇および排尿 困難からの症候がな（なる。しかし、これらの症候がいつも軽減するわけではな い。５α−リダクターゼ阻害剤が、肥大した前立腺の発達を収縮を伴わないで阻 害する場合は、患者が体験できるような症候の軽減はないかもしれない。 当業者の所望するところは、ＢＰＨの根源的な原因を治療するとともに、その病 気の短期症状に対処するための併用治療である。 本発明は、４−アザステロイド５α−リダクターゼ阻害剤により治療しても症候 の軽減が不充分である良性前立腺過形成の患者の治療法を提供するものであり、 その方法は、そのような治療を必要とする患者に、１７β−置換−４−アザステ ロイド、１７β−置換一非アザステロイド、１７β−アシル−３−カルボキシア ンドロスト−３，５−ジエン、ベンゾイルアミノフェノキシブタン酸誘導体、縮 合ベンズ（チオ）アミドまたはシンナモイルアミド誘導体、芳香族１．２−ジエ ーテルまたはチオエーテル、芳香族オルトアンルアミノフェノキシアルカン酸、 オルトチオアルキルアシルアミノフェノキンアルカン酸、ならびに薬剤的に許容 されうるその塩およびエステルのような５α−リダクターゼ阻害剤と、特にαｌ −アドレナリン作用性レセプタ遮断薬（本明細書中では「α１−遮断薬」とも言 う。）とを治療上有効な量だけ併用して投与する段階を含むものである。 すなわち、前立腺中でＤＨＴ生成を阻害する５α−リダクターゼ阻害剤とαｌ− アドレナリン作用性レセプタ遮断薬、たとえばチラシシンとの併用効果は、肥大 した前立腺の成長の抑制および症候軽減に関して、いずれかの薬剤単独よりも大 きい効果が得られる。 本発明の好ましい態様では、α１−遮断薬および５α−リダクターゼ阻害剤また はそれらの薬剤組成物を治療上有効な量だけ投与することにより、症候軽減を必 要とする患者のＢＰＨを効果的に治療する方法を提供する。活性化合物は、−緒 に、または後述するように任意の順序で投与できる。 「そのような治療を必要とする患者」とは、良性前立腺過形［ｆｆ１（ＢＰＨ） のための治療計画において、５α−リダクターゼ阻害剤による治療を受けており 、症候軽減の必要性が認められる、生殖腺機能を有する男性機番を意味する。 本発明により、５α−リダクターゼ阻害剤およびα１−遮断薬を治療上有効な量 だけ使用すると、夜間多床症、排尿躊躇および尿流量の減少などのＢＰＨの好ま しくない症状が効果的に治療される。 α−アドレナリン作用性レセプタを刺激すると、良性前立腺過形成の進行が妨害 されることがわかっている（Ｍ、　Ｃｔｉｎ＋、　ｅｌｌｌ、、Ｂ＋、１．　Ｕ ＋ｏ１．、　Ｍｏ１．　４ｇ、ｐｐ、２５５−２６３　（１９７６１参照）。 α１−アドレナリン作用性レセプタ遮断薬は、一般に、α−アドレナリン作用性 レセプタ部位をブロックすることにより抗高血圧剤として作用する。それらは、 膀胱の間質組織を弛緩させ、繊維組織は、ノルアドレナリンにより刺激すると収 縮し、その結果、尿流量が減少する。すなわち、α１−遮断薬は繊維組織を弛緩 させて尿流量を増加させる効果を有する。 α−アドレナリン作用性レセプタ遮断薬は、αのアドレナリン作用性レセプタに 選択的に結合することにより、交感神経作用性アミンがこれらの部位で作用を開 始するのを妨げる。 α−アドレナリン作用性レセプタ遮断薬が交感神経作用性アミンの作用と拮抗す る相対能力は、２種類のα−リセブタで顕著に異なる。プラゾシンは、とりわけ 伝達物質の神経性放出を調節するα２−レセプタ（シナプス前部レセプタと考え られる。）よりもα、−（シナプス後部）レセプタを遮断する作用がかなり大き いことが知られている。フェノキシベンズアミンは、適度に選択的なα１−遮断 薬であり、フェントールアミンは、α　−アドレナリン作用性レセプタを阻害す る作用がα２一アドレナリン作用性レセプタよりも３〜５倍だけ大きいに過ぎな い。反対に、ヨヒンビンは、選択的なα２−遮断薬であり、α２−作動薬である クロニジンの抗高血圧作用を妨害することがわかっている。 しかし、本発明で好ましいα−アドレナリン作用性レセプタ遮断薬は、α　−遮 断薬であって、α２−遮断活性がほとんど、または全くないものである。 α−アドレナリン作用性レセプタ遮断剤の例としては、チラシシン（＾ｂｂｏｔ ｌ−ＩＬｙｌｚｎ　）　（化学名は、１−（４−アミノ−６，７−ジフトキン− ２−キナゾリニル）−４−（（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニルコピペ ラジンであり、ドイツ特許２，６４６，１８６およびＵＳＰ４，０２６，８９４ に記載されている。）、ドキサゾシン（Ｐｆｉ＋ｅｒ−Ｃｔ＋ｄａ口　）（化学 名は、１−（４−アミノ−６，７−シメトキシー２−キナゾリニル）−４−（（ ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボニルコピペラ ジンであり、ドイツ特許２．８４７，６２３およびＵＳＰ４，１８８．３９０に 記載されている。）；プラゾシン（Ｐｌｉ！ｅ＋−Ｍｉｎｉｐｒｅ＋’　）　（ 化学名は、１−（４−アミノ−６，７−シメトキシー２−キナゾリニル）−４− （２−フラニルカルボニル）ピペラジンであり、英国特許１，１５６，９７３、 ＵＳＰ３，５１１，８３６およびオランダ特許出願７，２０６，０６７に記載さ れている。）；ブナゾシン（Ｓｓｎ＋１ｏｔ−Ｄｅｔｔｎｌｏｌ”　）　（化学 名は、１−（４−アミノ−６，７−シメトキシー２−キナゾリニル）へキサヒド ロ−４−（１−オキソブチル）−１ｔ（−１，４−ジアゼピンであり、ベルギー 特許出願８０６，６２６、ＵＳＰ３，９２０．６３６および日本特許公開７５， １４０．４７４に記載されている。）；インドラミン（Ｂｒ口ｔｏｌ　−Ｗ７ｅ ＋ｈ）　（化学名は、Ｎ〜（１−［２−（ＩＨ−インドール−３−イル）エチル 〕−４＝ピペリジニル〕ベンズアミドであり、南アフリカ特許６８　０３２０４ およびＵＳＰ３，５２７，７６１に記載されている。）、アルフゾンン（Ｓｙ＋ ＋１ｈｅｌｓｂ＋）　（化学名は、Ｎ−（３−（（４−アミノ−６，７〜ジメト キシ−２〜キナゾリニル）メチルアミノ〕プロピル〕テトラヒドロ−２−フラン カルボキサミドであり、ドイツ特許２，９０４，４４５およびＵＳＰ４，３１５ ．００７に記載されている。）が挙げられる。 好ましいのは、４〜アザステロイドが下記式Ｉ：［式中、点線は、存在するなら ば二重結合を表し；Ｒ１およびＲ３は独立して水素、メチルまたはエチルであり ；Ｒ２は炭素数１〜１２の置換または未置換で、直鎖または分岐したアルキル、 シクロアルキルまたはアラルキル、あるいは所望により１個以上の炭素数１〜２ の低級アルキル置換基および／または１個以上のハロゲン置換基を含む単環式ア リールから選択される炭化水素ラジカルであり、Ｒ′は水素またはメチルであり ：Ｒ′は水素またはβ−メチルであり、Ｒ＃は水素、α−メチルまたはβ−メチ ルである。］および薬剤的に許容されうるその塩またはエステルを有する場合で ある。 本発明方法で使用できる式Ｉの化合物の好ましい態様は、下記式ＩＩ： ［式中、ＲＩは水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ２は所望によりメチル、塩 素またはフッ素で置換された炭素数４〜１２の分岐鎖アルキル、シクロアルキル またはアラルキル、あるいは、置換または未置換の１−１２−アダマンチル、１ −１２−アダマンチルメチル、１−．２−または７−ノルボルナニル、１−１２ −または７−ノルボルナニルメチルである。］で表される。 本発明の代表的化合物は下記の通りである。１７β−（Ｎ−ｔ−アミルカルバモ イル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン： １７β−（Ｎ−ｔ−ヘキシルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト− １−エン−３−オン：１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５ α−アンドロスト−１−エン−３−オン： １７β−（Ｎ−イソブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１ −エン−３−オン。 １７β−（Ｎ−ｔ−オクチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト− １−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−オクチルカルバモイル）−４−アザ−５α −アンドロスト−１−エン−３−オン： １７β−（Ｎ−１，１−ジエチルブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アン ドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−ネオペンチルカルバモイル）− ４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン：１７β−（Ｎ−２−アダ マンチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン ；１７β−（Ｎ−１−アダマンチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロ スト−１−エン−３−オン。 １７β−（Ｎ−２−ノルボルニルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロス ト−１−エン−３−オン。 １７β−（Ｎ−１−ノルボルニルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロス ト−１−エン−３−オン。 １７β−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンド ロスト−１−エン−３−オン：　１７β−（Ｎ　７ペンジルカルバモイル）−４ −アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ −ｔ−アミルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１ −エン−３−オン；１７β−（Ｎ−ｔ−へキシルカルバモイル）−４−アザ−４ −メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−ｔ−ブチ ルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３ −オン；１７β−（Ｎ−イソブチルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５ α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−ｔ−オクチルカルバモ イル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１ ７β−（Ｎ−１，１，３，３−テトラメチルブチルカルバモイル）−４−アザ− ５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−オクチルカルバモイ ル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７ β−（Ｎ−１，１−ジエチルブチルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５ α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−ネオペンチルカルバモ イル）−４−アザ−４＝メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１ ７β−（Ｎ−１−アダマンチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アントロスタ ン−３−オン； １７β−（Ｎ−１−アダマンチルカルバモイル）−４−メチル−４−アザ−５α −アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−１−アダマンチルカルバ モイル）−４−メチル−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン：１７β− （Ｎ−１−アダマンチルメチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト −１−エン−３−オン：１７β−（Ｎ−２−アダマンチルカルバモイル）−４− アザ−５α−アントロスタン−３−オン； １７β−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−アダマンチルカルノくモイル）−４−メチル− ４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン；１７β−（Ｎ−２−アダマンチル カルバモイル）−４−メチル−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン：１ ７β−（Ｎ−２−アダマンチルカルバモイル）−４−メチル−４−アザ−５α− アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−アダマン チルカルノくモイル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン −３−オン； １７β−（Ｎ−（３−メチル）−１−アダマンチルカルバモイル）−４−アザ− ４−メチル−５α−アントロスタン−３−オン； １７β−（Ｎ−エキソ−２−ノルボルナニルカルバモイル）−４−アザ−４−メ チル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン； １７β−（Ｎ−エキソ−２−ノルボルナニルカルバモイル）−４−アザ−５α− アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−２−アダマンチルカルバモ イル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ− メチル−Ｎ−２−アダマンチルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α− アントロスタン−３−オン；１７β−（Ｎ−２−アダマンチルカルバモイル）− ４−メチル−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン；および１７β−（Ｎ −メチル−Ｎ−２−アダマンチルカルバモイル）−４−メチル−４−アザ−５α −アンドロスト−１−エン−３−オン 上記で挙げた化合物の各々の４−アザ置換基が水素、メチルまたはエチルラジカ ルで置換されて種々のＮ−置換体を形成した対応化合物も挙ｉ、ｆられ、また１ 位の点線で示す二重結合が所望により存在してもよい。 アルキル、シクロアルキル、アラルキル、単環式アリール、１−１２−アダマン チルまたは１−１２−ノルボルナニル部分は、次の１個以上の置換基で置換され ていてもよいエステル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチルなどのＣ１〜ｃ４直 鎖／分岐鎖アルキル；ニトロ；オキソ；ベンジルなどの０７〜Ｃ９アラルキル； 　（ＣＨ２）、Ｃ０ＯＲ（ｎはθ〜２であり、ＲはＨまたはメチル、エチルなど のＣ１〜Ｃ４直鎮／分岐鎖アルキルである。）；ＣＨ２０Ｈ；ＯＨ；ＯＲ（Ｒは メチル、エチルなどのＣ１〜Ｃ４直鎖／分岐鎖アルキルである。）；フッ素、臭 素、ヨウ素などのハロゲン；　Ｃ０ＯＨ；　Ｃ０ＯＲ（ＲはＣ１〜Ｃ４直鎖／分 岐鎖アルキルである。）：　−ＣＯＮＨ２；　ＣＨ２ＮＨ２；ＣＨ２ＮＨＣＯＲ （Ｒはメチル、エチルなどのＣ１〜Ｃ４直鎖／分岐鎖アルキルである。）；フェ ニル；ｐ−ニトロ、ｐ−アミノおよびｐ−スルホなどのＯｓ　ｍｓ　ｌ）−置換 フェニル；またはシアノ。アダマンチルまたはノルボルナニル部分のアミノ基も 、Ｒ１のようにメチルおよびエチルならびに水素で置換されていてもよい。 また、塩基性または酸性の基が置換したアルキル、シクロアルキル、アラルキル 、アダマンチルまたはノルボルナニル部分上に存在する場合にあっては、薬剤的 に許容されうる塩またはエステルも本発明内に含まれる。酸性の置換基、たとえ ば−ＣＯＯＨが存在する場合は、投与形態として使用するために、アンモニウム 、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩などを形成してもよい。 塩基性の基、たとえばアミノが存在する場合は、酸性の塩、すなわち塩酸塩、臭 化水素酸塩、酢酸塩、パモエートなどが投与形態として使用できる。 また、−ＣＯＯＨが存在する場合は、薬剤的に許容されうるエステル、例えば、 酢酸エステル、マレイン酸エステル、ピバロイルオキシメチルなどを使用するこ ともでき、それらのエステルは、徐放性製剤またはプロドラッグ製剤として使用 するための溶解性または加水分解特性を改善する上で当業者には周知である。 Ｒ２の代表例としては、次のものが挙げられる（ＡＤはアダマンチルである。） ：３，５．７−ドリニトロー１−ＡＤ　、　４−オキソ−１−ＡＤ　、１−ベン ジル−１−ＡＤ；４，４−ジメチル−１−ＡＤ、３．７−シメチルー５−カルボ キシメチル＝１−ＡＤ　、３−カルボキシメチル−１−ＡＤ；３−クロロ−１− ＡＤ；１，３−ジヒドロキシ−６，６−シメチルー２−ＡＤ。 ３−クロロ−１−ＡＤ　；　４−カルベトキシ−２−ＡＤ　、４−カルボキシ− ２−ＡＤ；３−イソプロピル−１−ＡＤ　；　３−ｎ−ブチル−１−ＡＤ　；　 ３−プロピル−１−ＡＤ；３，５−ジエチル−Ｌ−ＡＤ；３−ヒドロキシメチル −１−ＡＤ　、２−カルボキシ−１−ＡＤ；３−メチル−１−ＡＤ、５−ヒドロ キシ−２−ＡＤ　；　２−ヒドロキシ−１−ＡＤ　；　１−アミノメチル−１− ヒドロキシ−２−ＡＤ　；　２−オキソ−１−ＡＤ、２−フェニル−２−ＡＤ　 ；　１−アミノ−メチル−２−ＡＤ、１−カルボキシ−２−ＡＤ　、ｌ−アミノ カルボニル−２−ＡＤ　、３−ヒドロキシ−５，７−シメチルー１−ＡＤ；４− フルオロ−１−ＡＤ；３−フルオロ−１−ＡＤ、４−ヒドロキシ−２−ＡＤ　； 　３−フェニル−１−ＡＤ　；　３−　（＋）−アミノフェニル）−１−ＡＤ。 ３−（ｐ−ニトロフェニル）−１−ＡＤ；３−メチル−５−ヒドロキシメチル− １−ＡＤ：３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−１−ＡＤ；２−ヒドロキシメチ ル−２−ＡＤ　；　３−　（ｐ　−スルホフェニル）−１−ＡＤ；３−メチル− ５−エチル−１−ＡＤ；２−カルボキン−２−ＡＤ；３，５．７−ドリメチルー １−ＡＤ、４−ヨード−２−ＡＤ　；　４−ブロモ−２−ＡＤ　、　４−クロロ −２−ＡＤ；１−アセチルアミノメチル−２−ＡＤ；１−カルボキシメチル−２ −ＡＤ；１−メチル−２−ＡＤ　；　１−アミノカルボキシルメチル−２−ＡＤ 　；　１−アミノカルボキシル−１−ＡＤ　；　２−シアノ−２−ＡＤ；３．５ −ジメチル−７−エチル−１−ＡＤ、４−ヒドロキシ−１−ＡＤ；１−ヒドロキ シ−２−ＡＤ；５−カルボキシ−３−メチル−１−ＡＤ；３．５−ジメチル−７ −カルボキシ−１−ＡＤ　；　３−カルボキシ−１−ＡＤ；３−ヒドロキシ−１ −ＡＤなど。 Ｒ２が置換ノルボルナニルである場合の代表例は次の通りである（ＮＢはノルボ ルナニルである。）：２−ＮＢ；Ｌ、７゜７−ドリメチルー４−フェニル−２− ＮＢ　；　３−カルボキシ−２−ＮＢ　；　３−フェニル−２−カルボキシ−２ −ＮＢ　；　２−シアノ−３−フェニル−２−ＮＢ　；　３−ヒドロキシ−４， ７，７＝トリメチル−２−ＮＢ　、６−ヒドロキシメチル−２−ＮＢ。 ５−シアノ−２−ＮＢ；３−アリル−２−ＮＢ　、１−ＮＢ　、７゜７−シメチ ルー１−ヒドロキシメチル−２−ＮＢ；３−メトキシ−４，７，７−１−ジメチ ル−２−ＮＢ　、３−アミノカルボニル−２−ＮＢ　；　３−エトキンカルボニ ル−２−ＮＢ、３．３−ジメチル−２−ＮＢ　；　７−オキソ−１−ＮＢ　；　 ３−フェニル−２−ＮＢ　；　１−カルボキシメチル−７，７−シメチルー２− ＮＢ、１−エチル−２−ＮＢ；１−メチル−２−ＮＢ；２，２゜３．３，５．５ ．６，６，７．７−ゾカフルオロー１−ＮＢ　；３−ヒドロキシ−２−ＮＢ；３ −クロロ−２−ＮＢ　；　３−　（、ｐ−メトキシフェニル）−２−ＮＢ；２． ２−ジメチル−３−メチレン−７−ＮＢ　：　３−オキソ−２−ＮＢ　；　１− メトキン−２−ＮＢ　、７−ＮＢ　、３−イソプロピル−２−ＮＢ　；　２−ブ ロモ−１−ＮＢ　；　３−クロロ−１−ＮＢなど。 上記化合物を含む本発明に有用な式■の化合物の製造法は、当業者には周知であ る。 本発明の式■の新規化合物は、公知ステロイドエステルの１７β（カルボメトキ シ）−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オンを出発物質とする方法により 製造できる。この方法は、（１）該出発物質を脱水素してＡ環の１．２−位に二 重結合を含む対応の化合物を作り、（２）１７−カルボメトキシ置換基をＮ−置 換アルキル、シクロアルキル、アラルキル、単環式アシル、またはアダマンチル カルバモイル置換基に変換し、所望により、（３）Ａ環の窒素をアルキル化して Ａ環の４位にＮ−メチルまたはＮ−エチル置換基を導入する工程を含む。脱水素 に際しては、４−アザ窒素が未置換であることが好ましい。 別の経路は、１つ以上の別々の化学工程から成ることがあり、また所望により、 工程（１）の前、または工程（１）もしくは工程（３）の後に行ってもよい。 本発明の方法によれば（フローシートを参照）、本発明の物質は、所望により（ １）クロロベンゼンなどの不活性溶媒の還流下で１７β−アルコキシカルボニル −４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン化合物ｌ１１（参考文献ＵＳＰ４ ，３７７゜５８４に記載の方法で合成）をベンゼンセレン酸無水物などの脱水素 剤とともに加熱して１７β−アルコキシカルボニル−４−アザ−５α−アンドロ スト−１−エン−３−オン！Ｖを生成しくあるいは、Ｄｏｆｆｉｎｇ　ｃｌ　＋ １．、ｌＡＣ３１９８８，Ｙｏｌ、１１０．　Ｈ。 ３３＋８−３３１９のジクロロジシアノベンゾキノン法を使用してもよい。）、 （２）工程１で生成した５α−アンドロスト−１−エン−３−オン化合物をジメ チルホルムアミドなどの不活性溶媒中、無水条件下で例えば水素化ナトリウムと 反応させ、（３）得られた反応混合物をヨウ化アルキル（メチルまたはエチル） と接触させて対応する１７β−アルコキシカルボニル−４−アルキル−４−アザ −５α−アンドロスト−１−エン−３−オンＶを生成し、（４）次いで、還流温 度下、該１７β−アルコキシカルボニル−４−アルキル−４−アザ−５α−アン ドロスト−１−エン−３−オンを水性メタノール性水酸化カリウムなどの強塩基 で加水分解した後、酸性化して得られるステロイド酸を単離することにより１７ β−カルボキシ−４−アルキル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３ −オンｖ１を得、（５）次いで、該ステロイド酸を、トルエンなどの不活性溶媒 中でトリフェニルホスフィンおよび２．２′　−ジピリジルジスルフィドととも に還流することにより対応する２−ピリジルチオエステルに変換し、得られる物 質　１７β−（２−ピリジルチオカルボニル）−４−アルキル−４−アザ−５α −アンドロスト−１−エン−３−オンＶｌ＋を例えばシリカゲルのクロマトグラ フィーにより単離し、（６）次いで、該ピリジルチオエステルをテトラヒドロフ ランなどの不活性溶媒中で１−アダマンチル−１２−アダマンチルアミンまたは ノルボルナニルアミンと反応させて所望の物質である１７β−Ｎ−アダマンチル カルバモイル−４−アルキル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３− オンｖ１１１を生成し、これを例えばシリカゲルのクロマトグラフィーにより単 離することにより生成する。前述の反応を、最初に１位の二重結合を形成するこ とな（行うと、対応する１７β−（Ｎ−アダマンチルカルバモイル）−４−アル キル−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン（またはＮ−ノルボルナニル カルバモイル化合物）が合成される。 本発明の別の方法によれば、対応するＮ−置換−１７β−（Ｎ−アダマンチルカ ルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンＩＩＹは、 上記反応工程を繰り返すが、その中の工程２、すなわち４−アザ−５α−アンド ロスト−１−エン−３−オンをナトリウムアミド、次いでヨウ化メチルまたはエ チルで処理する工程を省き、中間体ＩＩ＋およびｘｌｌｌを経由することにより 、１７β−（アルコキシカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロストン−３− オンＩＶから容易に合成される。 Ａ環の窒素上に唯一の置換基として水素のみを有する本発明の化合物のさらに別 の製造方法によれば、Ａ環の二重結合を最終工程で導入する。すなわち、１７β −アルコキシカルボニル−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン　ＩＩ＋ を加水分解して対応するステロイド酸ＩＸ：１７β−カルボキシ−４−アザ−５ α−アントロスタン−３−オンにし、次いで、対応するピリジルチオエステル： １７β−（２−ピリジルチオカルボニル）−４−アザ−５α−アントロスタン− ３−オンＸに変換した後、そのエステルを式Ｒ−ＮＨ２［式中、Ｒは上記で１− もしくは２−アダマンチル、または１−１２−もしくは７−ノルボルナニルとし て定義した通りである。］のアミンで処理して１７β−（Ｎ−アダマンチル−カ ルバモイル）−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オンｘ１を生成し、前述 したように脱水素して化合物ＸＩＶの１７β−（Ｎ−アダマンチル−カルバモイ ル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンまたは対応するノル ボルナニル誘導体を製造する。 １７β−（Ｎ−アダマンチル−カルバモイル）置換基を式ｖ１、！１１またはＩ ！の１７β−カルボキシ−アントロスタン化合物に導入する別の方法では、各々 を、５ｔｅｒｏｉｄ３　Ｙｏｌ、　３５　＄３゜ＭＩｒｃｈ　１９８０．　ｐ、 １−７に記載された方法と同様にして、ジシクロへキシルカルボジイミドおよび １−ヒドロキシベンゾトリアゾールで処理して１７β−（１−ベンゾトリアゾー ルオキシカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンＶ ｌ＋　、１＋１１または化合物Ｘ（置換基Ｘは１−ベンゾトリアゾールオキシ基 である。）を生成する。 Ｒ＃がメチルである１６−メチル誘導体は、公知の１６−メチル−１７−アシル −４−メチル−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン、例えば４，１６β −ジメチル−１７β−アセチル−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オンを 、４−メチル−４−アザ化合物を脱水素する公知の方法により脱水素して製造し 、対応する４、１６β−ジメチル−１７β−アセチル−４−アザ−５α−アンド ロスト−１−エン−３−オンを得る。 上記反応を以下のフローシートで図式的に表す。 ［式中、Ｘは２−ピリジルチオまたは１−ペンゾトリアゾールオキシであり、Ｒ ２は１−もしくは２−アダマンチルまたはノルボルナニルである。］ また、４−アザステロイドが下記式ＩＡ：［式中、点線は、存在するならば二重 結合を表し、Ｒは水素、メチルおよびエチルから選択され：Ｒ２は（ａ）直鎖ま たは分岐した炭素数１〜１２のアルキルまたはシクロアルキルから選択され、１ 個以上の０１〜Ｃ２アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい一価のラジ カル、（ｂ）ベンジルまたはフェネチルから選択されるアラルキルラジカル、（ ｃ）１個以上の−ＯＨ，保護された一ＯＨ，−ＱＣ−Ｃアルキル、０１〜Ｃ４ア ルキル、ハロゲンまたはニトロで置換されていてもよい多環式芳香族ラジカル、 （ｄ）１個以上の下記置換基　（１）−ＯＨ，−ＱＣ−Ｃアルキル、Ｃｌ”’− Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）、ＯＨ，−（ＣＨ２）　１ｌＣＯＯＨ（水酸基は保 護されていてもよく、ｍは１〜４であり、ｎは１〜３であるが、Ｃ−ｃ４アルキ ルは上記の酸素含有ラジカルの１個が存在する場合のみ存在する。）；　（２） −３Ｈ，−３Ｃ，−Ｃ４アルキル、−５ｏｃ、〜Ｃ４アルキル、　Ｓ　Ｏ２Ｃｔ 　−Ｃ４アルキル、−Ｓ　Ｏ２Ｎ　（Ｃｌ−、Ｃｉ、アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ４ アルキル−（ＣＨ２）、ＳＨ，−３−（ＣＨ２）。−〇−ＣＯＣＨ３（ｍは１〜 ４であり、ｎは１〜３であるが、Ｃｌ−０４アルキルは上記の硫黄含有ラジカル の１個が存在する場合のみ存在する。）；　（３）保護されていてもよいＮ（Ｒ ）　（Ｒ３は独立してＨまたはＣ−Ｃ，アルキルである。）で置換されていでも よい単環式芳香族ラジカルであって、この場合はモノアリール環はさらにＣ１〜 Ｃ４アルキルで置換されていてもよく；または（４）２−または４−ピリジル、 ２−ピロリル、２−フリルまたはチオフェニルから選択されるヘテロ環ラジカル であり、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ６は各々水素およびメチルから選択される。］の］１７ β−アシルー４−アザー５αアンドロスト−１−エン−３−オン化合物および薬 剤的に許容されつるその塩である場合も好ましい。 本発明方法に係る化合物の好ましい態様は、上記構造式ＩＡの化合物において、 点線が二重結合であり、Ｒが水素またはメチルであり、Ｒ２が炭素数４〜１０の 分岐したアルキルまたはシクロアルキルであり　ＲＩおよびＲ＃が水素である化 合物である。 本発明の別の態様は、上記構造式Ｉの化合物において、Ｒ２がフェニルまたは上 記置換基を有するフェニルである化合物であり、Ｒ２が、フェニル、２−１３− もしくは４−トリル、キシリル、２−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、２ ．６−ジクロロフェニル、２．６−ジブロモフェニル、アミノフェニル、Ｎ−ア ルキルアミノフェニル、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノフェニル、４−ビフェニル、 ３−ビフェニル、ナフチル、アントラシル、フェナントリル、チオフェニル、メ チルチオフェニル、メチルスルフィニル、フェニル、メチルスルホフェニル、ア ミノスルホフェニル、チオエチルフェニル、アセトキシメチルチオフェニル、１ ７β−（４−ヒドロキシフェニル）、１７β−（３−ヒドロキシフェニル）、１ ７β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）または１７β−（３，５−ジメチル− ４−ヒドロキシフェニル）である場合を含む。 本発明の代表的化合物は以下の通りである。 １７β−（フェニルカルボニル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト −１−エン−３−才ン：１７β−（２−トリルカルボニル）−４−アザ−４−メ チル−５α−アンドロストー１−エン−３−オン；１７β−（３−トリルカルボ ニル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１ ７β−（４−トリルカルボニル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト −１−エン−３−オン；１７β−（２−ブロモフェニルカルボニル）−４−アザ −４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（２−クロ ロフェニルカルボニル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エ ン−３−オン；１７β−（２，６−ジクロロフエニルカルボニル）−４−アザ− ４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（２，６−ジ ブロモフェニルカルボニル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１ −エン−３−オン；１７β−（キシリルカルボニル）−４−アザ−４−メチル− ５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（ｔ−ブチルカルボニル） −４−アザ−５α−アンド１７β−（イソオクチルカルボニル）−４−アザ−５ α−アンドロスト−１−エン−３−オン。 １７β−（ｎ−オクチルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エ ン−３−オン： １７β〜（１，１−ジエチルブチルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロス ト−１−エン−３−オン：１７β−（ネオペンチルカルボニル）−４−アザ−５ α−アンドロスト−１−エン−３−オン： １７β−（ｔ−アミルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン −３−オン： １７β−（ｔ−へキシルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エ ン−３−オン； １７β−（シクロへキシルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１− エン−３−オン； １７β−（シクロペンチルカルボニル）−４−アザ−５α−アノドロスト−１− エン−３−オン； １７β−（ベンジルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン− ３−オン； １７β−（２−ピリジルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エ ン−３−オン； １７β−（４−ピリジルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エ ン−３−オン； １７β−（２−ピロリルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エ ン−３−オン； １７β−（２−フリルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン −３−オン； １７β−（２−チオフェニルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１ −エン−３−オン； １７β−（２−アダマンチルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１ −エン−３−オン； １７β−（フェニルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン− ３−オン： １７β−（２−トリルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン −３−オン； １７β−（３−トリルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン −３−オン； １７β−（４−トリルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン −３−オン； １７β−（２−ブロモフェニルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト− １−エン−３−オン；１７β−（２−クロロフェニルカルボニル）−４−アザ− ５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（２，６−シクロロフエニ ルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β −（２，６−ジブロモフェニルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト− １−エン−３−オン；１７β−（キシリルカルボニル）−４−アザ−５α−アン ドロスト−１−エン−３−オン。 １７β−（フェニルエチル）カルボニル−４−アザ−５α−アンドロスト−１− エン−３−オン； １７β−（４−ジメチルアミノフェニルカルボニル）−４−アザ−５α−アンド ロスト−１−エン−３−オン；１７β−（３−ジメチルアミノフェニルカルボニ ル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン。 １７β−（３，４−ジメチルアミノフェニルカルボニル）−４−アザ−５α−ア ンドロスト−１−エン−３−オン：１７β−（３，５−ジメチル−４−ジエチル アミノフェニルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３− オン； １７β−（４−Ｎ−メチルアミノメチルフェニルカルボニル）−４−アザ−５α −アンドロスト−１−エン−３−オン；または １７β−（２−Ｎ−エチルアミノ−４−エチルフェニルカルボニル）−４−アザ −５α−アンドロスト−１−エン−３−オン。 １７β−（４−フェニルベンゾイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エ ン−３−オン： １７β−（３−フェニルベンゾイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エ ン−３−オン； １７β−（４−ビフェニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３− オン； １７β−（１−ナフチル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オ ン。 １７β−（２−ナフチル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オ ン； １７β−（１−フエナントリル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン− ３−オン。 １７β−（２−フェナントリル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン− ３−オン； １７β−（１−ビフェニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３− オン； １７β−（９−アントラシル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３ −オン； １７β−（４−チオフェニルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１ −エン−３−オン。 １７β−（３−チオフェニルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１ −エン−３−オン； １７β−（４−メチルチオフェニルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロス ト−１−エン−３−オン；１７β−（４−メチルスルフィニルフェニルカルボニ ル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（４−メ チルスルホフェニルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン− ３−オン：１７β−（３−メチルスルフィニルフェニルカルボニル）−４−アザ −５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチル アミノスルホフェニルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン −３−オン；１７β−（２−エチル−４−メチルチオフェニルカルボニル）−４ −アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（４−チオエチル フェニルカルボニル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン −３−オン。 １７β−（４−アセトキンメチルチオフェニルカルボニル）−４−アザ−４−メ チル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン。 １７β−（２−メチル−４−メチルチオフェニルカルボニル）−４−アザ−４− メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン： １７β−（２−メチル−４−メチルスルフィニルフェニルカルボニル）−４−ア ザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン。 １７β−（２−イソプロピル−４−メチルスルホフェニルカルボニル）−４−ア ザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−ニンー３−オン； １７β−（４−メチルチオフェニルカルボニル）−４−アザ−４−メチル−５α −アントロスタン−３−オン；１７β−（４−メチルスルフィニルフェニルカル ボニル）−４−アザ−４−メチル−５α−アントロスタン−３−オン；１７β− （４−メチルスルホフェニルカルボニル）−４−アザ−４−メチル−５α−アン トロスタン−３−オン；１７β−（４−ヒドロキシフェニル）−４−アザ−５α −アンドロスト−１−エン−３−オン； １７β−（３−ヒドロキシフェニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エ ン−３−オン； １７β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−アザ−５α−アンドロスト− １−エン−３−オン；１７β−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル） −４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（４−ヒドロ キシメチルフェニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン； １７β−（２−ヒドロキシエチルフェニルカルボニル）−４−アザ−５α−アン ドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（４−メトキシフェニル）−４−アザ −５α−アンドロスト−１−エン−３−オン； １７β−（４−カルボキシメチルフェニル）−４−アザ−５α−アンドロスト− １−エン−３−オン；１７β−（４−ヒドロキシフェニル）−４−アザ−４−メ チル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン：１７β−（３−ヒドロキシフ ェニル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン； １７β−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−アザ−４−メチル−５α−ア ンドロスト−１−エン−３−オン：１７β−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキ シフェニル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オ ン。 １７β−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−４−アザ−４−メチル−５α−ア ンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（２−ヒドロキシエチルフェニルカ ルボニル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン ；１７β−（４−メトキンフェニル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロ スト−１−エン−３−オン；１７β−（４−カルボキシメチルフェニル）−４− アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；および１７β− （４−カルボキシフェニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３− オンならびに上記で挙げた各化合物の４−水素置換基がメチルまたはエチルラジ カルで置き替わった対応の化合物。 本発明の式ＩＡの化合物は、公知ステロイドエステルであるの１７β−（カルボ メトキシ）−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オンを出発物質とする方法 により製造できる。この方法は、（１）該出発物質を脱水素してＡ環の１．２− 位に二重結合を含む対応の化合物を作り、（２）１７−カルボメトキン置換基を １７β−アシル置換基に変換し、所望により、（３）Ａ環の窒素をアルキル化し てＡ環に４−メチルまたは４−エチル置換基を導入する工程を含む。脱水素工程 に際しては、４−アザ窒素が未置換であることが好ましい。脱水素工程は、例え ばＤｏｌｌｉＢ　ｃｌ　ｔｌ、のジクロロジシアノベンゾキノン法、　ＩＡＣ３ （１９８８１，ＶＯ２，１１Ｇ、９９．３３１８−３３１９１ｍ従ッテ行うこと ができる。 工程（２）は、１つ以上の化学工程から成ることがあり、また所望により、工程 （１）の前、または工程（１）もしくは工程（３）の後に行ってもよい。 本発明の方法によれば、本発明の物質は、（１）クロロベンゼン還流下で１７β −アルコキシカルボニル−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン化合物１ １１をベンゼンセレン酸無水物などの脱水素剤とともに加熱して１７β−アルコ キシカルボニル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン１ｖを生 成し、（２）工程１で生成した５α−アンドロスト−１−エン−３−オン化合物 をジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、無水条件下で水素化ナトリウムと 反応させ、（３）得られた反応混合物をヨウ化アルキル（メチルまたはエチル） と接触させて対応する１７β−アルコキノカルボニル−４−アルキル−４−アザ −５α−アンドロスト−１−エン−３−オンＶを生成し、（４）次いで、還流温 度下、該１７β−アルコキシカルボニル−４−アルキル−４−アザ−５α−アン ドロスト−１−エン−３−オンを水性メタノール性水酸化カリウムなどの強塩基 で加水分解した後、酸性化して得られるステロイド酸＝１７β−カルボキシ−４ −アルキル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンｖ１を単離し 、（５）次いで、該ステロイド酸を、不活性溶媒中でトリフェニルポスフィンお よび２．２′−ジピリジルジスルフィドとともに還流することにより対応する２ −チオピリジルエステルに変換し、得られる物質＝１７β−（２−ピリジルチオ カルボニル）−４−アルキル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３− オンＶｌ＋をシリカ上のクロマトグラフィーにより単離し、（６）次いで、該ピ リジルチオエステルをテトラヒドロフラン中で塩化５ｅｃ−ブチルマグネシウム などのＲ−ＬｉまたはＲ２−ＭｇＸ　（Ｘ＝ＣＩ、Ｂｒ）と反応させて所望の物 質、例えば１７β−（ｓｅｃ−ブチルカルボニル）−４−アルキル−４−アザ− ５α−アンドロスト−１−エン−３−オンＹｌｌ＋を生成し、これをシリカゲル クロマトグラフィーにより単離することにより生成する。前述の反応を、塩化５ ｅｃ−ブチルマグネシウムの代ゎりにＲＭｇＸまたはＲ２−Ｌｉ化合物を用いて 行うと、対応する１７β−（アシル）−４−アルキル−４−アザ−５α−アンド ロスト−１−エン−３−オン（アシルはＲ２カルボニルである。）が合成される 。 本発明の方法によれば、対応する１７β−アシル−４−アザ−５α−アンドロス ト−１−エン−３−オンｘｖは、上記反応工程を繰り返すが、その中の工程２、 すなわち４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンをナトリウムアミ ド、次いでヨウ化メチルまたはエチルで処理する工程を省くことにより、１７β −（アルコキシカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３− オン１ｖから容易に合成される。 Ａ環の窒素上に唯一の置換基として水素のみを有する本発明の化合物のさらに別 の製造方法によれば、Ａ環の１．２−二重結合を最終工程で導入する。すなわち 、１７β−アルコキンカルボニル−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン 　１１１を加水分解して対応するステロイド酸１ｘ：１７β−カルボキシ−４− アザ−５α−アントロスタン−３−オンにし、次いで、対応するチオピリジルエ ステル：１７β−（２−ピリジルチオカルボニル）−４−アザ−５α−アントロ スタン−３−オンＸに変換した後、そのエステルをＲ２ＭｇＸまたはＲ２−Ｌｉ 化合物（Ｒ２は上記で定義したとおりである。）で処理して１７β−（アシル） −４−アザ−５α−アントロスタン−３−オンｘ１を生成し、前述したように脱 水素して化合物ＸＩＹの１７β−（アシル）−４−アザ−５α−アンドロスト− １−エン−３−オンを合成する。 出発物質がエステル、特にフローシート中の式１１１−Ｖに示すメチルエステル である場合の式■の化合物のさらに別の製造法では、グリニヤール試薬ＲＭｇＸ との反応によりＲ２部分がグリニヤール試薬と対応するケトン：１７β−Ｒ２Ｃ Ｏ−を得る。 Ｒ＃がメチルである１６−メチル誘導体は、公知の１６−メチル−１７β−アシ ル−４−メチル−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン、例えば４，１６ β−ジメチル−１７β−アセチル−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン を、４−メチル−４−アザ化合物を脱水素する公知の方法により脱水素して製造 し、対応する４、１６β−ジメチル−１７β−アセチル−４−アザ−５α−アン ドロストー１−エン−３−オンを得る。 上記反応を下記のフローシートで図式的に表す。 ｘ　＋ｔ　ｚ−１４ｑジｌｂ＋第２“おる［式中、Ｘは２−ピリジルチオ置換基 であり、Ｒ２は上記で定義した通りである。］ 上記の反応図において、Ｒ２がｐ−ヒドロキシビフェニルである場合は、適当な ブロモジフェニルフェノール、例えばｐ−ブロモジフェニルフェノールとともに 出発し、フェノール性ＯＨを通常の保護基（例えばトリオルガノシリル、すなわ ち１−ブチルジメチルシリル）で保護し、グリニヤール反応を行い、次いで、例 えば、フッ化テトラブチルアンモニウム水溶液を還流させることによりシリル基 を脱離することにより得ることができる。 本発明に有用な適するグリニヤール試薬を生成するための他のハロゲン置換ベン ゼンは、本明細書の記載から当業者には明らかであろう。 本明細書で使用する「保護されたヒドロキシ」は、”Ｐ＋ｏｌｅｅｌｉｖｅ　Ｇ ＋ｏａｐ＋　Ｉｎ　Ｏ「ｇａｎｉｃ　５Ｂｌｈｃｓｉｓ”　ｂ７　Ｔｈｅｏｄｏ ＋ｓ　Ｗ。 Ｇｒｅｅａｅ、　Ｗｉｌｅｙ−１ｎｌｅ＋＋ｃｉｓｎｃｅ、１９８１．　Ｎｅｗ 　Ｔｏｌｋに記載されているような通常の保護基で保護することのできるアルコ ール性またはカルボン酸−ＯＨを意味する。好ましいのは、トリオルガノシリル 、例えばｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニルジメ チルシリルなどである。 本明細書で使用する「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」はメチル、エチル、プロピル、イソ プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルなどの鎖 状または分岐したアルキルを意味する。 この反応図をチオフェニル置換Ｒを含むＲ２ＭｇＸまたはＲ２−Ｌｉ化合物（例 えば塩化ｐ−メチルチオフェニルマグネシウム）を使用して行うと、対応する１ ７β−（置換チオベンゾイル）−４−アルキル−４−アザ−５α−アンドロスト −１−エン−３−オン（フェニルがＲ２である。）が製造される。 本発明の範囲内に含まれる物質全てに対するグリニヤール試薬：　Ｒ２Ｍ　ｇ　 Ｘは入手可能であり、あるいは、当業者であれば容易に合成できる。例えば、Ｒ がＣ−０４アルキルチオフェニルである場合は、適当なＣ−Ｃ４アルキルチオブ ロモベンゼン（例えば、ｐ−メチルチオブロモベンゼン）から生成できる。 生成した０１〜Ｃ４アルキルチオベンゼンを使用すると、例えばｍ−クロロ過安 息香酸で酸化することによりさらに０１〜Ｃアルキルスルホキシドを合成するこ とができる。得られたスルホキシドは、ｍ−クロロ過安息香酸との反応を長時間 行ってさらに酸化すると、Ｃ１−０４アルキルスルホンになる。 さらに）スルホキシドをｐＨｇ＋ｓｅ＋ｅ＋転位に使用すると、対応のチオール が生成する。 一３ｏ　Ｎ　（Ｃ，−Ｃ４アルキル）２置換フエニル（Ｒ）は、適当なブロモベ ンゼン（例えばｐ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノスルホブロモベンゼン）から生成さ れ、これは、グリニヤール反応に直接使用されて最終物質になる。 フェニル環上のチオアルキル基、すなわち−（ＣＨ２）。 ＳＨ（ｍは１〜４である。）は、臭化アルコキシアルキルフェニル：　Ｂ　ｒ− Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）、ＯＣＨ３から４工程を経て容易に得られる。上記のブロ モアルキルフェニル誘導体から合成したグリニヤール試薬をチオピリジルエステ ルに直接付加するとケト誘導体、すなわち１７β−（４−メトキシアルキルベン ゾイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンが得られる。こ の化合物は、−７０℃でＢ　Ｂ　ｒ　３によりチオ類似体に容易に変換されてヒ ドロキシアルキル誘導体になり、次いでハロゲン（例えば臭素）で置換し、その ハロゲン化化合物をＮａ　ＳＨ置換により変換すると最終のメルカプト化合物が 得られる。反応図において該ピリジルチオエステルをＲ２−ＬｉまたはＲ２Ｍｇ Ｘ　（Ｘ＝ＣＩ、Ｂ　ｒ）化合物（塩化ｐ−ジメチルアミノフェニルマグネシウ ムなど）と反応させる場合は、この反応をテトラヒドロフラン中で行って所望の 物質である１７β−（ｐ−ジメチルアミノフェニル−カルボニル）−４−アルキ ル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンＶｌ１１を生成し、シ リカゲルクロマトグラフィーにより単離する。 本発明の範囲内に含まれるアミノフェニル物質全てに対するグリニヤール試薬： Ｒ２ＭｇＸは入手可能であり、また、当業者であれば容易に合成できる。 該グリニヤール試薬がフェノール型Ｒ２部分を含む反応の場合は、該ピリジルチ オエステルをテトラヒドロフラン中でＲ２−ＬｉまたはＲ２ＭｇＸ　（Ｘ＝Ｃ１ ，Ｂ　ｒ）グリニヤール試薬（塩化ｐ−メトキシフェニルマグネシウムなど）と 反応させて所望の物質である１７β−（ｐ−メトキシフェニルカルボニル）＝４ −アルキル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンｖ１１！を生 成し、シリカゲルクロマトグラフィーにより単離する。この反応を、塩化ｐ−メ トキシフェニルマグネシウムの代わりに別のＲ２ＭｇＸまたはＲ２−Ｌｉ化合物 を使用して行うと、対応する１７β−（置換ベンゾイル）−４−アルキル−４− アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（）工二ルがＲ２ある。）が得 られる。 本発明の範囲内に含まれる物質全てに対するグリニヤール試薬：Ｒ２ＭｇＸは入 手可能であり、また、当業者であれば容易に合成できる。 例えば、Ｒ２がヒドロキシフェニルである場合は、適当なブロモフェノール、例 えばｐ−ブロモフェノールとともに出発し、フェノール性ＯＨを通常の保護基（ 例えばトリオルガノシリル、すなわちｔ−ブチルジメチルシリル）で保護してグ リニヤール反応を行い、次いで、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム水溶 液を還流させることによりシリル基を脱離することにより得ることができる。 Ｒ２がヒドロキシエチルフェニルである場合は、ｐ−ヒドロキシメチルブロモベ ンゼンまたはｐ−ヒドロキシエチルブロモベンゼンなどの適当なヒドロキシアル キルブロモフェノールとともに出発し、同様にして保護基導入を行う。 Ｒ２がカルボキノフェニルである場合は、上記のよう各こ生成した適当なヒドロ キシメチルベンゼン（例えばｐ−ブロモヒドロキシメチルベンゼン）のクロム酸 酸化により得ることができる。 Ｒ２が−０−Ｃ−Ｃアルキルである場合は、適当なプロモー０−０１〜Ｃ４アル キルベンゼン（例えばｐ−メトキンブロモベンゼン）をグリニヤール反応に使用 する。 本発明に有用な適するグリニヤール試薬を生成するための他のハロ置換ベンゼン は、本明細書の記載から当業者には明らかであろう。 本明細書で使用する「保護されたヒドロキシ」は、’Ｐ＋ｏｌｔｃｌｉｔ＋　Ｇ ＋ｏｎｐ＋　Ｉｎ　Ｏ＋ｇｔｏｉｅ　５７１Ｉｌｈｅ＋ｉ＋”　ｂ７　Ｔｈｅｏ ｄｏ目Ｗ、Ｇｔｅｅｎｅ、　Ｗｉｌｅ７−１ｏｌｅ＋＋ｅｉｅｎｅｃ、１９８＋ 、　Ｎｅｗ　Ｔｏｌｋに記載されているような通常の保護基で保護することので きるアルコール性またはカルボン酸−ＯＨを意味する。好ましいのは、トリオル ガノシリル基、例えばｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジ フェニルジメチルシリルなどである。 また、遺伝性脱毛症の治療のためにミノキシジルと併用してＩＡのケトン還元物 質を使用する場合も本発明の範囲内であり、該物質は下記式： ［式中、Ｒは水素、メチルおよびエチルから選択され；Ｒ２は（ａ）炭素数１〜 １２の直鎖または分岐したアルキルまたはシクロアルキルから選択され、１個以 上のＣ−０２アルキルまま たはハロゲンで置換されていてもよい一価のラジカル、（ｂ）ベンジルまたはフ ェネチルから選択されるアラルキルラジカル、（Ｃ）１個以上の−ＯＨ，保護さ れた一ＯＨ，−ＱＣ，〜Ｃ４アルキル、Ｃ−０４アルキル、１１０ゲンまたはニ トロで置換されていてもよい多環式芳香族ラジカル、（ｄ）１個以上の下記置換 基： （１）−ＯＨ，−ＱＣ，〜Ｃ４アルキル、Ｃｔ　””　Ｃ４アルキル、−（ＣＨ ’）　ＯＨ，−（ＣＨ２）　ｌＩＣ０ＯＨ（水酸基は保護２　の されていてもよく、ｍは１〜４であり、ｎは１〜３であるが、Ｃ−Ｃアルキルは 上記の酸素含有ラジカルの１個が存在する場合のみ存在する。）。 （２）−３Ｈ，−３Ｃ，〜Ｃ４アルキル、−５ｏｃ、〜Ｃ４アルキル、Ｓ　Ｏ２ Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−５ｏ２Ｎ　（Ｃ，〜Ｃアルキル）　、Ｃ−０４アルキル −（ＣＨ）　ＳＨ。 ４　２　１　２ｍ −３−（ＣＨ２）　１ｌ−０−ＣＯＣＨ３（ｍは１〜４であり、ｎは１〜３であ るが、Ｃｌ−０４アルキルは上記の硫黄含有ラジカルの１個が存在する場合のみ 存在する。）；（３）保護されていてもよいＮ（Ｒ）（Ｒ３は独立してＨまたは Ｃ＋　””　Ｃ４アルキルである。）：を有していてもよい単環式芳香族ラジカ ルであり、この場合はモノアリール環がさらに０１〜Ｃ４アルキルで置換されて いてもよく、または（４）２−もしくは４−ピリジル、２−ピロリル、２−フリ ルまたはチオフェニルから選択されるヘテロ環ラジカルであり；Ｒ′、Ｒ′およ びＲ＃は水素またはメチルであり１点線は、存在するならば二重結合を表す。コ の第二アルコールならびに薬剤的に許容されうるその塩およびエステルである。 これらの化合物は、Ａ環のアミドカルボニルまたは１，２−二重結合（存在する 場合）は還元しないで、Ｒ２に結合したカルボニルのみを通常の水素化ホウ素ナ トリウム還元により還元することにより製造できる。Ｒ２フェニルがカルボニル 官能基を含む場合は、それを選択的に保護し、常法により水素化ホウ素還元した 後に再生させることができる。 水素化ホウ素還元は、例えば水または水性メタノール中、室温から５０℃の温度 で行うことができ、次いで、生成物を常法龜 により単離・精製する。また、その化合物は、遺伝性脱毛＼の治療における５α −リダクターゼ阻害剤としての活性を有する。 上記方法に従って製造される本発明の化合物は、すでに述べたように、αｌ−ア ドレナリン作用性レセプタ遮断薬との併用においてＢＰＨの治療に有効な物質で ある。 非４−アザステロイドの１７β−置換ステロイド５α−リダクターゼ阻害剤は公 知であり、Ｓｍ１ｌｂＫｌｉｎｅ　Ｂｅｃｋ■１１１１１が開発したものが挙げ られ、ＵＳＰ４，８８２．３１９　（Ｈａｌｌら）、ＵＳＰ４，９１０．２２６ 　（Ｉｌｏｌｔら）、ＥＰＯ公開０２８９３２７　（ＵＳＰ４，９１０．２２６ ）、ＥＰＯ公開０２７７００２　（ＵＳＰ４，８８８．３３６）、ＥＰＯ公開０ ３４３９５４、ＥＰＯ公開０３７５３４４（ＵＳＰ４，９３７．２３７）　、Ｅ ＰＯ公開０３７５３４７（ＵＳＰ４，９７０，２０５）　、ＥＰＯ公開０３７５ ３４９（ＵＳＰ５，０２６，８８２）に開示されている。 本発明において、１７β−置換非アザステロイドは、下記式。 ［式中、Ａ環は２個までの二重結合を有し、８１ＣおよびＤ環は破線で示した箇 所に最適な二重結合を有するが、ＡＳＢおよびＣ環は隣接した二重結合を持たず 、Ｄ環は、Ｒ３が２個の置換基または２価の置換基を表す場合は０１６〜Ｃ１□ 二重結合を持たず；Ｚは（ＣＨ２）。（ｎは０または２）であるが、二重結合に 隣接する場合は（ＣＨ）　であり、ＸはＨ，Ｃｌ５Ｆ。 Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ　またはＣ１−６アルキルであり；ＹはＨ１ＣＦ　、Ｆ、ＣＩま たはＣＨであるが、Ｃｓ　−０６二重結合かない場合はＨであり；Ｒ１はＨまた はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２は存在しないか、ＨまたはＣＨとして存在する が、Ｒ２が結合した炭素が不飽和である場合は存在せず：Ｒ３は（１）α−水素 またはα−ヒドロキシまたはα−アセトキシおよび／または （ａ）　０ ［式中、Ｗは結合を表すかＣｌ−１２アルキリデンであり；Ｒ４は（ｉ）水素、 （ｉｉ）ヒドロキシ、（口１）　Ｃ１−８アルキル、（ｌマ）ヒドロキシＣｌ− ８アルキル、（ｖ）Ｃ，８アルコキシ、（マ１）ＮＲＲ（ＲおよびＲは各々独立 して水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルであるか、ま たはＲおよびＲ６が窒素と一緒になって飽和５〜６員環を表す。）、または（マ ｉｉ＋　ＯＲ（Ｒは水素、アルカリ金属、０１８アルキル、ベンジルである。） である。］または、（ｂ）−Ａｌｋ−ＯＲ［式中、ＡｌｋはＣｌ−１２アルキリ デンであり：Ｒ８は（＋）フェニルＣ１６アルキルカルボニル、（；＋）　Ｃ５ −、ｏシクロアルキルカルボニル、（目ｉ）ベンゾイル、（１マ）Ｃ１−８アル コキシカルボニル、（Ｖ）アミノカルボニルもしくはＣ１−８アルキル置換アミ ノカルボニル、（マ１）水素、または（マｉｉｌ　Ｃ，８アルキルである。］、 （２）＝ＣＨ−Ｗ−Ｃｏ−Ｒ’　＊たｌ！＝ＣＨ−Ｗ−Ｒ８（Ｗｉ！結合を表す かＣアルキリデンであり；Ｒ４およびＲ８は上記で定義した通りであり、Ｒは水 素またはＣ１−２０アルキルカルボニルであってもよい。）、 ｃ式中、破線結合は１７−α−水素と置き替わる。］、（４）α−水素およびＮ ＨＣＯＲ（ＲはＣ１−１２アルキルである。）またはＮＲＲ（ＲおよびＲ６は上 記で定義した通りである。）、 （５）α−水素およびシアノ、 である。ただし、（ｉ）Ｂ環がＣ−Ｃ６二重結合を有し、Ｒ１がＣＨであり、Ｒ ３がケト、メトキシカルボニルまたはアセチルであるか、（ｉｉ）Ａ−ノル環が Ｃ−０４二重結合を有し、Ｒ３がアセトキシまたはアセチルであるか、（ｉｉｉ ）　Ｒ１がＣＨであり、Ｒ３がアセトキシまたはアセチルであるか、（１マ）Ａ −ノル環がＣ３〜Ｃ４二重結合を有し、Ｒがメチルであるか、（ｖ）Ｂ環がＣ３ 〜Ｃ４二重結合を有し、Ｒがβ−ヒドロキシである化合物は除く。コであるか、 薬剤的に許容されうるその塩である。 合成および特性が上記の米国特許に開示されている代表的化合物としては、下記 のものおよび薬剤的に許容されうるその塩が挙げられる。 ４−メチル−４−アザ−５α−８（１４）−プレグネン−３−オン−（２０Ｒ） −２０−カルボン酸；（２ＯＲ）−ヒドロキシメチル−４−メチル−４−アザ− ５α−８（１４）−プレグネン−３−オン；４−メチル−４−アザ−５α−８（ １４）−アンドロステン−３−オン−１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキ サミド；１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−ニスドロー１． ３．５　（１０）−１−リエンー３−ホスホン酸：１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカ ルボキサミド）−ニスドロー１３３．５　（１０）−トリエン−３−ホスホン酸 ；１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−二スドロー１．３．５ 　（１０）、１６−テトラエン−３−ホスホン酸；１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカ ルボキサミド）−ニスドロー１゜３．５　（１０）、１６−テトラエン−３−ホ スホン酸；１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−ニスドロー１ ．３．５　（１０）、６．８−ペンタエン−３−ホスホン酸： １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−２−メチルニスドロー１ ．３．５　（１０）−トリエン−３−ホスホン酸： １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−４−メチルニスドロー１ ．３．５　（１０）−１−リエンー３−ホスホン酸： １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−ニスドロー１．３．５　 （１０）、６−テトラエン−３−ホスホン酸；１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピ ルカルボキサミド）−２−クロロニスドロー１．３．５　（１０）−トリエン− ３−ホスホン酸； １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−４−クロロニスドロー１ ．３．５　（１０）−トリエン−３−ホスホン酸： １７β−（Ｎ−ブチルカルボキサミド）−二スドロー１．３゜５　（１０）−ト リエン−３−カルボン酸；１７β−（Ｎ−ブチルカルボキサミド）−二スドロー １，３゜５　（１０）、１６−テトラエン−３−カルボン酸；１７β−（Ｎ、Ｎ −ジイソプロピルカルボキサミド）−ニスドローＬ　３，５　（１０）−１−ジ エン−３−ホスフィン酸：１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−ニスド ロー１゜３．５　（１０）−１−ジエン−３−ホスフィン酸；１７β−（Ｎ、Ｎ −ジイソプロピルカルボキサミド）−２−メチルニスドロー１．３．５　（１０ ）−トリエン−３−ホスフィン酸； １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−４−メチルニスドロー１ ．３．５　（１０）−トリエン−３−ホスフィン酸； １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−２−クロロニスドロー１ ．３．５　（１０）−１−ジエン−３−ホスフィン酸： １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−４−クロロニスドロー１ ．３．５　（１０）−トリエン−３−ホスフィン酸； １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−１，３゜５　（１０）、 １６−テトラエン−３−ホスフィン酸；１７β−（Ｎ−ｔ〜ブチルカルボキサミ ド）−ニスドロー１゜３．５　（１０）、１６−テトラエン−３−ホスフィン酸 ：１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−二スドロー１．３．５ 　（１０）、６．８−ペンタエン−３−ホスフィン酸； １７β−（Ｎ、Ｎ〜ジイソプロピルカルボキサミド）−二スドロー１．３．５　 （１０）、６−テトラエン−３−ホスフィン酸；１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロ ピルカルボキサミド）−二スドロー１，３．５　（１０）−１−ジエン−３−ホ スホン酸；１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−ニスドロー１゜３．５ 　（１０）−トリエン−３−ホスホン酸；１７β−（Ｎ、Ｎ−）イソプロピルカ ルボキサミド）−ニスドローＬ　３，５　（１０）、１６−テトラエン−３−ホ スホン酸；１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−ニスドロー１゜３．５ 　（１０）、１６−テトラエン−３−ホスホン酸；１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプ ロピルカルボキサミド）−二スドロー１．３．５　（１０）、６．８−ペンタエ ン−３−ホスホン酸、 １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−２−メチルニスドロー１ ．３．５　（１０）−トリエン−３−ホスホン酸： １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−４−メチルニスドロー１ ．３．５　（１０）−１リエンー３−ホスホン酸； １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−二スドロー１．３．５　 （１０）、６−テトラエン−３−ホスホン酸；１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピ ルカルボキサミド）−２−クロロニスドローＬ　３，５　（１０）−トリエン− ３−ホスホン酸； １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−４−クロロニスドロー１ ．３．５　（１０）−１−ジエン−３−ホスホン酸； １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−二スドロー１．３．５　 （１０）−トリエン−３−スルホン酸：１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミ ド）−ニスドロー１゜３．５　（１０）−トリエン−３−スルポン酸；１７β− （Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−二スドロー１．３．５　（１０） 、１６−テトラエン−３−スルホン酸；１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミ ド）−ニスドロー１゜３．５　（１０）、１６−テトラエン−３−スルホン酸； １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−ニスドロー１．３．５　 （１０）、６．８−ペンタエン−３−スルホン酸； １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−２−メチルニスドロー１ ．３．５　（１０）−トリエン−３−スルホン酸。 １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−４−メチルニスドロー１ ．３．５　（１０）−トリエン−３−スルホン酸； １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−２−クロロニスドロー１ ．３．５　（１０）−トリエン−３−スルホン酸。 １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−４−クロロニスドロー１ ．３．５　（１０）−１−ジエン−３−スルホン酸； １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−アンドロスト−３，５− ジエン−３−ホスフィン酸；１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−アン ドロスト−３，５−ジエン−３−ホスフィン酸； １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−５α−アンドロスト−３ −エン−３−ホスフィン酸；１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド ）−５α−アンドロスト−２−エン−３−ボスフィン酸；１７β−（Ｎ、Ｎ−ジ イソプロピルカルボキサミド）−アンドロスト−２，４−ジエン−３−ホスフィ ン酸；メチル−（１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−アンドロ スト−３，５−ジエン−３−ホスフィン酸；２０α−（ヒドロキシメチル）−５ α−ブレダン−３−エン−３−ホスフィン酸； １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−４−フルオロ−５α−ア ンドロスト−３−エン−３−ホスフィン酸；２０α−（ヒドロキシメチル）−４ −フルオロ−５α−ブレダン−３−エン−３−ホスフィン酸； ２０α−（ヒドロキシメチル）−Ａ−ツルー５α−ブレダン−１−エン−２−ホ スフィン酸； １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−５α−アンド口スト−１ ，３−ジエン−３−ホスフィン酸；１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキ サミド）−５α−アントロスタン−３β−ホスフィン酸；１７β−（Ｎ、Ｎ−ジ イソプロピルカルボキサミド）−二スドロー３．５　（１０）−ジエン−３−ホ スフィン酸：１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−二スドロー ３．５−ジエン−３−ホスフィン酸；１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボ キサミド）−アンドロスト−３，５，１１−トリエン−３−ホスフィン酸；２０ α−（ヒドロキシメチル）−５α−プレダン−３−エン−３−カルボン酸： Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−５α−アンドロスト−３−エン−１７β−カルボキサ ミド−３−カルボン酸；Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−アンドロスト−３，５−ジエ ン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸；１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロ ピルカルボキサミド）−４−フルオロ−５α−アンドロスト−３−エン−３−カ ルボン酸；２０α−（ヒドロキシメチル）−４−フルオロ−５α−ブレダン−３ −エン−３−カルボン酸； ２０α−（ヒドロキシメチル）−Ａ−ツルー５α−ブレダン−１−エン−２−カ ルボン酸； １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソブロピルカルボキサミドンー５α−アンドロスト−１ ，３−ジエン−３−カルボン酸；Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエ ン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸； Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−５α−アンドロスト−２−エン−１７β−カルボキサ ミド−３−カルボン酸：Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−アンドロスト−２，４−ジエ ン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸：Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−５α −アントロスタン−１７β−カルボキサミド−カルボン酸； Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−ニストロ−３，５（１０）−ジエン−１７β−カルボ キサミド−３−カルボン酸；Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−ニストロ−３，５−ジエ ン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸； ２０α−（ヒドロキシメチル）−５α−プレダン−３−エン−カルボン酸； Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−５α−アンドロスト−３−エン−１７β−カルボキサ ミド−３−カルボン酸；Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−アンドロスト−３，５−ジエ ン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸；１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロ ピルカルボキサミド）−４−フルオロ−５α−アンドロスト−３−エン−３−カ ルボン酸；１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−アンドロスト −３，５，１１−ｈリエンー３−カルボン酸；１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピ ルカルボキサミド）−アンドロスト−３，５−ジエン−３−チオカルボン酸；１ ７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−アンドロスト−３，５，１１−トリ エン−３−カルボン酸；１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−アンドロ スト−３，５−ジエン−３−チオカルボン酸：Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト− ３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸； Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサ ミド−３−カルボン酸：２０α−（ヒドロキシメチル）−３α−プレダン−３− エン−３−カルボン酸； ２０α−（ヒドロキシメチル）−４−フルオロ−５α−プレダン−３−エン−３ −カルボン酸； ３−カルボメトキシ−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−アンドロスト−３，５−ジエン −１７β−カルボキサミド；１７β−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド− ５α−アンドロスト−１，３−ジエン−３−カルボン酸：Ｎ、Ｎ−ジイソプロピ ル−５α−アンドロスト−２−エン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸 ；Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−アンドロスト−２，４−ジエン−１７β−カルボキ サミド−３−カルボン酸；Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−５α−アントロスタン−１ ７β−カルボキサミド−３β−カルボン酸； Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−ニストロ−３，５（１０）−ジエン−１７β−カルボ キサミド−３−カルボン酸；Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−ニストロ−３，５−ジエ ン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸； Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３ −カルボン酸； Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサ ミド−３−カルボン酸；２０α−（ヒドロキシメチル）−４−フルオロ−５α− プレダン−３−エン−３−カルボン酸； Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−５α−アンドロスト−３−エン−１７β−カルボキサ ミド−３−カルボン酸；１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）− ４−フルオロ−５α−アンドロスト−３−エン−３−カルボン酸；１７β−（Ｎ 、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−４−フルオロ−アンドロスト−３，５ −ジエン−３−カルボン酸；３−カルボメトキシ−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−ア ンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド；１７β−Ｎ、Ｎ−ジイ ソプロピルカルボキサミド−５α−アンドロスト−１，３−ジエン−３−カルボ ン酸；Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−５α−アンドロスト−２−エン−１７β−カル ボキサミド−３−カルボン酸；Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−アンドロスト−２，４ −ジエン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸；Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル −５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド−３β−カルボン酸； Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−ニストロ−３，５（１０）−ジエン−１７β−カルボ キサミド−３−カルボン酸。 Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−ニストロ−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド −３−カルボン酸； １７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−アンドロスト−３，５，１１−ト リエン−３−カルボン酸；１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−アンド ロスト−３，５−ジエン−３−チオカルボン酸；Ｎ−ｔ−ブチル−５α−アンド ロスト−３−エン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸； １７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−６−フルオロ−５α−アンドロス ト−３−エン−３−カルボン酸；１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）− ６−フルオロ−アンドロスト−３，５−ジエン−３−カルボン酸；３−カルボメ トキシ−Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサ ミド； １７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド−５α−アンドロスト−１，３−ジエン −３−カルボン酸； Ｎ−ｔ−ブチル−５α−アンドロスト−２−エン−１７β−カルボキサミド−３ −カルボン酸； Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−２，４−ジエン−１７β−カルボキサミド−３ −カルボン酸： Ｎ−ｔ−ブチル−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド−３−カルボ ン酸； ２０α−（ヒドロキシメチル）−Ａ−ツルー５α−ブレダン−１−エン−２−カ ルボン酸； １７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−アンドロスト−３，５，１１−ト リエン−３−カルボン酸；１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−アンド ロスト−３，５−ジエン−３−チオカルボン酸；Ｎ−ｔ−ブチル−５α−アンド ロスト−３−エン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸： １７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−６−フルオロ−５α−アンドロス ト−３−エン−３−カルボン酸：１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）− ６−フルオロ−アンドロスト−３，５−ジエン−３−カルボン酸；３−カルボメ トキシ−Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５＝ジエン−１７β−カルボキサ ミド； １７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド−５α−アンドロスト−１，３−ジエン −３−カルボン酸； Ｎ−ｔ−ブチル−５α−アンドロスト−２−エン−１７β−カルボキサミド−３ −カルボン酸； Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−２，４−ジエン−１７β−カルボキサミド−３ −カルボン酸； Ｎ−ｔ−ブチル−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド−３−カルボ ン酸； Ｎ−ｔ−ブチル−ニスドロー３．５　（１０）−ジエン−１７β−カルボキサミ ド−３−カルボン酸； Ｎ−ｔ−ブチル−ニスドロー３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３−カ ルボン酸； Ｎ−ｔ−ブチル−ニスドロー３．５　（１０）−ジエン−１７β−カルボキサミ ド酸−３−カルボン酸；Ｎ−ｔ−ブチル−ニスドロー３．５−ジエン−１７β− カルボキサミド−３−カルボン酸； ２０α−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル’）−３−（トリフルオロメチル スルホネート）−５α−ブレダン−３−エン；１７β−（ｔ−ブチルジメチルシ リロキシメチル）−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−５α−アンドロ スト−３−エン； １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−３−（トリフルオロメチ ルスルホネート）−アンドロスト−３，５１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカ ルボキサミド）−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−４−フルオロ−５ α−アンド口スト−１，３−ジエン； ２０α−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−４−フルオロ−３−（トリフ ルオロメチルスルホネート）−５α−ブレダン−１，３−ジエン； １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−３−（トリフルオロメチ ルスルホネート）−５α−アンドロスト−１，３−ジエン； １７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）−３−（）リフルオロメチルスルホ ネート）−アンドロスト−３，５−ジエン；１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル カルボキサミド）−３−（トリフルオロメチルスルホネート）−５α−アンドロ スト−２−エン； １７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミド）−３−（トリフルオロメチ ルスルボネート）−アンドロスト−２，４−ジエン： Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−３−ブロモ−１７β−カルボ キサミド；および Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−アンドロスト−３，５−ジエン−３＝プロモー１７β −カルボキサミド。 また、本発明は、下記式ＩＢ・ ［式中、Ｒは（ａ）Ｃｔ〜ｃ６直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコ キシもしくはｃ１〜ｃ４直鎖／分岐鑓アルキルで置換されていてもよい０３〜ｃ １２シクロアルキル、１個以上の−ＯＨ，−ＱＣ，〜ｃ４アルキル、ｃ１〜ｃ４ アルキル、−（ＣＨ）　ＯＨ，−（ＣＨ）　Ｃ０ＯＨ（−０８１！保護２　１　 ２　ｎ されていてもよく、ｍは１〜４であり、ｎは１〜３である。）で置換されていて もよいＣ６〜Ｃ１２アリールもしくは０７〜Ｃ１３アラルキル；または（ｂ）Ｃ ，〜Ｃ６直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくは０１〜Ｃ ４直鎖／分岐鎖アルキルで置換されていてもよい０３〜Ｃ１２シクロアルキル、 １個以上の一〇Ｆ（、−ＱＣ〜Ｃアルキル、０１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２） 、ＯＨ，−（ＣＨ２’）　ｆｉＣＯＯＨ（−ＯＨは保護されていてもよく、ｍは １〜４であり、ｎは１〜３である。）で置換されていてもよいＣ６〜Ｃｌ２アリ ールもしくはＣ７〜Ｃ１３アラルキルであり；Ｒ２はＣ０ＯＨ，Ｓｏ、Ｈｌｐｏ 　（ＯＨ）　、ｐＨ（０）ＯＨから選択される。〕の１７β−アンルー３−カル ボキシアンドロスト−３，５−ジエンも提供する。 特に、Ｒ１がｔ−ブチル、シクロアルキル、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニル 、■−アダマンチル、２−７ダマンチル、ＮＨ−ｔ−ブチル、ＮＨ−イソブチル 、ＮＨ−シクロヘキシル、Ｎ１（−フェニル、ＮＨ−ｐ−ヒドロキシフェニル、 ＮＨ−１−アダマンチル、ＮＨ−２−アダマンチルであり、Ｒ２がＣ０ＯＨであ る化合物が挙げられる。 代表的化合物は以下の通りである。 １７β〜（４−ヒドロキシフェニルカルボニル）−アンドロスタ−３，５−ジエ ン−３−カルボン酸；１７β−ベンゾイル−アンドロスタ−３，５−ジエン−３ −カルボン酸； １７β〜シクロへキシルカルボニル−アンドロスタ−３，５−ジニン〜３−カル ボン酸； １７β−イソブチルカルボニル−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン 酸； １７β−（４−とドロキシメチルフェニルカルバミル）−アンドロスタ−３，５ −ジエン−３−カルボン酸；１７β−（２−ヒドロキシエチルフェニルカルボニ ル）−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−（４−メトキ シフェニルカルボニル）−アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸； １７β−（４−カルボキシメチルフェニルカルボニル）−アンドロスタ−３，５ −ジエン−３〜カルボン酸；Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン− １７β−カルボキサミド−３−カルボン酸； Ｎ−フェニル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３− カルボン酸； Ｎ−１−アダマンチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミ ド−３−カルボン酸；およびＮ−２−アダマンチル−アンドロスト−３，５−ジ エン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸。 また、ＯＮＯＰｈｓ＋＠ｔｃｅ暑１ｉｃｓｌ　Ｃ６，ＬＴＤ、、　Ｏｘｇｋｓ、 Ｉｓｐ■が開発した非ステロイド性５α−リダクターゼ阻害剤も本発明に含まれ る公知の５α−リダクターゼ阻害剤であり、これらは、ＵＳＰ４，７８０，４６ ９、同４，８４７，２７５および同４．９３９，１４１、ＥＰＯ公開０１７３５ １６および同０２９１２４５、ならびにＵＳＰ４．９８０，３７２に記載されて いる。また、ＥＰＯ公開２９１２４７およびＵＳＰ５．０３７．８５２は、各々 、新規の縮合ベンズ（チオ）アミドおよびベンジルアミノフェニルブタン酸誘導 体を開示している。 ベンゾイルアミノフェノキンブタン酸誘導体は下記式：［式中、Ｒ′は水素また は炭素数１〜４のアルキルであり；Ａは酸素原子、硫黄原子またはスルフィニル （ＳＯ）基であり；Ｒ１は共にメチルもしくは塩素であるか、または２個のＲ１ が結合しているベンゼン環の炭素原子と一緒になってシクロペンタン、シクロヘ キサンもしくはベンゼン環を形成し；Ｒ２は下［式中、Ｂは酸素、硫黄または式 ：ＮＲ１１（Ｒ１１は水素または炭素数１〜４のアルキルである。）の基であり 、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲおよびＲ８は独立して水素、炭素数１〜４のアル キル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはシクロブチルメチルであり、ｍは０ または１であり、ｎは１〜５の整数であり、Ｒ９は水素、炭素数１〜５のアルキ ルまたは下記式：％式％４ ０式中、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ１５は独立して水素、炭素数１〜４のアルキル、ハ ロゲン、トリフルオロメチルまたはシクロブチルメチルであり、ｌは１〜４の整 数である。］の基であり、Ｒ１［ｌは下記式： ％式％ ［式中、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ１５は独立して水素、炭素数１〜４のアルキル、ハ ロゲン、トリフルオロメチルまたはシクロブチルメチルであり、ビは１〜４の整 数である。］の基である。］の基を表す。］を有するか、その無毒性塩である。 合成および特性が上記で挙げた米国特許に開示されているこれら２種類の化合物 の各々の代表例は以下の通りである。 ４−　（２−（４−ベンジルオキシ−２，３−ジメチルベンゾイルアミノ）フェ ノキシコブタン酸； ４−　（２−（４−（２−メチルベンジルオキシ）−２，３−ジメチルベンゾイ ルアミノコブタン酸； ４−　（２−［４−（３−メチルベンジルオキシ）−２，３−ジメチルベンゾイ ルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸；４−　（２−（（４−メチルベンジルオキシ ）−２，３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸；４−　（２− （４−（２，６−シメチルベンジルオキシ）−２゜３−ジメチルベンゾイルアミ ノ〕フェノキシ〕ブタン酸；４−　（２−（４−（４−エチルベンジルオキシ） −２，３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸；４−　（２−［ ４−（４−プロビルベンジルオキシ）−２，３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フ ェノキシ〕ブタン酸；４−（２−（４−（４−イソプロピルベンジルオキシ）− ２゜３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸；４−　（２−（４ −（４−イソブチルベンジルオキシ）−２，３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フ ェノキシ〕ブタン酸；４−　（２−（４−（４−クロロベンジルオキシ）−２， ３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸；４−　（２−（４−（ ４−クロロブチルメチルベンジルオキシ）−２，３−ジメチルベンゾイルアミノ 〕フェノキシ〕ブタン酸；４−　（２−（４−（２−フェニルエトキシ）−２， ３−ジメチ４−　（２−（４−（３−フェニルプロポキシ）−２，３−ジメチル ベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸；４−　（２−（４−（４−フェニル ブトキシ）−２，３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸。 ４−　（２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）−２，３−ジメチルベンゾ イルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸；４−　（２−（４−（１−（４−イソブチ ルフェニル）エトキシ）−２，３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブ タン酸；４−　［２−（４−（４−プロピルベンジルオキシ）−２，３−ジメチ ルベンゾイルアミノ〕フェニルチオ〕ブタン駿；４−　（２−（１−（４−イソ ブチルフェニル）エトキシ）−２゜３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェニルチ オ〕ブタン駿；４−　（２−（４−（４−プロピルベンジルオキシ）−２，３− ジメチルベンゾイルアミノ〕フェニルスルフィニル〕ブタン酸；４−　［２−（ ４−（Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）アミノ］−２．３−ジメ チルベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕　ブタン酸； ４−　（２−（４−（４−イソブチルベンジルオキシ）−５，６゜７．８−テト ラヒドロナフタレン−１−カルボニルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸； ４−　（２−（４−（４−イソブチルベンジルオキシ）ナフタレン−１−カルボ ニルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸；４−　（２−（８−（４−イソブチルベン ジルオキシ）−５，６゜７．８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニルアミ ノ〕フェニルチオ〕ブタン酸： ４−　（２−［４−（ビス（４−プロピルフェニル）メトキシ〕＝２．３−ジメ チルベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸；４−　（２−（４−ジフェニル メトキシ）−２，３−ジメチルベンゾイルアミノ）フェノキシ〕ブタン酸；４− （２−（４−（ビス（４−プロピルフェニル）メチルアミノ）−２，３−ジメチ ルベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸； ４−　（２−（４−（ビス（４−プロピルフェニル）メチルチオ〕−２．３−ジ メチルベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸；４−　（２−（４−（Ｎ、Ｎ −ビス（４−プロピルフェニルメチル）アミノ）−２，３−ジメチルベンゾイル アミノコフェノキン〕　ブタン酸： ４−　（２−（４−（Ｎ、Ｎ−ビス（４−トリフルオロメチルフェニルメチル） アミノ）−２，３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸； ４−　（１−（４−Ｎ−メチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフト− １−イル）アミノメチル）−２，３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェノキン〕 ブタン酸；８−（ｐ−ペンチルベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル） −１，４−ベンゾジオキサン； ８−（ｐ−ペンチルベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−６−クロ ロ−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｍ−オクチルベンゾイル）アミノ−２− （５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン； ８−（ｏ−ペンチルベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４− ベンゾジオキサン； ８−（ｐ−ブチルベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベ ンゾジオキサン； ８−（ｐ−ヘキシルベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４− ベンゾジオキサン； ８−（ｐ−へブチルベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４− ベンゾジオキサン： ８−（ｐ−オクチルベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４− ベンゾジオキサン； ８−（ｐ−ノニルベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベ ンゾジオキサン； ８−（ｐ−デシルベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベ ンゾジオキサン； ８−（ｐ−ウンデシルベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４，４ −ベンゾジオキサン；８−（ｐ−ドデシルベンゾイル）アミノ−２−（５−テト ラゾリル）−１４−ベンゾジオキサン； ８−（ｐ−ペンチルオキシベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１ ，４−ベンゾジオキサン；８−（ｍ−ペンチルオキシベンゾイル）アミノ−２− （５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン：８−（０−ペンチルオキシ ベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン； ８−（ｐ−ブチルオキシベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１， ４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−２−（５ −テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−プロポキシベンゾイ ル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ −ヘキシルオキシベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベ ンゾジオキサン；８−（ｐ−へブチルオキシベンゾイル）アミノ−２−（５−テ トラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−オクチルオキシベンゾイ ル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ 〜デシルオキシベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベン ゾジオキサン；８−（ｐ−イソペンチルオキシベンゾイル）アミ、ノー２−（５ −テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−イソへキシルオキシ ベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン； ８−　（ｐ−（１−メチルブトキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾ リル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｐ−オクテニル オキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオ キサン； ８−（ｐ−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−１，４−ベンゾジオキサン−２ −カルボン酸およびそのメチルエステル；８−（ｐ−イソへブチルオキシベンゾ イル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ ｐ−イソオクチルオキシベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１， ４−ベンゾジオキサン：８−（ｐ−（３，７−シメチルオクチルオキシ）ベンゾ イルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン。 ８−（ｐ−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１ ，４−ベンゾジオキサン。 ８−（ｐ−へブチルオキシベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１ ，４−ベンゾジオキサン−７−カルボン酸およびそのメチルエステルなど。 また、下記式 １式中、Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素またはメチル基を表すが、（ｉ）Ｒ ２がメチル基を表す場合、Ｒ３は水素を表し、（Ｒ１）　は３−ペンチル基、４ −ペンチル基、４−ネオペンチル基、４−（２−エチルブチル）基および４−（ ２−メチルペンチル）基から成る群から選択される基を表し、（ｉｉ）　Ｒ２が 水素を表す場合、Ｒ３はメチル基を表し、（Ｒ”）、は３−ペンチル基を表す。 ］のシンナモイルアミドまたはその無毒性塩も本発明の５α−リダクターゼ阻害 剤として含まれる。 代表的化合物は以下の通りである。 ４−　［２−（４−ブチルチオ−β−メチルシンナモイルアミノ）フェノキシコ ブタン酸； ４−　（２−（４−シクロブチルメチル）−β−メチルシンナモイルアミノ）フ ェノキシコブタン酸； ４−　（２−（４−シクロヘキシルメチル）−β−メチルシンナモイルアミノ） フェノキシコブタン酸；４−　（２−（４−［４−フェニルブチル）−β−メチ ルシンナモイルアミノ）フェノキシコブタン酸；４−　（２−（４−フェノキシ −β−メチルシンナモイルアミノ）フェノキシコブタン酸； ４−　［２−（３−ペンチル−α−メチルシンナモイルアミノ）フェノキシコブ タン酸； ４−　（２−（４−フェネチル−α−メチルシンナモイルアミノ）フェノキシコ ブタン酸； ４−　（２−（３−ペンチル−β−メチルシンナモイルアミノ）フェノキシコブ タン酸； ４−　（２−（４−ネオペンチル）−β−メチルシンナモイルアミノ）フェノキ ンコブタン酸。 ４−　（２−（４−（２−エチルブチル）−β−メチルシンナモイルアミノ）　 フェノキシコブタン酸：４−　（２−（４−（２−メチルペンチル）−β−メチ ルシンナモイルアミノ）フェノキンコブタン酸；および４−　（２−（２−フル オロ−４−ペンチルオキシ−β−メチルシンナモイルアミノ）フェノキシコブタ ン酸。 ［式中、Ａは単結合あるいは所望により１個、２個もしくは３個の直鎖もしくは 分岐したアルキル基（炭素数１〜１０）および／またはフェニル基で置換された メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、プロペニレン 、ブテニレン、ブタジェニレンまたはエチニレン基を表し；Ｂは酸素、窒素およ び硫黄から成る群から選択される１個、２個もしく番よ３個のへテロ原子を含み 、所望により環がオキ゛ハチオキ゛ノおよび／またはヒドロキシから構成される 装置換されていてもよいヘテロ４〜８員環を表し、例えば、下記式：の環が挙げ られ：Ｔは酸素または硫黄原子を表し；Ｒ１は下記一般式： ［式中、ＲおよびＲ６は独立して水素原子またはハロゲン原子或いは１個、２個 、３個、４個もしくは５個の炭素原子が、場合により酸素原子、硫黄原子、ハロ ゲン原子、窒素原子、ベンゼン環、チオフェン環、ナフタレン環、炭素数４〜７ の炭素環、カルボニル基、カルボニルオキシ基、ヒドロキシ基、カルボキン基、 アジド基および／またはニトロ基で置換されてぃてもよい、炭素数１〜２０の直 鎖もしくは分岐したアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基を表す。］の基 または（１マ）炭素数１〜２０の直鎖または分岐したアルキル、アルケニルまた はアルキニル基を表し、Ｒ２は水素原子または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐 したアルキル基を表し、Ｒ３は水素原子、ノ・ロゲン原子、ヒドロキシ基、ニト ロ基、一般式：−ＣＯＯＲ７（Ｒ７は水素原子または炭素数１〜６の直鎖もしく は分岐したアルキル基を表す。）の基または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐し たアルキル、アルコキンもしくはアルキルチオ基を表し；ＲＩは下記一般式： 〔式中、Ｕは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ８は水素原子または炭素数１〜 ６の直鎖もしくは分岐したアルキル基を表し、ｎおよびｍは各々１〜１０の整数 を表し、ｐおよびｑは各々０または１〜１０の整数を表す。］の基を表す。］を 有する縮合ベンズ（チオ）アミドまたはその無毒性塩も本発明に含まれる。 代表的化合物は以下の通りである。 ？−（ｐ−へキシルオキシベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）ベン ゾフラン； ７−（ｐ−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）ベン ゾフラン； ７−（ｐ−へブチルオキシベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）ベン ゾフラン。 ７−（ｐ−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）ベンゾ フラン； ７−　（ｐ−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラ ゾリル）ベンゾフラン。 ７−　（１）−（２Ｅ、７−オクタジェニル）ベンゾイルコアミノ−２−（５− テトラゾリル）ベンゾフラン；７−　（ｐ−（６−クロロへキシルオキシ）ベン ゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）ベンゾフラン；７−（ｐ−ペンチル シンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）ベンゾフラン； ７−（ｐ−へキシルオキシベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−２ ，３−）ヒドロ−１−ベンゾフラン；７−（ｐ−へブチルオキシベンゾイル）ア ミノ−２−（５−テトラゾリル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン；７− （ｐ−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−２，３ −ジヒドロ−１−ベンゾフラン；７−（ｐ−ノニルオキシベンゾイル）アミノ− ２−（５−テトラゾリル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン；７−（ｐ− ペンチルシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−２，３−ジヒドロ −１−ベンゾフラン；８−　［ｐ−（２Ｅ、７−オクタジニニルオキシ）ベンゾ イルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）キノリン：８−（ｐ−（４−フェニル ブトキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）キノリン： ８−　（ｐ−（６−クロロへキシルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テ トラゾリル）キノリン；８−　（ｐ　−（２Ｅ、？−オクタジェニルオキジ）ベ ンゾイルコアミノ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸；８−（ｐ−（４ −フェニルブトキシ）ベンゾイルコアミノ−４−ヒドロキシキノリン−２−カル ボン酸；８−　（ｐ　−（４−（２−チェニル）ブトキシ〕ベンゾイル〕アミノ −４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸；８−　（ｐ−（２Ｅ、７−オクタ ジニニルオキシ）ベンゾイルコアミノ−４−ヒドロキシ−２−（テトラゾリル） キノリン；８−　（ｐ−（４−（２−フェニルブトキシ）ベンゾイルコアミノ− ４−ヒドロキシ−２−（５−テトラゾリル）キノリン；８−（ｐ−ペンチルシン ナモイル）アミノ−４−ヒドロキシ−２−（５−テトラゾリル）キノリン； ４−（ｐ−へブチルオキシベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１ ，３−ベンゾジオキソール：４−（ｐ−へキシルオキシベンゾイル）アミノ−２ −（５−テトラゾリル）−１，３−ベンゾジオキソール；４−　（ｐ　−（４− （フェニルブトキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，３ −ベンゾジオキソール；４−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ−２−（５− テトラゾリル）−１，３−ベンゾジオキソール；９−（ｐ−（４−（フェニルブ トキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−３，４−ジヒドロ− ２Ｈ４，５−ベンゾジオキソール： ９−　（ｐ−（２Ｅ、７−オクタジニニルオキシ）ベン゛ノイル〕アミノ−２− （５−テトラゾリル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ペンゾジオキセピン ； ９−　［ｐ−（７−オクテニルオキシ）ベンゾイル〕アミノ−２−（５−テトラ ゾリル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ペンゾジオキセピン。 ８−（ｐ−へブチルオキシベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−２ ，３−ジヒドロ−１，４−ベン゛ノキサジン；８−（ｐ−（４−フェニルブトキ ン）ベンゾイル〕アミノ−２−（５−テトラゾリル）−２，３−ジヒドロ−１， ４−ベンゾピラン； ８−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−２，３ −ジヒドロ−１，４−ベン゛ノキサジン；８−　（ｐ　−（４−フェニルブトキ ン）ペン・ゾイル〕アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１ −ベンゾチオピラン。 ８−（ｐ−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル〕アミノ−２−（５−テトラゾ リル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン： ８−　（ｐ　−（７−オクテニルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テト ラゾリル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン； ８−（ｐ−ペンチルベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４−オキ ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン；８−（ｐ−ペンチルベンゾイル）アミノ−４−オ キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸およびそのエチルエステル；８ −（ｐ−へキシルベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４−オキソ −４Ｈ−１−ベンゾピラン；８−（ｐ−へブチルベンゾイル）アミノ−２−（５ −テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン；８−（ｐ−オクチル ベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベン ゾピラン；８−（ｐ−ノニルベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）− ４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン；８−　（ｐ−ブトキシベンゾイル）アミ ノ−２−（５−テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン；８−　 （ｐ−ペンチルオキシベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４−オ キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン；８−（ｐ−へキシルオキシベンゾイル）アミノ −２−（５−テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン；８−（ｐ −へブチルオキシベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４−オキソ −４Ｈ−１−ベンゾピラン；８−（ｐ−ノニルオキシベンゾイル）アミノ−２− （５−テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン；８−（ｐ−オク チルオキシベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ −１−ベンゾピラン；８−（ｐ−へブチルオキシベンゾイル）アミノ−２−（５ −テトラゾリル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン； ８−（ｐ−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−６ −メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン； ８−（ｐ−へブチルオキシベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−６ −メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン； ８−　（ｐ　−（２Ｅ、７−オクタジニニルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２− （５−テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン； ８−（ｐ−ゲラニルオキシベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４ −オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン；８−　（ｐ−（２Ｅ−ノネニルオキシ）ベ ンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾ ピラン； ８−　（ｐ−（２Ｅ−オクテニルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テト ラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン； ８−　（ｐ−（７−オクテニルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラ ゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン； ８−（ｐ−（２Ｅ−ヘプテニルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラ ゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン； ８−（ｐ−（２Ｅ−へキシルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾ リル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ペンゾピ８−　（１）−（２Ｅ、７−オクタジ ニニルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−６−フルオロ −４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン； ８−（ｐ−（２Ｅ−オクテニルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラ ゾリル）−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン； ８−　（ｐ−（２Ｅ、７−オクタジニニルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（ ５−テトラゾリル）−６−クロロ−４−オキソ−４８−１−ベンゾピラン： ８−　（ｐ−（２−オクテニルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラ ゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン； ８−（ｐ−（４−クロロブトキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリ ル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン；８−　（ｐ−（５−クロロペンチ ルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ −１−ベンゾピラン； ８−　（ｐ−（６−クロロへキシルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テ トラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン。 ８−　（ｐ　−（６−クロロへキシルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５− テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン； ８−　（ｐ　−（７−クロロへブチルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５− テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン； ８−　（ｐ−（８−クロロオクチルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テ トラゾリル）−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン； ８−　（ｐ　−（７−クロロへブチルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５− テトラゾリル）−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン。 ８−　（ｐ　−（８−クロロオクチルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５− テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン； ８−　（ｐ　−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テ トラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン； ８−　（ｐ−（３−フェニル−２Ｅ−プロペニルオキシ）ベンゾイルコアミノ− ２−（５−テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン； ８−　（ｐ−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラ ゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン。 ８−　（ｐ−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラ ゾリル）−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン： ８−　（ｐ　−（２−（２−ナフチル）エトキシ〕ベンゾイル〕アミノ−２−（ ５−テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン； ８−　（ｐ−（２−（２−ナフチル）エトキシ〕ベンゾイル〕アミノ−２−（５ −テトラゾリル）−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン； ８−　（ｐ−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロポキシ〕ベンゾイル〕ア ミノ−２−（５−テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン： ８−　（ｐ−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロポキシ〕ベンゾイル〕ア ミノ−２−（５−テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ４−ベンゾピラン； ８−　（ｐ　−（３−（ｐ−クロロフェニル）ブトキシ〕ベンゾイル〕アミノ− ２−（５−テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン： ８−　（ｐ　−（３−（ｐ−クロロフェニル）ブトキシ〕ベンゾイル〕アミノ− ６−メチル−２−（５−テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン ； ８−　（ｐ　−（３−（ｐ−クロロフェニル）プロポキシ〕ベンゾイル〕アミノ −６−メチル−２−（５−テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラ ン； ８−（ｐ−（４−（２−チェニル）ブトキシ〕ベンゾイル〕アミノ−２−（５− テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン； ８−　（ｐ−（４−（２−チェニル）ブトキシ〕ベンゾイル〕アミノ−２−（５ −テトラゾリル）−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン； ８−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラ ン−２−カルボン酸およびそのメチルエステ８−（ｐ−ペンチルシンナモイル） アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン；８ −（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−６−メチ ル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：８−（ｐ−ペンチルシンナモイル） アミノ−２−（５−テトラゾリル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベ ンゾピラン： ８−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−カルボン酸およびそのエチルエステル： ８−（ｐ−プチルンンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４−オキ ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：８−（ｐ−へキシルシンナモイル）アミノ−２− （５−テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：８−（ｐ−ヘブ チルンンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１ −ベンゾピラン；８−ンンナモイルアミノ−２−（５−テトラゾリル）−４−オ キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン； ８−（ｐ−ヘキシルオキシシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）− ４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン；８−（ｐ−へブチルオキシシンナモイル ）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン： ８−（ｐ−イソヘキシルオキシシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン；８−　（ｐ　−（２−オクテニルオ キシ）シンナモイル〕アミノー４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カル 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−ヘキシルオキシベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベ ンゾジオキサン；８−（ｐ−へブチルオキシベンゾイル）アミノ−２−（５−テ トラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−オクチルオキシベンゾイ ル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン：８−（ｏ −デシルオキシベンゾイル）アミノ〜２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベン ゾジオキサン；８−（ｐ−イソペンチルオキシベンゾイル）アミノ−２−（５− テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−イソへキシルオキシベ ンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４，４−ベンゾジオキサン；８ −　（ｐ−（１−メチルブトキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリ ル）−１，４−ベンゾジオキサン：８−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｐ−オクテニルオ キシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキ サン： ８−（ｐ−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−１，４−ベンゾジオキサン−２ −カルボン酸およびそのメチルエステル；８−（ｐ−イソへブチルオキシベンゾ イル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ ｐ−イソオクチルオキシベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１， ４−ベンゾジオキサン；８−　（１）−（３，７−シメチルオクチルオキシ）ベ ンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１４−ベンゾジオキサン； ８−（ｐ−オクチルオキシベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）’− １，４−ベンゾジオキサン−７−カルボン酸；８−（ｐ−（２Ｅ−オクチルオキ ジベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン ；８−　（ｐ−（３−ブテニルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラ ゾリル）−Ｌ４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−（３Ｚ−へキセニルオキシ）ベ ンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８ −（ｐ−（２Ｚ−オクテニルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾ リル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−（２Ｅ−ノネニルオキシ）ベン ゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８− 〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ｐ−（２Ｅ−オクテニルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２ −（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン； ８−　（ｐ−（２Ｅ−へキセニルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テト ラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−（３Ｅ−へブテニルオキシ ）ベンゾイルコアミノ＝２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン ；８−　（ｐ−（２Ｅ−オクテニルオキシ）ベンゾイルコアミノ−１，４−ベン ゾジオキサン−２−カルボン酸およびそのメチルエステル； ８−（ｐ−（２Ｅ−ヘプテニルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラ ゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−　（ｐ　−（４−ペンテニルオキシ ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−Ｌ４−ベンゾジオキサン； ８−（ｐ−（２Ｅ−デセニルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾ リル）−１，４−ベンゾジオキサン：８−（ｐ−ゲラニルオキシ）ベンゾイルコ アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−　（ｐ− （２Ｅ、７−オクタジェニルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾ リル）−１，４−ベンゾジオキサン。 ８−（ｐ−（２Ｅ−ペンテニルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラ ゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−Ｃｐ−（２Ｅ−ブテニルオキシ）ベ ンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８ −（ｐ−（３Ｅ−オクテニルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾ リル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−　（ｐ　−（７−オクテニルオキシ） ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン； ８−　（ｐ−（２Ｅ、４Ｅ−オクタジェニルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２− （５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン； ８−　（ｐ−（２Ｅ−オクタジェニルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５− テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−　［ｐ−（２−オクテニルオ キシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキ サン；８−　（ｐ−（２−オクテニルオキシ）ベンゾイル〕アミ、ノー１゜４− ベンゾジオキサン−２−カルボン酸およびそのメチルエステル； ８−　（ｐ　−（２−イソオクテニルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５− テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−ペンチルチオベンゾイ ル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｍ −ペンチルチオベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベン ゾジオキサン；８−（ｏ−ペンチルチオベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラ ゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−へブチルチオベンゾイル）ア ミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−　Ｃｐ−（ ６−クロロへキシルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）− １，４−ベンゾジオキサン。 ８−　（ｐ−（５−クロロペンチルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テ トラゾリル）−４，４−ベンゾジオキサン；８−　（ｐ−（４−クロロブトキシ ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン ；８−　（ｐ　−（７−クロロへブチルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５ −テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−（８−クロロオクチ ルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジ オキサン；８−（ｐ−（９−クロロノニルオキシ）ベンゾイルコアミノ＝２−（ ５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン：８−（ｐ−（ｔ−ブロモペン チルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾ ジオキサン−２−カルボン酸およびそのメチルエステル；８〜［ｐ−（ヘキシル オキシメチル）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベン ゾジオキサン；８−　（ｐ−（シクロへキシルメトキシ）ベンゾイルコアミノ− ２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−　（ｐ　−（４− シクロへキシルブトキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１ ，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−（２−シクロへキシルエトキシ）ベンゾイ ルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−　（ ｐ　−（ｐ−ブチルフェニル）メトキシベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラ ゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−　（ｐ　−（５−フェニルペンチル オキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオ キサン；８−　（ｐ　−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾイルコアミノ−２− （５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−　（ｐ　−（ｐ−プロ ピルフェニル）メトキシベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１， ４−ベンゾジオキサン；８−　（ｐ　−（３−フェニル−２−プロペニルオキシ ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン ； ８−　（ｐ　−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テト ラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−（ｏ−ペンチルフェニル） メトキシベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−Ｌ４−ベンゾジオキ サン；８−　（ｐ　−（ｍ−ブチルフェニル）メトキシベンゾイルコアミノ−２ −（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−フェニルメト キシベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサ ン；８−　（ｐ　−（２−フェニルエトキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５− テトラゾリル）−，１，４−ベンゾジオキサン；８−　（ｐ−（４−フェニルブ トキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオ キサン；８−　（ｐ　−（２−（２−ナフチル）エトキシ〕ベンゾイル〕アミノ −２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−　（ｐ　−（３ −（ｐ−クロロフェニル）プロポキシ〕ベンゾイル〕アミノ−２−（５−テトラ ゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン。 ８−　（ｐ−（４−（ｐ−クロロフェニル）ブトキシ〕ベンゾイル〕アミノ−２ −（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン； ８−（ｐ−（５−メトキシカルボニルペンチルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２ −（５−テトラゾリル）−４，４−ベンゾジオキサン； ８−　（ｐ−（６−アセチルオキシへキシルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２− （５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン； ８−　（ｐ−（６−ヒトロキシヘキシルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５ −テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−（２Ｅ−オクテニル オキシ）ベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオ キサン；８−（ｐ−オクタノイルベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル ）−４，４−ベンゾジオキサン；８−　（ｐ　−（３−フェニルチオプロポキシ ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン ；８−［ｐ−（３−フェノキシプロポキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テ トラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−（２−フェニルチオエト キシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキ サン：８−　（ｐ　−（２−フェノキシエトキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（ ５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−　（ｐ　−（２−（３− チェニル）エトキシ〕ベンゾイル〕アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４ −ベンゾジオキサン；８−　（ｐ　−（４−（２−チェニル）ブトキシ〕ベンゾ イル〕アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン：８−（ ｐ−（５−アジドペンチルオキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリ ル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−　（ｐ−（５−ジメチルアミノペンチル オキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオ キサン； ８−　（ｐ−（４−ニトロブトキシ）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾ リル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−　（ｐ−（２−アジドエトキシ）ベン ゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８− 　（ｐ−（４−アジドブトキン）ベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル ）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−（２−オフテノイルアミノ）ベンゾ イルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ ｐ−ベンチルオキシ−ｍ−メトキシベンゾイル）アミノ−２−（５−テトラゾリ ル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ〜（２Ｅ−オクテニルオキシ）−ｍ −クロロベンゾイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオ キサン： ８−（２−ナフチルカルボニル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４− ベンゾジオキサン； ８−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４，４ −ベンゾジオキサン；８−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ−１，４−ベン ゾジオキサン−２−カルボン酸およびそのメチルエステル；８−（ｐ−へブチル シンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン ；８−〔Ｎ−メチル−（Ｎ−（ペンチルシンナモイル）〕アミノ〕−２−（５− テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；５−（ｐ−ペンチルシンナモイル ）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン ；８−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−６− クロロ−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−エチルシンナモイル）アミノ− ２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン： ８−（ｐ−プロピルシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４ −ベンゾジオキサン；８−（ｐ−ブチルシンナモイル）アミノ−２−（５−テト ラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン； ８−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−６−メ チル−１，４−ベンゾジオキサン：８−（ｏ−ペンチルシンナモイル）アミノ− ２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン。 ８−（ｍ−オクチルシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４ −ベンゾジオキサン；８−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ−２−（５−テ トラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸およびそのメチルエ ステル： ５−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４ −ベンゾジオキサン−８−カルボン酸およびそのメチルエステル。 ８−　（ｐ−へキシルシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１４ −ベンゾジオキサン； ８−（ｐ−ノニルシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４− ベンゾジオキサン； ８−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４ −ベンゾジオキサン−６−カルボン酸およびそのメチルエステル； ５−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４ −ベンゾジオキサン−７−カルボン酸およびそのメチルエステル； ８−（ｐ−オクチルシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４ −ベンゾジオキサン；８−（ｐ−デシルシンナモイル）アミノ−２−（５−テト ラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン： ８−（ｐ−イソプロピルシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１ ，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−イソブチルシンナモイル）アミノ−２−（ ５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−イソペンチルシン ナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８ −（ｐ−ペンチル−２−メチルシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル ）−１，４−ベンゾジオキサン：８−（ｐ−ペンチル−３−メチルシンナモイル ）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ− ペンチルシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）メチル−１，４−ベ ンゾジオキサン：８−（ｐ−ペンチルオキシシンナモイル）アミノ−２−（５− テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｍ−ペンチルオキシシンナ モイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８− （０−ペンチルオキシシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１， ４−ベンゾジオキサン：８−（ｐ−プロポキシシンナモイル）アミノ−２−（５ −テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−ブトキシシンナモイ ル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン：８−（ｐ −オクチルオキシシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４− ベンゾジオキサン；８−（ｐ−ヘキシルオキシシンナモイル）アミノ−２−（５ −テトラゾリル）−Ｌ４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−へブチルオキシシンナ モイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８− （ｐ−イソペンチルオキシシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）− １，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−イソヘキシルオキシシンナモイル）アミ ノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−　（ｐ−（１ −メチルブトキシ）シンナモイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４ −ベンゾジオキサン；８−（ｐ−イソへブチルオキシシンナモイル）アミノ−２ −（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−イソオクチル オキシシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオ キサン；８−（ｐ−イソへキシルオキシ−２−メチルシンナモイル）アミノ−２ −（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−イソへキシル オキシ−２−フェニルシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１， ４−ベンゾジオキサン； ８−（ｐ−（２Ｅ−オクテニルオキシ）シンナモイル〕アミノ−２−（５−テト ラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−　（ｐ　−（２−プロペニルオキ シ）シンナモイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキ サン；８−　（ｐ　−（３−ブテニルオキシ）シンナモイルコアミノ−２−（５ −テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−（３Ｚ−へキセニル オキシ）シンナモイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１４−ベンゾジオ キサン；８−（ｐ−２２−ペンテニルオキシシンナモイルコアミノ−２−（５− テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−　（ｐ−（２Ｅ−ノネニルオ キシ）シンナモイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオ キサン；８−（ｐ−（３Ｅ−ヘプテニルオキシ）シンナモイルコアミノ−２−（ ５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−（２Ｅ−へブテニ ルオキシ）シンナモイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾ ジオキサン；８−　（ｐ−（２Ｅ−へキセニルオキシ）シンナモイル）アミノ− ２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−（２Ｅ−ペ ンテニルオキシ）シンナモイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４− ベンゾジオキサン；８−　（ｐ　−（４−ペンテニルオキシ）シンナモイルコア ミノ−２−（５−テトラゾリル）−１４−ベンゾジオキサン：８−　（ｐ−（２ Ｅ−ブテニルオキシ）シンナモイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−Ｌ４ −ベンゾジオキサン；８−［ｐ−（２Ｅ−デセニルオキシ）シンナモイルコアミ ノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−　（ｐ　−（ ２−オクテニルオキシ）シンナモイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１ ，４−ベンゾジオキサン；８−　（ｐ−（２−ペンチニルオキシ）シンナモイル コアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ− ペンチルチオシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベン ゾジオキサン；８−（ｍ−ペンチルチオシンナモイル）アミノ−２−（５−テト ラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（０−ペンチルチオシンナモイル ）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−　（ｐ 　−（６−クロロへキシルオキシ）シンナモイルコアミノ−２−（５−テトラゾ リル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−（４−クロロブトキシ）シンナ モイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８− 　（ｐ−（５−クロロペンチルオキシ）シンナモイルコアミノ−２−（５−テト ラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−　［ｐ−（７−クロロへブチルオ キシ）シンナモイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオ キサン；８−（ｐ−イソペンチルオキシメチル−シンナモイル）アミノ−２−（ ５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−シクロへキシルシ ンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン： ８−（ｐ−シクロへキシルメトキソジンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾ リル）−１，４−ベンゾジオキサン：８−　（ｐ−（４−シクロへキシルブトキ シ）ンンナモイル〕アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキ サン；８−１’ｐ−（２−シクロヘキシルエトキシ）シンナモイルコアミノ−２ −（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン：８−（ｐ−フェニルメチ ルシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサ ン；８−（ｐ−フェニルメトキシシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリ ル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−（２−フェニルエトキシ）シンナ モイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８− 　Ｃｐ　−（４−フェニルブトキシ）シンナモイルコアミノ−２−（５−テトラ ゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ−（５−フェニルペンチルオキ シ）シンナモイルコアミノ〜２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキ サン；８−　（ｐ−（３〜フエニルプロポキン）ンンナモイル〕アミノ−２−（ ５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−　（ｐ−（６−アセチル オキシへキシルオキシ）シンナモイルコアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１ ，４−ベンゾジオキサン。 ８−　（ｐ−（２−（２−チェニル）エトキシ）シンナモイルコアミノ−２−（ ５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン。 ８−（ｍ、ｐ−ジメトキンンンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）− １，４−ベンゾジオキサン：８−（ｍ−メトキシ−ｐ−ペンチルオキシシンナモ イル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ ｐ−ペンチルオキシ−ｍ−クロロシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリ ル）−Ｃ４−ベンゾジオキサン；８−　［３−（５−インダニル）アクリロイル コアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１４−ベンゾジオキサン；Ｎ−（２−へ キサデセノイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサ ン； ８−（ｐ−ペンチルフェニルアセチル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１ ，４−ベンゾジオキサン；８−　（３−（ｐ−ペンチルフェニル）プロピオニル コアミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン；８−（ｐ− へキシルフェニルプロピオニル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４− ベンゾジオキサン。 ８−　［５−（ｐ−プロポキシフェニル）ペンター２Ｅ、４Ｅ−ジェノイルコア ミノ−２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン。 ８−　［５−（ｐ−ブチルフェニル）ペンタ−２Ｅ、４Ｅ−ジェノイルコアミノ −２−（５−テトラゾリル）−１，４−ベンゾジオキサン； ８−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−２，３ −ジヒドロ−１，４−ジチアナフタレン、ならびに ５−（ｐ−ペンチルシンナモイル）アミノ−２−（５−テトラゾリル）−２，３ −ジヒドロ−１，４−ジチアナフタレンおよびそのナトリウム塩。 また、下記式： ［式中、Ａは１．２−ジ置換芳香環、好ましくはベンゼン環であり、Ｘは独立し てｏ、ｓ、ｓｏまたはＳ　Ｏ２であり：ＲはＨ１Ｃｔ〜Ｃ４アルキル、フェニル もしくは置換フェニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シ アハＣ１〜Ｃアルコキン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、０１〜Ｃ４アルキルスルフ ィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、ニトロ、アミ八０１〜Ｃ４モノもしく はジアルキルアミノであり：Ｒ′およびＲ′は独立してＨ１ハロゲン、Ｃ１−０ ４アルキルもしくはｃ、−ｃ４アルコキン、アミノ、またはオキソ（この場合、 式中のＣＨ−Ｒ’　またはＣＨ−Ｒ’は−Ｃ＝Ｏとなる。）であり、ｙは１〜６ であり、２は６〜２０であり：Ｒ’　Ｒ’ Ｉ （ＣＨ）　及び（ＣＨ）　は独立して置換または未置換のアルキルラジカルまた は少なくとも１個のアルケン結合を含むアルケニルラジカルを表してもよい。］ の芳香族１．２−ジ（チオ）エーテルならびに薬剤的に許容されうるその塩およ びエステルも本発明に含まれる。 本発明の化合物は、ヒトのテストステロン−５α−リダクターゼ酵素阻害剤であ る。 本発明の化合物の範囲は上記式で記載されるが、上記式の記載で使用される下記 の用語は、次のように定義される。 上記一般式中のＸは０またはＳであり、好ましくは１個のＸがＯであり、特に、 両方のＸがＯであるのが好ましく、その結果、例えばカテコール構造になる。 「０１〜Ｃ４アルキル」は、鎖状または分岐状のものを含み、例えば、メチル、 エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ ル、５ｅＣ−ブチル、１−ブチルが挙げられる。 ｒｃ　−ｃ　アルコキン」は鎖状または分岐状のものを含み、例えば、メトキシ 、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキン、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、 ５ｅｅ−ブトキシ、ｔ−ブトキシが挙げられる。 「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含む。 「置換フェニル」は、上記で定義した１個以上のＣｔ　””　Ｃ４アルキル、Ｃ １〜Ｃ４アルコキシまたはハロゲンなどで置換されたフェニルを含む。代表例と しては、０−１ｍ−１ｐ−メトキシフェニル：２，４−ジメトキシフェニル；２ −クロロ−４−エトキシフェニル；３．５−ジメトキシフェニル、２．４−ジク ロロフェニル；２−ブロモ−４−メチルフェニル；Ｏ−フルオロフェニルなどが 挙げられる。 「ハロアルキル」は、上記で定義した１個以上の／％ロゲンで置換されたｃ　− Ｃ４アルキルを含み、トリフルオロメチル、２．２−ジクロロエチルなどが挙げ られる。 「Ｃ−０４アルキルチオ」は、少なくとも１個の２価のチオ（−Ｓ−）基で置換 された上記で定義したＣ１〜Ｃ４アルキルを含み、メチルチオ、エチルチオ、イ ソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなどが挙げられる。 ｒｃ　−ｃ　アルキルスルフィニル」は、少なくとも１個の−５〇−基で置換さ れた上記で定義したＣ１−０４アルキルを含み、メチルスルフィニル、エチルス ルフィニル、イソプロピルスルフィニルなどが挙げられる。 「Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル」は、少なくとも１個のスルホニル基ニーＳＯ −で置換された上記で定義したＣ１〜Ｃ４アルキルを含み、メチルスルホニル、 エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルなどが挙げ られる。 「０１〜Ｃ４モノまたはジアルキルアミノ」は、上記で定義した１個以上の０１ 〜Ｃ４アルキル基で置換されたアミノを含み、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ −ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチ ルアミノ、メチル−ｔ−ブチルアミノなどが挙げられる。 ベンゼン環上のＲ基は、フローチャートＡにおける出発物質など、製造過程の最 初に存在しく例えば、フェニル、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチ ル、カルボメトキシ）、あるいは通常の反応により後で付加され（例えば、塩素 化の場合はクロロ、ニトロ化の場合はニトロ）、あるいは、出発時または付加さ れて存在する官能基から作り出される（例えば、触媒還元によりニトロ基がアミ ノ基に変換された後、アルキル化されてモノまたはジアルキルアミンに変換され る。）。アミノ基はジアゾ化してヒドロキシ基にし、次いでメチル化によりメト キシ基にすることができる。同様に、ヒドロキシ基は、Ｊ。 ＥｖＩｎ３　Ｅ、Ｓ、に記載された方法と同様にしてチオールに変換することが できる。得られた千オールは、アルキル化によりアルキルチオになり、それを酸 化して、対応するスルホキシドまたはスルホンにすることができる。好ましい置 換基は、ＨＳＣ。 〜Ｃアルキル、０１〜Ｃ４アルコキシおよびフェニルである。 これらの反応および順序は通常のものであり、ベンゼン環を修飾して本明細書に 開示したＲラジカルに到達させることは、当業者であれば明らかである。 「薬剤的に許容されうるその塩およびエステル」は、ヒトの薬剤放出システムの 一部として使用可能な最終分子中の酸基の塩およびエステルを意味し、例えば、 塩としてはナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、置換アンモニウ ム、第四アンモニウム塩が挙げられ、エステルとしてはエチルエステル、アセチ ュレート、ベシレート、ニブテート、フェンプロピオネート、アセテート、パモ エートが挙げられる。また、体内の生理的ｐＨで加水分解されて酸を再生する「 プロドラッグ」組成物として有用なエステルも含まれ、ピバロイレート（例えば 、ピボキセチルおよびピボキシル）およびカネボウエステルなどが挙げられる。 Ｒ′ □ （ＣＨ）　（’ｆは１〜６、好ましくは３である。）は、上記！ で定義した少なくとも１個のＲ′置換基を含むことができ、例えば、−ＣＨ−１ −ＣＨ−Ｃ）！　−１−ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ−１−ＣＨ−１−ＣＨ−ＣＨ−１− ＣＨ２−ＣＨ−１１）Ｉ ＣＨＣ８３Ｃ１ −ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−１−ＣＨ−ＣＨ−ＣＩ（２−などが０ＣＨ３０ＣＨ２ＣＨ ３ 挙げられる。 Ｒ′ また、（ＣＨ）　にアルケン結合が存在してもよく、例えば、−ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−１−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−１−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）　２− １などが挙げられる。 Ｒ′ （ＣＨ）、（ｚは６〜２０、好ましくは１０〜１６である。）は、上記で定義し た少なくとも１個のＲ′置換基を含むことができ、例えば、−（ＣＨ２）　６− １−（ＣＨ２）２ｏ−１（ＣＨ２）　ｓ　ＣＨ（ＣＨ２）　４−などが挙げられ る。 □ ＣＨ３ Ｒ′ また、（ＣＨ）　にアルケン結合が存在してもよく、例え！ −（ＣＨ２）　４−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）　４−などが挙げられる。 また、Ｒ′およびＲ′は−ＮＨＣＯＣＨ３であってもよく、この場合は、最終分 子において通常の酸または塩基による加水分解によりアミノに加水分解される。 また、Ｒ′およびＲ′はオキソであってもよく、これは、例えばアルケンにＨＢ ｒ付加した後、アルコールに変換され、続（酸化によりケトンに変換されるもの である。 好ましくは、Ｒ′またはＲ′の一方がＨの場合であり、特にＲ’　Ｒ’ 好ましくは、（ＣＨ）　および（ＣＨ）　が共にアルキルの場！　１ 合である。 本発明の好ましい化合物は、下記式： Ｃ式中、Ｘの一方は０であり、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ’　、ｙおよび２は上記で定義し た通りである。］で示され、特に好ましいのは、［式中、ＸはＯまたはＳであり 、ｎは１０〜１６である。］の化合物である。 本発明の化合物は、次のフローチャートＡ−１で示す方法により製造できる。 コｊ二４立ニドん孔 ！　Ｉエ フローチャートＡ−１かられかるように、化合物■が本発明方法の出発物質であ り、１．２−置換ベンゼン環である。Ｘは独立してＯまたはＳである。ｒＰＧＪ は、ヒドロキシまたはチオ基の保護基を表し、これは、工程（Ａ）中は不活性で あるが、その後、例えば、加圧水素雰囲気下、エタノール中でパラジウム／炭素 触媒により除去できる。 ｒＰＧＪ保護基は通常の公知のものである（“Ｐ＋ｏｌｅＣｔｉマｅＧ＋ｏａｐ ＋　ｉｎ　Ｏ＋ｇＡｎｉ＋　５７ｎｌｈｅ＋口”　ｂ７　Ｔｈｅｏｄｏ＋ｓ　Ｗ 、　Ｇｒｅｅｎｓ−１９８１−Ｉｏｈｎ　ＷｉｌＢ−Ｃｂ＋ｐｌ＋＋　２．　” Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｌｏ

【ｔｈｅ　Ｈ７ｄ＋ｏＢＩＧｒｏｕｐ、１ｎｃｌａ ｄｉｏ（１，２−ｓａｄ　１．３−［１ｉｏ１＋　”　ｐｐ、ｌ６−８７及びＣ ｈａｐｔｅ「６　”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｆｏｒ　＋ｂｓ　Ｔｂ１ｏｌ　Ｇｒ ｏｕｐ”　Ｐ９．１９３−２１８を参＠）。 ｒＰＧｊの代表例としては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ハロペンシ ル（ｐ−クロロベンジル、ｐ−フルオロベンジルなど）が挙げられる。工程（Ａ ）の反応を行うための公知の他の保護基は、当業者であれば明らかである。 本発明の■として有用な化合物の代表例としては下記の化合物が挙げられるが、 以下の化合物に限定されない。 ２−（ベンジルオキシ）−フェノール、２−ベンジルオキシ−チオフェノール、 ２−（ベンジルチオ）−フェノール、 ２−（ベンジルチオ）チオフェノール、３−メトキシ−２−ベンジルオキシフェ ノール、２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェノール、３−メチル−２−ベン ジルオキシフェノール、２−ベンジルオキシ−５−メチルフェノール、２−ベン ジルオキシ−４−メチルフェノール、２−ベンジルオキシ−５−メチルフェノー ル、２−ベンジルオキシ−３，５〜ジイソプロピルフエノール、２−ベンジルオ キシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルフェノール、２−ベンジルオキシ−４−ｔ−ブチ ルフェノール、２−ベンジルオキシ−３−エチルフェノール、２−ベンジルオキ シ−５−フェニルフェノール、２−ベンジルオキシ−４−メチル−１−チオフェ ノール、２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−１−チオフェノール、 ２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１−チオフェノール、２−ベンジルチオ− ４−メチル−チオフェノール、２−ベンジルチオ−５−メチルスルホニル−フェ ノールなど本発明に有用なＩＩＪ式中、Ｌは脱離基、例えば臭素、塩素などのハ ロゲンまたはスルホネートなどであり、Ｒはエステルの鎖状または分岐したＣ　 ”−Ｃ４アルキル部分、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、５ ｅＣ−ブチルなどであり、Ｒ１およびＹは上記で定義した通りである。］の代表 例としては以下のものが挙げられるが、これに限定されな０゜Ｂ　ｒ　ＣＨ２Ｃ ＯＯＭ　ｅ　− Ｃ１−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３・Ｂ　ｒ　ＣＨＣＨＣＨＣＨ２Ｃ ＯＯＭ　ｅ　１Ｂ　ｒ　ＣＨＣＨＣＨＣＨＣＨ２ＣＯＯＥ　ｔ　−Ｂｒ−ＣＨ２ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨＣＨＣＨ３・ Ｂｒ−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＭｅｌＢｒ−ＣＨ３ＣＯ（ＣＨ３）Ｃ Ｈ２Ｃ００Ｅｔ。 Ｃｌ−ＣＨ３ＣＯ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ００Ｅｔ。 Ｂ　ｒ−ＣＨＣＨ（Ｆ　）　ＣＨ２ＣＯＯＭ　ｅ　−Ｃｌ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ Ｅ　ｔなど。 工程（Ａ）では、ＩＩ＋を得るためのＩおよび１１の縮合を、非ヒドロキシ極性 有機溶媒（例えば、アセトン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ジオキサン、 ＴＨＦ、ジエチルケトンなど）中で行う。プロトン受容体（例えば、炭酸カリウ ム、重炭酸ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミンなど）も存在させる。 一般に、その反応は、不活性雰囲気（例えば、乾燥窒素）下で行い、還流下で加 熱するか、室温で長時間室いておく。仕上げは常法に従う。 工程（Ｂ）では、保護基ｒＰＧＪを、有機溶媒中、加圧水素雰囲気下、室温で触 媒により脱離して＋Ｖ（フェノールまたはチオフェノール）を得る。使用できる 触媒としては、５％Ｐｄ／Ｃなどが挙げられる。有機溶媒は、反応条件下で不活 性のものであり、酢酸エチル、エタノール、メタノール、ジオキサンなどが挙げ られる。 工程（Ｃ）は、ＨとＶとを反応させてＶｌ（ジエステル）を得る工程である。反 応条件は工程（Ａ）で記載したものと同様であり、反応物に不活性な有機溶媒お よびプロトン受容体を使用する。 本発明に有用なＶの代表例は以下の通りである。 Ｂｒ（ＣＨ２）６ＣＯＯＭｅ１ Ｂｒ（ＣＨ）　ＣＯＯＭｅ。 Ｂ　ｒ　（ＣＨ２）　８ＣＯＯＭ　ｅ　−Ｃ１（ＣＨ）　Ｃ００ＣＨ２ＣＨ２Ｃ Ｈ３、Ｂｒ（ＣＨ２）１６ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｂ　ｒ　（ＣＨ）　ＣＯＯＣ（ ＣＨ３）　３、Ｂｒ　（ＣＨ）　ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）、ＯＣＯＯＭｅ。 ＢｒＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）１０ｃｏｏＭｅ１ＢｒＣＨ２ＣＨ３ＣＨ（ ＣＨ３）ｃＨ２ｃｏｏＥｔ１ＢｒＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）（ＣＨ２）７ｃｏｏｃ Ｈ（ＣＨ３）２、 ＣＩ　ＣＨ３ＣＯ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＭｅ。 Ｂ　ｒＣＨ２ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）（ＣＨ２）ｔｏｃＨ２ｃｏ。 Ｍ　ｅ　。 Ｃ］　ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）、、Ｃ００Ｅ　ｔ、ＢｒＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ （ＣＨ２）８ＣＯＯＥｔ。 Ｂ　ｒ　ＣＨ２Ｃ（”ＣＨ２）−（ＣＨ２）、ｏＣＨ２ＣＯＯＭｅ。 Ｂ　ｒ　ＣＨ２（ＣＨ２）　９　ＣＨ＝　ＣＨＣＯＯＭ　ｅなど工程（Ｄ）では 、ジエステルを水性塩基性加水分解（例えば、Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ｈ２０中でＮａ ＯＨを使用）により脱エステル化し、酸性化して二酸Ｖｌ＋を得ることができる 。 −刀工−シー」二上囮、 コ且二幻＝上−Ｑ」 フローシートＢ−１はヱの特定の合成法を示す。 そのフローシートかられかるように、工程（Ａ）では、２−ベンジルオキシフェ ノールよ、４−ブロモ酪酸エチルλおよび例えば乾燥アセトン中の無水に２ｃｏ ３を、窒素雰囲気下、還流加熱するか、室温で長時間攪拌して４−（２−ベンジ ルオキシフェノキシ）酪酸エチル１の物質を得る。 工程（Ｂ）では、旦の例えば酢酸エチル溶液を５％Ｐ　ｄ／Ｃ触媒の存在下、例 えば４０ｐｓｉｇのＨ２下、室温で接触水素を を 工程（Ａ）と同様にアセトン中の炭酸カリウムとともに反応させてモノメチルエ ステル旦を得る。 工程（Ｄ）では、ジエステル旦を例えばＭ　ｅ　ＯＨ／　Ｈ２０における２、５ ＮのＮａＯＨにより脱エステル化し、酸性化して最終物質の二酸ヱを得る。 フローシートＣ−１はＩの硫黄類似体である７Ａの合成を示す。この類似体の合 成法では、実質的にフローシートＢと同じ工程を使用する。 また、上記フローシートから明らかなように、１１および２の化合物を公知で本 明細書に記載の他の置換および未置換ハロアルキルエステルで適切に置き換え、 ■および５を公知で上記に記載の他のブロモエステルで適切に置き換えると、本 発明の請求の範囲内の全ての化合物が得られる。 この方法により得られる化合物の代表例は以下の通りである。 ４−　（２−（２０−カルボキシエイコシルオキシ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１９−カルボキシノナデシルオキシ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１８−カルボキシオクタデシルオキシ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１７−カルボキシヘプタデシルオキシ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１６−カルボキシヘキサデシルオキシ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１５−カルボキシペンタデシルオキシ）フェノキン）酪酸、 ４−　（２−（１４−カルボキシテトラデシルオキシ）フェノキシ）酪酸１ ．ｌ　（２−（１３−カルボキシトリデシルオキシ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１２−カルボキシドデシルオキシ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（１（１１−カルボキシウンデシルオキシ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１０−カルボキシデシルオキシ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（９−カルボキシノニルオキシ）フェノキシ）酪酸、４−　（２− （８−カルボキシオクチルオキシ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（７−カルボキシへブチルオキシ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（６−カルボキシへキシルオキシ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（２０−カルボキシエイコシルオキシ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１９−カルボキシノナデシルオキシ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１８−カルボキシウンデシルオキシ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１７−カルボキシヘプタデシルオキシ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１６−カルボキシヘキサデシルオキシ）フェニルチオ）酪酸、 ４−（２−（１５−カルボキシペンタデシルオキシ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１４−カルボキシテトラデシルオキシ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１３−カルボキシトリデシルオキシ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１２−カルボキシドデシルオキシ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデシルオキシ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１０−カルボキシデシルオキシ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（９−カルボキンノニルオキシ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（８−カルボキシオクチルオキシ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（７−カルボキシへブチルオキシ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（６−カルボキシへキシルオキシ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（２０−カルボキシエイコシルチオ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１９−カルボキシノナデシルチオ）フェノキン）酪酸、 ４−（２−（１８−カルボキシオクタデシルチオ）フェノキシ）酪酸、 ４−（２−（１７−カルボキンヘプタデシルチオ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１６−カルボキンヘキサデシルチオ）フェノキン）酪酸、 ４−　（２−（１５−カルボキシペンタデシルチオ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１４−カルボキンテトラデシルチオ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１３−カルボキントリデシルチオ）フェノキシ）酪酸、 ’１（１２−（１２−カルボキシドデシルチオ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシドデシルチオ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１０−カルボキシデシルチオ）フェノキシ）酪酸、４−（２−（ ９−カルボキシノニルチオ）フェノキシ）酪酸、４−　（２−（８−カルボキシ オクチルチオ）フェノキシ）酪酸、４−（２−（７−カルボキシへブチルチオ） フェノキシ）酪酸、４−　（２−（６−カルボキシへキシルチオ）フェノキシ） 酪酸、４−　（２−（２０−カルボキシエイコシルチオ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１９−カルボキシノナデシルチオ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１８−カルボキシオクタデシルチオ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１７−カルボキンヘプタデシルチオ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１６−カルボキシヘキサデシルチオ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１５−カルボキシペンタデシルチオ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１４−カルボキシテトラデシルチオ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１３−カルボキントリデシルチオ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１２−カルボキシドデシルチオ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデシルチオ）フェニルチオ）絡着、 ４−　（２−（１０−カルボキシデシルチオ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（９−カルボキシノニルチオ）フェニルチオ）酪酸、４−　（２− （８−カルボキンオクチルチオ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（７〜カルボキシへブチルチオ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（６−カルボキシへキシルチオ）フェニルチオ）酪酸、 ３−　（２−（１５−カルボキシヘキサデシルオキシ）フェノキシ）プロピオン 酸、 ３−　（２−（１５−カルボキシイソヘキサデシルオキシ）フェノキン）酪酸、 ３−　（２−（１４−カルボキシテトラデシルオキシ）フェノキシ）酪酸、 ５−　（２−（１３−カルボキシトリデシルオキシ）フェノキシ）吉草酸、 ５−　（２−（１２−カルボキシドデシルオキシ）フェノキシ）吉草酸、 ５−　（２−（１１−カルボキシイソドデシルオキシ）フェノキシ）吉草酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデシルオキシ）フェノキシ）吉草酸、 ４−　（２−（１０−カルボキシデシルオキシ）フェノキシ）吉草酸、 ４−　（２−（９−カルボキンノニルオキシ）フェノキシ）吉草酸、 ６−　（２−（９−カルボキシノニルオキシ）フェノキシ）カプロン酸 ６−　（２−（８−カルボキシオクチルオキシ）フェノキシ）カプロン酸、 ６−　（２−（７−カルボキシイソオクチルオキシ）フェノキシ）カプロン酸、 ７−　（２−（７−カルボキンヘプチルオキシ）フェノキシ）エナント酸、 ７−　（２−（６−カルボキシへキシルオキシ）フェノキシ）エナント酸、 ７−　（２−（５−カルボキシイソへキシルオキシ）フェノキシ）エナント酸、 ２−　（２−（１２−カルボキシドデシルチオ）フェノキシ）酢酸、 ２−　（２−（１１−カルボキシウンデシルチオ）フェノキシ）酢酸、２−　（ ２−（１０−カルボキシデシルチオ）フェノキシ）酢酸、３−　（２−（９−カ ルボキシノニルオキシ）フェニルチオ）プロピオン酸、 ３−　（２−（１２−カルボキシドデシルオキシ）フェニルチオ）プロピオン酸 、 ３−（２−（１１−カルボキシウンデシルオキシ）フェニルチオ）プロピオン酸 、 ３−　（２−（１１−カルボキシウンデシルオキシ）フェニルチオ）酪酸、 ３−　（２−（１１−カルボキシウンデシルチオ）−４−メチル−フェニルチオ ）酪酸、 ３−　（２−（１２−カルボキシドデシルチオ）フェニルチオ）酪酸、 ５−　（２−（１１−カルボキシウンデシルチオ）フェニルチオ）吉草酸、 ５−　（２−（１０−カルボキシデシルオキシ）フェニルチオ）吉草酸、 ５−　（２−（９−カルボキシノニルオキシ）フェニルチオ）吉草酸、 ３−　（２−（１２−カルボキシドデシルオキシ）フェニルチオ）吉草酸、 ３−　（２−（１１−カルボキシウンデシルオキシ）フェニルチオ）吉草酸、 ３−　（２−（１０−カルボキシデシルオキシ）フェニルチオ）吉草酸、 ６−　（２−（９−カルボキシノニルチオ）フェニルチオ）カプロン酸、 ６−　（２−（１２−カルボキシドデシルオキシ）フェニルチオ）カプロン酸、 ６−　（２−（１１−カルボキシウンデシルオキシ）フェニルチオ）カプロン酸 、 ６−　（２−（１１−カルボキシウンデシルオキシ）−３−メチルフェニルチオ ）エナント酸、 ７−　（２−（１１−カルボキシウンデシルオキシ）−４−メチルフェニルチオ ）エナント酸、 ７−　（２−（１２−カルボキシドデシルチオ）フェノキシ）エナント酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデシルオキシ）−４−メチルフェノキシ） 酪酸、 ４−　（２−（１０−カルボキシデシルオキシ）−３−メチルフェノキシ）酪酸 、 ４−　（２−（９−カルボキシノニルオキシ）−５−メチルフェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１２−カルボキシドデシルオキシ）−５−メチルフェノキシ）酪 酸、 ４−　（２−（１２−カルボキシドデシルオキシ）−６−メチルフェノキシ）酪 酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデシルチオ）−３−（メチルチオ）フェノ キン）吉草酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデシルチオ）−３−（メチルスルホニル） フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデシルオキシ）−４−（メチルスルホニル ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１２−カルボキシドデシルオキシ）−５−エチルフェノキシ）酪 酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデシルオキシ）−４−フェニルフェノキシ ）酪酸、 ４−　（２−（１０−カルボキシデシルオキシ）−３，５−ジメチルフェノキシ ）酪酸、 ４−　（２−（９−カルボキシノニルオキシ）−４−フルオロフェノキシ）酪酸 、 ４−　（２−（１２−カルボキシドデシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１２−カルボキシドデシルチオ）−５−ニトロフェノキン）酪酸 、 ４−　（２−（１１−カルボキンウンデシルチオ）−４−メチルフェノキシ）吉 草酸、 ４−　（２−（Ｌ　Ｌ−カルボキンウンデシルチオ）−３，５−ジメチルフェノ キン）酪酸、 ４−　（２−（１２−カルボキシドデシルオキシ）−４−（ジメチルアミノ）フ ェノキノ）酪酸、 ４−（２−（１１−カルボキシウンデシルオキシ）−５−（エチルアミノ）フェ ノキン）酪酸、 １（１−（９−カルボキシノニルオキシ）フェノキン）プロピオン酸、 ３−　（２−（１２−カルボキシデシルオキシ）フェノキシ）−３−メチルプロ ピオン酸、 ４−（２−（１０−カルボキシデシルオキシ）フェニルチオ）−３−メトキン酪 酸、 ４−　（２−（９−カルボキンノニルオキシ）フェニルチオ）−３−エトキシ酪 酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデシルオキシ）フェノキシ）−２−ブテン 酸、 ３−　（２−（９−カルボキシノニルオキシ）フェノキシ）−２−ブテン酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシ−２−メチルウンデシルオキシ）フェノキシ） 酪酸、 ４−　（２−（１１−カルボキンウンデシル−７−エン−オキシ）フェノキシ） 酪酸、 ４−　（２−（１３−カルボキシ−２−メチレントリデンルオキシ）フェノキシ ）酪酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデシルオキシ）フェニルスルホニル）酪酸 、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデシルオキシ）フェニルスルフィニル）酪 酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデシルスルフィニル）フェノキン）酪酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデシルスルホニル）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１１−カルボキンウンデシルスルフィニル）フェニルスルフィニ ル）酪酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデシルスルホニル）フェニルスルホニル） 酪酸など。 また、ミノキノジルと併用して遺伝性脱毛症の治療に用いる下記式 ［式中、Ａは（ａ）ベンゼン、１．２−ジ置換ナフタレン、（ｂ）１〜２個のＮ 原子、１個のＳもしくは０原子またはそれらの組み合わせを含むヘテロ芳香５〜 ６員環から選択される１゜２−）Ｉ換芳香環であり、ＤおよびＥは独立して−Ｃ ＯＯＨ。 −ＣＯＮＨ、Ｃ０ＮＨＲ、Ｃ０ＯＲ，，５ｏ２０Ｈ。 ｂ ＳＯ３０ＨＳＳｏ２ＮＨ２、−３ｓ０２ＯＮａ、ＰＨ（０）（ＯＨ）　、Ｐ　（ ０）（ＯＨ）　２であり；Ｘは０、ｓ、ｓｏまたはＳＯであり：ＲはＨ，Ｃ〜Ｃ アルキル、フェニルもし（は置換フェニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキ シ、カルボキシ、シアハＣ〜ｃ４アルコキシ、０１〜ｃ４アルキルチす、０１〜 Ｃ４アルキルスルフイニル、ｃｌ〜ｃ４アルキルスルホニル、ニトロ、アミ八Ｃ １−ｃ４モノもしくはジアルキルアミノであり；Ｒ′およびＲ′は独立してＨ１ ハロゲン、Ｃ−Ｃアルキルもしくはｃ　−ｃ　アルコキシ、アミノ、またはオキ ソ（この場合、式中のＣＨ−Ｒ’　またはＣＨ−Ｒ”は−ｃ＝ｏとなる。）であ り；ＲはＨ−Ｃｔ〜ｃ４アルキル；Ｒｂは０１〜ＣＩ２アルキル、フェニルまた はフェニル０１〜Ｃアルキルであり、ｙは１〜６であり；２は６〜２ｏであり； Ｒ’　Ｒ− ■ （ＣＨ）、および（ＣＨ）　！は独立して置換または未置換のアルキルラジカル または少なくとも１個のアルケン結合を含むアルケニルラジカルを表してもよい 。］の物質ならびに薬剤的に許容されうるその塩およびエステルも本発明の５α −リダクターゼ阻害剤として含まれる。 本発明の化合物は、ヒトのテストステロン−５α−リダクターゼ阻害剤である。 本発明の化合物の範囲は上記式で記載されるが、上記式の記載で使用される下記 の用語は、次のように定義される。 Ｘは、好ましくはＯまたはＳであり、特に好ましくは０である。 ｒｃ　−ｃ４アルキル」は、鎖状または分岐状のものを含み、例えば、メチル、 エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ ル、５ｅｅ−ブチル、１−ブチルが挙げられ、「０１〜Ｃ１２アルキル」は、ｎ −オクチル、ｔ−デンル、ｎ−ドデシルなどの炭素数１２までのアルキルを含む 。 「フェニルＣ，−Ｃ，アルキル」は、ベンジル、２−フ二ネチルなどを含む。 ［０１〜Ｃ４アルコキンｊは鎖状または分岐状のものを含み、例えば、メトキン 、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキン、イソブトキン、 ５ｅＣ−ブトキシ、ｔ−ブトキンが挙げられる。 「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含む。 本明細書で使用する「ヘテロ芳香環」は、１〜２個のＮ原子、１個のＳもしくは Ｏ原子またはそれらの組み合わせを含む５〜６員環を意味し、ピリジン、チオフ ェン、フラン、イミダゾール、１．３−チアゾール、１．３−オキサゾール、１ ．２．３−チアジアゾールなどが挙げられる。ここでの制約は、１．２−ジ置換 がヘテロ芳香環上の環炭素原子上のみにあることである。好ましいヘテロ芳香環 はピリジン、フランおよびチオフェンである。 「置換フェニル」は、上記で定義した１個以上の０１〜Ｃ４アルキル、０１〜Ｃ ４アルコキシまたはハロゲンなどで置換されたフェニルを含む。代表例としては 、０−１ｍ−１ｐ−メトキシフェニル：２．４−ジメトキシフェニル；２−クロ ロ−４−エトキシフェニル；３，５−ジメトキシフェニル、２．４−ジクロロフ ェニル；２−ブロモ−４−メチルフェニル；０−フルオロフェニルなどが挙げら れる。 「ハロアルキル」は、上記で定義した１個以上のハロゲンで置換された、上記で 定義したＣ　ｌ”−Ｃ４アルキルを含み、トリフルオロメチル、２．２−ジクロ ロエチルなどが挙げられる。 ｒｃ　−ｃ４アルキルチオ」は、少なくとも１個の２価の千オ（−３−）基で置 換された上記で定義したＣｌ−０４アルキルを含み、メチルチオ、エチルチオ、 イソブロピルチす、ｎ−ブチルチオなどが挙げられる。 ｒ　ｃ　−Ｃ４アルキルスルフイニル」は、少なくとも１個の一８〇−基で置換 された上記で定義した０１〜Ｃ４アルキルを含み、メチルスルフィニル、エチル スルフィニル、イソプロピルスルフィニルなどが挙げられる。 「Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル」は、少なくとも１個のスルホニル基・−８０ ２−で置換された上記で定義した０１〜Ｃ４アルキルを含み、メチルスルホニル 、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルなどが挙 げられる。 「Ｃ１−０４モノもしくはジアルキルアミノ」は、上記で定義した１個以上の０ １〜Ｃ４アルキル基で置換されたアミノを含み、メチルアミノ、エチルアミノ、 ｎ−ブチルアミノ、１−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチ ル−を−ブチルアミノなどが挙げられる。 ベンゼン環またはへテロ芳香環上のＲ基は、フローチャートＡにおける出発物質 　０−ニトロフェノール１のように、製造過程の最初から存在しく例えば、フェ ニル、メチル、メトキシ、シアノ、カルボメトキシ、トリフルオロメチル）、あ るいは通常の反応により後で付加され（例えば、塩素化の場合はクロロ、ニトロ 化の場合はニトロ）、あるいは、出発時または付加されて存在する官能基から作 り出される（例えば、触媒還元によりニトロ基がアミノ基に変換された後、アル キル化されてモノもしくはジアルキルアミンに変換される。）。アミノ基はジア ゾ化してヒドロキシ基にし、次いでメチル化によりメトキン基にすることができ る。同様に、ヒドロキシ基は、１．　ＯＢ、　Ｃｈｅ■。 に記載された方法と同様にしてチオールに変換することができる。得られた千オ ールは、アルキル化によりアルキルチオになり、それを酸化して、対応するスル ホキシドまたはスルホンにすることができる。好ましい置換基は、Ｈ，Ｃ１−Ｃ ４アルキル、０１〜Ｃ４アルコキシおよびフェニルである。これらの反応および 順序は通常のものであり、ベンゼン環を修飾して本明細書に開示したＲラジカル に到達させることは、当業者であれば明らかである。 「薬剤的に許容されつるその塩およびエステル」は、ヒトの薬剤放出システムの 一部として使用可能な最終分子中の酸基の塩およびエステルを意味し、例えば、 塩としてはナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、置換アンモニウ ム、第四アンモニウム塩が挙げられ、エステルとしてはエチルエステル、アセチ ュレート、ベシレート、ニブテート、フェンプロピオネート、アセテート、パモ エートが挙げられる。また、体内の生理学的ｐ　Ｈで加水分解されて酸を再生す る「プロドラッグ」組成物として有用なエステルも含まれ、ピバロイレート（例 えば、ピボキセチルおよびピボキシル）およびカネボウエステルなどが挙げられ る。 （ＣＨ）　（Ｙは１〜６、好ましくは３である。）は、上記で定義した少なくと も１個のＲ′置換基を含むことができ、例−ＣＨ，−ＣＨ−ＣＨ２、−ＣＨ２− ＣＨ−ＣＨ２などのアル０ＣＨ３０ＣＨ２ＣＨ３ キルが挙げられる。 また、（ＣＨ）　にアルケン結合が存在してもよく、例えば、ＣＨ−などが挙げ られる。 Ｒ′ □ （ＣＨ）、（ｚは６〜２０．好ましくは８〜１４である。）は、上記で定義した 少なくとも１個のＲ′置換基を含むことが−（ＣＨ２）　５−ＣＨ−（ＣＨ２） 　４などのフル＋ルが挙げら「 Ｒ′ また、（ＣＨ）、にアルケン結合が存在してもよく、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ＝ ＣＨ−（ＣＨ２）　８−１−（ＣＨ２）８−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）　２−１−　 （ＣＨ２）　９−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ）　−１−（ＣＨ）　−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ Ｈ２）　４−などが挙げられる。 好ましくは、Ｒ′またはＲ′の一方がＨの場合であり、特にＲ’　Ｒ’ 好ましくは、（ＣＨ）　および（ＣＨ）　が共にアルキルの場上記一般式の本発 明の化合物の代表を下記構造で示す。 Ｒ。 噛 ［式中、ｘはＯまたはｓであり、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ’　、Ｙお、Ｊ−びｚは上記で 定義した通りである。コ このＮ￥Ｒの好ましい化合物は以下の通りである。 ［式中、ＸはＯまたはＳであり、ｎは８〜１４である。］また、これらの種類の 好ましい化合物は以下の通りである。 〔式中、ｎは８〜１４である。］ ○ ［式中、ｎは８〜１４である。］ 本発明の化合物は、次のフローチャートで示す方法により製造できる。 フＤ−千ヤートＡ− フローチャート　− 二〕と」ｌ二五二２ユ フローチャート　Ｄ− ゴ仏二上ヒ丑−シ」 −力ヒ土ｔ］−り一 二璧二廿二と旦徨 フローチャートＨ−２ １法 フローチャートＡ−２かられかるように、工程（Ａ）では、Ｏ−ニトロフェノー ルよ、４−ブロモ酪酸エチルλおよびＦば乾燥アセトン中の無水に２ＣＯ３を、 窒素雰囲気下、還鉾熱するか、室温で長時間攪拌して４−（２−ニトロフェノキ シ）′Ｃ 触媒の存在下、例えば４０ｐｓ　ｉｇのＨ２下、室温で接触水素二る。 酸化バリウム・８水和物とを室温で反応させてモノメチルエり 容体（例えばトリエチルアミン）の存在下、例えば乾燥ニーチェ程（Ｆ）では、 エーテル−アミドジエステル８を、例えばＭ　ｅ　ＯＨ／　Ｈ２０における２、 ５ＮのＮａＯＨにより脱エステル化し、酸性化の後、最終物質である二酸９を得 る。 フローチャートＢ−２は、対応するチオ化合物の合成を示す。 ジメトキシエタン中、乾燥窒素下、水素受容体（例えば乾燥に２Ｃ０３粉末）の 存在下で行うことができ、１↓が得られる。 工程（Ｈ）は、乾燥溶媒（例えば乾燥エーテル）中、酸受容体（例えばピリジン ）の存在下、０℃で、１１のアミノ基を１１−プロモウンデン酸エチルによりア シル化する工程を示す。 より行うことができる。 フローチャートＣ−２かられかるように、工程（Ｊ）では、工程（Ｋ）は、４０ ｐｓｉｇのＨ下、エタノール／ＮＨ３中、例えばラネーＮ＋を使用してニトロ基 を還元する工程を示工程（■、）は、例えば無水トリフルオロ酢酸／乾燥エーテ ルおよび粉末状の乾燥炭酸ナトリウムにより２４をトリフルオロアセチル化する 工程を示す。 工程（Ｍ）は、例えばヨウ化メチル／乾燥アセトンおよび粉末状の乾燥ＫＯＨを 使用して行うことができるＮ−メチル化と、それに続＜　Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ｈ２ ０によるＮ−）リフルオロアセチル基の除去を示す。 工程（Ｎ）は、例えば乾燥塩化メチレンおよびピリジン中、０℃で酸クロライド （例えばＬ）を使用して２７をＮ−アセチル化する工程を示す。 工程（０）は、２８の脱ベンジル化を示し、これは、Ｈ２雰囲気下、例えばＭ　 ｅ　ＯＨにおける１０％Ｐｄ／Ｃにより行うことができる。 工程（Ｐ）は、無水アセトン中、例えば４−ブロモ酪酸エチルおよびＫ　ＣＯ３ を使用して１旦をＯ−アルキル化する工程を示す。 工程（Ｑ）は、例えば工程（Ｆ）で記載したような加水分解によりジエステル１ 旦を加水分解して二酸ｌ↓にする工程を示す。 フローチャートＤ−２は、ホスホネート型エステルおよび酸の製造を示す。 工程（Ｒ）は、無水塩化メチレン中でＮ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイ ミドおよび４−ジメチルアミノピリジンを使工程（Ｓ）は、Ｎ２下、例えば１８ ０℃で、３２をトリエチルホスファイトと反応させてホスホネートエステル３３ を得る工程（Ｕ）では、工程（Ｆ）と同様の加水分解条件を使用してホスホン酸 −カルボン酸二酸−屯」−を得る。 対応するホスフィン酸は、公知の方法により、１スから同様に作ることができる 。 フローチャートＥ−２は、本発明化合物のスルホン酸型の合成を示す。 工程（ｖ）は、ＥｔＯＨ／ＨＯ中、Ｎ２下、９０℃で中間体旦をチオ尿素と反応 させてイソチオウロニウム塩−影」−を得る工程を示す。 対応のスルフィン酸は、１．　Ｍ、ｓｐ目ｇｕｅおよびＴ、Ｂ。 １ｏｈｎ＋ｏｎ、ｌＡＣ３５９，２４４０（１９３７１の方法により３６から合 成できる。　対応のスルホンアミドは、スルホン酸止１から製造することができ 、例えばカルボン酸をエステルにして保護し、スルホン酸を塩化スルホニルに変 換し、塩化スルホニルをアンモニアで処理した後、保護したカルボン酸エステル を加水分解して対応の酸にすることにより製造する。 フローチャートＦ−２は、旦および旦のピリジン類似体の対応する合成法を示す 。 工程（Ｘ）では、最初に工程（Ａ）と類似の条件によりニトロヒドロキシピリジ ン止ユをＯ−アルキル化して士旦を得る。 工程（Ｙ）は、工程（Ｂ）と同様の方法でニトロ基を還元する工程を示す。 にアミノ基をアシルしてジエステル±ｌを製造する工程を示す。 工程（ＡＡ）では、工程（Ｅ）の条件下で、０−アミノフェ工程（Ｂ　Ｂ）では 、工程（Ａ）と同様の条件下で４−ブロモブチロニトリルを使用して±１の０− アルキル化を行い、４５−を製造する。 工程（ＣＣ）は、塩化メチレン中、ＭｎＯ２を使用してニトリルをアミド４６に 加水分解する工程を示す。 フローチャートＨ−２は、旦の別の製造ルートを示し、０−アミノフニノールー 耘」−を出発物質とし、アシル化して±１を製造し、工程（Ａ）の条件下で４４ を反応させて旦を製造した後、工程（Ｆ）により加水分解して旦を得る。 このように、上記フローチャートに記載した方法、ならびに本明細書に記載した 出発物質および試薬を使用することにより、当業者であれば本発明の請求の範囲 内の化合物全てを合成することができる。 フローチャートＡ−２およびＣ−２の１を他のニトロフェノールで置き替えると 、本発明の範囲内の化合物を製造することができる。他のニトロフェノールとし ては、下記のものが挙げられる。 ２−ニトロフェノール、 ２−ニトロ−６−メチルフェノール、 ２−ニトロ−５−メチルフェノール、 ２−ニトロ−４−メチルフェノール、 ２−ニトロ−３−メチルフェノール、 ２−ニトロ−４−７二二ルフエノール、２−ニトロ−５−フェニルフェノール、 ２−ニトロ−４−クロロフェノール、 ２−ニトロ−４−フルオロフェノール、２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフ ェノール、２−ニトロ−４−ヒドロキシフェノール、２−ニトロ−４−メトキシ フェノール、２−ニトロ−６−二トキシフエノール、２−ニトロ−４−メチルチ オフェノール、２−ニトロ−４−メチルスルフィニルフェノール、２−ニトロ− ４−メチルスルホニルフェノール、４−ニトロ−３−ヒドロキシピリジン、３− ニトロ−４−ヒドロキシ−５−メチルピリジン、３−ニトロ−４−ヒドロキシ− ６−メチルピリジン、２−メチル−３−ニトロ−４−ヒドロキシピリジン、２− ヒドロキシ−３−二トロー５−フェニルピリジン、２−ニトロ−３−ヒドロキシ −５−フェニルピリジン、２−ヒドロキシ−３−二トロー５−クロロピリジン、 ２−ニトロ−３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルビリジ２−メトキシ−４ −二トロー５−ヒドロキシピリジン、３−ニトロ−４−ヒドロキシ−５−エトキ シピリジン、２−メチルチオ−４−二トロー５−ヒドロキシピリジン、２−ニト ロ−３−ヒドロキシチオフェン、３−ニトロ−４−ヒドロキシチオフェン、３− ヒドロキシ−２−ニトロ−５−メチルチオフェン、３−ヒドロキシ−２−二トロ ー４−メチルチオフェン、２−ヒドロキシ−３−二トロー４−クロロチオフェン 、２−ヒドロキシ−３−二トロー４−フルオロチオフェンなど。 スの化合物を他の公知のハロアルキルエステルで適当に置き替え、旦を他の公知 のジエステルで適当に置き替えると、請求の範囲内の全てのニーチル−アミド誘 導体が得られることは明らかである。 本発明方法に有用な旦の代表例を以下に挙げるが、これらに限定されない。 Ｂ　ｒ　ＣＨ２ＣＯＯＭ　ｅ　１ ＣＩ−ＣＨ２ＣＨ２ｃＨ２ｃｏｏｃＨ（ＣＨ３）３、Ｂｒ−ＣＨ２ＣＨ２ｃＨ２ ｃＨ２ｃｏｏＭｅ１Ｂｒ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ，、ＣＨ２Ｃ００Ｅｔ。 Ｂｒ−ＣＨ２ＣＨ２ｃＨ２ｃＨ２ｃＨ２ｃＨ２ｃｏｏｃＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ 、 Ｂ　ｒ　ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）　ＣＯＯＭ　ｅ　１Ｂｒ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３） ＣＨ２Ｃ００Ｅｔ。 Ｂ　ｒ　ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＭ　ｅ　。 Ｂｒ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）ｃＨ２ｃｏｏｃＨ（ＣＨ３）２、Ｃｌ−ＣＨ２Ｃ Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＭｅ。 Ｂｒ−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＣＯＯＭｅなど。 旦の代わりになる本発明に有用な他の化合物の代表例は以下の通りである。 ＨＯＯＣ（ＣＨ２）６ＣＯＯＭｅ１ ＨＯＯＣ（ＣＨ２）７ＣＯｏＭｅ１ ＨＯＯＣ（ＣＨ２）８ＣＯＯＭｅ。 ＨＯＯＣ（ＣＨ２）　９ＣＯＯＭｅ。 ＨＯＯＣ（ＣＨ２）、ｏＣＯＯＭｅｌ ＨＯＯＣ（ＣＨ２）、ｌＣＯＯＭｅ。 ＨｏｏＣ（ＣＨ２）１２ＣＯＯＥｔ１ Ｈｏｏｃ（ＣＨ２）１３ｃｏＯｃＨ（ＣＨ３）２、ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１４ＣＯ ＯＣＨＣＨ２ＣＨ３、Ｈｏ０Ｃ（ＣＨ２）１５Ｃ００（ＣＨ２）３ＣＨ３、ＨＯ ＯＣ（ＣＨ２）　１６ＣＯＯＣＨ３゜ＨＯＯＣ（ＣＨ２）ＢＣＯＯＣＨ３、 ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１８ＣＯＯＭｅ。 ＨＯＯＣ（ＣＨ２）、９ＣＯＯＥ　ｔ。 ＨＯＯＣ（ＣＨ２）２０ｃｏｏＰｈ。 ＨＯＯＣ（ＣＨ２）、ｏＣＯＯＣＨ２Ｐｈ。 ＨＯＯＣＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）、ｏＣＯＯＭｅ。 ＨＯＯＣＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）、ｏＣＯＯＭｅ。 ＨＯＯＣＣＨ２ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ００Ｅｔ。 ＨＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＩ）ＣＨ２ＣＯＯＥ　ｔ。 ＨＯＯＣＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）（ＣＨ２）　７ＣＯＯＣＲ（ＣＨ３）２ ［式中、Ｐｈはフェニルである。］などこの方法により得られる化合物の代表例 を以下に挙げるが、ここで使用する酸ラジカルの命名法は次の通りである。 Ｐ　（０）（ＯＨ）　、ホスホノ −ＣＯＯＨ：カルボキシ −ＣＯＮＨ２・アミノカルボニル −８ＳＯ３Ｈ：チオスルファト（ナトリウム塩として）４−　（２−（２０−カ ルボキシェイコサノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１９−カルボキシノナデカノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１８−カルボキシオクタデカノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１７−カルボキシヘプタデカノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、 ４−（２−（１６−カルボキシヘキサデカノイル−Ｎ−メチルアミノ）フェノキ シ）酪酸、 ４−　（２−（１５−カルボキシペンタデカノイルアミノ）フェノキシ）ブチル アミド、 ４−　（２−（１４−カルボキシテトラデカノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、 ４−（２−（１３−カルボキシトリデカノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１０−カルボキンデカノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（８−カルボキシオクタノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（７−カルボキンヘプタノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、 ４＝（２−（６−カルボキシヘキサノイルアミノ）酪酸、４−（２−（２０−カ ルボキシエイコサノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸、 ４−（２−（１９−カルボキシノナデカノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１８−カルボキンオクタデカノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸 １ ．４−（２−（１７−カルボキンヘプタデカノイル−Ｎ−エチルアミノ）フェニ ルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１６−カルボキンヘキサデカノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸 、 ４−　（２−（１５−カルボキシペンタデカノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸 、 ４−　（２−（１４−カルボキシテトラデカノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸 、 ４−　（２−（１３−カルボキシトリデカノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸、 ４−（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１０−カルボキンデカノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（：ｌ’−（９−カルボキシノナノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（８−カルボキシオクタノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（７−カルボキンヘプタノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（６−カルボキシヘキサノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸、 ３−　（２−（１６−カルボキシヘキサデカノイルアミノ）フェノキシ）プロピ オン酸、 ４−（２−（１５−カルボキシイソヘキサデカノイルアミノ）フェノキシ）酪酸 、 ４−　（２−（１４−カルボキシテトラデカノイルアミノ）フェノキン）酪酸、 ５−　（２−（１３−カルボキシトリデカノイルアミノ）フェノキシ）吉草酸、 ５−　（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）フェノキシ）吉草酸、 ５−　（２−（１１−カルボキシイソドデカノイルアミノ）吉草酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）イソ吉草酸、 ４−　（２−（１０−カルボキシデカノイルアミノ）イソ吉草酸、５−　（２− （９−カルボキシノナノイルアミノ）フェノキシ）吉草酸、 ６−　（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）フェノキシ）カプロン酸。 ６−　（２−（８−カルボキシオクタノイルアミノ）フェノキシ）カプロン酸、 ６−　（２−（７−カルボキシイソオクタノイルアミノ）フェノキシ）カプロン 酸、 ７−　（２−（７−カルボキシヘプタノイルアミノ）フェノキシ）エナント酸、 ７−　（２−（６−カルボキシヘキサノイルアミノ）フェノキシ）エナント酸、 ７−　（２−（５−カルボキシイソヘキサノイルアミノ）フェノキシ）エナント 酸、 ２−　（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）フェノキ２−　（２−（ １０−カルボキンデカノイルアミノ）フェノキシ）酢酸、 ３−（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）フェノキシ）プロピオン酸、 ３−　（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）フェニルチオ）プロピオ ン酸、 ３−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）フェニルチオ）プロピ オン酸、 ３−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）フェニルチオ）イソ酪 酸、 ５−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）フェニルチオ）吉草酸 、 ５−　（２−（１０−カルボキシデカノイルアミノ）フェニルチオ）吉草酸、 ５−　（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）フェニルチオ）吉草酸、 ４−　（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）フェニルチオ）イソ吉草 酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）フェニルチオ）イソ吉 草酸、 ４−　（２−（１０−カルボキシデカノイルアミノ）フェニルチオ）イソ吉草酸 、 ６−　（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）フェノキシ）カプロン酸、 ６−　（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）フェニルチオ）カプロン 酸、 ６−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）フェニルチオ）カプロ ン酸、 ７−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）−３−メチルフェニル チオ）エナント酸、 ７−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）−４−メチルフェニルチ オ）エナント酸、 ７−　（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）フェノキシ）エナント酸 、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）−４−メチルフェノキ シ）酪酸、 ４−　（２−（１０−カルボキシデカノイルアミノ）−３−メチルフェノキシ） 酪酸、 ４−　（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）−５−メチルフェノキシ）酪 酸、 ４−　（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）−６−メチルフェノキシ ）酪酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）−３−クロロフェニル チオ）酪酸、 ４−　（２−（１０−カルボキシデカノイルアミン）−４−メチルフェノキシ） 酪酸、 ４−　（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）−５−フルオロメチル）フェ ニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）−６−メチルフェノキシ ）酪酸、 ５−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）−３−メチルチオフェ ノキン）吉草酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）−３−メチルスルホニ ルフェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）−４−メチルスルホニ ルフェニルチオ）酪酸、４−　（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ） −５−二チルフエノキン）酪酸、 ４−　（２−（１１−カルボキンウンデカノイルアミノ）−４−フェニルフェノ キシ）酪酸、 ４−　（２−（１０−カルボキシデカノイルアミノ）−３，５−ジメチルフェノ キシ）酪酸、 ４−　（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）−４−フルオロフェノキシ） 酪酸、 ４−　（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）−５−トリフルオロメチ ルフェノキシ）酪酸、 ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）−５＝ヒドロキシフエニ ルチオ）酪酸、 ４−（２−（１０−カルボキシデカノイルアミノ）−４−ヒドロキシフェニルチ オ）酪酸、 ４−　（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）−３，５−ジメトキシフェニ ルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）−５−ニトロフェノキシ ）酪酸、 ５−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）−４−二トロフエノキ シ）吉草酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）−５−アミノ−３−メ チルフェノキン）酪酸、４−　（２−（１１−カルボキンウンデカノイルアミノ ）−５＝アミノ−４−メチルフェニルチオ）酪酸、４−　（２−（１２−カルボ キシデカノイルアミノ）−４−ジメチルアミノフェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１１−カルボキンウンデカノイルアミノ）−５−エチルアミノフ ェノキン）酪酸、 １−　（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）フェノキシ）−３−メチ ルプロピオン酸、 ３−（１−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）フェニルチオ）−２−ク ロロプロピオン酸、 ４−（２−（１０−カルボキシデカノイルアミノ）フェニルチオ）−３−メトキ ン酪酸、 ４−（２−（９−カルボキンノナノイルアミノ）フェニルチオ）−３−エトキン 酪酸、 ４−　（２−（１２−かルボキシドデカノイルアミノ）−４−メチル−３−ビリ ノルオキシ）酪酸、 ４−　（２−（１１−カルボキンウンデカノイルアミノ）−４−メチル−３−ビ リノルオキシ）酪酸、 ４−　（２−（１０−カルボキンデカノイルアミノ）−５−メチル−３−ピリジ ルオキシ）酪酸、 ４−　（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）−５−ヒドロキシ−３−ピリ ジルオキシ）酪酸、 ４−　（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）−６−シメチルアミノー ３−ピリジルオキシ）酪酸、４−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルア ミノ）−３−ピリジルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１０−カルボキシデカノイルアミノ）−６−メチルスルホニル− ３−ピリジルオキシ）酪酸、４−　（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ） −５−クロロ−３−ピリジルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）−５−メチルピリジルチ オ）酪酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）−５−メチルスルホニ ル−３−ピリジルチオ）酪酸、４−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイル アミノ）−６一メチル−３−ピリジルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）−４゜６−シメチルー ３−ピリジルオキシ）酪酸、４−（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ ）−５−メチルチオ−３−ピリジルオキシ）酪酸、４−　（２−（１１−カルボ キシウンデカノイルアミノ）ピリジルオキシ）酪酸、 ４−　（２−（１０−カルボキシデカノイルアミノ）−５−メトキン−３−ピリ ジ・ルオキシ）酪酸、 ４−　（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）−４−フルオロ−６−メチル −３−ピリジルオキシ）酪酸、４−　（２−（１２−カルボキシドデカノイルア ミノ）−５−メチルアミノ−３−ピリジルオキシ）酪酸、４−　（２−（１１− カルボキシウンデカノイルアミノ）−４−フェニル−３−ピリジルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１０−カルボキンデカノイルアミノ）−５−メチル−３−ピリジ ルチオ）酪酸、 ４−　（２−（９−カルボキンノナノイルアミノ）−６−メドキシー３−ピリジ ルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）−６−）リフルオロメチ ル−３−ピリジルオキシ）酪酸、５−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイ ルアミノ）−４−メチル−３−チェニルオキシ）吉草酸、４−　（２−（１１− カルボキシウンデカノイルアミノ）−４−メチル−３−チェニルオキシ）酪酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）−４−メチル−３−チ ェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）−５−メチル−３−チェ ニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）−４−メチル−３−チ ェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１０−カルボキシデカノイルアミノ）−５−メチル−３−チェニ ルチオ）酪酸、 ４−　（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）−４−ヒドロキシ−３−チェ ニルオキシ）酪酸、 ４−　（２−（１２−カルボキンドデカノイルアミノ）−４−メチルチオ−３− チェニルオキシ）酪酸、４−　（２−（１１−カルボキンウンデカノイルアミノ ）−４−メチルチオ−３−チェニルオキシ）酪酸、４−　（２−（１０−カルボ キシデカノイルアミノ）−４−メチルスルホニル−３−チェニルオキシ）酪酸、 ４−　（２−（９−カルボキンノナノイルアミノ）−４−メチルスルホニル−３ −チェニルオキシ）酪酸、４−　（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ ）−５−トリフルオロメチル−３−チェニルオキシ）酪酸、５−　（２−（１１ −カルボキンウンデカノイルアミノ）−５−クロロ−３−チェニルオキシ）吉草 酸、４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）−４−メチル−５− フェニル−３−チェニルオキシ）酪酸、４−　（１−（１１−カルボキシウンデ カノイルアミノ）−５−メチルアミノ−３−チェニルオキシ）酪酸、４−　（２ −（１２−カルボキンドデカノイルアミノ）−５−ジメチルアミノ−３−チェニ ルオキシ）酪酸、４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）−３− チェニルオキシ）酪酸、 ４−　（２−（２０−ホスホノエイコサノイルアミノ）フェノ千シ）酪酸、 ４−　（２−（１９−ホスホノノナデカノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１７−スルホヘプタデカノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１６−スルフィノヘキサデカノイル−Ｎ−メチルアミノ）フェノ キシ）酪酸、 ４−　（２−（１５−チオスルファトペンタデカノイルアミノ）フェノキシ）ブ チルアミドナトリウム塩、４−　（２−（１４−ホスホノテトラデカノイル−Ｎ −メチルアミノ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１２−スルホドデカノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１１−スルホウンデカノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１０−スルフィノデカノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（９−チオスルファトノナノイルアミノ）フェノキシ）酪酸ナトリ ウム塩、 ４−　（２−（８−チオスルファトオクタノイルアミノ）フェノキシ）酪酸ナト リウム塩、 ４−　（２−（７−スルフィノヘプタノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（６−ホスホノヘキサノイルアミノ）酪酸、４−　（２−（１９− スルホノナデカノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１８−スルフィノオクタデカノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸 、 ４−　（２−（１７−チオスルフ７トヘプタデカノイルーＮ−エチルアミノ）フ ェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１６−ホスホラヘキサデカノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（１−（１４−スルホテトラデカノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１３−スルフィノトリデカノイルアミノ）酪酸、４−（２−（１ ２−チオスルファトドデカノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸ナトリウム塩、 ４−　（２−（１１−ホスホノウンデカノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１０−スルフィノデカノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）フェニルチオ）ブタンスルホ ン酸、 ４−　（２−（８−カルボキシオクタノイルアミノ）フェニルチオ）ブタンスル ホン酸、 ４−（２−（’７−カルポキシヘブタノイルアミノ）フェニルチオ）ブタンスル ホン酸、 ４−　（２−（２０−カルボキシエイコサノイルアミノ）千オフエノキシ）ブタ ンホスホン酸、 ４−　（２−（１９−カルボキシノナデカノイルアミノ）フェノキシ）ブタンス ルホン酸、 ４−　（２−（１８−カルボキンオクタデカノイル−Ｎ−ブチルアミノ）フェノ キシ）ブタンスルフィン酸、４−　（２−（１７−カルボキシヘプタデカノイル アミノ）フェノキン）ブタンチオスルホン酸、 ４−　（２−（１５−カルボキシペンタデカノイルアミノ）フェノキシ）ブタン ホスホン酸、 ４−　（１−（１４−カルボキンテトラデカノイルアミン）フェノキン）ブタン スルホン酸、 ４−　（２−（１３−ｎ−カルボキントリデカノイルアミノ）フェノキシ）ブタ ンスルホン酸、 ４−　（２−（１２−カルボキンドデカノイルアミノ）フェノキン）ブタンチオ スルホン酸ナトリウム塩、４−　（２−（１０−カルボキンデカノイルアミノ） フェノキシ）ブタンホスホン酸、 ４−　（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）フェノキシ）ブタンスルホン 酸、 ４−　（２−（８−カルボキンオクタノイルアミノ）フェノキシ）ブタンスルフ ィン酸、 ４−　（２−（７−カルボキシヘプタノイルアミノ）フェノキシ）ブタンチオス ルホン酸ナトリウム塩、 ４−　（２−（２０−カルボキンエイコサノイルアミノ）フェニルチオ）ブタン ホスホン酸、 ４−　（２−（１９−カルボキシノナデカノイル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル チオ）ブタンスルホン酸、４−　（２−（１８−カルボキンオクタデカノイルア ミノ）フェニルチオ）ブタンスルホン酸、 ４−　（２−（１７−カルボキシヘプタデカノイルアミノ）フェニルチオ）ブタ ンスルフィン酸、 ４−　（２−（１６−カルボキシヘキサデカノイルアミノ）フェニルチオ）ブタ ンチオスルホン酸ナトリウム塩、４−　（２−（１４−カルボキシテトラデカノ イル−Ｎ−プロピルアミノ）フェニルチオ）ブタンホスホン酸、４−　（２−（ １３−カルボキシトリデカノイルアミノ）フェニルチオ）ブタンスルホン酸、 ４−　（２−（１２−カルボキンドデカノイルアミノ）フェニルチオ）ブタンス ルフィン酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）フェニルチオ）ブタン チオスルホン酸ナトリウム塩、４−　（２−（９−カルボキンノナノイルアミノ ）フェニルチオ）ブタンホスホン酸、 ４−（２−（８−カルボキシオクタノイルアミノ）フェニルチオ）ブタンスルホ ン酸、 ４−　（２−（７−カルボキシヘプタノイルアミノ）フェニルチオ）ブタンスル フィン酸、 ４−　（２−（６−カルボキンヘキサノイルアミノ）フェニルチオ）ブタンチオ スルホン酸ナトリウム塩、３−　（２−（１５−カルボキシイソヘキサデカノイ ルアミノ）フェノキシ）イソブタンホスホン酸、 ３−　（２−（１４−カルボキシテトラデカノイルアミノ）フェノキシ）イソ酪 酸、 ５−　（２−（１３−カルボキシトリデカノイルアミノ）フェノキシ）ペンタン スルフィン酸、 ５−　（２−（１２−ホスホノドデカノイルアミノ）フェノキシ）吉草酸アミド 、 ５−　（２−（１１−スルホウンデカノイルアミノ）吉草酸、５−　（２−（１ ０−スルフィノデカノイル−Ｎ−メチルアミノ）フェノキシ）吉草酸、 ５−　（２−（９−チオスルファトノナノイルアミノ）フェノキシ）吉草酸ナト リウム塩、 ６−　（２−（９−ホスホノノナノイルアミノ）フェノキン）カプロン酸、 ６−　（２−（７−スルホイソオクタノイル−Ｎ−メチルアミノ）フェノキン〕 カプロン酸、 ７−　（２−（７−スルフイツヘブタノイルーＮ−エチルアミノ）フェノキシ） エナント酸、 ７−　（２−（６−チオスルファトヘキサノイルアミノ）フェノキシ）エナント 酸アミドナトリウム塩、７−　（２−（５−ホスホノイソヘキサノイルアミノ） フェノキシ）エナント酸、 ２−’（２−（１１−スルホウンデカノイルアミノ）フェノキシ）酢酸、 ２−　（２−（１０−スルホデカノイル−Ｎ−プロピルアミノ）フェノキシ）酢 酸、 ３−　（２−（９−スルフィノノナノイルアミノ）フェノキシ）プロピオン酸、 ３−　（２−（１２−チオスルファトドデカノイルアミノ）フェニルチオ）プロ ピオンアミドナトリウム塩、３−　（２−（１１−ホスホノウンデカノイルアミ ノ）フェニルチオ）プロピオン酸、 ３−　（２−（１１−スルホウンデカノイルアミノ）−４−メチルフェニルチオ ）イソ酪酸、 ３−　（２−（１２−スルフィノドデカノイルアミノ）フェニルチオ）イソブチ ルアミド、 ５−　（２−（１１−チオスルホウンデカノイル−Ｎ−ブチルアミノ）フェニル チオ）吉草酸ナトリウム塩、５−　（２−（１０−ホスホノデカノイルアミノ） フェニルチオ）吉草酸、 ５−　（２−（１２−ホスホノドデカノイルアミノ）フェニルチオ）ペンタンス ルホン酸、 ５−　（２−（１１−カルボキンウンデカノイルアミノ）フェニルチオ）ペンタ ンスルフィン酸、 ５−（２−（１０−ホスホノデカノイルアミノ）フェニルチオ）ペンタンチオス ルホン酸、 ６−（２−（１２−ホスホノドデカノイルアミノ）フェニルチオ）ヘキサンホス ホン酸、 ４−　（２−（１１−スルフィノウンデカノイルアミノ）−４−メチルフェノキ シ）ブタンチオスルホン酸ナトリウム塩、４−　（２−（１２−スルホドデカノ イルアミノ）−６−メチルフェノキシ）ブタンスルホン酸、 ４−　（２−（１１−スルホウンデカノイルアミノ）−３−クロロフェニルチオ ）ブタンスルフィン酸、４−　（２−（１０−スルホデカノイルアミノ）−４− メチルフェノキシ）ブタンチオスルホン酸ナトリウム塩、４−　（２−（１２− スルホドデカノイルアミノ）−６−メチルフェノキシ）ブタンホスホン酸、 ５−　（２−（１１−スルフィノウンデカノイルアミノ）−３−メチルフェニル チオ）ペンタンスルホン酸、４−　（２−（１１−スルフィノウンデカノイルア ミノ）−３−メチルスルホニルフェノキシ）ブタンスルフィン酸、４−　（２− （１１−スルフィノウンデカノイルアミノ）−４−メチルスルホニルフェニルチ オ）ブタンスルホン酸、４−　（２−（１２−スルフィノドデカノイルアミノ） −５−エチルフェノキシ）ブタンホスホン酸、 ４−　（２−（１０−スルフィノデカノイルアミノ）−３，５−ジメチルフェノ キシ）ブタンスルホン酸、４−　（２−（９−チオスルファトノナノイルアミノ ）−４−フルオロフェノキシ）ブタンスルフィン酸ナトリウム塩、４−　（２− （１２−チオスルファトドデカノイルアミノ）−５−トリフルオロメチルフェノ キシ）ブタンチオスルホン酸ナトリウム塩、 ４−（２−（１０−チオスルファトデカノイルアミノ）−４−ヒドキシフェニル チオ）ブタンホスホン酸ナトリウム塩、４−　（２−（９−ホスホノノナノイル アミノ）−３，５−ジメトキシフェニルチオ）酪酸、 ５−　（２−（１１−スルホウンデカノイルアミノ）−４−二トロフエノキシ） 吉草酸、 ４−　（２−（１１−スルフィノウンデカノイルアミノ）−５−アミノ−３−メ チルフェノキシ）酪酸、４−　（２−（１１−チオスルファトウンデカノイルア ミノ）−５−アミノ−４−メチルフェニルチオ）酪酸ナトリウム塩、４−　（２ −（１２−ホスホノドデカノイルアミノ）−４−ジメチルアミノフェノキン）酪 酸、 ４−　（２−（１０−スルホデカノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、 ３−　（２−（９−スルフィノノナノイルアミノ）フェノキシ）プロピオン酸、 ３−　（２−（１２−チオスルファトドデカノイルアミノ）フェノキシ）−３− メチルプロピオン酸ナトリウム塩、シ）−２−クロロプロピオン酸、 ４−　（２−（９−スルホノナノイルアミノ）チェニルオキシ）−３−エトキシ 酪酸、 ４−　（２−（１２−スルフィノドデカノイルアミノ）フェノキシ）−２−フル オロ酪酸、 ７−（２−（１１−チオスルファトウンデカノイルアミノ）フェノキシ）−６− アミツニナント酸ナトリウム塩、５−　（２−（１１−ホスホノウンデカノイル アミノ）−３−メチルフェノキン）−４−オキソ吉草酸、４−　（２−（１２− スルホドデカノイルアミノ）フェノキシ）−２−ブテン酸、 ４−　（２−（１１−スルフィノウンデカノイルアミノ）フェノキシ）−２−ブ テン酸、 ４−　（２−（１０−チオスルファトデカノイルアミノ）フェノキシ）−４−メ チレン吉草酸ナトリウム塩、４−（２−（９−ホスホノノナノイルアミノ）フェ ノキシ）−４−フルオロ−２−ブテン酸、 ４−　（２−（４−スルホ−３−メチルブタノイルアミノ）チェニルオキシ）酪 酸、 ４−　（２−（４−スルフィノ−３−クロロブタノイルアミノ）チェニルオキシ ）酪酸、 ４−　（２−（９−チオスルファト−２−メトキシノナノイルアミノ）チェニル オキシ）酪酸ナトリウム塩、４−　（２−（４−ホスホノ−２−エトキンブタノ イルアミノ）フェノキン）酪酸、 ４−　（２−（１４−スルホ−１４−フルオロ−２−アセタミドテトラデカノイ ルアミノ）−３−メチルフェノキン）酪酸、４−　（２−（１３−スルフィノ− ２−オキソトリデカノイルアミノ）−４−メチルチオフェニルオキシ）酪酸、４ −（２−（１２−チオスルファトドデカノイル−３−エン−アミノ）フェノキン ）酪酸、 ４−　（２−（１１−ホスホノウンデカノイル−７−エン−アミノ）フェノキン ）酪酸、 ４−　（２−（４−スルホ−２−フルオロ−２−ブテノイルアミノ）フェノキシ ）酪酸、 ４−　（１−（１２−スルフィノドデカノイルアミノ）−４−メチル−３−ピリ ジルオキシ）酪酸、 ４−　（２−（１１−チオスルファトウンデカノイルアミノ）−４−メチル−３ −ピリジルオキシ）酪酸、４−　（２−（１０−ホスホノデカノイルアミノ）− ５−メチル−３−ピリジルオキシ）酪酸、 ４−　（２−（１１−スルフィノウンデカノイルアミノ）−４−二トロー３−ピ リジルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１０−チオスルファトデカノイルアミノ）−６−メチルスルホニ ル−３−ピリジルオキシ）酪酸ナトリウム塩、４−　（２−（９−ホスホノノナ ノイルアミノ）−５−クロロ−３−ピリジルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１１−スルホウンデカノイルアミノ）−５−メチルスルホニル− ３−ピリジルチオ）酪酸、４−　（２−（１１−スルフィノウンデカノイルアミ ノ）−６−メチル−３−ピリジルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１１−チオスルファトウンデカノイルアミノ）＝４．６−シメチ ルー３−ピリジルオキシ）酪酸ナトリウム塩、４−　（２−（１２−ホスホノド デカノイルアミノ’Ｉ　−５−（メチルチオ）−３−ピリジルオキシ）酪酸、４ −（２−（１０−スルホデカノイルアミノ）−５−メトキシ−３−ピリジルオキ シ）酪酸、 ４−　（２−（９−スルフィノノナノイルアミノ）−４−フルオロ−６−メチル −３−ピリジルオキシ）酪酸、４−　（２−（１２−チオスルファトドデカノイ ルアミノ）−５−（メチルアミノ）−３−ピリジルオキシ）酪酸ナトリウム塩、 ４−　（２−（１１−ホスホノウンデカノイルアミノ）−４−フ二二ルー３−ピ リジルチオ）酪酸、 ４−　（２−（９−スルホノナノイルアミノ）−６−メドキシー３−ピリジルチ オ）酪酸、 ４−　（２−（１２−スルフィノドデカノイルアミノ）−６−トリフルオロメチ ル−３−ピリジルオキシ）酪酸、５−　（２−（１１−チオスルファトウンデカ ノイルアミノ）−４−メチル−３−チオフェニルオキシ）吉草酸ナトリウム塩、 ４−　（２−（１１−ホスホノウンデカノイルアミノ）−４−メチル−３−チオ フェニルオキシ）酪酸、４−　（２−（１２−スルホドデカノイルアミノ）−５ −メチル−３−チオフェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１１−スルフィノウンデカノイルアミノ）−４−メチル−３−チ オフェニルチオ）酪酸、４−　（２−（１０−チオスルファトデカノイルアミノ ）−５＝メチル−３−チェニルチオ）酪酸ナトリウム塩、４−　（２−（９−ホ スホノノナノイルアミノ）−４−ヒドロキシ−３−チェニルオキシ）酪酸、 ４−　（２−（１１−スルホウンデカノイルアミノ）−４−メチルチオ−３−チ ェニルオキシ）酪酸、 ４−　（２−（１０−スルフィノデカノイルアミノ）−４−メチルスルホニル− ３−チェニルオキシ）酪酸、４−　（２−（９−チオスルファトノナノイルアミ ノ）−４−メチルスルホニル−３−チェニルオキシ）酪酸ナトリウム塩、４−　 （２−（１２−ホスホノドデカノイルアミノ）−５−トリフルオロメチル−３− チェニルオキシ）酪酸、４−　（２−（１１−スルホウンデカノイルアミノ）− ４−メチル−５−フェニル−３−チェニルオキシ）酪酸、４−　（２−（１１− スルフィノウンデカノイルアミノ）−５−メチルアミノ−３−チェニルオキシ） 酪酸、４−　（２−（１２−チオスルファトドデカノイルアミノ）−５−ジメチ ルアミノ−３−チェニルオキシ）酪酸ナトリウム塩、４−　（２−（１１−ホス ホノウンデカノイルアミノ）−４−アミノ−３−チェニルオキシ）酪酸。 本発明の好ましい化合物は、以下の通りである。 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）フェノキン）酪酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、 ４−（２−（１０−カルボキンデカノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、 ４−（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）フェノキン）酪酸、 ４−　（２−（１３−カルボキントリデカノイルアミノ）フェノキン）酪酸、 ４−　（２−（１５−カルボキシペンタデカノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）−４−メチルフェノキ シ）酪酸、 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）−５−メチルフェノキ シ）酪酸。 また、下記式。 ［式中、Ａは１．２−ジ置換芳香環、好ましくはベンゼン環であり；ＤはＯＨ， ＮＨ２、ＮＨＲｅ、ＯＲ，であり；Ｘは０１ｓ、ｓｏまたはＳＯ２であり；Ｒは Ｈ，Ｃ，−Ｃ４アルキル、フェニルもしくは置換フェニル、ハロゲン、ハロアル キル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、０１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃアル キルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフイニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、 ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４モノもしくはジアルキルアミノであり；Ｒ′および Ｒ′は独立してＨ１ハロゲン、Ｃ−Ｃアルキルもしくは０１〜Ｃ４アルコキシ、 アミノ、またはオキソ（この場合、式中のＣＨ−Ｒ’　またはＣＨ−Ｒ’は−ｃ ＝ｏとなる。）であり；ＲはＨ，Ｃ。 〜Ｃアルキルであり、ＲＳＲは独立してＣ＋〜Ｃ１２アル４　ｂ　ｃ キル、フェニルまたはフェニル０１〜Ｃ４アルキルであり、ｎは０〜２であり、 ｙは１〜６であり；２は６〜２０であり：Ｒ’　Ｒ’ （ＣＨ）　および（ＣＨ）　は独立して置換または未置換のアＹ　！ ルキルラジカルまたは少なくとも１個のアルケン結合を含むアルケニルラジカル を表してもよい。］の物質ならびに薬剤的に許容されつるその塩およびエステル も本発明の５α−リダクターゼ阻害剤として含まれる。 本発明の化合物は、ヒトのテストステロン−５α−リダクターゼ阻害剤である。 本発明の化合物の範囲は上記式で記載されるが、上記式の記載で使用される下記 の用語は、次のように定義される。 Ｘは０またはＳであり、好ましくは一方のＸが０であり、特に好ましくは両方の Ｘが０１すなわちカテコール構造である。 ｒ　Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、鎖状または分岐状のものを含み、例えば、メチル 、エチル、ロープロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブ チル、５ｅｅ−ブチル、１−ブチルが挙げられ、「０１〜Ｃ１２アルキル」は、 ｎ−オクチル、ｔ−デンル、ｎ−ドデシルなどの炭素数１２までのアルキルを含 む。 「フェニルＣ−Ｃ４アルキル」は、ベンジル、２−フェネチルなどを含む。 ｒ　ｃ　−Ｃ４アルコキシ」は鎖状または分岐状のものを含み、例えば、メトキ シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキン、ｎ−ブトキシ、イソブトキン 、５ｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシが挙げられる。 「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含む。 「置換フェニル」は、上記で定義した１個以上のＣ１−０４アルキル、Ｃ１〜Ｃ ４アルコキシまたはハロゲンなどで置換されたフェニルを含む。代表例としては 、ｏ−１ｍ−１ｐ−メトキンフェニル；２，４−ジフトキンフェニル；２−クロ ロ−４−エトキンフェニル；３．５−ジメトキシフェニル；２．４−ジクロロフ ェニル：２−ブロモ−４−メチルフェニル；０−フルオロフェニルなどが挙げら れる。 「ハロアルキル」は、上記で定義した１個以上のハロゲンで置換された、上記で 定義した０１〜Ｃ４アルキルを含み、トリフルオロメチル、２．２−ジクロロエ チルなどが挙げられる。 ｒｃ　−ｃ４アルキルチオ」は、少なくとも１個の２価のチオ（−３−）基で置 換された上記で定義した０１〜Ｃ４アルキルを含み、メチルチオ、エチルチオ、 イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなどが挙げられる。 「０１〜Ｃ４アルキルスルフイニル」は、少なくとも１個の一８〇−基で置換さ れた上記で定義した０１〜Ｃ４アルキルを含み、メチルスルフィニル、エチルス ルフィニル、イソプロピルスルフィニルなどが挙げられる。 「Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル」は、少なくとも１個のスルホニル基　−８０ ２−で置換された上記で定義した０１〜Ｃ４アルキルを含み、メチルスルホニル 、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルなどが挙 げられる。 「０１〜ＣＩモノもしくはジアルキルアミノ」は、上記で定義した１個以上のＣ ＋　−Ｃ＋アルキル基で置換されたアミノを含み、メチルアミノ、エチルアミノ 、ｎ−ブチルアミノ、１−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチルア ミノ、メチル−ｔ−ブチルアミノなどが挙げられる。 ベノセン環上のＲ基は、フローチャートＡにおける出発物質：（例えば、フェニ ル、メチル、メトキシ、シアノ、カルボメトキシ、トリフルオロメチル）、ある いは通常の反応により後で付加され（例えば、塩素化の場合はクロロ、ニトロ化 の場合はニトロ）、あるいは、出発時または付加されて存在する官能基から作り 出される（例えば、後で付加されたニトロ基が触媒還はジアルキルアミノに変換 される。）。アミノ基はジアゾ化してヒドロキシ基にし、次いでメチル化により メトキシ基にすることができる。同様に、ヒドロキシ基は、Ｉ、　ＯＢ、Ｃｈｅ ｗ、３１゜ｊｌｌ　３９８０−Ｊ９８ＮＩ９６６１　ｆ　Ｍｅｒｍａｎ　ｘｎｄ 　Ｋｔｒｎｅ＋および１．　Ｏｒｇ。 Ｃｂｅｌｌ、３１．　９９４１０（１９６６１ｂ７にｙｔ＋ｌ、ｔｌ、ｔｎｄ　 Ｅｗ＊ｎ＋、Ｅ、Ｓ、に記載された方法と同様にしてチオールに変換することが できる。 得られたチオールは、アルキル化によりアルキルチオになり、それを酸化して、 対応するスルホキシドまたはスルホンにすることができる。好ましい置換基は、 Ｈ１Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ−０４アルコキシおよびフェニルである。これらの 反応および順序は通常のものであり、ベンゼン環を修飾して本明細書に開示した Ｒラジカルに到達させることは、当業者であれば明らかである。 「薬剤的に許容されつるその塩およびエステル」は、ヒトの薬剤放出システムの 一部として使用可能な最終分子中の酸基の塩およびエステルを意味し、例えば、 塩としてはナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、置換アンモニウ ム、第四アンモニウム塩が挙げられ、エステルとしてはエチルエステル、アセチ ュレート、ベシレート、ニブテート、フェンプロピオネート、アセテート、バモ エートが挙げられる。また、体内の生理的ｐＨで加水分解されて酸を再生する「 プロドラッグ」組成物として有用なエステルも含まれ、ビバロイレート（例えば 、ピボキセチルおよびビボキシル）およびカネボウエステルなどが挙げられる。 Ｒ′ （ＣＨ）　（３’は１〜６、好ましくは３である。）は、上記！ で定義した少なくとも１個のＲ′置換基を含むことができ、例えば、−ＣＨ−１ −ＣＨ２−ＣＨ２−１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ−１−ＣＨ−１−ＣＨ−ＣＨ−１ −ＣＨ２−ＣＨ−１ＣＨＣＨ３Ｃ１ −ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ２−１−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２−１０ＣＨ３０ＣＨ２ＣＨ３ −ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ−などが挙げられる。 Ｒ′ また、（ＣＨ）　にアルケン結合が存在してもよく、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ＝ ＣＨ−１−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−１−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−１（Ｃ Ｈ２）　３　ＣＨ＝ＣＨ−などが挙げられる。 Ｒ′ ■ （ＣＨ）　（Ｚは６〜２０、好ましくは８〜１４である。）冨 は、上記で定義した少なくとも１個のＲ′置換基を含むことができ、また、完全 にアルキルであってもよく、例えば、−（ＣＨ２）　ｆｉ−ＣＯＯＨ［式中、ｎ は好ましくは８〜１４である。］などが挙げられる。 Ｒ′ また、（ＣＨ）　にアルケン結合が存在してもよく、例えば、！ −（ＣＨ）　−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）　４−などが挙げられる。 好ましくは、Ｒ′またはＲ′の一方がＨの場合であり、特にＲ’　Ｒ’ 好ましくは、（ＣＨ）、および（ＣＨ）、が共にアルキルの基本発明の好まし・ い化合物は、下記式・および′ ［式中、ＲＮ　Ｒ’　、Ｒ’　、７％　Ｚｓ　ＲＢは上記で定義した通りである 。］で示され、特に好ましいのは下記化合物である。 ０　および ［式中、ｎは８〜１４であり、Ｒｂ１はメチル、エチル、シクロプロピル、イソ プロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、フェニルまたはベンジルである。］ 本発明の化合物は、下記フローチャートで概説する方法により合成してもよい。 ニびに王ｉ寸二に追 ０−　−　−　さ フローチャートＡ−３かられかるように、工程（Ａ）では、０−ニトロフェノー ル士、４−ブロモ酪酸エチルλおよび例えば乾煽アセトン中の無水Ｋ　ＣＯ３を 、窒素雰囲気下、例えば１２〜１００時間、還流加熱するか、室温で長時間攪拌 して４−（２−ニトロフェノキシ）酪酸エチルＡを得る。 工程（Ｂ）では、Ｊの例えば酢酸エチル溶液を５％Ｐ　ｄ／Ｃ触媒の存在下、例 えば４０ｐｓｉｇのＨ２下、室温で接触水素添加して、４−（２−アミノフェノ キシ）酪酸エチル±を得る。 工程（Ｃ）では、１２−ブロモドデカン酸二を適当な溶媒、例えばジフトキンエ タン中、約８０〜８５℃でイソプロピルメルカプタンと反応させて酸且を得る。 工程（Ｄ）では、例えば室温で、例えば乾燥塩化メチレン中、所望により４−ジ メチルアミノピリジンの存在下で、−酸且をアミン４およびＮ’　、Ｎ’−シン クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と反応させてアミドヱを得る。 工程（Ｅ）では、エーテル−アミドＩを、例えばＭｅＯＨ／ＨＯにおける２、５ ＮのＮａＯＨにより脱エステル化して最終物質である一酸旦を得る。 一酸８は、室温で４〜２４時間、アセトン／水におけるＮ　ａ　Ｉ　０４で処理 することにより、対応するスルホキシド８ａを得ることができる。また、旦を約 ０〜２５℃の温度で１〜２４時間、ｍ−クロロ過安息香酸／ＣＨＣ１２で処理す ることにより、対応するスルホン８ｂを得ることができる。 フローチャートＢ−３は、本発明化合物の硫黄類似体の合成条件下で同様にＤＣ Ｃを使用してアルキルチオアルカン酸と反記載の５α−リダクターゼ活性を有す る遊離のチオ酸Ｕを得る。 フローチャートＣ−３かられかるように、化合物−Ｌ」−は工程（Ｊ　）でさら に酸化してスルホキシドにすることができ、チオ化合物−Ｌ」−を出発物質とす るとスルホキシド１５を得ることができ、これは、工程（１）と同様の条件下で 加水分解するこき、これは、次いで工程（Ｔ）と同様の条件下で加水分解するン チオールを使用し、その硫黄原子を結合させると、ユに対応するエステルアルキ ルチオ化合物が得られ、これは、酸化することにより対応するスルホキシドまた はスルホンにすることができ、次いでニトロ基を還元してアミノ基にし、適当な 試薬、例えば６と結合させると、Ｉと類似の未酸化硫黄を含む鎖状アミドが得ら れる。さらに修飾する場合は、硫黄アシル化剤をまず酸化して対応のスルホキシ ドまたはスルホンにし、次いで例えると、本発明の範囲内の化合物を製造するこ とができる。他のニトロフェノールとしては、下記のものが挙げられる。 ２−ニトロフェノール、 ２−ニトロ−６−メチルフェノール、 ２−二トロー５−メチルフェノール、 ２−ニトロ−４−メチルフェノール、 ２−ニトロ−３−メチルフェノール、 ２−ニトロ−４−フェニルフエ／　−ル、２−ニトロ−５−フェニルフェノール 、２−ニトロ−４−クロロフェノール、 ２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール、２−ニトロ−４−メトキ シフェノール、２−ニトロ−６−二トキシフエノールなど。 １０のほかに、フローチャートＢ−３およびＣ−３の出発物質は市販されており 、また、公知方法により容易に得られ、上記で挙げた全ての化合物において、ニ トロ基に対してオルト位にある一ＯＨが一３Ｈで置き換わったものも含まれる。 フローチャートＡ−３およびＢ−３の両方において、主に代わる他の出発物質と しては以下の化合物が挙げられる。 Ｂ　ｒ　ＣＨ２ＣＯＯＭ　ｅ　１ ＣＩ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＢｒＢｒ−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ Ｈ２ＣＨ２ＣＯＯ。 Ｂｒ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ００Ｅｔ。 Ｂｒ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ 、 Ｂｒ−ＣＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＭｅ。 Ｂ　ｒ　ＣＨＣＨ（ＣＨ３）　ＣＨ２ＣＯＯＥ　ｔ　−Ｂ　ｒ　ＣＨ２ＣＨ２Ｃ Ｈ２ＣＯＯＭ　ｅ　−Ｂｒ−ＣＨＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２Ｃ０ＯＨ（ＣＨ３）　 ２、ＣＩ　−ＣＨＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ００Ｍｅ。 Ｂ　ｒ　ＣＨ２ＣＨ（Ｆ　）　ＣＨ２ＣＯＯＭ　ｅなど。 ４または１１のアミノ基をアシル化するための酸となる酸６に代わる他の出発物 質としては以下の化合物が挙げられる。 Ｍｅ　Ｓ　（ＣＨ２）　６ＣＯＯＨ。 ＭｅＳ（ＣＨ２）７　Ｃ００Ｈ１ （ＣＨ３）　２　ＣＨ３−（ＣＨ２）　８ＣＯＯＨ。 Ｅ　ｔ　Ｓ−（ＣＨ２）　９ＣＯＯＨ。 ＣＨＣＨ２ＣＨ２５（ＣＨ２）１ｏＣＯＯＨ１（ＣＨ３）２ＣＨ３（ＣＨ２）ｌ ＩＣＯＯＨｌＭｅ　ｓ−（ＣＨ２）　１２ＣｏＯＩ（。 Ｅ　ｔ　Ｓ−（ＣＨ２）　１３ＣＯＯＨ。 ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２５−（ＣＨ２）１４ｃｏｏＨ１（ＣＨ３）　２Ｃ）ＩＳ−（ ＣＨ２）、５ＣＯＯＨ。 ＣＨ３（ＣＨ２）３Ｓ−（ＣＨ２）１６ｃｏｏＨ１（ＣＨ３）２ＣＨ−ＣＨ２Ｓ −（ＣＨ２）　１７ＣＯＯＨ。 ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２５（ＣＨ２）１８ｃｏｏＨ１（ＣＨ３）２ＣＨ８−（ＣＨ２ ）、９ＣＯＯＨ。 Ｅ　ｔ　Ｓ−（ＣＨ２）　２ｏＣＯＯＨ。 Ｍｅ　５−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）　１ｏＣＯＯＨ。 （ＣＨ）　ＣＨ３−ＣＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３’）ＣＨ２Ｃ００Ｈ。 Ｍｅ　Ｓ−ＣＨ２Ｃ０ＯＨ（ＣＩ）ＣＨ２ＣＯＯＨ。 Ｅ　ｔ　５−ＣＨＣＨ（ＯＣＨ３）（ＣＨ２）　７ＣＯＯＨ。 ＣＨＣＨＣＨ５−ＣＨＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０ＯＨ。 ＣＨ３（ＣＨ２）７ＳＣＨ２ＣｏｏＨ１（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ２）５−８−ｃ Ｈ２ｃｏｏＨ１ＣＨ３（Ｃ１（２）　９−５−ＣＨ２Ｃ０ＯＨ。 ＣＨ３（ＣＨ２）ｌｌＳ−ＣＨ２ＣＯＯＨなど。 本発明の代表的化合物を以下に挙げるが、これらに限定されない。 ４−　（２−（２０−イソプロピルチオエイコサノイルアミノ）フェノキン）酪 酸、 ４−　（２−（１９−メチルチオノナデカノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１８−エチルチオオクタデカノイルアミノ）フェノキン）酪酸、 ４−（２−（１７−イソプロピルチオノナデカノイルアミノ）フェノキシ）酪酸 、 ４−　（２−（１６−メチルチオノナデカノイルアミノ）フェノキン）酪酸、 ４−　（２−（１５−メチルスルフィニルペンタデカノイルアミノ）フェノキン ）酪酸、 ４−　（２−（１４−メチルスルフィニルテトラデカノイルアミノ）フェノキン ）酪酸、 ４（２−（１３−ｎ−プロピルチオトリデカノイルアミノ）フェノキン）酪酸、 ４−　（２−（１２−ｎ−ブチルスルフィニルドデカノイルアミノ）フェノキン ）酪酸、 ４−　（２−（１１−ｓｅｅ−ブチルチオウンデカノイルアミノ）フェノキン） 酪酸、 ４−　（２−（１０−フェニルチオデカノイルアミノ）フェノキン）酪酸、 ４−　（２−（１０−ベンジルチオデカノイルアミノ）フェノキン）酪酸、 ４−　（２−（１０−ｉ　ｓｏ−ブチルスルボニルデカノイルアミノ）フェノキ シ）酪酸、 ４−（２−（９−ｔ−ブチルチオノナノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（８−エチルスルホニルオクタノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（７−イツプロビルチオヘブタノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（６−メチルチオヘキサノイルアミノ）酪酸、４−　（２−（２０ −エチルスルホニルエイコサノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１９−イソプロピルチオノナデカノイルアミノ）フェニルチオ） 酪酸、 ４−　（２−（１８−メチルチオオクタデカノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸 、 ４−　（２−（１７−ニチルチオヘブタデカノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸 、 ４−　（２−（１６−イツブロビルヘキサデカノイルアミノ）フェニルチオ）酪 酸、 ４−（２−（１５−メチルチオペンタデカノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１４−メチルスルフィニルテトラデカノイルアミノ）フェニルチ オ）酪酸、 ４−　（２−（１３−メチルスルホニルトリデカノイルアミン）フェニルチオ） 酪酸、 ４−　（２−（１２−ｎ−プロピルチオドデカノイルアミノ）フェニルチオ）酪 酸、 ４−　（２−（１１−ｎ−ブチルスルフィニルウンデカノイルアミノ）フェニル チオ）酪酸、 ４　（２−（１０−ｓｅｃ−ブチルチオデカノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸 、 ４−　（２−（１０−フェニルチオデカノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（１０−ベンジルチオデカノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（９−ｉ　ｓｏ−ブチルスルホニルノナノイルアミノ）フェニルチ オ）酪酸、 ４−　（２−（８−ｔ−ブチルチオオクタノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸、 ４−　（２−（７−ニチルスルフイニルヘプタノイｌレアミノ）フェニルチオ） 酪酸、 ４−　（２−（６−イソプロピルチオノナノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸、 ３−　（２−（１６−メチルスルフィニルヘキサデカノイルアミノ４−　（２− 　（１５−メチルスルホニルイソヘキサデカノイルアミノ）フェノキン）酪酸、 ３−　（２　−　（１４−ｎ−プロピルチオテトラデカノイルアミノフェノキン ）イソ酪酸、 ５−（２　−　（１３−ｎ−プチルスルフイニルト１デカノイルアミノ）フェノ キン）吉草酸、 ５　−　（２　−　（１２−ｓｅｃ−ブチルチオドデカノイルアミノ）フェノキ ン）吉草酸、 ５　−　（２　−　（１１−ｉ　ｓｏ−ブチルスルホニルイソドデカノイルアミ ノ）吉草酸、 ５−　（２−　（１１−ｔ−ブチルチオウンデカノイルアミノ）吉草酸、 ・１−（２−　（１０−エチルスルフィニルデカノイルアミノ）吉草酸、 ４−　（２−　（９−イソプロピルチオノナノイルアミノ）フェノキシ）吉草酸 、 ６−　（２−　（９−メチルチオノナノイルアミノ）フェノキシ）カプロン酸 ６−　（２−　（８−エチルチオオクタノイルアミノ）フェノキシ）カプロン酸 、 ６−　（２−　（７−イソプロビルチオイソオクタノイルアミノ）フェノキン） カプロン酸、 ？−　（２−　（７−メチルヘプタノイルアミノ）フェノキシ）エナント酸、 ７−　（２−　（６−メチルスルフィニルヘキサノイルアミノ）フェノキシ）エ ナント酸、 ７−　（２−　（５−メチルスルホニルイソヘキサノイルアミノ）フェノキシ） エナント酸、 ２−（、２−（１２−ｎ−プロピルチオドデカノイルアミノ）フェノキシ）酢酸 、 ２−　（２−　（１１−ｎ−ブチルスルフィニルウンデカノイルアミノ）フェノ キシ）酢酸、 ２　−　（２−（１０−ｓ　ｅ　ｃ−ブチルチオデカノイルアミノ）フェノキシ ）酢酸、 ３　−　（２　−　（９　−　ｉ　ｓ　ｏ−ブチルスルホニルノナノイルアミノ ）プロピオン酸、 ３−　（２−　（１２−ｔ−ブチルチオドデカノイルアミノ）フェニルチオ）プ ロピオン酸、 ３−　（２−　（Ｌ　Ｌ−エチルスルフィニルウンデカノイルアミノ）フェニル チオ）プロピオン酸、 ４−　（２−　（１１−イソプロピルチオウンデカノイルアミン）フェニルチオ ）酪酸、 ４−　（２−　（１１−メチルチオウンデカノイルアミノ）−４−メチルチオフ ェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１２−エチルチオドデカノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸、 ５−　（２−（１１−イソプロビルチオウンデカノイノレアミノ）フェニルチオ ）吉草酸、 ５−　（２−（１０−メチルチオデカノイルアミノ）フェニルチオ）吉草酸、 ５−　（２−（９−メチルスルフイニルノナノイｌレアミノ）フェニルチオ）吉 草酸、 ５−　（２−（１２−メチルスルホニルドデカノイルアミノ）フェニルチオ）吉 草酸、 ５−　（２−（１１−ｎ−プロピルチオウンデカノイルアミノフェニルチオ）吉 草酸、 ５　−　（２　−　（１０−ｎ−ブチルスルフィニルデカノイルアミノフェニル チオ）吉草酸、 ６　−　（２　−　（９−ｓ　ｅ　ｃ−ブチルチオノナノイルアミノノキシ）カ プロン酸、 ６　−　（２　−　（Ｌ２　−　ｔ　ｓｏ−ブチルスルホニルドデカノイルアミ ノ６−　（２−　（１１−ｔ−ブチルチオウンデカノイルアミノ）フェニルチオ ）カプロン酸、 ７−　（２−　（１１−エチルスルフィニルウンデカノイルアミノ）−３−メチ ルフェニルチオ）エナント酸、７−　（２−　（１１−イソプロピルチオウンデ カノイルアミノ−４−メチルフェニルチオ）エナント酸、７−　（２−　（１２ −メチルチオドデカノイルアミノ）フェノキシ）エナント酸、 ４−　（２−　（１１−フェニルチオウンデカノイノレアミノ）−４＝メチルフ エノキシ）酪酸、 ４−　（２−　（１０−ベンジルチオデカノイルアミノ）−３−メチルフェノキ シ）酪１、 ４−　（２−　（９−メチルチオノナノイルアミノ）−５−メチルフェノキシ） 酪酸、 ４−（２−　（１２−メチルスルフィニルドデカノイルアミノ）＝６−メチルフ ェノキシ）酪酸、 ４−　（２−（１１−メチルスルホニルウンデカノイルアミノ）＝３−フェニル チオ）酪酸、 ４　−　（２　−　（１０−、ｎ−プロピルチオデカノイルアミノ）−４−メチ ルフェノキシ）酪酸、 ４−（２−（９−ｎ−ブチルスルフィニルノナノイルアミノ）−５−フルオロメ チルフェニルチオ）酪酸、４　（２　−　（１２−ｓｅｅ−ブチルチオドデカノ イルアミノ）−６−メチルフェノキシ）酪酸、 ５　−　（２−　（１１−ｉｓｏ−ブチルスルホニルウンデカノイルアミノ）− ３−メチルフェニルチオ）吉草酸、４−　（２−　（１１−ｔ−ブチルチオウン デカノイルアミノ）−３−メチルスルホニルフェノキシ）酪酸、４−　（２−　 （１１−エチルスルフィニルウンデカノイルアミノ）−４−メチルスルホニルフ ェニルチオ）酪酸、４−　（２−　（１２−イソプロピルチオドデカノイルアミ ノ）−５−エチルフェノキシ）酪酸、 ４−　（２−　（１　１−メチルチオウンデカノイルアミノ）−４−フェニルフ ェノキン）酪酸、 ４−　（２−　（１０−エチルチオデカノイルアミノ）−３．５−ジメチルフエ ノキシ）酪酸、 ４−　（２−　（９−イソプロピルチオノナノイルアミノ）−４−フルオロフェ ノキシ）酪酸、 ４−　（２−　（１２−メチルチオドデカノイルアミノ）　−５−１−リフルオ ロメチルフェノキシ）酪酸、 ４−　（２−　（１１−イソプロピルチオウンデカノイルアミノ）フェノキシ） 酪酸、 ４−　（２−　（Ｌ　Ｌ−エチルチオウンデカノイルアミノ）フェニルチオ）酪 酸、 ４−　（２−　（９−イソプロピルチオノナノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、 ４−（２−　（１０−イソプロピルチオデカノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、 ４−　（２−　（１　２−イソプロピルチオドデカノイルアミノ）フェノキシ） 酪酸、 ４−　（２−　（１３−ブチルチオトリデカノイルアミン）フェノキン）酪酸、 ４　−　（２　−　（１５−ｔ−ブチルチオペンタデカノイルアミノ）フェノキ シ）酪酸、 ５−　（２−　（Ｌ　Ｌ−イソプロピルチオウンデカノイルアミノ）フェノキシ ）吉草酸、 ４−　（２−　（１１−エチルスルフィニルウンデカノイルアミノ）フェノキシ ）酪酸、 ４−　（２−（１１−イソプロピルスルホニルウンデカノイルアミノ）−４−メ チルフェノキシ）酪酸、４−　（２−（１１−エチルスルフィニルウンデカノイ ルアミノ）−５−メチルフェノキシ）酪酸。 上記に記載した方法に従って合成される上記の本発明の化合物は全て、すでに記 載したように、α−アドレナリン作用性遮断薬と併用して経口、非経口または局 所投与することにより、ＢＰＨの治療に使用することができる。 本発明において、α１−アドレナリン作用性レセプタ遮断薬および５α−リダク ターゼ阻害剤は、個別製剤として併用するか、一つに混ぜ合わせた薬剤として、 非経口または経口投与する。好ましくは、α１−遮断薬および５α−リダクター ゼ阻害剤を個別の組成物として経口投与する。 各成分の投与量は、担当医師が、病気の病因および症状、患者の体調および年齢 、各成分の効能ならびに他の因子を考慮して決定する。 αｌ−遮断薬組成物は、一般には、現在のＰｂｙ日Ｃ目白Ｄｓ＋ｋ　Ｒｅｆｅｒ ｅｎｃｅ　（Ｐ　ＤＲ）　（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ　Ｃｏ、ｆｏ ｅ、ｏｆ０＋ｓｄ！ｌｌ、　Ｎｌ　０７６４９刊）に従って投与する。本明細書 に記載の用量範囲は、ＰＤＲ４４（１９９０）による。例えば、チラシシンは、 −人１日につき約１〜１０ｍｇを１回（ｑ、ｄ、、）投与するが、プラゾシンは １日に２回（ｂ、ｉ、ｄ、）投与する。 ５α−リダクターゼ阻害剤組成物は、一般に、−人１日につき約５ｍｇを１回（ ｑ、ｄ、）投与する。 本発明の好ましい態様では、αｌ−遮断薬がチラシシンであり、男性に対して１ 日１回、約５〜１０ｍｇを経口投与し、５α−リダクターゼ阻害剤はフィナステ リドであり、１日１回、約５ｍｇを経口投与する。 α１−遮断薬および５α−リダクターゼ阻害剤は、−緒に混ぜ合わせて経口また は非経口投与用に適する単一の投与形態にしてもよい。特に、経口投与用には、 錠剤またはカプセルまたはｃｔｐｌｅＮが便利である。そのような本発明に有用 な組成物は、典型的には、薬剤用の通常の賦形剤、例えば噴霧乾燥したラクトー スおよびステアリン酸マグネシウムとともに経口投与用の錠剤またはカプセルに する。１種以上の活性物質は、他の種類の活性物質の有無にかかわらず、固体の 粉末担体（クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムまたはリン酸二カルシウムなど ）および結合剤（ポリビニルピロリドン、ゼラチンまたはセルロース誘導体など ）と混合し、可能であれば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ ム、「カーボワックス」すなわちポリエチレングリコールなどの潤滑剤を添加し て錠剤または糖衣丸の芯にすることができる。もちろん、経口投与形態の場合は 、香味改善物質を添加してもよい。 別の投与形態として、プラグカプセル（例えば、硬質ゼラチン）および柔軟剤ま たは可塑剤（例えば、グリセリン）を含むクローズド軟質ゼラチンカプセルを使 用することができる。プラグカプセルは、好ましくは顆粒状の活性物質を、例え ば、ラクトース、ショ糖、マンニトールなどのフィラー、馬鈴薯澱粉もしくはア ミロペクチンなどの澱粉、セルロース誘導体または高分散ケイ酸との混合物にし て含む。軟質ゼラチンカプセルの場合は、活性物質を、好ましくは植物油または 液体ポリエチレングリコールなどの適当な液体に溶解または懸濁させる。 また、本発明に従って使用する活性成分は、周知の常法により、１日１回投与用 またはさらに長期間持続放出性の組成物にしてもよい。 経口投与の代わりに、活性化合物を非経口投与してもよい。 その場合は、活性物質の溶液、例えばゴマ油またはオリーブ油の溶液にして使用 することができる。 記載した処方により上記治療を行うと、前立腺の肥大、夜間多床症、頻繁な排尿 躊躇、尿流量の減少などのＢＰＨの症状が抑えられ、本発明に係る良性前立腺過 形成などのアンドロゲン依存症を治療する場合は、そのような症状が予防される 場合もある。 前立腺炎治療の効果の測定の補助として、テストステロン（Ｔ）、ジヒドロテス トステロン（ＤＨＴ）　、および前立腺の酸性ホスファターゼ（ＡＰ）の血漿濃 度ならびに前立腺の大きさを測定する。ＤＨＴおよび前立腺ＡＰの濃度の低下、 前立腺の縮小は、治療が有効に行われたことを示す。上記成分の血漿濃度は、当 業者に周知の標準的方法により測定できる。（例えば、前立腺ＡＰ染色に対して は、Ｒ，Ｎｅ＋ｉ　ｔｎｄ　Ｍ、　Ｍｏｎ５ｈ＊ｎ。 Ｉｎｗ＋＋ｔ、　Ｌｏｌｏｇ！　（１９７２）、ＩＱ、１２３−１３０を、Ｔの 放射線免疫測定に対しては、Ｅ、Ｎｉｓ＋ｃｈｌＢ　ｔｎｄ　Ｄ、Ｌ、ｌｏ＋１ ｓｉｘ、１．　ＫｌｉＩＩＣｈＣｍ、　Ｋ１１ｎ　Ｂｉｏｅｂｅｍ　（１９７２ ）、４．　１６４を参照。）前立腺の大きさは、直腸検査および／または直腸の 超音波検査により測定する。また、治療効果の客観的評価は、当業者には周知の 物理的方法である核磁気共鳴画像法および物理的検査により測定する。 上記と同様のプロトコルを使用すれば、フィナステリドとチラシシンとの併用効 果に関する臨床検査は、どちらか一方の薬剤のみの場合に比べＢＨＰ患者の症状 を軽減する効果がより大きいことを示すであろう。 本発明の化合物の合成法は、一般的には上記ですでに述べたが、以下の実施例に よりさらに説明する。なお、本発明は以下の実施例により限定されるものではな い。 第１章 実施例１：３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロストル１−ニンー１フβ−カ ルボン酸メチル ３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７−カルボン酸メチル　８３ ．７ｇおよびベンゼンセレン酸無水物１２６．５ｇのクロロベンゼン２．０９１ における懸濁物を還流下で２時間加熱した。還流冷却器を蒸留ヘッドに切り替え てその混合物をゆっくり蒸留し、反応中（２時間）に生じた水を除去した。溶液 を蒸発させると、１９８ｇの湿った残渣が得られた。その残渣をジクロロメタン の溶液にして飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、脱 水蒸発乾固すると１７２．４ｇの物質が得られた。この物質を２．５６ｋｇのシ リカゲルによるクロマトグラフィーにかけた。最初にジクロロメタン（５１）で 溶離し、次いで４：１のジクロロメタン／アセトンで溶離すると、所望の物質が ８１で溶離した（５３．　４　ｇ）。それをジエチルエーテルで洗浄し、乾燥す ると、４９．５ｇの標記化合物が得られた。融点：２７８〜２８０℃。同様にし て１、下記化合物を対応する１、２−不飽和誘導体に変えた。 Ｉｓ　Ｒ＝ＣＯＮ１１Ｃ（Ｃ１１３１３２５２〜２５４℃ｌｂ　＝Ｃ０Ｎ１１Ｃ （ＣＨ３１２Ｃ１１２Ｃ（Ｃ）１３１３２２４〜ｂ＊　Ｒｓ＋ｍｔ＋ｓｏｎ、Ｉ ｏｈ口１１ｏＬ１ｗｅｄ＾自ｈ　米国特許第４．３７７、５１１４号（１９８３ 年　３月２２日） 実施例２：４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン −１７β−カルボン酸メチル実施例１の生成物２５ｇおよび水素化ナトリウム２ ．２５ｇの乾燥ジメチルホルムアミド５００ｍ１における懸濁物を窒素下で１５ 分間攪拌した。ヨウ化メチル（１５ｍｌ）を滴下し、その混合物を室温で３０分 間攪拌した。さらにヨウ化メチル（５ｍｌ）を添加し、その混合物を５０℃で２ 時間加熱した。 冷却後、混合物を水で希釈して２１とした。冷却後、固体を分離すると２５．４ ｇだった。融点：１５９〜１６１℃。 同様にして、下記化合物を対応する４−メチル誘導体に変えた。 融　点 ２ｔ　Ｒ＝ＣＯＮＩＣ（ＣＲ３１２Ｃ１２Ｃ（Ｃ１１３１３１４８〜１５０℃ア ントロスタン ２ｂ　＝Ｃ０ＮＨＣ（ＣＨ３１３１５３〜１５５℃Δ−１−アンドロステン ２ｃ　＝Ｃ０ＮＨＣ（ＣＨ３１２Ｃｌ１２Ｃ（ＣＨ３）　３１６ｇ〜１７０℃Δ −１−アンドロステン 実施例３　：　Ｓ−（２−ピリジル）４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α −アンドロスト−１−エン−１７β−チオカルボキシレート 実施例２の生成物２５ｇのメタノール１２５ｍ１における懸濁物をＫＯＨ（＊　 １２．５　ｇ）の水溶液１２．５ｍｌで処理した。４時間還流した後、その溶液 を６ＮのＨＣＩで酸性にした後、水で希釈した。粗製の酸（２３，３２ｇ）を分 離し、乾燥した。融点、３００℃。 粗製の乾燥した酸（２３ｇ）、トリフェニルホスフィン（３６，４５ｇ）および ２．２′−ジピリジルジスルフィド（３０，４ｇ）をトルエン１３８ｍ１に懸濁 し、室温で３時間攪拌した。その反応混合物を直接、シリカゲル（４，５ｋ　ｇ ）のカラムクロマトグラフィーにかけて９・１の酢酸エチル／アセトンで溶離す ると、所望の物質が２０．４ｇ得られた。融点：２１８〜２２０℃。 アセトンを用いて溶離を続けると、メタノール付加物質である５−（２−ピリジ ル）１α−メトキシ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタ ン−１７β−チオカルボキシレート（融点＝２２１〜２２３℃）５．２ｇが副成 物として得られた。 ３Ａ：Ｉｉ’１様にして、実施例１の物質を５−（２−ピリジル）３−オキソ− ４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−チオカルボキシレート（融 点、２３０〜２３２℃）に変えた。 ３Ｂ：同様にして、３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７−カル ボン酸メチルを５−（２−ピリジル）３−オキソ−４−アザ−５α−アントロス タン−１７β−チオカルボキシレート（融点　２３２〜２３４℃）に変えた。 実施例４：Ｎ−ｔ−ブチル　４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンド ロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド実施例３のピリジルチオエステル２ ．５ｇのテトラヒドロフラン７０ｍ１における懸濁物に無水ｔ−ブチルアミンを 添加した。６０分後、得られた溶液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シ リカゲル１２５　ｇ）にかけた。２０：１の酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離 すると、１．５ｇの物質（融点：１５２〜１５４℃）が得られた。 適当なアミンおよび適当なピリジルチオエステルを使用して実施例を繰り返すと 、下記の物質が得られた。 ４ｂ：Ｎ−ｔ−ブチル　３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β −カルボキサミド、融点：２７５〜２７６℃４ｃ　：Ｎ−（２，４，４−トリメ チル−２−ペンチル）４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト −１−エン−１７β−カルボキサミド、融点＝１６８〜１７０℃実施例５：５− オキソ−３，５−セコエチアン−３，２０−ジオン酸 ３−オキソ−４−エチェンー１７β−オン酸２００ｇのｔ−ブタノール３．５１ 溶液（８０℃）に、炭酸ナトリウム１９８．４ｇの水溶液４７４ｍ１を添加した 。メタ過ヨウ素酸ナトリウム９４８．５ｇおよび過マンガン酸塩６．９５ｇの温 かい（６５℃）水溶液３．５１を反応混合物が８０℃に維持される速度で添加し た。添加後、その混合物を還流下で１時間加熱し、室温で一夜放置した。無機塩 を濾別し、ケーキ状物を２２５ｍ１の水で洗浄した。亜硫酸水素ナトリウムの５ ％水溶液を添加して、存在するヨウ素の量を少なくした。ｔ−ブタノールを減圧 除去し、水性残渣を濃塩酸で酸性にした。分離したゴムをジクロロメタン中に抽 出し、亜硫酸水素ナトリウムの５％水溶液および塩化ナトリウムの飽和溶液で洗 浄した後、脱水濃縮乾固すると、オフホワイトの残渣（２１４ｇ）が得られた。 その残渣をエーテルに墾濁し、ヘキサンで希釈すると、結晶性物質が１５２ｇ得 られた。融点・１８９〜１９２℃。 実施例５Ｂ・３−オキソ−４−アザ−５−エチェンー２０−オン酸 実施例５のジオン酸６４．７ｇのエチレングリコール３５０ｍ１における懸濁物 を液体アンモニア８０ｍ１で処理した。得られた溶液を３℃／分の速度で１８０ ℃まで加熱し、その温度で１５分間保持した。冷却後、１１の水を添加し、その 混合物を１０９６塩酸で酸性化してｐ　Ｈを１．５にした。生成物を取り水洗し 、風乾すると５７．５ｇの物質が得られた。融点：３１０℃。 実施例５Ｃ：３−オキソ−４−アザ−５α−エチアン−２０−オン酸 実施例５Ｂの５−酸１３６ｇの酢酸溶液１６．３２ｍ１を、白金触媒（ＰｔＯ２ １６，３２ｇから）の存在下、６０℃、４Ｑｐｓｉｇで３時間水素添加した。触 媒を除去し、溶液を濃縮すると、粗生成物が１２８．２ｇ得られた。その物質を ３１の水で充分洗浄し、濾過し、風乾すると、１２５ｇの白色固体が得られた。 融点：３１０℃。 この物質は、３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボン 酸メチル（３−オキソ−４−アザ−５α−エチェンー１７β−オン酸メチル）を ７％のメタノール性水酸化カリウム中でけん化した後、酸性化することによって も得られる。 実施例５Ｄ・Ｎ−（２，４，４−１−ジメチル−２−ペンチル）３−オキソ−４ −アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド 実施例５Ｃの生成物５．０ｇ、ジシクロへキシルカルボジイミド３．３５ｇおよ び１−ヒドロキシベンズトリアゾール３．１８ｇのジクロロメタン溶液５００ｍ １を室温で−夜攪拌した。固体を濾別し、濾液を２．４．４−）リフチル−２− ペンチルアミン（ｔ−オクチルアミン）で処理した。この溶液を室温に６４時間 放置した。少量の固体を除去し、溶液を１０％水酸化ナトリウム水溶液、水、１ ０％塩酸および塩化ナトリウムの飽和水溶液で順次洗浄した。脱水・濃轄後、粗 生成物を２４０ｇのシリカゲルに遇し、３ニアのアセトン／ジクロロメタンで溶 離すると５．５ｇの物質が得られた。融点：２５０〜２５１℃。 実施例５Ｅ ２．４．４−トリメチル−２−ペンチルアミンの代わりにｔ−ブチルアミンを使 用して実施例５Ｄを繰り返し、Ｎ−ｔ−ブチル　３−オキソ−４−アザ−５α− アントロスタン−１７β−カルボキサミドを得た。融点：２７４〜２７６℃。 実施例６：１７β−（Ｎ−１−アダマンチルカルバモイル）−４−アザ−５α− アンドロスト−１−エン−３−オンの合成実施例１の１７−メチルエステル１０ ０ｍｇ　（０，３０５ミリモル）を３．ＯｍｌのＴＨＦ（分子篩３Ａにより乾燥 ）に懸濁し、ｌ−アダマンタンアミン１８３．０ｍｇ　（１，２ミリモル）を添 加した。その懸濁物を５〜１０℃に冷却した後、ＥｔＭｇＢｒ（Ｆ）２．０ＭＴ ＨＦ溶液５９０ｕ　＋を添加した。得られた混合物を１０分間攪拌した後、窒素 下で１〜２時間還流した。その混合物を０℃に冷却し、ＮＨＣ１の飽和溶液（約 １０ｍ１）で停止し！た。有機層を分離し、水層を３倍体積のＣＨ２Ｃｌ２で抽 出した。 有機層を一緒にして、水で２回、塩化ナトリウムの飽和溶液で２回洗浄し、Ｍ　 ｇ　−３Ｏ４で脱水して濾過し、真空蒸発乾固した。ＥｔＯＡｃから再結晶する と７５．０ｍｇの物質が得られた。ＭｅＯＨから再結晶し、１１０℃で２時間１ ０．１ｍｍで乾燥すると、融点が３０５〜３０６℃の物質が得られた。 ＦＡＢによる分子量はＭ　＝４５１であった。計算値＝４５１゜元素分析： 計算値（Ｃ２９Ｈ４２Ｎ、２０２とし−Ｃ）　：　Ｃ，７７，２１１；　Ｈ，９ ，４０；Ｎ、６．２１ 実験値：　Ｃ，？６．８４　；　Ｈ，９，７３，Ｎ、　５．９３実施例７：１７ β−（Ｎ−２−アダマンチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト− １−エン−３−オンの合成上述した実施例６の一般的方法に従うが、１−アダマ ンタンアミンの代わりに２−アダマンタンアミン（塩酸塩の水性中和、ＥｔＯＡ ｃ抽出および単離により製造する。）を使用し、還流時間を１〜２時間の代わり に７時間にすると、標記化合物が得られる。融点・２８４〜２８５℃。 実施例８：１７β−（Ｎ−１−アダマンチルカルバモイル）−４−アザ−５α− アントロスタン−３−オンの合成実施例６で製造したアダマンチル誘導体１００ ．０ｍｇを５、Ｏｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した。５％Ｐｄ／Ｃを３００ｍｇ添加 し、室温、４０ｐｓ　ｉで６．０時間水素添加を行った。 混合物をセライトにより濾過し、ケーキ状物をＴＨＦで３回洗浄し、溶媒を真空 蒸発させると、標記の粗生成物が９７．０ｍｇ得られた。ＮＭＲは、オレフィン が存在しないことを示した。その粗物質を１５．Ｏｇのシリカゲルカラム上にお き、１：１のＣ’ＨＣｌ２／アセトンで溶離した。 画分を集めてＴ　Ｌ　Ｃにかけると、単一スポットの物質が得られ、その重量は ７７．９８ｍｇであった。ＮＭＲは予期した構造と極めてよく一致した。ＥｔＯ Ａｃから再結晶すると標記物質が６５．５９ｍｇ得られた。融点：３２３〜３２ ４℃。 元素分析： 計算値（ＣＩ　ＯＮ　・１／４Ｈ２０として）：Ｃ，７６，１８；　Ｈ，９，８ ＋、Ｎ、６．Ｈ実験値：　Ｃ，７５，９１、；　Ｈ，９，９７，Ｎ、　６．０６ 実施例９：１７β−（Ｎ−１−アダマンチルカルバモイル）−４−メチル−４− アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンの合成 実施例３のチオピリジルエステル１２０ｍｇを乾燥ＴＨＦ２０ｍｌに懸濁し、そ の懸濁物に窒素下で１−アダマンタンアミン１７５．０ｍｇを添加した。反応を 室温、窒素下で１６時間行った。反応の進行を、１・１のアセトン／ヘキサンを 使用したシリカゲルＴＬＣによりモニターした。生成物をＴＬＣ（２０ｃｍＸ２ ０ｃｍ、１０００μｍシリカゲルプレート）により、１：１のアセトン／ヘキサ ンで溶離して分離した。生成物を酢酸エチルから結晶化して、５０．０ｍｇの純 粋物質を得た。融点・２０２〜２０５℃。分子量（Ｆ　Ａ　Ｂ）は４６５を示し た。計算値：４６５゜再結晶により、標記物質が１９．１４ｍｇ得られた。融点 ：２０２〜２０２．５℃。 元素分析： 計算ｆｔｔｔ　（Ｃ３０Ｈ４４Ｎ２０２　・Ｈ２０としテ）　：　Ｃ，１４，６ ４；Ｈ，９，６Ｇ、　Ｎ、　５．８０ 実験値：　Ｃ，７４ｊ２　；　Ｈ，９，４７，Ｎ、　５．８９実施例１０：３− オキソー４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボン酸メチルの加水分 解 実施例１の出発物質である１７β−アントロスタンカルボキシレートをＫＯＨ（ ７％）のイソプロパツールまたは水性メタノール水溶液により加水分解した後、 酸性化すると、対応する１７β−カルボン酸が得られ、これを実施例１１で使用 した。 実施例１１：Ｎ−（１−アダマンチル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アント ロスタン−１７β−カルボキサミド実施例１０の生成物５．０ｇ、ジシクロへキ シルカルボジイミド３．３５ｇおよび１−ヒドロキシベンズトリアゾール３゜１ ８ｇのジクロロメタン溶液５００ｍ１を室温で一夜攪拌した。 固体を濾別し、濾液を１−アダマンタンアミンで処理した。この溶液を室温で６ ４時間放置した後、濾過し、その溶液を１０％塩酸および塩化ナトリウムの飽和 水溶液で順次洗浄した。 ＭｇＳＯ４で脱水後、濾過・濃縮した。粗生成物を２４０ｇのシリカゲルに通し て３ニアのアセトン／′）クロロメタンで溶離すると、標記物質が５．５ｇ得ら れた。融点：３２３〜３２４℃。 実施例１２：ペンズトリアゾール−１−イル−３・−オキソ−４−メチル−４− アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキシレートの合成 ３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボン 酸メチル（Ｒ１１１１１１１１１ら、１．　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ。 ２９、２２９８−２３１５．　１９８６参照）８３．７ｇの懸濁物を、ＫＯＨの ７％水性メタノール水溶液により加水分解した後、酸性化すると、対応する１７ β−カルボン酸が得られた。 その酸を、実施例１３に記載するように、直ちにベンゾトリアジル−１−イル− ３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタンー１７β−カルボキ シレートに変換した。活性化エステル（ペンシトリアゾイル誘導体）をＴＬＣ（ ４プレート、２０ｃｍｘ２０ｃｍＸ１０００μｍのシリカゲル）にかけ、４：９ ６のＭ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣｌ　ａで溶離して精製した。単離した生成物をエー テルで洗浄すると、活性エステルが得られた。融点：１９８〜２００℃（分解） 。 実施例１３：１７β−（Ｎ−１−アダマンチルカルバモイル）−４−メチル−４ −アザ−５α−アントロスタン−３−オンの合成 実施例１２で製造した４−メチル−４−アザ−ベンゾトリアゾール誘導体１００ ．０ｍｇをＣＨＣｌ　２２０．０ｍ　ｌに溶解した。その透明な溶液に１−アダ マンタンアミン１２７ｍｇを添加した。反応混合物を室温、窒素下で一夜攪拌し た。 溶液をＴｅ１ｌｏａ　Ａｃ＋ｏｄｉ＋ｃ　ＣＲで濾過した後、ＥｔＯＡｃから結 晶化すると、２６．３２ｍｇの物質が得られた。融点：２１０〜２１７℃。さら に、その生成物を、１：１のアセトン／ヘキサンを溶離剤として用いて１．０ｇ のシリカゲルカラム（ＥＭシリカゲル）により精製すると、再結晶（酢酸エチル ）後に２１．７５ｍｇの標記物質が白色針状結晶として得られた。融点・２０３ 〜２０５℃。 元素分析： 計算値（ＣＨＮ　０　・１．５Ｈ２０として）：Ｃ，７３，５８；　Ｈ，９，６ ８；　Ｎ、　５．６２実験値：　Ｃ，７３，＋５　、　Ｈ，９，３Ｇ、　Ｎ、　 ５．６７実施例１４　：１７β−（Ｎ−エキソ−２−ノルボルナニルカルバモイ ル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンのジアステレオ合成 実施例３の方法により合成するが、実施例１の４−　Ｈメチルエステル生成物を 使用して、実施例３の対応する４−Ｈチオピリジルエステル（Ｒ■ｍｗ■ｏｎ　 ら、１．　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、２９．２２９１２３１５、　１９８６参照）１ ００．０ｍｇを窒素下で乾燥ＴＨＦ３．Ｏｍｌに溶解した。その透明な溶液に（ ±）ラセミ体エキソ−２−アミノノルボルナン４７７μｍを添加した。反応は、 室温、窒素下で１６時間行った。反応混合物を真空蒸発乾固した。 残渣をクロロホルムに溶解した。有機層を２．５ＮのＨＣＩで３回、水で３回、 飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して、真空蒸発乾固 すると、５６゜３ｍｇのラセミ体ジアステレオマー混合物が得られた。 粗精製物をＴＬＣクロマトグラフィー（２プレート、２０ｃｍｘ２０ｃｍｘ５０ ０μｍのシリカゲル）にかけ、７０：３０のＣＨＣｌ３／アセトンで溶離すると 、４３．４ｍｇの標記物質が得られた。ＥｔＯＡｃから再結晶すると、３０ｍｇ の生成物が得られた。融点：２４５〜２４５．９℃。上記構造は、ＮＭＲ（ＣＤ Ｃ＋３）で確認した。 ＦＡＢマススペクトル：Ｃ２６Ｈ３８０２Ｎ２としての計算値：ｍ／ｅ４１１； 実験値：４１１ 元素分析：計算値（ＣＨＯＮ　−）（２０として）：２６　３Ｂ　２　２ Ｃ，７１０；　Ｈ，９，４０，Ｎ、ＬＳＩ実験値：　Ｃ，７１２１；　Ｈ，１ｕ ｌｌ；　Ｎ、　６．２５実施例１５　：１７β−（Ｎ−１−アダマンチルメチル カルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンの合成 実施例１４で使用した４−Ｈチオピリジルアザステロイド２００．０ｍｇを乾燥 ＴＨＦ２．Ｏｍ＋に懸濁した。 その懸濁物に、室温、窒素下で、４００μＩの１−アミノメチレンアダマンタン を注射器により添加した。数分後、黄色の透明な溶液が得られ、１／２時間後に 析出が生じた。窒素下で一夜反応させた。ＣＨＣ１２で希釈し、順次、１０％Ｎ 　ａ　ＯＨで２回、水で２回、１０％ＭＣＩで２回、水で２回、最後に飽和Ｎａ Ｃ１溶液で２回洗浄した。 有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で脱水し、濾過して真空濃縮すると、所望の物質が得 られ（ＮＭＲで確認）、ＥｔＯＡｃから再結晶すると、１４９．０ｍｇの物質が 得られた。 融点＝２５５〜２５７℃（分解）。 ＦＡＢ？ススベクトル：計算値：ｍ／ｅ４６４＋１＝４６５　；実験値：４６５ 実施例１６：１７β−（Ｎ−２−アダマンチルカルバモイル）−４−アザ−５ａ −アントロスタン−３−オンの合成１．０９ｇの１７β−（Ｎ−２−アダマンチ ルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（合成 については実施例°１０を参照）、１５０ｍ１のエタノールおよび１．０ｇの３ ０％Ｐｄ／Ｃの混合物の水素添加を、４５ｐｓｉＨの水素圧下、振盪しながら一 夜行った。懸濁物を濾過して触媒を除去し、蒸発乾固すると灰色の残渣が得られ た。これをカラムクロマトグラフィー（２００ｍｌのシリカゲルカラム）にかけ て４０　：　６０のアセトン／塩化メチレンで溶離すると１．０ｇの固体が得ら れた。融点＝２９４〜２９６℃。 元素分析： 計算値（ＣＨＮ　０　・０．２Ｈ２０として）：Ｃ，？６．３３　、　Ｈ，９， ８０；　Ｎ、　６．１４実験値：　Ｃ，７Ｇ、２３　、　Ｈ，９，８６，Ｎ、　 ５．９２マススペクトル：イオン衝撃分析によるＭＷ＝　４５２実施例１７　： １７β−（Ｎ−２−アダマンチルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α −アンドロスト−１−エン−３−オンの合成 実施例１６で合成した１７β−（Ｎ−２−アダマンチルカルバモイル）−４−ア ザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン５００ｍｇ、篩にかけて脱水した ＤＭＦｌｏｍｌ、ＮａＨ１４０ｍｇの懸濁物を、窒素雰囲気下、７０℃で１８時 間加熱・攪拌した。室温に冷却し、０．４ｍ　ｌのヨウ化メチルを攪拌しながら 滴下し、攪拌を５０℃で３時間続けた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、１ ５ｍ１の水を添加して処理した。混合物を３Ｘ２０ｍｌのＣＨＣ１２で抽出した 。有機層を一緒にしてブラインで洗浄し、脱水蒸発すると、白色の結晶残渣が得 られた。酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶させると、純粋な白色固体が得ら れた。融点：２４６〜２４８℃。 元素分析： 計算値（Ｃ３ｏｆ４４４Ｎ　２０２　・０．３１１２０として）：Ｃ，７６，６ ５、ｔｉ、　９．５６；　Ｎ、　５．９５実験値・Ｃ，７６，５０、ｔｉ、　９ ．７５．　Ｎ、　５．８４マススペクトル：ＭＷ＝４６４ 実施例ｉｓ　：１７β−（Ｎ−２−アダマンチルカルバモイル）−３−オキソ− ４−メチル−４−アザ−５α−アントロスタンの合成 実施例１７で合成した１７β−（Ｎ−２−アダマンチルカルバモイル）−４−メ チル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−ｘン−３−オン２００ｍｇを３０％ Ｐｄ／Ｃ水素添加触媒２００ｍｇとともに２５ｍ１の無水エタノール中に入れた 。懸濁物を４０ｐｓｉＨの水素圧下で一夜振動させた。その懸濁物を濾過し、濾 液を蒸発乾固した。残渣を熱酢酸エチルから再結晶させると、白色の結晶性固体 が得られた。融点＝１１３〜１１５℃。 元素分析： 計算値（Ｃ３２Ｈ５ＯＮ２０３　・ｏ、５　Ｅ　ｔ　ＯＡ　Ｃとして）：Ｃ，？ ５．２５　；　Ｈ，９，８６；　Ｎ、　５．４８実験値：　Ｃ，７５，０７、Ｈ ，９，５２；　Ｎ、　５．２８マススペクトル＋ＭＷ＝４６６（非溶媒和分子） 実施例１９　：１７β−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−アダマンチル）カルバモイル− ４−メチル−４−アザ−アンドロスト−１−エン−３−オンの合成 １７β−（Ｎ−２−アダマンチル）カルバモイル−４−アザ−アンドロスト−１ −エン−３−オン５．０ｇおよび水素化ナトリウム１．５ｇを１００ｍ１の乾燥 ＤＭＦに入れ、乾燥窒素下、４０℃で３時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、 約４ｍｌのヨウ化メチルを滴下し、室温で１時間攪拌させた。反応物を水浴中で 冷却し、約２５０ｍ１の大過剰の水を添加した。 水性混合物をＣＨＣ１２（３×１００ｍ１）　で抽出し、有機抽出物を一緒にし て、水、ブラインで洗浄し、蒸発乾固すると、粗生成物が得られた。その粗生成 物をＨＰＬＣカラム（Ｓｉゲル）にかけ、１０／１のアセトン／ＣＨ２Ｃｌ２で 溶離すると、保持時間が３ＣＶ（Ｂ）および３．８ＣＶ　（Ａ）である二つのピ ークが得られた。ピーク（Ａ）を分析すると、実施例１５で標記した４−メチル アザ物質であった。第二の物質（Ｂ）を分析すると、４−メチルアザ−１７β− （Ｎ−メチル−Ｎ−２−アダマンチル）カルバモイル類似体、すなわち標記化合 物であった。融点・１６３〜１６５℃。 元素分析： 計算値（Ｃ３１Ｈ４ＧＮ２０２として）　：　Ｃ，７７，７？　、　Ｈ，９，６ ８；Ｎ、５．８５ 実験値：　Ｃ，？？、２９　、　Ｈ，９，７９；Ｎ、　５．７７マススペクトル ：ＭＷ＝４１８ 実施例２０：１７β−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−アダマンチルカルバモイル−４− アザ−４−メチル−アントロスタン−３−オンの合成 実施例１９で得た粗製の反応混合物４．６ｇを２００ｍ１のエタノールに溶解し 、１．Ｏｇの３０％Ｐｄ／Ｃとともに４０〜４５ｐｓｉｇの水素雰囲気下、室温 で一夜、水素添加を行った。混合物を濾過し、残渣をエタノールで洗浄した。エ タノール溶液を蒸発乾固して粗混合物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテル ／ヘキサンから再結晶させると、実施例１６の純粋なモノメチルアントロスタン 化合物が８００ｍｇ得られた。融点＝１１３〜１１５℃。第二および第三収量を 母液と合わせ、実施例１７と同様にＨＰ　Ｌ　Ｃで処理すると、ジメチル化した 標記化合物が得られた。融点＝１８０〜１８２℃。 元素分析： 計算値（Ｃ３１Ｈ４ｇＮ　２０２としテ）　：　Ｃ，？？、４５　；　Ｈ，１０ ，０６；Ｎ、　５．８３ 実験値：　Ｃ，７７，２６、Ｈ，９，８？、　Ｎ、　５．８２マススペクトル： ＭＷ＝４８０ 実施例２１：Ｎ−ｔ−ブチル　アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボ キサミド−３−カルボン酸（ａ）Ｎ−ｔ−ブチル　アンドロスト−３，５−ジエ ン−３−ブロモ−１７β−カルボキサミド シュウ酸（０，００１１モル、０．１ｇ）および臭化オキサリル（０，０２１１ モル、３ｍ　ｌ）を篩にかけて脱水したトルエン１５ｍ１に溶解した溶液に、ア ンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸１ｇ　（０，００３モル ）を１時間かけて添加した。反応物は室温で２時間攪拌した後、真空濃縮した。 過剰の臭化オキサリルをトルエンとの共沸により除去した。得られた褐色油状物 をトルエンに再溶解し、０℃に冷却した後、１０ｍ１のｔ−ブチルアミン（７， ０ｇ）／３０ｍ１のトルエンを１５分かけて滴下した。添加終了後、反応物を０ ℃で１５分間攪拌し、−２０℃で１９時間保持した。反応混合物を室温まで温め た後、２５℃で１時間攪拌した。揮発性物質を真空除去した。残渣をクロロホル ム／水に分配し、層を一緒に振り、分離して、水層をクロロホルムで２回逆抽出 した。有機抽出物を合わせて水（２×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水 した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）にかけ、２０％酢 酸エチル／ヘキサンで溶離精製すると、１．０６ｇの標記化合物が白色固体とし て得られた。 （ｂ）Ｎ−ｔ−ブチル　アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミ ド−３−カルボン酸 Ｎ−ｔ−ブチル　アンドロスト−３，５−ジエン−３−ブロモー１７β−カルボ キサミド（０，５ｇ、０．　０　ＯＬ　１５モル）のテトラヒドロフラン（５ｍ ｌ）溶液をアルゴン下で一７８℃に冷却しくドライアイス／アセトン浴）、これ に、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液１．　５ｍ　ｌ　（０，００３ ７５モル）を滴下した。この温度で反応混合物を１時間攪拌し、次いで、二酸化 炭素を、濃硫酸基を経由して反応物に４５分間吹き込んだ。反応混合物を室温に 温めた後、水、ＨＣＩ水溶液およびクロロホルムで希釈した。層を一緒に振って 分離し、水層は、クロロホルム（２×）で逆抽出した。有機抽出物を合わせて水 （２×）およびブライン（１×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧除去すると、粗製固体が０．６ｇ得られた。この物質をヘキサンとと もにスラリー化し、白色固体を単離した（０．　４３　ｇ）。標記化合物は、ア セトニトリルから再結晶させた。融点：２４７〜２５０℃。 第２章 実施例１：３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カ ルボン酸メチル ３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７−カルボン酸メチル’８３ ．７ｇおよびベンゼンセレン酸無水物１２６．５ｇのクロロベンゼン２．０９１ における懸濁物を還流下で２時間加熱した。還流冷却器を蒸留ヘッドに切り替え てその混合物をゆっくり蒸留し、反応中（２時間）に生じた水を除去した。溶液 を蒸発させると、１９８ｇの湿った残渣が得られた。 その残渣をジクロロメタンの溶液にして飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液および飽和 ＮａＣ１溶液で洗浄し、脱水蒸発すると１７２゜４ｇの物質が得られた。この物 質を２．５６ｋｇのシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけた。最初にジク ロロメタン（５１）で、次いで４：１のジクロロメタン／アセトンで溶離した。 所望の物質が上記混合溶媒の８１時点で溶離し、真空蒸発乾固すると５３．４ｇ の固体が得られた。それをジエチルエーテルで洗浄し、脱水乾燥すると、４９． ５ｇの標記化合物が得られた。融点：２７８〜２８０℃。 ＄ｌｌ＊５５ｍ５ｔｏｓ、Ｉｅｋｅ＋ｃｌ＋＜＋ｍ　ｓｓｄ　Ａｒ１ｋ、米国特 許第４．３７７、５１４号（１■３年　３月２２日） 実施例２　：　Ｓ−（２−ピリジル）−３−オキソ−４−アザ−５ａ−アンドロ スト−１−エン−１７β−チオカルボキシレート実施例１の生成物２５．ｏｇを ５　：　１（ＤＣＨ３０Ｈ−Ｈ２０１５０、Ｏｍｌに１Ｍ％１した懸濁物を、還 流条件下で４時間／Ｎ２、ＫＯＨｔｌ、５ｇによりけん化した。その混合物を２ ５℃に冷却し、酸性にしてｐ　Ｈ＜　２とした。攪拌しながら水（１７５ｍｌ） を徐々に添加すると結晶が析出し、これを集めて水で洗浄した。 乾燥して秤量すると、生成物は２５ｇであった。融点＝３１３〜３１５℃（分解 ）。 粗製の乾燥した酸（２３，０ｇ）をトルエン２１０ｍ１に懸濁し、その懸濁物に トリフェニルホスフィン（５６，０ｇ）および２．２′−ジピリジルジスルフィ ド（４８，３ｇ）を添加し、その混合物を２４℃で一夜／Ｎ２、攪拌した。反応 混合物をシリカゲル（１，３ｋｇ）カラムにかけ、１：１のアセトン／Ｃ１１２ Ｃ１２で溶離すると、所望のチオエステルがゆっくり溶離した。エーテルですす ぎ、３６．８ｇの標記化合物が得られた。融点＝２３２〜２３５℃。 実施例３：２２−メチル−４−アザ−２１−ツルー５α−コル−１−エン−３， ２０−ジオン ５−（２−ピリジル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン− １７β−チオカルボキシレート７．２ｇのテトラヒドロフラン溶液２８８ｍ１に 、−７８℃で、１．３Ｍの塩化Ｓ−ブチルマグネシウム３３．６ｍｌを添加した 。−７８℃で３０分保持した後、溶液を室温に戻し、飽和ＮａＣ１水溶液で処理 した。生成物をジクロロメタン中に抽出し、飽和ＮａＣ１水溶液および１０％Ｎ ａＯＨ水溶液で洗浄した後、脱水・濃縮した。残渣を４３０ｇのシリカゲルに通 して９：１のジクロロメタン／アセトンで溶離すると、４．５ｇの物質が得られ た。融点＝２４６〜２４９℃。 下記の試薬を使用して上記の手順を繰り返すと、下記の表に示す物質が得られる 。 出発物質　試薬　生成物 ５−（２−ピッジル）３−オキソ−４−１化２−ビロヴルマグネシウム　１７β −（２−ピロリルカルボニル）アザ−５ａ−アンドロスト−１−エン　−４−ア イ−５６−アンドロスト−１７β−チオカルホキ／レート　−１−エン−３−オ ノ融点：２９４〜２９６℃ ５−（２−ピッジル）３−オキ゛１−４−　１１ｔｓｅｃ−ブチルマグネシウム 　４．２２−ジメチル−４−アず一２１メチル−４−アザ−５ａ−アンドロス　 −ノル　−５ａ−コル−ニー工／トー１−エノー１７β−チオカルボキシ　−３ ，２ｏ−ジオンレート　融点　：　１３４〜１３６　℃５−（２−ピリル）３− オキソ−４−塩化２−ビａ呼ルマグネシウム　４−メチル＝１７β−（２−ビ０ リルメチルー４−アず一５ａ−アンドロスト　カルボニル）−４−アザ−５１ア ンド−Ｉ−エン−１７８−チオカルボキシレ　ａスト−１−エン−３−オンート 　融点＝２３４〜２３８℃ ＄−（２−ピリジル）３−オキ°ノー４−　＠化イソブチルマグネシウム　２３ −メチル−４−７ｆ−２１−ノルーアず−５−−アンＦＧストー１−工ン−−５ ｇ−コラン−３，２０−ジオン１７８−チオカルボキンレート　融点　＝　２２ ０〜２２２　℃実施例４：２２−メチルー４−アザ−２１−ツルー５α−コル− １−エン−３，２０−ジオン（別法）２２−メチル−４−アザ−２１−ツルー５ α−コラン−３゜２０−ジオン２１ｇおよびベンゼンセレン酸無水物２９．４９ ｇのクロロベンゼン溶液５５２ｍ１を、水を除きな力（ら４時間還流した。その 混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン１こ再溶解した。１０％の水酸化ナトリ ウム水溶液、次（１で、１０％塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、 溶液を脱水・濃縮すると、４５ｇの黄色残渣が得られた。これを、ジクロロメタ ンで充填した１、５ｋｇのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル で溶離すると、１０．６ｇの物質力（得られた。融点＝２４８〜２５１℃。 出発物質として２３−メチル−４−アザ−２１−ツルー５α−コラン−３，２０ −ジオンを使用して上記の手順を繰り返すと、２３−メチル−４−アザ−２１− ツルー５α−コル−１−ニンー３．２０−ジオンが得られる。融点＝２８３〜２ ８６℃。 実施例５：１７β−（フェニルカルボニル）４−アザ−５α−アンドロスト−１ −エン−３−オン ５−（２−ピリジル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン− １７β−チオカルボキシレート４３ｇの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ ０ｍｌにおける懸濁物を攪拌し、これに、−７８℃で、２Ｎの塩化フェニルマグ ネシウムのＴＨＦ溶液１５７ｍ１を６０分かけて添加した。−７８℃で６０分攪 拌後、その混合物を一３０℃にし、温度を一２０℃以下に保持しながら１０％の ＨＣＩを添加して反応停止した。０℃に温めた後、混合物を２０００ｍ１の水で 希釈し、４０００ｍ１のジクロロメタンで何回かに分けて抽出した。有機層を水 、ＩＮの水酸化ナトリウム、水および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄した。 ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮すると、３７．５ｇの粗生成物が得られた。ジクロロ メタン／酢酸エチルから再結晶すると、標記のフェニルケトンが得られた（３０ ゜４ｇ、収率７７％）。融点　２９０〜２９１℃。 元素分析二　計算値　実験値 Ｎ　３．６１　３．５６ Ｃ７７，４８７７，１６ Ｈ８，２６８，１９ 実施例６：１７β−４−フルオロフェニルカルボニル−４−アザ−５α−アンド ロストー１−エン−３−オングリニヤール試薬として臭化ｐ−フルオロフェニル マグネシウムを使用した以外は実施例５の方法を繰り返し、標記化合物を得た。 融点、３１５〜３１５．５℃。 実施例７：１７β−（シクロへキシルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロ スト−１−エン−３−オン実施例２のチオピリジルエステル３４．８ｇの無水Ｔ 　Ｉ−Ｉ　Ｆ７００ｍｌにおける懸濁物に、−６５℃で、塩化シクロへキシルマ グネシウムの２Ｍエーテル溶液を２０分かけて添加した。 −７０℃で６０分間攪拌した後、溶液を温め、−１０℃で６０分間攪拌した。混 合物を５００ｍ１のジクロロメタンで希釈した後、ジクロロメタンを滴下し、層 分離を行って、有機層を水、１Ｎの水酸化ナトリウム、水および飽和塩化ナトリ ウム溶液で順次処理した。有機溶液を木炭で脱色し、濾過・濃縮して残渣を得、 これを酢酸エチルから再結晶すると２８．２ｇの標記化合物が得られた。融点２ ７１．５〜２７７℃。 実施例８ 実施例７の標記化合物を下記の方法でも合成した。 ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸メ チル１５０ｇの無水ＴＨＦ２８００ｍｌ中への混合物に、攪拌しながら、０℃よ り低い内部温度で、塩化シクロヘキシルマグネシウムの２Ｎ工−テル溶液６７８ ｍ１を添加した。次いで、その溶液を６時間還流した。冷却した（１０℃より低 温に）反応混合物を１０％ＭＣＩ溶液で酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。 有機層を水、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄した 。脱水（ＭｇＳＯ４）　・蒸発させると、１６３ｇの粗シクロへキシルケトンが 得られた。ジクロロメタン／酢酸エチルから再結晶すると、１３１ｇの純粋な物 質が得られた。融点：２６９〜２７０℃。 元素分析二　計算値　実験値 Ｎ　３．６１　３．６１ Ｃ７７，３７７７，３７ Ｈ９，７４ＩＱ、１３ 実織例９：１７β−（シクロペンチルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロ スト−１−エン−３−オン塩化シクロペンチルマグネシウムを使用して実施例７ または８の方法を繰り返すと、標記化合物が得られた。融点：２７２〜２７３℃ 。 元素分析二　計算値　実験値 Ｎ　３．６６　３．７８ Ｃ７５，２５７４，８９ Ｈ９，６０９，５４ 実施例１０・１７β−（シクロブチルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロ スト−１−エン−３−オン塩化シクロブチルマグネシウムを使用して実施例７ま たは８の方法を繰り返すと、標記化合物が得られた。融点＝２８８〜２８９℃。 元素分析：　計算値　実験値 Ｎ　３．９４　３．８７ Ｃ７７，７１７８，０６ Ｈ９，３６９，６１ 実施例１１：１７β−（４−フェニルベンゾイル）−４−アザ−５α−アンドロ ス′トー１−エンー３−オンの合成活性化した乾燥マグネシウム小片２５８．０ ｍｇの乾燥ＴＨＦ５．０ｍｌにおける懸濁物に、Ｎ２下で、４−ブロモビフェニ ル９３２．０ｍｇの乾燥ＴＨＦ５．０ｍｌ溶液を添加した。反応は、超音波浴中 、２４〜３０℃の温度で行った。混合物を充分攪拌し、３０ｍ１の１．２−ジブ ロモエタンを窒素下に滴下した。反応を２８℃／　Ｎ　２で１〜１．５時間行っ た。 グリニヤール試薬の濃度は、４．０ミリモル／乾燥ＴＨＦ１０、Ｏｍｌであった 。 実施例２のステロイド（２０５，０ｍｇ、０．５ミリモルのチオピリジルエステ ル）を２．０ミリの乾燥ＴＨＦに懸濁し、−８０℃に冷却して、上記グリニヤー ル試薬３．８０ｍ１をステロイド懸濁物に５〜１０分／Ｎ２かけて注射器で添加 した。 反応は、−８０℃／Ｎ２で１時間行い、次いで一り０℃／Ｎ２でさらに１時間行 った。溶液を１０．０ミリの塩化メチレンで希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で 反応停止してｐＨ＝４とした。有機層を分離し、水で３回、飽和塩化ナトリウム で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して濾過・真空蒸発すると、１５６．２ｍｇの 粗生成物が得られた。ＥｔＯＡｃから再結晶すると、標記の物質が９８．５８ｍ ｇ得られた。融点：２９０〜２９０．５℃。元素分析・ 計算値（ｃ　３．ＩＩ　３５Ｎ　Ｏ２として）　：　Ｃ，８２，０８；　Ｈ，７ ，７８；Ｎ、３．０９ 実験値：　Ｃ，８！、８４　、　Ｈ，８，０＋、　Ｎ、　３．０６ＦＡＢ　：計 算値（Ｃ３１１Ｉ３５ＮＯ２として）＋４５３；実験値　４５３ 実ｍ例１２・１７β−（３−フェニルベンゾイル）−４−アザ−５α−アンドロ スト−１−エン−３−オン活性化した乾燥マグネシウム小片２５８．０ｍｇの乾 燥ＴＨＦ８．０ｍｌにおける懸濁物に、Ｎ２下で、３−ブロモビフェニル９３２ ．０ｍｇの乾燥ＴＨＦ２．０ｍｌ溶液を添加した。反応は、超音波洛中、２４〜 ３０℃の温度で行った。混合物を充分攪拌し、３０μｍの１．２−ジブロモエタ ンを窒素下に滴下した。グリニヤール試薬の濃度は、４ミリモル／乾燥Ｔ）ＩＦ ｌｏ、０ミリであった。 実施例２のステロイド２０５．０ｍｇ　（０，５ミリモル）を２．０ミリの乾燥 ＴＨＦに懸濁し、−８０℃に冷却して、上記グリニヤール試薬３．８０ｍ１をス テロイド懸濁物に５〜１０分／Ｎ２かけて注射器で添加した。反応は、−８０℃ ／Ｎ２で１時間行い、次いで一り０℃／Ｎ２でさらに１時間行った。 溶液を１０．０ミリの塩化メチレンで希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で反応停 止してｐＨ＝４とした。有機層を分離し、水で３回、飽和塩化ナトリウムで３回 洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して濾過・真空蒸発した。酢酸エチルから再結晶する と、１２２．８４ｍｇの物質が得られた。その物質を２０．０ｇのシリカゲルカ ラムにより精製（溶離液ニアｏ：３０のＣＨＣｌ３／アセトン）すると、標記化 合物が単一スポットの物質として１１７．０ｍｇ得られた。融点：１８４〜１８ ５℃。 元素分析： 計算値（Ｃ３１８３５Ｎ　Ｏ２として）　：　Ｃ，８２，０８、Ｉ（、７，７８ ；Ｎ、３．０９ 実験値：　Ｃ，８２，Ｈ；　ｉ（、１０４；、　Ｎ、　２．９８ＦＡＢ・計算値 （Ｃ３１Ｈ３ＳＮ　Ｏ２として）：４５３゜実験値：４５３ 実施例１３　：１７β−（４−メチルチオベンゾイル）−４−アザ−５α−アン ドロスト−１−エン−３−オンの合成活性化した乾燥マグネシウム小片２５０． ０ｍｇの乾燥ＴＨＦ８．０ｍｌにおける懸濁物に、Ｎ２下で、硫化ｐ−ブロモフ ェニルメチル８１２．０ｍｇの乾燥ＴＨＦ３．０ｍｌ溶液を添加した。反応は、 超音波洛中、２４〜３０℃の温度で行った。混合物を充分攪拌し、４０μｍの１ ．２−ジブロモエタンを窒素下に滴下した。反応を２８℃／　Ｎ　２で１〜１． ５時間行った。グリニヤール試薬の濃度は、４．０ミリモル／乾燥Ｔ）（Ｆｌｏ ｍｌであった。 実施例２のステロイド、すなわちピリジルチオエステル２０５ｍｇを２．０ｍｌ の乾燥Ｔ　ＨＦに懸濁し、−８０℃に冷却して、上記で合成したグリニヤール試 薬をそのステロイド懸濁物に５〜１０分／　Ｎ　２かけて注射器で添加した。反 応は、−８０℃／　Ｎ　２で１時間行い、次いで一り０℃／　Ｎ　２でさらに１ 時間行った。溶液を１０．０ｍｌの塩化メチレンで希釈し、Ｎ）Ｉ４Ｃ１の飽和 水溶液で反応停止してｐ　Ｈ＝　４とした。有機層を分離し、水で３回、飽和塩 化ナトリウムで３回洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で脱水して濾過・真空蒸発すると、１０ ５．０ｍｇの粗生成物が得られた。 粗生成物をＴＬＣクロマトグラフィー（１プレート、２０ｃｍｘ２０ｃｍＸｌｏ ｏｏμｍシリカゲル）にかけ、８０：２０のＣＨ２Ｃｌ２／アセトンで溶離する と、単一スポットの物質が６６、Ｑｍｇ得られた。ＥｔＯＡｃから結晶化すると 、標記の物質が４５．０ｍｇ得られた。融点＝２８６〜２８７℃。 ＦＡＢ　：計算値（Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ２Ｓとして）：４２４；実験値：４２４ 実施例１４：１７β−（４−メチルスルフィニルベンゾイル）および（４−メチ ルスルホニルベンゾイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オ ンの合成Ａ、酸化 実施例１３のメチルチオ物質１９．９１ｍｇを２．５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解 して、０〜−２℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸９．５ｍｇのＣＨＣｌ　２１ ．　０ｍ　ｌ溶液による処理を４分かけて行った。０〜−２℃で１時間攪拌した 後、その反応物を１０ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。その層を２．５％のＮ　 ａ　ＨＣＯ３溶液、■１２０および飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄した。有機層を ＭｇＳＯ４で一夜脱水し、濾過・真空蒸発すると１７ｍｇの物質が得られた。Ｅ ｔＯＡｃから結晶化すると、標記化合物が固体として１１．８ｍｇ得られた。融 点：３１３〜３１３．５℃（分解）。 元素分析： 計算値（ＣＨＮｏ　Ｓ・１／４Ｈ２０として）：Ｃ，７０，３＋　、　Ｈ，？、 ６０；　Ｎ、　３．１５実験値・Ｃ，？０．４？　、　）（、７，７０，Ｎ、　 ３．００ＦＡＢ・計算値（Ｃ２６Ｈ３３Ｎ　Ｏ３Ｓとして）：４４０；実験値　 ４４０ スルホン 反応物をクロマトグラフィーにかけると、１５９６の対応するスルホン体、すな わち１７β−（４−メチルスルホニルベンゾイル）誘導体が副成物として単離さ れた。ＥｔＯＡｃから再結晶すると、固体が得られた。融点、２７９〜２７９． ５℃。 ＦＡＢ　：ＭＷ＝４５６　（計算値：４５６）元素分析： 計算値（Ｃ２６■１３３ＮＯ４Ｓ・０．２５）（２０として）：Ｃ，６７，８？ 　、Ｈ，７，２８；　Ｎ、３．０４実験値：　Ｃ，６７，９６；　Ｈ，６，７２ ｉ　Ｎ、　２．９５実施例１５　：　１７β−（４−アセトキシメチルチオベン ゾイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンの合成トリフル オロ酢酸無水物（１６５μｌ）を７８０μｍの無水酢酸に溶解し、室温（ＲＴ） で５時間保持した。 混合無水物の上記溶液３００μＩに、実施例１４の純粋なスルホキシド３４．１ ５ｍｇを攪拌しながら添加した。数分後、５４．０μｌの２．６−ルチジンを添 加し、その反応物をＲＴ／　Ｎ　２で１７時間攪拌した。 液体無水物を減圧除去し、残った残渣をＣＨＣ】３で４回抽出した。ＣＨＣｌ３ 抽出物を希ＭＣＩ、５％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液（３回）、水（３回）および最後 に飽和ＮａＣ１溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して濾過し、溶液を真空蒸 発乾固すると４２．１ｍｇの粗生成物が得られた。 工程Ａの粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９５：５のＣＨＣ ｌ３／アセトン）により精製し、得られた固体をＥｔＯＡｃから結晶化すると、 １７．８ｍｇの標記化合物が結晶として得られた。融点：２３５〜２３６℃（分 解）。 元素分析： 計算値（Ｃ２ｇ８　ｘｓｏ　４　Ｎ　Ｓ・１／４Ｈ２０として）：Ｃ，６１，５ ？　、　Ｈ，７，４ｆ１．　Ｎ、　１Ｎ実験値：　Ｃ，８１，１１２、Ｈ，Ｔｉ ｔ；　Ｎ、　２．７３ＦＡＢ　：計算値（ｃ　ｏＨ３５０４Ｎ　Ｓとして’）： ４８２；実験値：４８２ ＮＭＲ（プロトン）は、指定した物質の構造と一致した。 実施例１６　：１７β−（４−メルカプトベンゾイル）−４−アザ−５α−アン ドロスト−１−エン−３−オンの合成実施例１５のアセトキシ−メチル−チオ誘 導体４０．０ｍｇを３．Ｏｍｌのイソプロパツールに懸濁した。反応混合物を窒 素および真空により換気し、その系を窒素雰囲気下に保持した。 上記混合物に、４０．ＱｍｇのＫ　ＣＯ３／　２　、ＯＯｍ　ｌの水（酸素を含 まない）を注射器により添加し、反応混合物の温度を、１０分間わずかに真空に して静かに還流しながら８０℃に−Ｌげ、次いで１時間Ｎ２下においた。１時間 後、反応混合物は透明な黄色溶液になった。ＲＴにもどして０〜５℃に冷却し、 ２．５ＮのＩＣＩ／Ｎ２により反応停止した。反応混合物をＣ）１２Ｃ１，で４ 回抽出した。有機層をＮ２０で４回、飽和食塩水で３回洗浄し、最後にＭｇＳＯ ４で脱水した。濾過し、真空蒸発乾固すると２１．３６．９ｍｇの粗生成物が得 られた。粗生成物を２．Ｏｍｌの、ＣＨＣＩ　３に溶解し、テフロン（＾ｃ＋ｏ 山ｃｃ１１）により濾過して、分取ＨＰＬＣ（シリカゲル）により精製し、６０ 　：　４０のＣＨＣ１２／アセトンで溶離した。 ＥｔＯＡｃから結晶化すると、２０．７ｍｇの標記化合物が単一スポットの物質 として得られた。融点＝２８５〜２８６℃。 元素分析： 計算値（Ｃ２５Ｈ３１ｏ　２Ｎｓ・１／２Ｈ２０として）：Ｃ，？２．１９　、 　Ｈ，７，６９，Ｎ、　３．２４実験値：　Ｃ，？＋、８２　、　Ｈ，７，４３ ，Ｎ、　３．２６ＦＡＢ　：計算値（Ｃ２５Ｈ３１ｏ２ＮＳとして）：４１０； 実験値：４１０ 実施例１７　：１７β−（４−ジメチルアミノベンゾイル）−４−アザ−５α− アンドロスト−１−エン−３−オンの合成活性化した乾燥マグネシウム小片２９ １．０ｍｇの乾燥ＴＨＦ８．０ｍｌにおける懸濁物に、Ｎ２下で、４−ブロモ− Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン８００．Ｏｍｇの乾燥ＴＨＦ２．０ｍ１溶液を添加し た。反応は、超音波浴中、２４〜３０℃の温度で行った。混合物を充分攪拌し、 ３０ｍ１の１．２−ジブロモエタンを窒素下に滴下した。反応を２８℃／　Ｎ　 ２で１〜１．５時間行った。グリニヤール試薬の濃度は、４．０ミリモル／乾燥 ＴＨＦｌＯ，Ｏｍｌであった。 実施例２のステロイド（２０５ｍｇのピリジルチオエステル）を２．Ｏｍｌの乾 燥Ｔ　ＨＦ　Ｉ：　＠濁し、−８０℃に冷却して、上記のグリニヤール試薬３． ８ｍｌ　（３当量）をそのステロイド懸濁物に５〜１０分／Ｎ２かけて注射器で 添加した。反応は、−８０℃／Ｎ　で１時間行い、次いで一り０℃／　Ｎ　２で さらに１時間行った。溶液を１０．Ｏｍｌの塩化メチレンで希釈し、Ｎ）（４Ｃ １の飽和水溶液で反応停止してｐ　Ｈ＝　４とした。有機層を分離し、水で３回 、飽和塩化ナトリウムで３回洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で脱水して濾過・真空蒸発する と、１５１．３ｍｇの粗生成物が得られた。 酢酸エチルから結晶化すると、標記の物質が１２４．５ｍｇ得られた。融点・２ ６８．５〜２６９℃。 ＦＡＢ　：計算値（０２７Ｆ１３６Ｎ２０２として）＋４２１；実験値＝４２１ 指定した構造は、ＮＭＲ（プロトン／ＣＤＣｌ５）で確認した。 実施例１８：保護されたシリル誘導体の一般的合成方法フエノールもしくはその 誘導体１．０モル、または１モルのアルコールを１．５１の乾燥塩化メチレンで 処理する。その透明な溶液に、３．０モルの乾燥イミダゾールを窒素下に添加す る。透明な溶液をＯ℃／Ｎ　に冷却し、ｔ−プチルジメチルク０ロシランの２． ０モルの乾燥塩化メチレン溶液ａｏ’ｏ、。 ｍｌを０℃／Ｎ　で滴下する。添加が終わりに近づくと、析出が生じる。水浴を 取り外し、反応をＲＴ／Ｎ　で−夜行う。瀘遇し、ケーキ状物をｃＨ２ｃ１２の 冷溶液で洗浄し、溶媒を真空蒸発させると、粗生成物が得られる。粗生成物は、 シリカゲルカラムにより濾過する（シリカゲル１００ｇにつき粗生成物ｔｇ１溶 離液としてＣＨＣ１を使用する）と容易に精製される。この方法により、フェノ ールおよびアルコールの純粋なシリル誘導体が約９９％得られる。 実施例１９　：１７β−（４−ヒドロキシベンゾイル）−４−アザ−５α−アン ドロストー１−エン−３−オンの合成Ａ、グリニヤール反応 活性化した乾燥マグネシウム小片１．２２ｇの乾燥ＴＨＦ２０、Ｏｍｌにおける 懸濁物に、Ｎ２下で、１−ブロモ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベ ンゼン（上記で詳述した一般方法によりｐ−ブロモフェノールから合成）５．６ ｇのＴＨＦＩＯ，０ｍｌ溶液を添加した。反応は、超音波浴中、２４〜３０℃の 温度で行った。混合物を充分攪拌し、１５０〜２００μｌの１．２−ジブロモエ タン／Ｎ２を滴下した。反応を２８℃／Ｎ２で１〜１．５時間行った。生成した グリニヤール試ｍｌ　ｃ７）　ＩＩ　Ｉｔ　ｌ！、１９．５ミリモル／乾燥ＴＨ Ｆ３０．Ｏｍｌであった。 実施例２のステロイド（１，０２ｇ、２．４９ミリモル）を２０、Ｏｍｌの乾燥 Ｔ　ＨＦに懸濁し、−８０℃に冷却して、上記で合成したグリニヤール試薬１１ ．５ｍｌをステロイド懸濁物に５〜１０分／Ｎ２かけて注射器で添加した。反応 は、−８０℃／Ｎ２で１時間行い、次いで一り０℃／　Ｎ　２でさらに１時間行 った。反応溶液を１０．Ｏｍｌの塩化メチレンで希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶 液で反応停止してｐ　Ｈ＝　４とした。 有機層を分離し、水で３回、飽和塩化ナトリウムで３回洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ ４で脱水して濾過・真空蒸発すると、黄色固体が得られた。酢酸エチルから結晶 化すると、６０７ｍｇの物質が得られた。融点：２４８〜２４９℃。 元素分析： 計算値（Ｃ３，Ｈ４５０３ＮＳ　ｉとして）　：　Ｃ，７３，３２’　、　Ｈ， １１，９３ｉＮ、　２．７５ 実験値：　Ｃ，？３．２７　、　ｏ、　８．９９．　Ｎ、　２．７５ＦＡＢ　： 実験値＋　５０８　；計算値：５０８Ｂ、脱シリル化 上記工程Ａの物質１．３ｇを２０．Ｏｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解する。−５℃に冷 却し、４３７μｌの氷酢酸／　Ｎ　２を添加する。その−５℃の冷溶液に、Ｎ２ 下、３．Ｏｍｌのフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを注射器で滴下した。 反応を０〜−５℃／　Ｎ　２で１〜１．５時間、攪拌しながら行った。反応混合 物を、０℃で、酢酸エチル／重炭酸ナトリウム飽和溶液の２層混合物中に注入し た。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ　（３回）およびＣＨ２Ｃｌ２　（３回）でさら に抽出した。 有機層を合オ〕せて、水で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、ＭｇＳ Ｏ４で脱水して、濾過・真空蒸発乾固した。 粗生成物を酢酸エチルから結晶化すると９７７．９ｍｇの物質が得られ、さらに メタノールから再結晶すると８４２．３ｍｇの標記化合物が得られた。融点：２ ９６〜２９７℃。 元素分析 計算値（ＣＩ　ＮＯ・１／３Ｈ２０として）　：　Ｃ，７５，＋５　；２５３＋ ３ Ｈ９７，９ｇ、　Ｎ、　３．５１ 実験値：　Ｃ，？５．＋３　、　＋Ｌ　７．７６、　Ｎ、　３．５４（マススペ クトル）ＦＡＢ　実験値：　３９４　；計算値：３９４実施例２０　：１７β− （３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾイル）−４−アザ−５α−アンドロ スト−１−エン−３−オン Ａ、グリニヤール試薬の合成 活性化した乾燥マグネシウム小片２６０．０ｍｇの乾燥ＴＨＦ６．Ｑｍｌにおけ る懸濁物に、Ｎ２下で、１−ブロモ−３，５−ジメチル−４−ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシベンゼン（上記の一般方法により４−ブロモ−２，６−シメチル フエノールから合成）６２８．０ｍｇのＴＨＦ４．Ｑｍｌ溶液を添加した。反応 は、超音波洛中、２４〜３０℃の温度で行った。 混合物を充分攪拌し、４０μｌの１．２−ジブロモエタンを窒素下に滴下した。 反応をＮ２下で２時間行った。こうして得られたグリニヤール試薬の濃度は、２ ミリモル／乾燥Ｔ　ＨＦｌｏ、Ｏｍｌであった。 実施例２のステロイド（２０５，０ｍｇ、０．５ミリモル）を３．Ｏｍｌの乾燥 ＴＨＦに懸濁し、−８０℃に冷却して、上記で合成したグリニヤール試薬７．５ ｍｌ　（１，５０ミリ当量）をステロイド懸濁物に５〜１０分／　Ｎ　２かけて 注射器で添加した。反応は、−８０℃／　Ｎ　２で１時間行い、次いで一り０℃ ／Ｎ２でさらに１時間行った。 反応をＩＮのＨＣＩで停止し、次いでクロロホルムで希釈した。有機層を合わせ て水で３回、飽和塩化ナトリウムで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して濾過・真 空濃縮した。粗製残渣をエーテルで洗浄すると、１２１．７ｍｇの物質が得られ た。 粗生成物を７０：３０のＣＨＣｌ　３／アセトンに溶解し、テフロン（＾ｅ＋ｏ ｄｉｓｃ　ＣＲ）により濾過して、分取ＨＰＬＣ（Ｗｚｌｅ＋ｚ　Ｐｒ５ｐ−ｐ Ｉｋ　）　（シリカゲル）により精製し、７０：３０のＣＨＣｌ３／アセトンで 溶離した。 主成分を酢酸エチルから再結晶すると、５２、Ｏｍｇの物質が得られた。融点＝ ２４５〜２４５．５℃。 元素分析： 計算値（Ｃ３３Ｈ４，０３ＮＳ　＋として）　：　Ｃ，７３，９６；　Ｈ，９， ２３；Ｎ、２．６１ 実験値：　Ｃ，７４，Ｈ；　Ｈ，９，３３；　Ｎ、　２．６４（マススペクトル ）ＦＡＢ：実験値：５３６；計算値：５３６Ｂ、シリル誘導体の脱保護 上記工程Ａの物質５４．０ｍｇを乾燥ＴＨＦ　（１，３ｍ１）に溶解する。透明 な溶液を０℃に冷却し、２９μｌの氷酢酸をＮ２下、注射器で添加した。上記溶 液に、０℃、Ｎ２下、１７２μｍのフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを注 射器で滴下した。反応をＯ℃／Ｎ２で１．５時間行った。反応混合物を、氷／　 Ｎ　ａ　ＨＣＯ飽和溶液およびＥｔＯＡｃ中に注入した。数分間攪拌して層を分 離し、水層をＥ　ｔ　ＯＡ　ｃ　（３回）およびＣＩＣｌ３　（３回）で抽出し た。 有機層を合わせて、水で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ ４で脱水して、濾過・真空蒸発乾固すると、５２．２ｍｇの物質が得られた。 その物質をＥｔＯＡｃから結晶化すると２２．５ｍｇの標記物質が得られた。融 点＝３０５〜３０６℃。 元素分析： 計算値（Ｃ２７Ｈ３５０３Ｎ−ｕ　２０としｒ）　：　Ｃ，７３，７７；Ｈ，１ ４９，Ｎ、　３．１０ 実験値：　Ｃ，？３．６２　、　Ｈ，フ９０；　Ｎ、　３．４４（マススペクト ル）ＦＡＢ：計算値＋４２２．実験値：４２２実施例２１　：１７β−（４−メ トキシベンゾイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンの合 成Ａ、グリニヤール反応 活性化した乾燥マグネシウム小片２５８．０ｍｇのＴＨＦ８．０ミリにおける懸 濁物に、Ｎ２下で、ｐ−ブロモアニソール７４８．０ｍｇの乾燥ＴＨＦ２．Ｏｍ ｌ溶液を添加した。反応は、超音波洛中、Ｎ２下、２４〜３０’Ｃの温度で行っ た。混合物を充分攪拌し、３０．０μｍの１．２−ジブロモエタンを触媒として 滴下した。反応を２８℃で１〜２時間行った。得られたグリニヤール試薬の濃度 は、４ミリモル／乾燥Ｔ　ＨＦｌｏ、Ｏｍｌであった。 実施例２のステロイド（２０５，０ｍｇ、０．５０ミリモル）を２．０ミリのＴ 　ＨＦに懸濁し、−７８℃に冷却して、上記で合成したグリニヤール試薬３．７ ５ｍ１　（１４ミリ当量）をステロイド懸濁物に５〜１０分／　Ｎ　２かけて注 射器で添加し、次いで一り０℃／Ｎ２でさらに１時間攪拌した。得られた反応混 合物は透明な溶液であり、これを０〜５℃に冷却してクロロホルムで希釈し、Ｉ ＮのＨＣＩで反応を停止した。有機層を分離して、水（２回）、次いで飽和Ｎａ Ｃｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して濾過・真空蒸発した。粗生成物をエー テルで洗浄し、ＥｔＯＡｃから結晶化すると、１１０ｍｇの物質が得られた。融 点＝３０５〜３０６℃。 さらに、Ｔ　１．、　Ｃプレート（２０ｃｍｘ２０ｃｍｘｌＯ００μｍ）のクロ マトグラフィーにかけ、７０：３０のＣＨＣｌ３／アセトンで溶離して精製した 。ＥｔＯＡｃから再結晶すると、７８．５６ｍｇの標記物質が得られた。融点、 ３０５〜３０６℃（分解）。 （マススペクトル）ＦＡＢ：計算値：　４０８　；実験値・４０８実施例２２　 ＋１７β−（３−ヒドロキシベンゾイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１ −エン−３−オンの合成Ａ、グリニヤール試薬の合成 活性化した乾燥マグネシウム小片２３０．０ｍｇの乾燥ＴＨＦ２．０ｍｌにおけ る懸濁物に、Ｎ２下で、１−ブロモ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベン ゼン（上記の一般方法により３−ブロモフェノールから合成）７２２．４ｍｇの 乾燥ＴＨＦ８．０ｍｌ溶液を添加した。反応は、超音波浴中、Ｎ２下、２４〜３ ０”Ｃの温度で行った。混合物を充分攪拌し、２０．０μｍの１．２−ジブロモ エタンをＮ２下で滴下した。 反応を２８℃／　Ｎ　２で２．５時間行った。こうして得られたグリニヤール試 薬の濃度は、２．５２ミリモル／乾燥Ｔ　ＨＦｌｏ、Ｏｍｌであった。 実施例２のステロイド（２０５，０ｍｇ、０．５ミリモル）を２．０ミリのＴＨ Ｆに懸濁し、−７８℃に冷却して、上記で合成したグリニヤール試薬６．０ミリ 　（１，５ミリ当量）をステロイド懸濁物に５〜１０分／　Ｎ　２かけて注射器 で添加し、次いで一り０℃／Ｎ２でさらに１時間攪拌した。透明な反応混合物を ０〜−５℃で１０分間、ＩＮ（７）ＨＣＩにより反応停止し、ＣＨＣｌ３で希釈 した。有機層を合わせて、水で３回、飽和Ｎ２ＫＣｌ溶液で３回洗浄し、ＭｇＳ Ｏ４で脱水して濾過ｅ真空濃縮すると、粗生成物が得られた。その物質をシリカ ゲルカラムに通して精製し、７０：３０のＣ）（Ｃ１３／アセトンで溶離した。 所望の物質が、シリル誘導体、すなわち、１７β−（３−ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシベンゾイル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エ ン−３−オンとして５８、Ｑｍｇ得られた。 Ｂ、脱保護 上記のシリル誘導体５７．６ｍｇを３．０ミリの乾燥Ｔ　ＩＩ　Ｆに溶解した。 その溶液を０℃に冷却し、２０μｌの氷酢酸を注射器で添加する。その透明な溶 液に、１３０．０μｍの（ｎ　−ブチル）　ＮＦを注射器で添加し、０℃／Ｎ２ で１時間反応させた。反応混合物を、０℃で、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３飽和溶 液中に注入した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３回）、次いでクロロホルム（３ 回）で抽出した。有機層を合わせて、水で３回、飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し 、ＭｇＳＯ４で脱水して、濾過・真空蒸発すると、５７．１１ｍｇの粗生成物が 得られた。 その粗生成物をＴ　Ｌ　Ｃクロマトグラフィー（１プレート、２０ｃｍｘ２Ｑｃ ｍＸ２５０μｍシリカゲル）にかけ、７０　：　３０のＣＨＣｌ３／アセトンで 溶離すると４４．５ｍｇの標記物質が得られた。ＥｔＯＡｃから再結晶すると２ ９．３０ｍｇの物質が得られた。融点＝２７９〜２８０℃。 元素分析： 計算値（Ｃ２５ｆ１３１Ｎ０３・８Ｈ２ｏとしｒ）　：　Ｃ，１１３，６０；Ｈ ，８゜０６；　Ｎ、　３．４３ 実験１ｍ　：　Ｃ，７３，２６、Ｈ，１２２，Ｎ、　３．２８（マススペクトル ）ＦＡＢ：計算値：３９４；実験値：３９４実施例２３：１７β−（４−ヒドロ キシメチルベンゾイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン の合成Ａ、グリニヤール溶液の合成 活性化した乾燥マグネシウム小片１００．０ｍｇ　（４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ ５．Ｏｍｌにおける懸濁物に、Ｎ２下で、１−ブロモ−４−ｔ−ブチルジメチル シリルオキシメチルベンゼン（上記の一般方法により４−ブロモベンジルアルコ ールから合成）７５３．０ｍｇ　（２，５ミリモル）を添加した。反応は、超音 波浴中、Ｎ２下、２４〜３０℃の温度で行った。混合物を充分攪拌し、２０μｍ の１，２−ジブロモエタンをＮ２下で添加した。反応を２８℃／　Ｎ　２で２時 間行った。得られたグリニヤール試薬の濃度は、２．５ミリモル／乾燥ＴＨＦ５ ．Ｏｍｌであった。 Ｂ、グリニヤール反応 実施例２のステロイド（２０５，０ｍｇ、０．５ミリモル）を２．ＯｍｌのＴ　 ＨＦに懸濁し、−７８℃に冷却して、上記で合成したグリニヤール試薬３．０ミ リ　（３，７５ミリ当量）をステロイド懸濁物に５〜１０分／　Ｎ　２かけて注 射器で添加した。反応は、−８０℃／Ｎ２で１時間、次いで一り０℃／Ｎ２でさ らに１時間行った。透明な反応混合物を０〜−５℃で、飽和ＮＨＣｌにより反応 停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を分離して、水で３回、飽和ＮａＣｌ 溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して濾過・真空蒸発乾固した。粗生成物を ＥｔＯＡｃから結晶化すると、１３７．８ｍｇのシリル物質が得られた。 （マススペクトル）ＦＡＢ：計算値（Ｃ３ｏＨ４，０３ＮＳ　ｉとして）：５２ １．７５；実験値＋５２２．０Ｃ，シリル誘導体の脱保護 上記工程Ｂの物質２３．６７ｍｇを０．５ミリのＴ　ＨＦおよび０．５ミリのＭ 　ｅ　ＯＨに溶解し、ｏ℃／Ｎ２に冷却した。その冷溶液に１０μｌの濃硫酸（ ９８％）を添加し、反応物を〇℃／Ｎ２で４５分間攪拌した。０℃の冷溶液にＮ 　ａ　ＨＣＯ３の飽和溶液およびクロロホルムをゆっくり添加した。ＣＨＣＩ　 ３で３回抽出した。有機層を水で３回、飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し、ＭｇＳ Ｏ４で脱水して、濾過・真空蒸発乾固すると、１０．１８ｍｇの物質が得られた 。その粗生成物をＴＬＣプレートのクロマトグラフィー（１：１のＣＨＣｌ３／ アセトンで溶離）にかけた後、ＥｔＯＡｅから結晶化すると６．０ｍｇの標記物 質が得られた。融点：３１８〜３２０℃。 元素分析： 計算値（０２６■１３３ｏ３Ｎ・１／３Ｈ２ｏとしテ）　：　Ｃ，７５，４１； Ｈ，７，９４，Ｎ、　３．３８ 実験値：　Ｃ，？５，６１　；　Ｈ，？、８４；　Ｎ、　３．１２（マススペク トル）ＦＡＢ：計算値：　４０８　；実験ｆｉｌｌ＋４０８実施例２４：１７β −（４−カルボキシベンゾイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン− ３−オンの合成Ａ、酸化 実施例２３の物質９０．２ｍｇを２．６３ｍ１の氷酢酸に溶解し、その透明な溶 液に、６９．０ｍｇのＣｒ　Ｏ３（予め、真空中、室温で２日間、Ｐ　２０　ｓ により脱水しておく）を添加した。−夜攪拌後、反応混合物を水で希釈し、冷蔵 庫に一夜ねかせた。反応混合物を濾過し、母液および洗浄液を、還流条件下、液 −液抽出器（Ｎ２０−ＥｔＯＡｃ）を使用して一夜抽出した。 有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で脱水して、濾過・真空蒸発させた。残渣を熱ＭｅＯ Ｈに溶解し、濾過・真空蒸発させると、３２．Ｏｍｇの物質が得られた。 ＦＡＢ・計算値（０２６Ｈ３１０４Ｎとして）：４２２．０；実験値：４２２ Ｂ、精製 上記遊離酸の精製を、上記物質をＩＮの水酸化ナトリウム溶液に溶解することに より行った。透明な溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。塩基性水溶液を冷却し、 攪拌しながらＩＮのＭＣＩを滴下して酸性にし、ｐＨ＝４とした。反応混合物を ０℃で１時間わかせた。濾過して、残渣を冷水で洗浄した。 ０．２ｍｍ圧未満の真空下、１００℃で一夜脱水乾燥した。 標記の遊離酸の収量は、９．８５ｍｇであった。 ＦＡＢ　計算値（Ｃ２５Ｈ３＋０４　Ｎとして）＋４２２；実験値：４２２ ＮＭＲ分析は、その物質が酸であることを示した。 Ｃ９上記酸のナトリウム塩 上記Ｂの酸物質４．９ｍｇを２．０ｍｌの熱メタノールに溶解した。透明な溶液 にＩＮのＮａＯＨ水溶液１１．６μｌを添加した。メタノールを真空蒸発させた 溶液に水を添加してｐＨ＝７．２１とした。その水溶液を凍結乾燥すると、標記 物質のナトリウム塩が６．３ｍｇ得られた。 実施例２５　：１７β−（４−ヒドロキシエチルベンゾイル）−４−アザ−５α −アンドロスト−１−エン−３−オンの合成Ａ、グリニヤール試薬 活性化した乾燥マグネシウム小片２５２ｍｇの乾燥ＴＨＦ１０．０ｍｌにおける 懸濁物に、Ｎ２下で、１−ブロモ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル ベンゼン（上記の一般方法により２−（ｐ−ブロモフェニル）エタノールかう合 成）１．２６ｇ　（４ミリモル）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下、超音波バ イブレータを使用して激しく攪拌した。混合物を充分攪拌し、４０μｌの１．２ −ジブロモエタンを触媒として添加した。反応は、Ｎ２下で３．５〜４時間行っ た。得られたグリニヤール試薬の濃度は、４ミリモル／　Ｔ　ＨＦ　１０　ｍ　 ｌであった。 Ｂ、グリニヤール反応 実施例２のアザステロイド２０５．０ｍｇ　（０，５ミリモル）を２．０ｍｌの 乾燥ＴＨＦ／Ｎ２に懸濁し、−８０℃に冷却して、上記で合成したグリニヤール 試薬３．７５ｍ１（１，５ミリ当量）をステロイド懸濁物に５〜１０分／Ｎ２か けて注射器で添加した。反応は、−８０℃／　Ｎ　２で１時間、次いて一１０℃ でさらに１時間行った。反応は０〜−５℃で、飽和ＮＨＣｌ溶液により停止し、 １０．０ｍｌのＣ１１２Ｃ１２で希釈した。有機層を水で３回、飽和ＮａＣｌ溶 液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して濾過・真空蒸発乾固した。粗生成物をＥ ｔＯＡｃから一夜、再結晶すると、１５２．０ｍｇの物質が得られた。融点。２ ３３〜２３４℃。 元素分析・ 計算値（ＣＨＯＮＳｉ・１／４Ｈ２０として）。 Ｃ，７３，５５、Ｈ，９，１１１，Ｎ、　２．５９実験値・Ｃ，？３．４５　、 　Ｈ，８，９４，Ｎ、　３．２１ＦＡＢ　：計算値・５３６：実験値：５３６Ｃ １脱シリル化 工程Ｂの物質７０．８ｍｇを１．４５ｍ１のメタノールおよび１．４５ｍ１のＴ 　ＨＦに溶解した。その溶液を０〜５℃に冷却し、２９μｍの濃Ｈ２ＳＯ４をＮ ２下で注射器により添加した。反応は、Ｎ２下で４５分間行った。反応を、０℃ でＮ　ａ　ＨＣＯ３の飽和溶液により注意深く停止し、ｃＨ２ｃ１２で３回抽出 した。。有機層を分離し、水（３回）、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｍｇ ＳＯ４で脱水して、濾過・真空蒸発すると、４３．Ｑｍｇの粗生成物が得られた 。その粗生成物をシリカゲルカラムにかけ、１・１のアセトン／　ＣＨ２ＣＩ　 ２で溶離した。単離した物質を無水メタノールから結晶化すると２０．０ｍｇの 標記物質が得られた。融点＝２９２〜２９３℃（分解）。 元素分析： 計算値（Ｃ２７Ｈ３５０３Ｎ　’　１／　４　Ｎ２０として）：　Ｃ，７５Ｊｌ 　；Ｈ，８，２５，Ｎ、　３．２５ 実験値：　Ｃ，？５．４９　、　Ｈ，８，２９；　Ｎ、　３．４５ＦＡＢ　：計 算値：　４２２　；実験値：４２２実施例２６　：１７β−（４−カルボキシメ チルベンゾイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンの合成 Ａ、酸化 実施例２５の物質１３．０ｍｇを１ｍｌの氷酢酸に溶解し、その透明な溶液に、 １０．ＱｍｇのＣｒ　、０３　（予め、真空中、室温で、Ｐ２Ｏ５により脱水し ておく）を添加した。反応を室温で一夜、次いで０℃で４８時間行った。水を７ ．０ｍｌ添加し、−夜冷蔵庫で結晶化させた。粗生成物を単離し、冷水で洗浄し て、１ｍｍｍｍ下の真空下、１１０℃で脱水した。 脱水した粗生成物をＩＮの水酸化ナトリウム溶液に溶解し、その塩基性溶液を塩 化メチレンで３回抽出した。有機層を分離し、塩基性水溶液を冷却して、１．５ Ｎの塩酸で酸性にした。 析出物を濾過し、水で洗浄して、０．１ｍｍ圧未満の真空下、１１０℃で脱水し た。標記化合物の収量＝７．０ｍｇＦＡＢ・計算値（Ｃ２□Ｈ３３０４Ｎとして ）：４３６；実験値　４３６ 実施例２７　：１７β−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−４−アザ−５α −アンドロスト−１−エン−３−オンの合成Ａ、グリニヤール試薬 活性化した乾燥マグネシウム小片２５８．５ｍｇの乾燥ＴＨＦＩＯ，Ｏｍｌにお ける懸濁物に、Ｎ２下で、４−ブロモ−１，２−メチレンジオキシベンゼン４８ ２ｍｇを添加した。 （、出発物質はＡＩｄ＋ｉｃｈ　Ｃｂｅｓｉｃ暑１から市販されている。）反応 は、超音波水浴中、２４〜３０℃の温度で行った。混合物を充分攪拌し、Ｎ２下 で、４０μｌの１．２−ジブロモエタンを触媒として添加した。反応は、２８℃ ／　Ｎ　２で１．５〜２時間行った。得られたグリニヤール試薬の濃度は、３． ７５ミリモル／乾燥ＴＨＦ　１０ｍ　ｌであった。 実施例２のステロイド（４１０ｍｇ、１ミリモル）を４．０ｍｌの乾燥Ｔ　ＨＦ に窒素下で懸濁し、−８０℃に冷却して、上記で合成したグリニヤール試薬８． ０ｍｌ　（３，０４ミリ当量）をステロイド懸濁物に５〜１０分／　Ｎ　２かけ て注射器で添加した。反応は、−８０℃で１時間、次いで一り０℃／Ｎ２でさら に１時間行った。反応混合物をＣＨＣｌ２で希釈した後、一５℃で、ＩＮのＨＣ Ｉにより反応を停止した。 有機層を集めて、水で３回、飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水 して濾過・真空蒸発乾固した。粗生成物を、５０．０ｇのシリカゲルに通して１ ・１のＣＨＣ１２／アセトンで溶離することにより精製すると、３４７．０ｍｇ の物質が得られた。 ＦＡＢ・実験値：４２２：計算値・４２２■−記物質６２．４ｍｇをＥｔＯＡｃ から結晶化すると、１１．３９ｍｇの物質が得られた。融点：３２４〜３２５℃ 。 元素分析： 計算値（ＣＩ　ＯＮ・３／４Ｈ２０として）　：　Ｃ，７１，７８；Ｈ，？、５ ３．　Ｎ、　３．２２ 実験値・Ｃ，７１，９０；　Ｈ，？、５４．　Ｎ、　３．２５ＦＡＢ　：計算値 （Ｃ２６ＩＩ３１Ｏ４Ｎとして）：４２２：実験値＝４２２ Ｂ、メチレンジオキシラン基の分解 工程への物質７０．Ｑｍｇを、室温／　Ｎ　２で、２５．０ｍ１（７）乾燥１． ２−ジクロロエタンに溶解した。その溶液を一１０℃に冷却し、１．０３ｍ１の ＢＢｒ３　（１−ＯＭのジクロロメタン溶液）をＮ　下で滴下した。反応は、室 温／　Ｎ　２で３．５〜４時間行った。４時間／Ｎ２後、反応物を一１０℃に冷 却し、０℃で１０分間、１０．０ｍｌのメタノールにより反応停止を行った後、 温度を徐々に上げて室温／　Ｎ　２にした。反応混合物を真空蒸発乾固した。残 渣をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を水で３回、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液 で２回、水で３回洗浄し、最後に飽和ＮａＣ１溶液で洗浄した。有機層を硫酸マ グネシウムで脱水して、濾過・真空濃縮した。粗生成物を２枚のシリカゲルプレ ート（２０ｃｍｘ２０ｃｍＸ２５０μｍ）のクロマトグラフィーにかけて、１： １のアセトン／塩化メチレンで溶離した。ＥｔＯＡｃから再結晶すると、５．０ ｍｇの標記物質が得られた。融点：２２２〜２２２．５℃。 元素分析： 計算値（Ｃ２５Ｈ３１０４Ｎ奉１／２Ｈ２０として）　：　Ｃ，？１．７１１　 ；Ｈ，７，６６；　Ｎ、　３．３５ 実験値：　Ｃ，７１，７１；　Ｈ，７，７１，Ｎ、　３．３３Ｆ　Ａ　Ｂ　：　 計１１値（０２５Ｈ３１０４Ｎとして）：４１０；実験値：４１Ｏ 実施例２８　：１７β−（２−メトキシベンゾイル）−４−アザ−５α−アンド ロスト−１−エン−３−オンの合成Ａ、グリニヤール試薬 活性化した乾燥マグネシウム小片２５８．０ｍｇの乾燥ＴＨＦ８．０ｍｌにおけ る懸濁物に、Ｎ２下で、０−ブロモアニソール７７１．０ｍｇを添加した。反応 は、超音波水浴中、２４〜３０℃の温度で行った。混合物を充分攪拌し、Ｎ２下 で、３０μＩの１．２−ジブロモエタンを添加し、反応を、２８℃／　Ｎ　ｔで ２時間行った。得られたグリニヤール試薬の濃度は、４ミリモル／乾燥ＴｔｌＦ １０．０ｍｌであった。 実施例２のステロイド（２０５ｍｇ、０．５ミリモル）を２．０ｍｌの乾燥ＴＨ Ｆ／Ｎ２に懸濁し、−７９℃に冷却して、上記で合成したグリニヤール試薬４． ０ｍｌ　（１，６ミリ当量）をステロイド懸濁物／Ｎ２に５〜１０分かけて注射 器で添加した。反応を、−８０℃で１時間、次いで０〜ｂに１時間行った。反応 混合物をＣＨＣ１２で希釈した後、０℃で、ＩＮのＨＣＩにより反応を停止した 。 有機層を合わせて、水で３回、飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱 水して濾過・真空蒸発乾固した。粗生成物をＥｔＯＡｃから結晶化すると、１２ ４．５ｍｇの物質が得られた。融点＝２２８〜２３０℃。シリカゲルカラムに通 して７０３０のＣＩＣｌ３／アセトンで溶離することにより精製すると、単一ス ポットの物質が８３．Ｑｍｇの収量で得られた。 融点：２４１〜２４１．５℃。 元素分析： 計算値（Ｃ２６Ｈ３３０，Ｎ、！：　Ｌテ）　：　Ｃ，７Ｌ９１　；　Ｈ，目９ ｉＮ、３．４５ 実験値：Ｃ，７６，３・石　、　Ｈ，１１，２１ｉ；　Ｎ、　３．３５ＦＡＢ： 計算値（Ｃ２６Ｈ３ｍ　０３ＮとしＴ）：４０６；実験値：４０６ Ｂ、メトキシ基の分解 工程Ａの物質１１．７ｍｇ　（０，０３ミリモル）を、Ｎ２下で、５．０ｍ　ｌ の乾燥塩化メチレンに溶解した。その透明な溶液に一り９℃／　Ｎ　２で、Ｂ　 Ｂ　ｒ　３の１ミリモル／ｍｌＣＨ２ＣＩ　２溶液５０μｍを注射器により滴下 した。反応は、急速に攪拌しながら室温／　Ｎ　２で一夜行った。翌日、透明な 黄色の溶液を得た。反応混合物を０〜２℃に冷却し、水で反応停止を行って過剰 のＢ　Ｂ　ｒ　３を加水分解した。有機層を希水酸化ナトリウム溶液で３回、水 で３回、希ＭＣＩで３回、水で３回、飽和ＮａＣＩ溶液で３回洗浄した。有機層 をＭｇＳＯ４で脱水して、濾過・真空濃縮乾固した。粗生成物をＥｔＯＡｃから 結晶化すると、単一スポットの純粋な物質、すなわち１７β−（２−ヒドロキシ メチルベンゾイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンが７ ．０ｍｇ得られた。 ＦＡＢ　：計算値（Ｃ２ｓ　Ｌ（３１Ｎ　Ｏ２としＴ）：３９４；実験値：３９ ４ 実施例２９：１７β−（α−ヒドロキシベンジル）−４−アザ−５α−アンドロ スト−１−エン−３−オン１７β−ベンゾイル−４−アザ−５α−アンドロスト −１−エン−３−オン（実施例２のチオピリジルエステルおよび市販の臭化フェ ニルマグネシウムから、実施例５の方法と同様に合成して１７−ベンゾイル誘導 体を作り、ＥｔＯＡｃから結晶化する。融点・２９５〜２９６℃）５７０ｍｇを 無水イソプロパツール８０ｍ１に懸濁した。その懸濁物に、５００．０ｍｇのＮ 　ａ　Ｂ　Ｈ４を５回に分けて添加した。水素化物全部を添加して、２０．０ｍ ｌの乾燥Ｔ　ＨＦを注意深く添加すると、反応混合物が透明な溶液になった。反 応を室温／Ｎ２で一夜行った。反応を１ＮのＨＣＩにより注意深く停止し、Ｎ２ 下、室温でさらに１時間攪拌した。次いで、水で希釈し、ＣＨＣｌ３で３回抽出 した。有機層を合わせて、１１２０で３回、飽和ＮａＣ１溶液で３回洗浄し、Ｍ ｇＳＯ４で脱水した。濾過し、蒸発させると、４９５．０ｍｇの白色固体が得ら れた。 その組物質をＥｔＯＡｃから結晶化すると、３４９．５ｍｇの物質が得られた。 シリカゲルカラムを通して７０　：　３０のＣＨＣｌ３／アセトンで溶離するこ とによりさらに精製すると、標記化合物である単一スポットの物質が２２１ｍｇ 得られた。 融点、２９６〜２９７℃。 元素分析： 計算値（ｃ　２５Ｈ３３Ｎ　Ｏ２としテ）　：　ｃ、　７９．１７　；　Ｈ，８ ，７８；Ｎ、３．７０ 実験値：　Ｃ，７９，２４、Ｈ，８，８５，Ｎ、　３．４８ＦＡＢ：計算値（Ｃ ２５Ｈ３３Ｎ　Ｏ２として）：３８０゜実験値：３８０ 実施例３０：１７β−ヒドロキシメチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１− エン−３−オン ５−２−ピリジル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３ −オン（実施例２）５００．０ｍｇを室温／　Ｎ　２で、４０．０ｍｌの乾燥Ｔ ＨＦに溶解した。その溶液を−７８℃／　Ｎ　２に冷却し、水素化ジブチルアル ミニウムのＩＭＴＨＦ溶液５．５ｍｌを、急速に攪拌しながら、注射器でゆっく りその溶液に添加した。反応をＮ２下、−７６〜−７８℃で３０分間行った。温 度を徐々に室温に戻し、反応混合物を２．５時間／Ｎ２、保持した。次いで、０ 〜５℃で、２ＮのＭＣＩにより反応を停止し、ＣＨＣｌ３で希釈した。有機層を 分離し、Ｎ２０　（３回）、次いで飽和ＮａＣ１溶液で洗浄し、最後にＭｇＳＯ ４で脱水した。濾過し、有機層を真空蒸発させると、２１６．０ｍｇの粗生成物 が得られた。 その粗生成物を２０．０ｇのＥ、Ｍ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにか け、７０：３０のＣＨＣｌ３／アセトンで溶離した。 標記化合物である単一スポットの物質の収量は１２６．３ｍｇであった。融点・ ２７１〜２７１．５℃。 ＦＡＢ　：計算値（Ｃ＋９８２９０２　Ｎとして）：３０４；実験ｆｉｌ：　３ ０４ ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）により、上記構造の確認を行った。 実施例３１：１７β−ホルミル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３ −オン １００．０ｍｌ容の乾燥フラスコに、１．３ｍｌの塩化オキサリル（２ＭのＣＨ Ｃ１２溶液）を５０．０ｍｌの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２／Ｎ２とともに入れた。上記溶 液を一７８℃に冷却し、３３８μｌのＤＭＳＯをＮ２下で注射器により滴下した 。 混合物を一り８℃／　Ｎ　２で３０分間攪拌し、上記実施例１５で合成したアル コール、すなわち１７β−ヒドロキシメチル−４−アザ−５α〜アンドロスト− １−エン−３−オン２５６．９ｍｇの乾燥ＣＨ２Ｃ］　２／Ｎ２溶液１５．０ｍ ｌを注射器で添加した。反応を一り８℃／Ｎ２で１時間行った。−７８℃で１時 間後、１ｍｌの乾燥トリエチルアミンを急速に添加した。 攪拌しながらゆっくり室温／Ｎ２に上げ、得られた黄色溶液を５０．０ｍｌの冷 水中に注入した。有機層をＮ　ａ　ＨＣＯ３の飽和溶液、次いでＮａＣ１の飽和 溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を真空蒸発させると、１７２．４ｍ ｇの粗生成物が得られた。その粗生成物を６０．０ｇのシリカゲルカラムクロマ トグラフィーにかけ、７０：３０のＣＨＣｌ３／アセトンで溶離すると、単一ス ポットの物質が得られた。ＥｔＯＡｃから結晶化すると、標記化合物が３７．７ ｍｇ得られた。融点：２５８〜２５９℃。 実施例３２　：　１７β−（α−ヒドロキシベンジル）−４−アザ−５α−アン ドロスト−１−エン−３−オンのジアステレオマーの合成 上記実施例３１で合成したホルミル誘導体２６．３ｍｇをＮ２下で、７．０ｍｌ の乾燥Ｔ　ＨＦに溶解した。その溶液を一り８℃／　Ｎ　２に冷却し、臭化フェ ニルマグネシウム（オルトリッチ試薬）１３１μ＋　（０，３９３ミリ当量）の 乾燥ＴＴ（Ｆ溶液を注射器で滴下した。反応をＮ２下、−７８℃で１時間、次い て室温／　Ｎ　２でさらに１時間行った。 反応を、０〜５℃で、２．５ＮのＨＣＩにより停止した後、ＣＨＣｌ　で希釈し た。有機層を分離し、ＦＩ２０で３回、次いで飽和ＮａＣ１溶液で３回洗浄し、 ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過し、真空蒸発乾固すると、２８．６ｍｇの粗生成物 が得られた。ＮＭＲスペクトル分析およびＨＰＬＣのピーク高さから、この物質 はジアステレオマー異性体の１：１混合物であることがわかった。その粗生成物 を１μｍのテフロンフィルターにより濾過し、ＨＰ　Ｌ　Ｃ（Ｗｈｉ１ｍ＊ｎ　 Ｐｏ＋１口ｉ１１０カラム、溶離液ニア０・３０のＣＨＣｌ３／アセトン）によ り精製した。ＦＡＢマススペクトルによるＭ　＋１はどちらの異性体も同じであ り、３８０質量単位であった。早く溶離される方の異性体（融点：２８９〜２８ ９．５℃）をＥｔＯＡｃから結晶化すると、ＴＬＣ上で単一スポットを示した。 元素分析： 計算値（Ｃ２５Ｈ３３ＮＯ２・ｔ／４Ｈ２０としｒ）　：　Ｃ，７１１Ｊ９　； Ｈ，８，８１；　Ｎ、　３．６５ 実験ｍ　：　Ｃ，７１１１、ｎ、　８．６５．　Ｎ、　３．５８遅く溶離する方 の異性体（融点＝３００〜３０１℃）は、ＴＬＣ上で単一スポットを示した。Ｎ ＭＲ（ＣＤＣ１３）によれば、最初の異性体は、Ｃ−１８のＣＨ３（０，８９δ ）が、後の異性体のＣ−１８のＣＨ３（０，６９δ）と比較して遮蔽が除かれて いた。最初の異性体のベンジル基の陽子も、４．５δ対４．９５６で遮蔽が除か れていた。Ｃ−１のオレフィン陽子は、最初の異性体に対して、６．８１δ対６ ．６２δで遮蔽除去効果を示した。上記データから、二つの異性体の物性ははっ きり異なることがわかった。 第３章 実施例１ ４−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）フェノキシ）酪酸の合 成 工程Ａ：４−（２−ニトロフェノキシ）酪酸エチル（１）２−　二）　０７　エ ノール（１，４ｇ、１０ｍＭ）および４−ブロモ酪酸エチル（２，１ｇ、１．５ ７ｍ１．１１ｍＭ）の乾燥アセトン３５ｍ１における溶液を攪拌し、これに、無 水炭酸カリウム粉末２ｇ　（１４，５ｍＭ）を添加する。得られた着色混合物を 窒素雰囲気下で静かに還流しながら、フェノールアニオンによる着色が消えるま で加熱すると、黄色の混合物が残る。 その混合物を冷却・濾過して濃縮すると、油状物が得られ、これをフラッシュク ロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル／ヘキサンまたは塩化メチ レン）にかけると、２．４ｇ（９６％収率）の標記化合物（３）が油状液体とし て得られる。上記の例における２−ニトロフェノールの代わりに置換。 −ニトロフェノールを使用すると、対応する置換２−ニトロフェノキシブチレー トが得られる。同様に、４−ブロモ酪酸エチルを他のハロエステルで置き換える と、対応する２−ニトロフェノキシアルカノエートが得られる。 工程Ｂ：４−（２−アミノフェノキシ）酪酸エチル（ｉ）５％のパラジウム／炭 素２００ｍｇを含む旦（１，２７ｇ。 ５．０ｍＭ）の酢酸エチル１５ｍ１における溶液の反応を、水素雰囲気（４０ｐ １・ｉｇ）中、室温で、水素吸収が止まるまで行う。次いで、混合“物を濾過し 、真空濃縮すると、１．０＋ｇの（±）が油状／低融点固体として得られる。 工程Ｃ：１２−（イソプロピルチオ）ドデカン酸（６）：１２−ブロモドデカン 酸（５）（０，５５８ｇ、２．０ｍＭ）とイソプロピルチオール酸ナトリウム（ １，１ｇ、１１．２ｍＭ）との混合物を１．２−ジメトキシエタン（５０ｍｌ） 中で、脱気しくＮ２）、８５℃（浴温）に加熱し、この温度で７２時間保持した 。混合物を冷却して濾過し、固体を集めて水に溶解し、濾過した。溶液を攪拌し て希塩酸で酸性にし、熟成・濾過して、固体を充分水洗し、脱水乾燥した。旦の 物質（０，５４ｇ）が白色固体として得られた。 上記の例における１２−ブロモドデカン酸の代わりに他のハロー酸を使用すると 、対応する（イソプロピルチオ）−酸が得られる。 同様に、上記の例におけるイソプロピルチオール酸ナトリウムの代わりに他のメ ルカプタンの塩を使用すると、対応する（アルキルチオ）アルカン酸が得られる 。 この方法により得られる酸の代表例を以下に挙げるが、これらに限定されない。 ８−（イソプロピルチオ）オクタン酸、１０−（イソプロピルチオ）デカン酸、 １０−（エチルチオ）デカン酸、 １ｌ−（ｔ−ブチルチオ）ウンデカン酸、欠 １４−（ｎ−プロピルチオ）テトラゾ乎ン酸、９−（メチルチオ）ノナン酸 工程Ｄ　：　４−（２−（１２−（イソプロピルチオ）ドデカノイ（０，２７４ ｇ、１．０ｍＭ）の乾燥塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、室温で４−ジメチル アミノピリジン（０，１２２ｇ。 １　０ｍＭ）を添加し、次いで、１分以内にＮ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカル ボジイミド（０，２２ｇ、１．０６ｍＭ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を添加 し、塩化メチレン（３Ｎ１ｍｌ）ですすいだ。２日後、混合物を濾過して真空濃 縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけて１５〜２０％ の酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、物質７（０，２２ｇ）が油状物として得 られた。この物質は、短時間で容易に固化した。 工程Ｅ　：　４−　（２−（１２−（イソプロピルチオ）ドデカノイルアミノ） フェノキシ）酪酸（ｆｌ） エステル（７）（０，１２４ｇ、０．２５８ｍＭ）のメタノール（１０ｍｌ）溶 液を攪拌し、窒素雰囲気下、室温で２．５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０，６ｍ １）により処理した。 メタノール（２Ｎ２ｍｌ）を使用してその混合物を透明にし、ＴＬＣ分析で残留 エステルがなくなるまで反応を続けた。濾過した混合物を真空濃縮し、得られた 残渣を水（３０ｍｌ）とともに攪拌した。熟成後、混合物を濾過した。ケーキ状 物はその物質のナトリウム塩であり（１００ｍｇ）、瀘嫂を攪拌して希塩酸で酸 性にし、熟成・濾過・水洗して脱水乾燥すると物質旦（０，０２ｇ）が白色固体 として得られた。融点：８２〜８４℃（６６℃から軟化）。 旦を工程Ｊ　のようにＮ　ａ　Ｉ　Ｏ４で処理すると、対応するスルホキシドが 得られ、旦を工程Ｊｂのようにｍ−クロロ過安息香酸で処理すると対応するスル ホンが得られる。 工ｆｆ１Ｆ　：　４−　（２−（１２−（イソプロピルチオ）ドデカノイルアミ ノ）フェノキシ）ブチルアミド（旦）（７）（２０ｍｇ、ｏ、０４１ｍＭ）のメ タノール（１０ｍｌ）溶液を攪拌してアンモニアで飽和したメタノール（５ｍｌ ）を添加し、その混合物に栓をして、ＴＬＣ分析により（′Ｌ）がほとんど、ま たは全くなくなるまで室温で攪拌する。反応混合物を濃縮し、分取薄層クロマト グラフィー（シリカゲル、溶離剤・３％のメタノール／塩化メチレン）にかける と物質旦（ＬＬｍｇ）が螺状固体として得られる。 工程Ｇ：４−（２−アミノフェニルチオ）酪酸エチル（１よ）２−アミノチオフ ェノール（１０）（１，２５ｇ、１０ｍＭ）および４−ブロモ酪酸エチル（２， １４ｇ、１１ｍＭ）の乾燥１．２−ジメトキシエタン４０ｍ１における脱気（Ｎ ２）溶液を攪拌して固体の無水炭酸カリウム粉末８．３ｇを添加し、得られた混 合物を窒素下で３回脱気し、ＴＬＣ分析が反応の完了を示すまで室温で攪拌する 。次いで、濾過した混合物を濃縮し、残漬をシリカゲル（８５ｇ）のフラッシュ クロマトグラフィーにかけ、１５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、１． ８ｇの（１↓）が淡黄褐色の油状物として得られる。 工程Ｈ：　４−　（２＝　（１０−（イソプロピルチオ）デカノイル工程りの条 件と同様に反応させると、標記化合物１スが得られる。 工程■：　４−　（２−（１０−（イソプロピルチオ）デカノイル工程Ｊ・４− （２−（１１−（エチルスルフィニル）ウンデカノイルアミノ）フェノキシ）酪 酸 反応を受けるエステルまたは酸を適当な溶媒（例えば、アセトン／水）中でメタ 過ヨウ素酸ナトリウムにより処理する（工程Ｊ　）と、対応するスルホキシドが 得られる。ｍ−クロロ過安息香酸で処理する（工程Ｊ、）と、対応するスルホン が得られる。例えば、４−　（２−（１１−（エチルチオ）ウンデカノ０．１ｍ Ｍ）／アセトン（１０ｍｌ）を、室温で、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（０，０７ ２ｇ、０．３３ｍＭ）／水（２ｍｌ）上記で一般的に記載した本発明の新規化合 物の合成法を、以下の実施例でさらに説明するが、本発明は以下の実施例に限定 されない。 実施例１：４−　（２−（１１−カルボキシウンデシルオキシ）工程Ａ：４−＜ ２−ベンジルオキシフェノキシ）酪酸エチルおよび４−ブロモ酪酸エチル（２） （５，６ｇ、２８．７ｍＭ）の乾燥アセトン１００ｍ１における溶液を攪拌し、 これに、無水炭酸カリウム粉末６．０ｇ　（４４ｍＭ）を添加する。得られた混 合物を窒素雰囲気下で還流しながら、ＴＬＣ分析により出発物質のフェノールが なくなるまで加熱した。その混合物を濾過して濃縮し、フラッシュクロマトグラ フィー（シリカゲル、溶離剤・１５％の酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、３ ．０ｇの物質（旦）が透明な油状物として得られた。 上記工程における４−ブロモ酪酸エチルを他のハロエステルで置き換えると、対 応するエーテル−エステルが得られる。同様に、上記フェノールを他の置換２− ベンジルオキシフェノールで置き換えると、対応する２−置換エーテルが得られ る。２−ベンジルオキシフェノールを２−ベンジルオキシ−または２−ベンジル チオ−チオフェノールで置き換えると、対応するチオエーテル−エステルが得ら れる。 ｍｌ）、氷酢酸（７滴）および１０％のパラジウム／炭素（０，７ｇ）の混合物 を、水素雰囲気（４０ｐｓｉｇ）中、室温で、水素吸収が止まるまで反応させる 。次いで、混合物を濾過して濃縮すると、物質（Ａ、）が油状物として得られた 。 工程Ｃ：　４−　（２−１１−（カルボメトキシ）ウンデシルオキデカン酸メチ ル（５）（０，３２ｇ、１．１ｍＭ）を工程Ａのように炭酸カリウム／アセトン と反応させると、物質６（０，３ｇ）が無色の油状物として得られた。 上記工程における１２−ブロモドデカン酸メチルの代わりに他のハロエステルを 使用すると、対応するジエステルが得られる。 工程Ｄ：４−　（２−（１１−カルボキシウンデシルオキシ）フ（０，１０２ｇ 、０．２３ｍＭ）の溶液を攪拌して２．５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０゜５５ ｍ１，１．３７ｍＭ）を滴下し、得られた混合物にメタノール（２ｍｌ）をさら に添加して透明にした。ＴＬＣ分析（氷酢酸（４滴）を含むメタノールの２％塩 化メチレン（１０ｍｌ）溶液）によりモノ−またはジエステルがなくなったとき 、メタノールを真空除去し、残渣を水（１０ｍｌ）とともに攪拌した。その溶液 を濾過し、２Ｎの塩酸で酸性にした。得られた析出物を濾過して水洗し、脱水乾 燥すると、物質ヱ（８８ｍｇ）が白色固体として得られた。融点＝９５℃で崩壊 し％Ｌｌ−０５℃で完全に溶融。（未補正：Ａ、０゜５ｐｅａｃ＠ｔ　ＩＩｌ　 ５ＩＢｅ　・）　ｏ元素分析：肚算値（Ｃ２２Ｈ３４”６として）　：　Ｃ，５ Ｌ９８　、８．８．６９実験値：　Ｃ，６７，３２；　Ｈ，８，４５化合物（↓ ）〜（工）のＮＭＲおよびマススペクトルデータは全て、指定の分子構造と一致 した。 ４−　（２−（１１−カルボキシウンデシルオキシ）フェニルスルフィニル）酪 酸（，７Ｂ） 反応を受ける千オニーチル、例えばフローシートＣの化合物７Ａ（エステルまた は酸）を適当な溶媒（例えば、アセトン／水）中でメタ過ヨウ素酸ナトリウムに より処理すると、対応するスルホキシドが得られる。同様に、反応を受けるチオ エーテルをｍ−クロロ過安息香酸と反応させると、対応するスルホンが得られる 。例えば、４−　（２−（１１−カルボキシランデシ／アセトン（２５ｍｌ）を 、室温で、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（０，７２ｇ、３．３ｍＭ）／水と反応さ せルト、標記ノスルホキシドＬ１が得られる。さらに、同じ出発物質の塩化メチ レン溶液を過剰のｍ−クロロ過安息香酸と反応させると、対応するスルホンが得 られる。 化合物（且）〜（１準）のＮＭＲおよびマススペクトルデータは全て、衛定の分 子構造と一致した。 実施例１・４−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）フェノキシ ）酪酸の合成 ４−ブロモ酪酸エチル（２，１ｇ、１．５７ｍ１．１１ｍＭ）の乾燥アセトン３ ５ｍ１における溶液を攪拌し、これに、無水炭酸カリウム粉末２ｇ　（１４，５ ｍＭ）を添加する。得られた着色混合物を窒素雰囲気下で静かに還流しながら、 フェノールアニオンによる着色が消えるまで加熱すると、黄色の混合物が残る。 その混合物を冷却・濾過して濃縮すると油状物が得られ、これを７ラソシユクロ マトグラフイー（ンリカゲル、溶離剤　酢酸エチル／ヘキサンまたは塩化メチレ ン）にかけると、２．４ｇ（９６％収率）の標記化合物（旦）が油状液体として ｇ＋　５．０ｍＭ）の酢酸エチル１５ｍ１における溶液の反応を、水素雰囲気（ ４０ｐｓｉｇ）中、室温で、水素吸収が止まるまで行う。次いで、混合物を濾過 し、真空濃縮すると、１．０＋を、ＯＢ、　Ｓｙ＋＋、　Ｃｏ１１．　Ｖ＋１． 　ＩＩｌ、　ｐ、６３５と同様の方法で、水酸化バリウム８水和物（１９，２ｇ 、０．０６Ｍ）のメタノール（２４０ｍｌ）溶液と反応させると、２４．８ｇ＋ ７）（６）が白色固体として得られる。 工程Ｄ＝ニドデカンジオンモノメチルエステル−酸クロライトル（１２，１ｍｌ 、０．１６６Ｍ）の混合物を５時間還流し、過剰の塩化チオニルを真空除去して 、塩化チオニルがな（なるまで残留酸クロライドを乾燥ベンゼンに繰り返し溶解 し、濃縮工程Ｅ：４−　（２−（１１−カルボメトキシウンデカノイルアチルア ミン（１，２ｍ１）の乾燥エーテル（４０ｍｌ）における溶液を攪拌、氷冷し、 約４分かけて酸クロライド（：Ｌ）（１，０４ｇ、４．６ｍＭ）の乾燥エーテル （２０ｍｌ）溶液を滴下する。得られた混合物を、冷却下で２０分間、次いで室 温で一夜攪拌する。トリエチルアミン塩酸塩を濾別した後、エーテル濾液を真空 濃縮し、残渣をシリカゲル（８２ｇ）のカラムクロマトグラフィーにかけて２０ ％の酢酸エチル／ヘキサンにより溶離すると、１　４９ｇ　（８５％）の（旦） が螺状の固体として得られる。 上記の反応におけるエーテル／トリエチルアミンを塩化メチレン／ピリジンで置 き換えても同様の結果が得られる。また、駿（旦）を通常のカップリング剤（ジ シクロへキシルカルボジイミド／Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど）を使用 して同じアミンと直接カップリングさせても同一の化合物が合成される。 工程Ｆ　：４−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）ｍｌ）溶液 を攪拌し、これに水１ｍｌを添加し、次いで２．５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（ ４，０ｍ１）を滴下する。反応フラスコの壁を１０ｍ１のメタノールで洗い流し 、混合物を窒素雰囲気下、ＴＬＣ分析によりエステル（モノ−またはジー）がな くなるまで攪拌した。メタノールを真空除去し、残渣を１００ｍ１の水に溶かし 、攪拌して溶液にする。濾過して（２０ｍｌの水で洗浄）、濾液を攪拌し、２Ｎ の塩酸を滴下して酸性にする。得られた析出物を濾過し、充分な水で洗浄して脱 水乾燥すると、０．８７ｇ　（９６％）の（旦）がチョーク状の白色固体として 得られた。ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：４滴の氷酢酸を含むメタノール中の２ ％塩化メチレン溶液１０ｍ１）で分析すると、その化合物は一成分であった。融 点＝１２８．５〜１３０℃（未補正）。 微量分析。 計算値・Ｃ，６４，８４；　Ｈ，８，１６；　Ｎ、　３．４４実験値：　Ｃ，６ ４，９０；　Ｈ，８１４；　Ｎ、　３．３３工程Ｇ・４−（２−アミノ−３−メ チルフェニルチオ）酪酸工および４−ブロモ酪酸エチル（２，１４ｇ、１１ｍＭ ）の乾燥１．２−ジメトキシエタン４０ｍ１における溶液を攪拌・脱気（Ｎ２） して、固体の無水炭酸カリウム粉末８．３ｇを添加する。得られた混合物を窒素 下で３回脱気し、室温で、ＴＬＣ分析が反応の完了を示すまで攪拌する。次いで 、混合物を濾過・濃縮し、残渣をシリカゲル（８５ｇ）のフラッシュクロマトグ ラフィーにかけて１５％の酢酸エチル／ヘキサンにより溶離すると、１．８ｇの （１よ）が淡黄褐色の油状物として得られる。 工程）１・４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）ル化し、得ら れたジエステル（４−（２−（１１−カルボメトを工程Ｆと同様に工程Ｉで加水 分解すると、標記化合物１３が得られる。融点＋１１３．５〜１１５℃。 さらに、この系列の下記代表化合物も上記で概説した方法により合成した。 １４）４−（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、融点 ：１２１．５〜１２４．５℃。 １５）４−（２−（１０−カルボキシデカノイルアミノ）フェノキシ）酪酸、融 点：１１０〜１１１．５℃。 １６）４−　（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）フェノキシ）酪酸 、融点：１１６〜１１９℃。 １７）４−　（２−（１３−カルボキシトリデカノイルアミノ）フェノキシ）酪 酸、融点　１２８〜１２９．５℃。 １８）４−　（２−（１５−カルボキシペンタデカノイルアミノ）フェノキシ） 酪酸、融点：１２１〜１２５℃。 １９）５−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）フェノキシ）吉草 酸、融点：１１２〜１１３．５℃。 ２０）４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）−３−メチルフェ ノキシ）酪酸、融点：１３４．５〜１３６゜５℃。 ２１）４−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）−４−メチルフ ェノキシ）酪酸、融点：９９．５〜１００．５℃。 λ２）４−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）−５−メチルフ ェノキシ）酪酸、融点：１０９．５〜１１３℃。 とじて得られる。 ５．０ｍＭ）の無水アンモニアで飽和したエタノール（２５ｍｌ）溶液を、水素 雰囲気（４０ｐｓｉ）下、ラネーニッケル（２ｇ）とともに、出発物質のニトロ 化合物がなくなったことがＴ　Ｌ　Ｃ分析で示されるまで攪拌する。混合物を濾 過し、無水窒素を吹き込むことにより過剰のアンモニアを除く。エタノールを室 温で真空蒸留により除去すると、１．０ｇの標記化合物（２４）が濃く着色した クラストとして得られ、これは、次の反応でそのまま使用した。また、この化合 物は、触媒としてパラジウム／炭素を使用し、エタノールまたは酢酸エチル中で 注意深く還元することによっても得られるが、監視しないと、わずかに還元過剰 になＬ可能性がある。 工程Ｌ：Ｎ−トリフルオロアセチル　２−ペンジルオキシアニ（３０ｍｌ）溶液 を攪拌して無水炭酸ナトリウム（６，０ｇ。 ５７ｍＭ）を添加し、得られた混合物を氷水浴で冷却する。トリフルオロ酢酸無 水物（１，５ｍ　ｌ、１０．６ｍＭ）をこの冷混合物に２分かけて滴下すると、 色が黄色がかった赤色に変わる。２時間後、冷却浴を取り外し、混合物を室温で 一夜攪拌する。濾過後、濾液を真空濃縮して空気を入れると、１．３ｇの標記化 合物（２５）が淡黄褐色（縁の周りは若干赤褐色である）のクラストとして得ら れる。 （０，２５ｍ１，４．０ｍＭ）および無水アセトン（５，０ｍ１）の溶液を充分 攪拌して、予め５９℃に加熱した油浴にセットし、２分間保持した。無水水酸化 カリウム粉末（０，２２５ｇ、４．０ｍＭ）を−変に添加し、浴温を６５℃にト げた。Ｋ　ＯＨの凝集が若干認められる。さらに１５分後、反応混合物を油浴か ら取り出し、冷却して、揮発性物質を除去する。得られたＮ−メチル−Ｎ−）リ フルオロアセチル−２−ベンジルオキシアニリン（２６）の残渣に、攪拌しなが らメタノール（７ｍｌ）を添加し、次いで、水（１ｍｌ）およびメタノール（２ ｍｌ）を添加して側壁を洗い流す。室温で一夜攪拌した後、メタノールを真空除 去し、エーテルおよび水に分配された残渣を分離し、有機層をさらに水、飽和塩 化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。エーテル溶液を濾過し て濃縮すると、標記化合物（２７）　（０，２１２ｇ）が油状物として得られる 。ＮＭＲ％ＭＳおよびＴＬＣにより、ジメチル化合物は、たとえ存在してもわず かであることがわかる。 工程ＮＵＮ−（１１−（カルボメトキシ）ウンデカノイル）−１，０ｍＭ）の乾 燥塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を水冷・攪拌し、塩化メチレン（５ｍｌ）に溶 解した（７）（０，２７ｇ。 １．０３ｍＭ）を１分かけて滴下する（若干の塩化メチレンを洗浄液として使用 ）。混合物を冷却下で３０分間攪拌した後、室温で攪拌して反応を完結する。反 応混合物をＩＮのＨＣＩで１回洗浄し、脱水（Ｎ　ａ　Ｓ　Ｏ４）　して濾過し た。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：２０ ％の酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、標記化合物（２８）　（０，３３ｇ） が無色の油状物として得られる。 工程Ｏ・Ｎ−（１１−（カルボメトキン）ウンデカノイル）−（０，ｌ１ｇ、０ ．２５ｍＭ）のメタノール（１１ｍｌ）溶液を４０ｐｓ　ｉの水素雰囲気下で、 （Ｖ）がなくなる（ＴＬＣ分析）まで攪拌する。溶液を濾過して真空濃縮すると 、標記化合物（２９）が得られ、これを工程Ｐで直ちに使用した。 工程Ｐ　：　４−　（２−Ｎ−（１１−カルポメトキシウンデカノイ酪酸エチル （０，１１５ｍ１，０．８０ｍＭ）の無水アセトン（１０ｍｌ）溶液を攪拌して 無水炭酸カリウム粉末（０，４５ｇ、３．２ｍＭ）を添加し、得られた混合物を 窒素雰囲気下で静かに還流しながら２４時間加熱する。混合物を冷却・濾過・濃 縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｍｆｌｌｌｉｌＩ　 ：　２０％の酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、標記化合物（３０）（８０ｍ ｇ）が無色の油状物として得られる。 工程０　：　４−　（２−Ｎ−（１１−カルボキシウンデカノイル）メチル類似 体（上記工程Ｆ）と同様に加水分解し、酸性化した後に得られる油状物を塩化メ チレンで抽出すると、標記化合物（３１）（５１ｍｇ）が無色の油状物として得 られる。 工１１Ｒ：４−　（２−（１１−ブロモウンデカノイルアミノ）フカン酸（２， ６５ｇ、１０ｍＭ）の無水塩化メチレン（９０ｍｌ）溶液に４−（ジメチルアミ ノ）ピリジン（１，２２ｇ。 １０ｍＭ）　、次いでＮ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド（２，３ｇ 、１１ｍＭ）を添加する（４ｘ５ｍｌの塩化メチレンで洗浄）。ジシクロヘキシ ル尿素（Ｄ　ＣＵ）が４分以内に析出し始める。ＴＬＣ分析が反応の完了を示し たら、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、残渣をエーテルで抽出する。エーテ ル抽出物を合わせてＩＮの塩酸で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、 脱水（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）・濃縮して得られた残渣をエーテルおよび塩化メ チレンにより交互に攪拌・濾過・濃縮を行って全てのＤＣＵを除去する。最終溶 液を濃縮すると、標記化合物（３２）　（２，３５ｇ）が油状物として得られ、 これは容易に螺状の固体になる。 初期の実験でカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤、２０％の酢酸エ チル／ヘキサン）による精製を行ったときには、著しく低い収率で不純物質が得 られた。 工程Ｓ　：　１０−　（Ｎ−（（２−（３−カルボエトキシ）プロピルオキシ） フェニル）カルボキサミド）デシルホスホン酸ジエスファイト（ＴＥＰ）（０， ３ｍ　ｌ）の混合物を攪拌し、窒素雰囲気下、１８０℃（浴温）で８時間加熱す る。冷却し、過剰のＴＥＰを真空除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、溶離剤；酢酸エチル）にかけると物質（３３）（０，１３ｇ）が 無色透明な油状物として得られる。 （１，Ｃ，Ｓ、　Ｃｈｅｔ　Ｃｏｗｓ、　ｐ、７３９　（１９７９）の方法）を 使用して分解すると、１０−　（Ｎ−（（２−（３−カルボエトキシ）プロピル オキシ）フェニル）カルボキサミド）デシルホスホン酸（３４）が得られる。 工程Ｕ： （３４）を上記工程Ｆの方法によりさらに加水分解すると、対応する二酸の１０ −　（Ｎ−（（２−（３−カルボキシ）プロピルオキシ）フェニル）カルボキサ ミド）デシルホスホン酸（３５）が得られる。 工程Ｖ：臭化１０−　（Ｎ−（、（２−（３−カルボエトキシ）プロピルオキシ ）フェニル）カルボキサミド）デカンイソチオウｍｌ）溶液を攪拌し、工程Ｗと 同様の条件下でチオ尿素（０，０１０ｇ、０．１３ｍＭ）と反応させる。反応混 合物を濃縮すると、標記化合物（３６）（少量のチオ尿素が混じっている。）が 得られ、放置すると、結晶サークル中でゆっくり固化する。乾燥クロロホルムと ともに攪拌し、濾過・濃縮すると該物質が粘稠な蝋として得られる。 工程Ｗ：　１０−　（Ｎ−（（２−（３−カルボエトキシ）プロピルオキシ）フ ェニル）カルボキサミド）デカンチオ硫酸ナトリウム（３７） （３２）（０，０４７ｇ、０．１ｍＭ）　のエタノール（２，０ｍ１）溶液を攪 拌し、水（ゆっくり１０滴）、次いでチオ硫酸ナトリウム（０，０３５ｇ、０． １４ｍＭ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下、油浴（浴温は約９０℃）中で 、出発物質のブロモ化合物がなくなったことがＴＬＣ分析により示されるまで加 熱する。混合物を冷却し、濃縮してエタノールおよび水を除去すると、白色のク ラストが得られる。このクラストをクロロホルムで抽出し、濾過して無機物を除 くと、物質（３７）（４９ｍｇ）がグレーズとして得られ、これは時間とともに 螺状の固体になる。この物質の水溶性はかなり大きい。 （３１ラー）または（ｌユ）を１．　Ｓ、　Ｓ−・ｖｔｌｌ　ｅｌ　＊１．、］ 、　Ｏｒｂ。 Ｃｋｔｍ、　Ｈ，（１９６２１２Ｈ３またはＣ，Ｚｉｅ＠Ｉｔｔ　ｔｌ　ｓｌ　 １．　Ｏｒｂ。 Ｃｈｅｗ、（１９５１）　８１と類似の方法１こより酸化すると、対応するスル ホン酸（３８）が得られる。 工程Ｘ：４−（２−ニトロピリド−３−イルオキシ）酪酸エチル（４０） この化合物は、上記工程Ａの方法により、４−ブロモ酪酸エチルスおよび２−ニ トロ−３−ビリジノール（３９）から合成した。フラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、溶離剤：１．５％のメタノール／塩化メチレン）にかけた後、そ の物質のエーテル溶液を希重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して痕跡量の出発物質フ ェノールを除去する必要があった。物質（±１）は、７６％収率で、淡黄色の油 状物として得られた。 工程Ｙ・４−（２−アミノピリド−３−イルオキシ）酪酸エチられた。 工程Ｚ：４−（２−（１１−カルボメトキシウンデカノイルアミノ）ピリド−３ −イルオキシ）酪酸エチル（４２）（±１）及び（工）を上記工程Ｅの方法と同 様に反応させると、標記化合物（ｔｌ）が得られる。加水分解すると、対応する 二酸の４−　（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）ピリド−３−イ ルオキシ）酪酸（４３）が得られる。 工程ＡＡ　：　Ｎ−（１１−カルボメトキシウンデカノイル）−２−ヒドロキシ アニリン（４４） ２−アミノフェノール（０，２４ｇ、２．２ｍＭ）の無水塩化メチレン（２５ｍ ｌ）溶液を攪拌して乾燥ピリジン（０，６６ｍ１）を添加し、混合物を氷水浴中 で冷却した。 （７）（０，５２５１，２，０ｍＭ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を１分かけ て添加しく２　Ｘ　１．　５ｍ　ｌの塩化メチレンで洗浄）、混合物を冷却、攪 拌した。３０分後、氷水浴を取り外した。室温で一夜攪拌後、混合物を濾過し、 溶媒を真空除去して残渣を排気し、痕跡量の全てのピリジンを除去した。物質（ ±４）を次の工程にそのまま使用した。 工程ＢＢ　：　４−　（２−（１１−カルボメトキシウンデカノイルアミノ）フ ェノキシ）ブチロニトリル（４５）工程ｃｃ　：　４−　（２−（１１−カルボ メトキシウンデカノイルｍｌ）溶液を攪拌して活性二酸化マグネシウム（１００ ｍｇ）を添加し、得られた懸濁物を室温で栓をして攪拌する。２．３日後、さら に若干の塩化メチレンおよび二酸化マグネシウム（１００ｍｇ）を添加し、反応 を続ける。これをもう１回繰り返す。ＴＬＣ分析によりニトリルがなくなったこ とが示されたら混合物を濾過し、触媒を新しい塩化メチレンで充分洗浄して濾液 を濃縮し、標記化合物（±１）を螺状の固体として得る。 上記で新しく単離し、精製した化合物のＮＭＲおよびマススペクトルは、指定の 化学構造と一致した。融点は全てＡ、０゜５ｐｅｎｃｅ＋　ｈｏｔ　＋Ｉｔｇｅ を採用し、未補正である。 第４章 実施例１：１７β−ベンゾイル−アンドロスト−３，５−ジエン−３−カルボン 酸 １７β−カルボメトキシ−アンドロスト−３，５−ジエン−３−保護カルボン酸 を、標準的なグリニヤール条件下、例えばＴＨＦ中で、臭化フェニルマグネシウ ムと反応させて標記化合物を合成する。標準的方法で処理すると、標記化合物が 得られる。融点・２２２〜２２５℃。 参考例Ｌ：４−（４−イソブチルベンジルオキシ）−２，３−ジメチルベンズア ルデヒドの合成 ４−ヒドロキシ−２，３−）メチルベンズアルデヒド（２２０ｍｇ）、臭化４− イソブチルベンジル（３４１ｍｇ）、炭酸カリウム（１，３８ｇ）およびエチル メチルケトン（１０ｍｌ）の混合物を６時間還流した。冷却後、反応混合物を酢 酸エチルで希釈し、その溶液を希塩酸、水で順次洗浄し、脱水・蒸発させた。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：　Ｅ’ｔＯＡｃ＝１０　 ：　１）により精製すると、下記の物性を有する標記化合物（３８３ｍｇ）が得 られた。 ＴＬＣ：ＲｆＯ，４８＜ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）；ＮＭＲ：δ７．６４ 　（ＩＨ，ｄｌ、７．３２　（ＩＨ，ｄ）。 ７．１６　（Ｉｌｌ、ｄ）、５．１２　（２Ｈ，ｓ）、２．６０　（３）１．ｓ ）、２．４８　（２１１，ｄ）、２．２４　（３１（、ｓ）。 １．９４−１．８０　（ＩＩＩ、ｍ）、０．９０　（６Ｈ，ｄ）。 参考例２：４−（４−イソブチルベンジルオキシ）−２，３−ジメチル安息香酸 の合成 参考例１で合成したアルデヒド（３８０ｍｇ）のアセトン（５ｍｌ）溶液を水冷 した。その溶液に、ジョーン試薬（２，６７Ｎ、２ｍ１）を滴下し、放置した。 溶液を室温で１５時間攪拌した。反応を、イソプロピルアルコールの添加により 停止した。析出した結晶をヘキサンで洗浄し、脱水してシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ）で精製すると、下記の物性を有する標記 化合物（’３２’８　ｍ　ｇ　）が得られた。 ＴＬＣ：Ｒｆｏ、３６　（ヘキサン：　Ｅ　ｔＯＡｃ＝２　：　１）；ＮＭＲ： δ７．８０　（ＬＨ，ｄ）、７．３３　（ＩＩＩ、ｄ）。 ７．１５　（ＩＨ，ｄ）、６．９０　（ＩＨ，ｄ）、５．０９　（２Ｈ，ｓ）、 ２．５８　（３Ｈ，ｓ）、２．４８　（２Ｈ，ｄ）。 ２．２６　（３ｔｉ、ｓ）、Ｑ、９１　（６Ｈ，ｄ）。 参考例３　：ｌ−［２−［４−（４−イソブチルベンジルオキシ）−２，３−ジ メチルベンゾイルアミノ］フエンキシ〕ブタン酸エチルエステルの合成 塩化オキサリル（２ｍ’ｌ）を参考例２で合成したカルボン酸（３２５ｍｇ）の 塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に滴下した。その溶液を１時間攪拌し、蒸発させた 。４−（２−アミノフェノキシ）ブタン酸エチル（２３２ｍｇ）、ピリジン（１ ｍｌ）および塩化メチレン（１５ｍ　ｌ　）の混合物を水冷して上記溶液を滴下 した。その混合物を同じ温度で３０分間、室温で１時間攪拌した。反応溶液を水 で洗浄し、脱水・蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ キサン・ＥｔＯＡｃ＝５・１）で精製すると、下記の物性を有する標記化合物（ ３８３ｍｇ）が得られた。 丁１、Ｃ：Ｒｆｏ、５（ヘキサン：Ｅｔ０八ｃへ３・１）。 ＮＭＲ−６８，５８−８，４８（ＩＨ，ｍ）、８．０５　（ＬＨ。 ｓ）、７．３４　（ＬＩＴ、ｄ）、７．１６　（ｉｌｌ、ｄ）。 ７．０８−６．９６　（２Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．８０　（２Ｈ。 ｍ）、５．０７　（２１１，ｓ）、４．１４−３．９６　（４Ｈ。 ｍ）、２．４９　（２ｔＴ、ｄ）、２．４４　（３１１，ｓ）。 １．１８　（３１１，ｔ）、０．９１　（６１ｔ、ｄ）。 参考例４　：　４−　（２−（４−（４−イソブチルベンジルオキシ）−２，３ −ジメチルベンゾイルアミノ〕フエンキシ〕ブタン酸の合成 １Ｎの水酸化リチウム水溶液（３ｍｌ）を、参考例３で合成したエステル（３８ ０ｍｇ）のジメトキシエタン（８ｍｌ）溶液に添加した。その混合物を５０℃で ３０分間攪拌した。反応後、その溶液を希塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した 。抽出物を脱水して蒸発させた。得られた残渣をヘキサンから再結晶させると、 下記の物性を有する標記化合物（３１７ｍｇ）が得られた。 ＴＬＣ：Ｒｆｏ、２６　（、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１　：１）；融点＝１４３ ℃ 参考例５： 参考例１．２．３および４と同様の方法により、下記構造式を有する化合物：　 ４−　（２−（４−［１−（４−イソブチルフェニル）エトキシ）−２，３−ジ メチルベンゾイルアミノ］フエンキシ〕ブタン酸を合成した。 ［式中、Ｒ２は Ｒｆ値：０．３７（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１＋１）マススペクトル：ｍ／ｚ　 ５０３．３４５参考例６　：　（−）　−４−（２−（４−（１−（４−イソブ チルフェニル）エトキシ）−２，３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フエンキシ〕 ブタン酸 上記参考例５で合成した化合物（４０３ｍｇ）およびシンコニジン（２，３６ｇ ）を、加熱しながらアセトン（７０ｍｌ）に溶解した。その溶液を放置すると白 色結晶が得られた。結晶を濾取し、アセトンから４回再結晶して精製した。得ら れた白色結晶をクロロホルムに溶解した。その溶液を希塩酸で洗浄した。油層を 水で洗浄し、脱水して蒸発させると、下記の物性を有する標記化合物が得られた 。 外観：白色結晶 旋光度：　（α）Ｄ＝−３９，６°　（ｃ　＝　１　、ＣＨＣＩ　３　）参考例 ７　：　（−）−４−（２−（４−（１−（４−インブチルフェニル）エトキシ ）−２，３−ジメチルベンゾイルアミノ）フェノキシ）ブタン１曽のナトリウム 塩参考例６で合成した化合物をメタノールに溶解した。当モル量の水酸化ナトリ ウム水溶液を添加し、蒸発させると、下記の物性を有する標記化合物が得られた 。 ■Ｒニジ３０５０，１７５０．１５８０，１５６０．１５１０゜１４４５．１２ ６０．．１０９０．１０２０．７４０ｃｍ”製剤例 下記成分を常法により混合し、押し抜いて、各々５０ｍｇの活性成分を含有する １００個の錠剤を得た。 グルコン鐙カルシウムセルロース　Ｕｌｍｌ　０．２　ｇステアリン酸マグネシ ウム（潤滑剤）　Ｏ，１ｇ微結晶性セルロース　４．７ｇ 国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／１９　 ９２８３−４Ｃ３１／３３５　７４３１−４Ｃ ３１／３８５　７４３１−４Ｃ ３１１５０５ＡＡＶ　７４３１−４Ｃ ３１１５５７４３１−４Ｃ ３１１５６ＡＥＪ　７４３１−４Ｃ ３１１５８ＡＥＤ　７４３１−４Ｃ ３１／６６　８３１４−４Ｃ ４５１０６８４１５−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。 ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ。 ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ ＦＩ （７２）発明者　ストナー、エリザベスアメリカ合衆国、ニュージャーシイ・ ０７０９０、ウェストフィールド、セント・マークス・アベニュー・４２３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．１７β−置換−４−アザステロイド、１７β−置換−非アザステロイド、１ ７β−アシル−３−カルボキシアンドロスト−３，５−ジエン、ベンゾイルアミ ノフェノキシブタン酸誘導体、シンナモイルアミド、縮合ベンズ（チオ）アミド 、芳香族１，２−ジエーテルもしくはチオエーテル、芳香族オルトアシルアミノ フェノキシアルカン酸、オルトチオアルキルアジルアミノフェノキシアルカン酸 、または薬剤的に許容されうるそのエステルもしくは塩から選択される５α−リ ダクターゼ阻害剤と、α１−アドレナリン作用性レセプタ遮断薬とを、薬剤的に 許容されうるその担体中に治療上有効な量だけ含む良性前立腺過形成を治療する ための薬剤組成物。 ２．５α−リタクターゼ阻害剤が下記式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、点線は、存在するならば二重結合を表し；Ｒ１およびＲ３は独立して水 素、メチルまたはエチルであり；Ｒ２は炭素数１〜１２の置換もしくは未置換で 、直鎖もしくは分岐したアルキル、シクロアルキルもしくはアラルキル、または 所望により１個以上の炭素数１〜２の低級アルキル置換基および／または１個以 上のハロゲン置換基を含む単環式アリールから選択される炭化水素ラジカルであ り；Ｒ′は水素またはメチルであの；Ｒ′′は水素またはβ−メチルであり；Ｒ ′′′は水素、α−メチルまたはβ−メチルである。］の１７β−置換−４−ア ザステロイドおよび薬剤的に許容されうるその塩またはエステルであることを特 徴とする請求項１に記載の薬剤組成物。 ３．５α−リタクターゼ阻害剤が下記式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、点線は、存在するならば二重結合を表し；Ｒは水素、メチルおよびエチ ルから選択され；Ｒ２は（ａ）炭素数１〜１２の直鎖または分岐したアルキルま たはシクロアルキルから選択され、１個以上のＣ１〜Ｃ２アルキルまたはハロゲ ンで置換されていてもよい一価のラジカル、（ｂ）ベンジルまたはフェネチルか ら選択されるアラルキルラジカル、（ｃ）１個以上の−ＯＨ、保護された−ＯＨ 、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはニトロで置換 されていてもよい多環式芳香族ラジカル、（ｄ）１個以上の下記置換基：（１） −ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、 −（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（水酸基は保護されていてもよく、ｍは１〜４であり、 ｎは１〜３であるが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは上記の酸素含有ラジカルの１個が存 在する場合のみ存在する。）； （２）−ＳＨ、−ＳＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２ Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキ ル−（ＣＨ２）ｍＳＨ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＯＣＨ３（ｍは１〜４であ り、ｎは１〜３であるが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは上記の硫黄含有ラジカルの１個 が存在する場合のみ存在する。）；（３）保護されていてもよいＮ（Ｒ３）２（ Ｒ３は独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。）を有していてもよく、そ の場合モノアリール環はさらにＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい単環 式芳香族ラジカル、および（ｅ）２−または４−ピリジル、２−ピロリル、２− フリルまたはチオフェニルから選択されるヘテロ環ラジカルから選択され；Ｒ′ 、Ｒ′′、Ｒ′′′は各々水素およびメチルから選択される。］の４−アザステ ロイドおよび薬剤的に許容されうるその塩から選択されることを特徴とする請求 項１に記載の薬剤組成物。 ４．５α−リタクターゼ阻害剤が下記式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａ環は２個までの二重結合を有し；Ｂ、ＣおよびＤ環は破線で示した箇 所の最適な二重結合を有するが、Ａ、ＢおよびＣ環は隣接した二重結合を持たず 、Ｄ環は、Ｒ３が２個の置換基または２価の置換基を表す場合はＣ１６〜Ｃ１７ 二重結合を持たず；Ｚは（ＣＨ２）ｎ（ｎは０または２）であるが、二重結合に 隣接する場合は（ＣＨ）ｎであり；ＸはＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３または Ｃ１−６アルキルであり；ＹはＨ、ＣＦ３、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であるが、Ｃ ５〜Ｃ６二重結合がない場合はＨであり；Ｒ１はＨまたはＣ１−８アルキルであ り；Ｒ２は存在しないか、ＨまたはＣＨ３として存在するが、Ｒ２が結合した炭 素が不飽和である場合は存在せず；Ｒ３は（１）α−水素またはα−ヒドロキシ またはα−アセトキシおよび／または （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼［式中、Ｗは結合を表すかＣ１−１２ アルキリデンであり；Ｒ４は（ｉ）水素、（ｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｉｉ）Ｃ１ −８アルキル、（ｉｖ）ヒドロキシＣ１−８アルキル、（ｖ）Ｃ１−８アルコキ シ、（ｖｉ）ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、Ｃ１−８アルキ ル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェールであるか、またはＲ５およびＲ６が窒素 と一緒になって飽和５〜６員環を表す。）、または（ｖｉｉ）ＯＲ７（Ｒ７は水 素、アルカリ金属、Ｃ１−８アルキル、ベンジルである。）である。］または、 （ｂ）−Ａｌｋ−ＯＲ８［式中、ＡｌｋはＣ１−１２アルキリデンであり；Ｒ８ は（ｉ）フェニルＣ１−６アルキルカルボニル、（ｉｉ）Ｃ５−１０シクロアル キルカルボニル、（ｉｉｉ）ベンゾイル、（ｉｖ）Ｃ１−８アルコキシカルボニ ル、（ｖ）アミノカルボニルまたはＣ１−８アルキル置換アミノカルボニル、（ ｖｉ）水素、または（ｖｉｉ）Ｃ１−８アルキルである。〕、（２）＝ＣＨ−Ｗ −ＣＯ−Ｒ４または＝ＣＨ−Ｗ−Ｒ８［式中、Ｗは結合を表すかＣ１−１２アル キリデンであり；Ｒ４およびＲ８は上記で定義した通りであり、Ｒ８は水素また はＣ１−２０アルキルカルボニルであってもよい。］、 （３）▲数式、化学式、表等があります▼［式中、破線結合は１７−α−水素と 置き替わる。］、（４）α−水素およびＮＨＣＯＲ９（Ｒ９はＣ１−１２アルキ ルである。）またはＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６は上記で定義した通りである。 ）、 （５）α−水素およびシアノ、 （６）α−水素およびテトラゾリル、または（７）ケト である。ただし、（ｉ）Ｂ環がＣ５〜Ｃ６二重結合を有し、Ｒ１がＣＨ３であり 、Ｒ３がケト、メトキシカルボニルまたはアセチルであるか、（ｉｉ）Ａ−ノル 環がＣ３〜Ｃ４二重結合を有し、Ｒ３がアセトキシまたはアセチルであるか、（ ｉｉｉ）Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ３がアセトキシまたはアセチルであるか、（ｉ ｖ）Ａ−ノル環がＣ３〜Ｃ４二重結合を有し、Ｒ１がメチルであるか、（ｖ）Ｂ 環がＣ３〜Ｃ４二重結合を有し、Ｒ３がβ−ヒドロキシである化合物は除く。］ の１７β−置換−非アザステロイドまたは薬剤的に許容されうるその塩であるこ とを特徴とする請求項１に記載の薬剤組成物。 ５．１７β−アシル−３−カルボキシアンドロスト−３，５−ジエンが下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は（ａ）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分岐鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アル コキシもしくはＣ１〜Ｃ４直鎖／分岐鎖アルキルで置換されていてもよいＣ３〜 Ｃ１２シクロアルキル；１個以上の−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ ４アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（−ＯＨは保護され ていてもよく、ｍは１〜４であり、ｎは１〜３である。）で置換されていてもよ いＣ６〜Ｃ１２アリールもしくはＣ７〜Ｃ１３アラルキル、または（ｂ）Ｃ１〜 Ｃ６直鎖もしくは分岐鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４直 鎖／分岐鎖アルキルで置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル；１個 以上の−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｍ ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（−ＯＨは保護されていてもよく、ｍは１〜４で あり、ｎは１〜３である。）で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１２アリールもし くはＣ７〜Ｃ１３アラルキルであり、Ｒ２はＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ） ２、ＰＨ（Ｏ）ＯＨから選択される。］を有することを特徴とする請求項１に記 載の薬剤組成物。 ６．ベンゾイルアミノフエノキシブタン酸誘導体が下記式：▲数式、化学式、表 等があります▼［式中、Ｒ′は水素または炭素数１〜４のアルキルであり；Ａは 酸素原子、硫黄原子またはスルフィニル（ＳＯ）基であり；Ｒ１は共にメチルも しくは塩素であるか、または２個のＲ１が結合しているベンゼン環の炭素原子と 一緒になってシクロペンタン、シクロヘキサンもしくはベンゼン環を形成し；Ｒ ２は下記式： （ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｉ）▲数式、化学式、表等があり ます▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｉｉ）［式中、Ｂは酸素、 硫黄または式：ＮＲ１１（Ｒ１１は水素または炭素数１〜４のアルキルである。 ）の基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、炭素 数１〜４のアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはシクロブチルメチル であり、ｍは０または１であり、ｎは１〜５の整数であり、Ｒ９は水素、炭素数 １〜５のアルキルまたは下記式：▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化 学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼［式中、Ｒ １２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は独立して水素、炭素数１〜４のアルキル、 ハロゲン、トリフルオロメチルまたはシクロブチルメチルであり、１は１〜４の 整数である。〕の基であり、Ｒ１０は下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼［式中、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およ びＲ１５は独立して水素、炭素数１〜４のアルキル、ハロゲン、 トリフルオロメチルまたはシク ロブチルメチルであり、１′は１〜４の整数である。］の基である。］の基を表 す。］を有するか、その無毒性塩であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤 組成物。 ７．シンナモイルアミドが下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素またはメチル基を表すが、（ｉ）Ｒ ２がメチル基を表す場合、Ｒ３は水素を表し、（Ｒ１）ｎは３−ペンチル基、４ −ペンチル基、４−ネオペンチル基、４−（２−エチルブチル）基および４−（ ２−メチルペンチル）基から成る群から選択される基を表し、（ｉｉ）Ｒ２が水 素を表す場合、Ｒ３はメチル基を表し、（Ｒ１）ｎは３−ペンチル基を表す。］ を有するか、その無毒性塩であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤組成物 。 ８．縮合ベンズ（チオ）アミドが下記式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは単結合あるいは所望により１個、２個もしくは３個の直鎖もしくは 分岐したアルキル基（炭素数１〜１０）および／またはフェニル基で置換された メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、プロペニレン 、ブテニレン、ブタジェニレンまたはエチニレンを表し；Ｂは酸素、窒素および 硫黄から成る群から選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含み、所 望により環がオキソ、チオキソおよび／またはヒドロキシから選択される基で置 換されていてもよいヘテロ４〜８員環を表し、例えば、下記式：▲数式、化学式 、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、 表等があります▼の環が挙げられ；Ｔは酸素または硫黄原子を表し；Ｒ１は下記 一般式： （ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があ ります▼または （ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｒ５およびＲ６は独立して 水素原子またはハロゲン原子または１個、２個、３個、４個もしくは５個の炭素 原子が、場合により酸素原子、硫黄原子、ハロゲン原子、窒素原子、ベンゼン環 、チオフェン環、ナフタレン環、炭素数４〜７の炭素環、カルボニル基、カルボ ニルオキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アジド基および／またはニトロ基 で置換されていてもよい炭素数１〜２０の直鎖もしくは分岐したアルキル、アル ケニルもしくはアルキニル基を表す。］の基または（ｉｖ）炭素数１〜２０の直 鎖または分岐したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表し；Ｒ２は水素 原子または炭素数１〜６の直鎖または分岐したアルキル基を表し；Ｒ３は水素原 子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、一般式：−ＣＯＯＲ７（Ｒ７は水 素原子または炭素数１〜６の直鎖または分岐したアルキル基を表す。）の基また は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐したアルキル、アルコキシもしくはアルキル チオ基を表し；Ｒ４は下記一般式： Ｕ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ８、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼，または▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｕは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ８は水素原子または炭素数１〜 ６の直鎖または分岐したアルキル基を表し、ｎおよびｍは各々１〜１０の整数を 表し、ｐおよびｑは各々０または１〜１０の整数を表す。］の基を表す。］を有 するか、またはその無毒性塩であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤組成 物。 ９．オルトアシルアミノフエノキシアルカン酸が下記構造式：▲数式、化学式、 表等があります▼ 〔式中、Ａは（ａ）ベンゼン、（ｂ）１〜２個のＮ原子、１個のＳもしくはＯ原 子またはそれらの組み合わせを含むヘテロ芳香５〜６員環から選択される１，２ −ジ置換芳香環であり；ＤおよびＥは独立して−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ ＯＮＨＲｂ、−ＳＯ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＳＳＯ２ＯＮａ 、ＳＯ３ＯＨ、Ｐ（０）（ＯＨ）２であり；ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であ り：ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニルもしくは置換フェニル、ハロゲン、 ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１ 〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルス ルホニル、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４モノもしくはジアルキルアミノであり； Ｒ′およびＲ′′は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜 Ｃ４アルコキシ、アミノ、またはオキソ（この場合、式中のＣＨ−Ｒ′またはＣ Ｈ−Ｒ′′は−Ｃ＝Ｏとなる。）であり；ＲａはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり ；ＲｂはＣ１〜Ｃ１２アルキル、フェニルまたはフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルで あり、ｙは１〜６であり；ｚは６〜２０であり；▲数式、化学式、表等がありま す▼および▲数式、化学式、表等があります▼は独立して置換または未置換のア ルキルラジカルまたは少なくとも１個のアルケン結合を含むアルケニルラジカル を表してもよい。］ならびに薬剤的に許容されうるその塩およびエステルである ことを特徴とする請求項１に記載の薬剤組成物。 １０．オルトチオアルキルアシルアミノフェノキシアルカン酸が下記構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは１，２−ジ置換芳香環であり；ＤはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＯＲ ｃであり；ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル 、フェニルもしくは置換フェニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、カル ボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１ 〜Ｃ４モノもしくはジアルキルアミノであり；Ｒ′およびＲ′′は独立してＨ、 ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、または オキソ（この場合、式中のＣＨ−Ｒ′またはＣＨ−Ｒ′′は−Ｃ＝Ｏとなる。） であり；ＲａはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒｂ、Ｒｃは独立してＣ１〜Ｃ １２アルキル、フェニルまたはフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ｎは０〜２ であり；ｙは１〜６であり；ｚは６〜２０であり； ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼は 独立して置換または未置換のアルキルラジカルまたは少なくとも１個のアルケン 結合を含むアルケニルラジカルを表してもよい。］ならびに薬剤的に許容されう るその塩およびエステルであることを特徴とする請求項１に記載の薬剤組成物。 １１．芳香族ジエーテルまたはチオエーテルが下記構造式：▲数式、化学式、表 等があります▼ ［式中、Ａは１，２−ジ置換芳香環であり；ＤはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＯＲ ｃであり；ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル 、フェニルもしくは置換フェニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、カル ボキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１ 〜Ｃ４モノもしくはジアルキルアミノであり；Ｒ′およびＲ′′は独立してＨ、 ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、または オキソ（この場合、式中のＣＨ−Ｒ′またはＣＨ−Ｒ′′は−Ｃ＝Ｏとなる。） であり；ＲａはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒｂ、Ｒｃは独立してＣ１〜Ｃ １２アルキル、フェニルまたはフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ｎは０〜２ であり；ｙは１〜６であり；ｚは６〜２０であり； ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼は 独立して置換または未置換のアルキルラジカルまたは少なくとも１個のアルケン 結合を含むアルケニルラジカルを表してもよい。］ならびに薬剤的に許容されう るその塩およびエステルであることを特徴とする請求項１に記載の薬剤組成物。 １２．α１−アドレナリン作用性レセプタ遮断薬がテラゾシン、ドキサゾシン、 プラゾシン、ブナゾシン、インドラミンまたはアルフゾシンから選択されること を特徴とする請求項１に記載の薬剤組成物。 １３．α１−アドレナリン作用性レセプタ遮断薬がテラゾシンであることを特徴 とする請求項１２に記載の薬剤組成物。 １４．５α−リダクターゼ阻害剤がフィナステリドであり、α１−アドレナリン 作用性レセプタ遮断薬がプラゾシンであることを特徴とする請求項１に記載の薬 剤組成物。