MX2007003949A - Composiciones farmaceuticas sinergicas que comprenden la combinacion de un inhibidor de la enzima (-reductasa y un antagonista de los receptores 1 (-adrenergicos. - Google Patents

Abstract

La presente invención esta relacionada con diversas composiciones farmacéuticas que están compuestas por la combinación sinérgica de un agente inhibidor de la enzima (-reductasa, como lo son los principios activos: Finasterida o Dutasterida y un agente antagonista de los receptores (-adrenérgicos, como lo son los principios activos: Alfuzosina o Doxazosina, mismos que se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral en forma de tabletas, las cuales están indicadas para el tratamiento de la Prostática Benigna, así como para el alivio de los síntomas manifestados por dicha enfermedad.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS SINERGICAS QUE COMPRENDEN LA COMBINACION DE UN INHIBIDOR DE LA ENZIMA 5 a-REDUCTASA Y UN ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES 1 a- ADRENERGICOS .

CAMPO DE LA INVENCIÓN. La presente invención ha sido desarrollada para ser aplicada en la industria farmacéutica y mediante ésta se describen diversas composiciones farmacéuticas, las cuales están compuestas por la asociación o combinación sinérgica de un agente inhibidor de la enzima 5 oc-reductasa, como lo son los principios activos: Finasterida o Dutasterida y un agente antagonista de los receptores 1 a-adrenérgicos , como lo son los principios activos: Alfuzosina o Doxazosina, mismos que se encuentran formulados para ser administrados por vía oral en una sola unidad de dosis y están indicados para el tratamiento de la Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) , así como para el alivio de los síntomas manifestados por dicha enfermedad. La combinación de dichos agentes produce un importante efecto sinérgico al ser administrados en conjunto a diferencia de cuando éstos se administran de forma independiente, generando beneficios como lo son: menor concentración de alguno de los principios activos contenido en la formulación, así como el incremento del efecto terapéutico y la disminución de los efectos adversos . ANTECEDENTES DE LA I VENCION La hiperplasia prostática benigna (HPB) es una enfermedad crónica y progresiva que afecta a un gran número de varones conforme avanza la edad. La fisiopatología de la HPB se ha atribuido a la obstrucción de la salida de orina de la vejiga, producida por el crecimiento de la glándula prostática provocado por un aumento relativo de la producción de estrógenos con respecto a la producción de testosterona. Los principales factores etiológicos que regulan o producen el crecimiento de la próstata en la HPB son el factor androgénico constituido por la presencia de dihidrotestosterona (DTH) , y el de la edad. Dichos factores son tanto extrínsecos como intrínsecos. Las células epiteliales, del estroma y de la matriz extracelular que componen la próstata interactúan entre sí, como factores intrínsecos, para regular el crecimiento prostático mediante moléculas como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) , el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF2) , y el factor de crecimiento semejante a insulina (IGF-I) . Los factores de crecimiento son causantes de alrededor del 80% de la modulación positiva del crecimiento prostático. Se consideran también como factores intrínsecos los genéticos, sistémicos y testiculares . Los factores extrínsecos o ambientales son mediados por los intrínsecos para regular, entre ambos, el crecimiento prostático. Respecto al factor de la edad, resulta un tanto contradictorio que cuando la función testicular empieza a declinar alrededor de los 40 años de edad, la próstata inicia su proceso de hiperplasia. Asimismo, existen otros factores extrínsecos como los alimentos, en los cuales existe un gran número de compuestos que han sido examinados y se ha comprobado que son causa de la manifestación de HPB. Las dietas ricas en grasas incrementan la producción de prolactina sérica, la cual tiene un efecto proliferativo sobre el epitelio prostático. Por otro lado, el consumo regular de alcohol puede reducir el riesgo de cirugía prostática, ya que el alcohol reduce la concentración de testosterona sérica. La próstata es dependiente de los androgenos para su crecimiento y su integridad funcional y estructural. Los androgenos como la testosterona y su metabolito activo dihidrotestosterona (DHT) juegan un papel muy importante en la patogénesis de la HPB. La molécula de testosterona es metabolizada a DHT en una reacción catalizada por la enzima 5 a-reductasa. Existen dos isoenzimas: la tipo I, 5 a-reductasa. que se expresa en piel e hígado, y la tipo II, 5 a-reductasa que es predominante en la próstata. En la circulación, ambas isoenzimas actúan sobre la testosterona.

La testosterona y la DHT estimulan el crecimiento de las células estromales de la próstata. El diagnostico de la HPB se realiza tomando en cuenta los siguientes aspectos que determinan el cuadro clínico de los pacientes: la sintomatología, el crecimiento prostético y el grado de obstrucción urinaria. Estos aspectos son variables de paciente a paciente debido a que hay quienes manifiestan varios síntomas con o sin crecimiento prostático y pueden o no tener obstrucción al flujo de salida de la orina. Los síntomas que comúnmente se manifiestan en la HPB incluyen: urgencia urinaria, frecuencia urinaria, nicturia, incontinencia nocturna, dolor, goteo terminal, disminución en el calibre y la fuerza del chorro urinario, vaciamiento prolongado o en pausas, y se presentan en la mayoría de los hombres con mas de 60 años de edad, en donde existe un gran impacto en la calidad de vida. El objetivo primordial de la terapéutica es promover el mejoramiento de los síntomas urinarios y del flujo urinario. La elección del tratamiento para un paciente que padece de HPB depende de que tan molestos son los síntomas urinarios, la severidad de éstos, la cantidad de orina residual que maneja el paciente y la demostración objetiva del daño causado por el proceso obstructivo manifestado.

El tratamiento quirúrgico tradicional es la resección transuretral de la próstata (RTUP) ; sin embargo, en la actualidad, las alternativas terapéuticas se han enfocado al tratamiento farmacológico para reducir el tamaño de la próstata y mejorar los síntomas del tracto urinario inferior . Los medicamentos más usados en el tratamiento farmacológico de la HPB son de dos tipos : los inhibidores de la enzima 5 a-reductasa y los bloqueadores de los receptores 1 a-adrenérgicos . Entre los principios activos clasificados como inhibidores de la enzima 5 a-reductasa se encuentran la Finasterida tipo I y la Dutasterida tipo I y II, que han demostrado su eficacia al inhibir la conversión de la testosterona en dihidrotestosterona (DHT) , reduciendo con esto el tamaño de la próstata. La próstata es una pequeña glándula del sistema reproductor masculino que produce un componente del semen. La glándula prostática es del tamaño aproximado de una nuez y está localizada debajo de la vejiga y enfrente del recto. Rodea la parte superior de la uretra, que es el tubo que vacía la orina de la vejiga. Si la próstata crece demasiado, el flujo de la orina puede hacerse más lento o detenerse. Los inhibidores de la enzima 5 a-reductasa intervienen en la hiperplasia prostática benigna al relajar los músculos de la próstata y del cuello vesical para permitir un mejor flujo urinario. Los medicamentos clasificados como inhibidores de la enzima 5 a-reductasa reducen la concentración de dihidrotestosterona (DHT) en la sangre y en la glándula prostática. La DHT es una hormona masculina que es importante en el crecimiento normal y anormal de la glándula prostática, desempeñando un papel clave en el crecimiento no canceroso de la próstata (agrandamiento benigno de la próstata o HPB) y también está involucrada en el desarrollo de cáncer prostático. Estos medicamentos son utilizados en problemas de presión arterial elevada por su efecto vasodilatador. En el problema de la HPB actúan relajando el músculo liso de las paredes de la próstata y a nivel del cuello de la vejiga, dando como resultado la disminución del tamaño de la próstata, lo que a su vez reduce la presión sobre la uretra, facilitando así el paso de la orina y aliviando los síntomas . Los síntomas de la HPB pueden mejorar cuando es administrado un tratamiento farmacológico, el cual debe actuar de dos maneras distintas, la primera es relajando el músculo liso de la próstata, y la segunda es la disminución del tamaño de la próstata.

La Finasterida es un inhibidor especifico que actúa bloqueando la acción de la enzima 5 a-reductasa tipo I, evitando con esto que se lleve a cabo la conversión de la hormona masculina testosterona en un metabolito intermediario sumamente activo denominado dihidrotestosterona (DHT) , dando como resultado la reducción de la concentración de DHT en la sangre y en la glándula prostética, lo cual provoca la disminución en el tamaño de la próstata hasta de un 30% en pacientes que padecen de HPB. El uso de la Finasterida reduce hasta un 50% los niveles séricos de antígeno prostatico específico (APE) en pacientes que padecen de HPB, siendo normal encontrarlo en niveles altos en el semen y niveles bajos en la sangre. La incidencia de efectos colaterales durante el tratamiento con Finasterida es muy baja (alrededor del 3%) , siendo los más comunes: disfunción eréctil y disminución en el volumen de semen eyaculado. Este principio activo produce pocos efectos colaterales; sin embargo, se requiere de casi un año de tratamiento para que actué completamente y alivie los síntomas ocasionados en pacientes que padecen de HPB. El sangrado prostatico se manifiesta con frecuencia en pacientes que padecen de HPB. Este efecto está mediado por los factores de crecimiento angiogénico dependiente de andrógenos como el factor de crecimiento vascular endotelial. La Finasterida ha sido utilizada con éxito para controlar esta hematuria. La Dutasterida es un inhibidor de la enzima 5 oc-reductasa que se utiliza en el tratamiento de la hiperplasia prostética benigna (HPB) . Actúa como inhibidor de la enzima 5 oc-reductasa, en su forma tipo I (principalmente en hígado, glándulas sebáceas y piel) así como en su forma tipo II (principalmente en próstata) , suprimiendo la transformación de la hormona testosterona en dihidrotestosterona (DHT) . La Dutasterida dosificada por vía oral alcanza concentraciones séricas máximas de 1 a 3 horas después de su administración, con una biodisponibilidad del 60%, misma que no se ve afectada por la interacción con los alimentos. Tras la dosificación diaria, las concentraciones séricas de Dutasterida alcanzan el 65% de la concentración en el estado de equilibrio después de un mes y aproximadamente el 90% después de tres meses, permitiendo con esto la reducción de por lo menos el 20% del tamaño de la próstata, aunque en algunos pacientes llega a ser hasta del 50%. Es metabolizada en el hígado mediante la intervención del citocromo P450 3A4 y 3A5 , tiene una semivida de 3 a 5 semanas en sangre y es eliminada por vía biliar.

Los bloqueadores de los receptores 1 a-adrenérgicos están clasificados como: alfa no selectivos, entre los que se encuentran los principios activos: Doxazosina, Prazosina, Terazosina; y alfa selectivos, entre los que se encuentran los principios activos: Alfuzosina y Tamsulosina . La reducción en el flujo urinario y los síntomas obstructivos presentados durante el vaciamiento urinario en pacientes que padecen de HPB son generalmente ocasionados por dos factores principales, uno es el crecimiento de la próstata, que es el factor estático, y el otro es el tono del músculo liso del estroma prostático y de la uretra, que constituyen el factor dinámico. La relajación del músculo liso en el cuello de la vejiga, próstata y cápsula prostática producida por el bloqueo realizado a los receptores 1 a-adrenérgicos, provoca una disminución de la presión sanguínea y de la resistencia uretral, además de que reduce los síntomas urinarios manifestados. El efecto que tienen los bloqueadores de los receptores 1 a-adrenérgicos en el músculo liso es dependiente de la liberación de neurotransmisores , tales como la noradrenalina que proviene de las terminaciones nerviosas adrenérgicas encontradas en el estroma y músculo liso uretral. Los síntomas irritativos han sido asociados con cierto grado de disfunción vesical que provoca la obstrucción al flujo de salida urinaria. Los bloqueadores de los receptores 1 ct-adrenérgicos actúan reduciendo y/o mejorando los síntomas del tracto urinario bajo, siendo el principal síntoma: la obstrucción de la salida del flujo urinario. Los receptores adrenérgicos de la uretra y de la próstata intervienen en el componente dinámico, y se ha demostrado que existe una relación directa entre la cantidad de músculo liso y la obstrucción a la salida del flujo urinario, por lo cual es lógico asumir que estos receptores intervienen, al menos en cierta parte, en la génesis de los síntomas urinarios bajos. Los principales efectos adversos son provocados como resultado del bloqueo ?-a-adrenérgico que se realiza en el cerebro y en el sistema cardiovascular. Los eventos adversos que más se presentan en alrededor del 10 al 15% de los pacientes al administrarles este tipo de medicamentos son los siguientes: fatiga, mareo, cefalea, siendo menos común la aparición de síntomas como: astenia, palpitaciones, trastornos digestivos, náuseas, diarrea y estreñimiento. El mejor conocimiento de los diferentes tipos de receptores 1 -a-adrenérgicos (como los subtipos: a-1?, a-1B, a-lD, a-lL) permitió el desarrollo de la segunda generación de bloqueadores a, tales como: la Indoramina, Terazosina, Doxazosina, Alfuzosina y Tamsulosina. Todos los bloqueadores tienen una efectividad similar pero presentan diferencias respecto a los efectos adversos. La Alfuzosina es un derivado de la quinazolina. Es un antagonista selectivo de los receptores 1 a-adrenérgicos . Actúa evitando la obstrucción del flujo urinario mediante la relajación de la tensión del músculo liso prostático y del cuello vesical (de la vejiga) . Dicha relajación esta mediada por la activación de los receptores 1 a-adrenérgicos , que estimulan la contracción del músculo liso provocando que aumente el tono de la próstata, de la cápsula prostática, de la uretra prostática y de la base de la vejiga, aumentando así la resistencia al paso de la orina y dando lugar a la obstrucción urinaria y muy probablemente a la inestabilidad vesical secundaria. El bloqueo de los receptores 1 a-adrenérgicos libera la obstrucción intravesical a través de una acción directa sobre el músculo prostático, permitiendo con esto que la orina fluya más fácilmente. La Alfuzosina es utilizada para tratar los síntomas de la HPB (próstata agrandada) , pudiendo manifestarse de dos tipos: Obstructivos, como lo son: chorro débil, dificultad para iniciar la micción, micción intermitente, evacuación vesical incompleta y goteo terminal; e Irritativos, tales como: aumento de la frecuencia miccional diurna, nicturia, urgencia miccional, disuria e incontinencia por urgencia miccional. La Alfuzosina tiene un inicio de acción rápido a partir de la administración de la primera dosis, ya que consigue mejorar el flujo urinario, aliviando también, en el lapso de una semana, los demás síntomas manifestados por los pacientes que padecen de HPB, logrando que el beneficio terapéutico se vea reflejado alrededor de tres meses después de iniciado el tratamiento, reduciendo con esto el riesgo de que se presente una retención aguda de orina que origine la necesidad de una cirugía. La Doxazosina es un bloqueador selectivo de los receptores 1 a-adrenérgicos utilizado en el tratamiento de la hipertensión arterial y de hiperplasia prostática benigna. La Doxazosina se fija fuertemente a los receptores 1 a-adrenérgicos del sistema nervioso simpático, bloqueándolos y generando con esto una vasodilatación periférica, que produce una disminución de la resistencia vascular periférica y de la presión arterial. La Doxazosina también afecta el metabolismo lipídico disminuyendo el colesterol total, el colesterol LDL y los triglicéridos . La Doxazosina es bastante bien absorbida por el tracto gastrointestinal, teniendo una biodisponibilidad de alrededor del 65%. Los efectos hipotensores de la Doxazosina se observan a las 2 horas después de su administración por vía oral, alcanzando su nivel máximo entre las 5 o 6 horas, permaneciendo activa al menos 24 horas . La Doxazosina se une extensamente a las proteínas plasmáticas (98 - 99%) , siendo metabolizada en el hígado. La mayor parte de la dosis es eliminada por las heces fecales y tan solo el 9% es eliminada por la orina. La eliminación plasmática de la Doxazosina muestra un comportamiento bifásico, la primera fase de eliminación ocurre entre las 3 y las 12 horas después de su administración y la segunda fase ocurre entre las 12 y las 20 horas después de su administración, teniendo una vida media de entre 19 y 22 horas aproximadamente. La farmacocinética de la Doxazosina no se ve afectada por factores como lo pueden ser: insuficiencia renal o por la edad. La Doxazosina es un potente antihipertensivo de larga duración el cual es administrado en dosis únicas por día, con mínimos efectos secundarios . La Doxazosina es utilizada para tratar los síntomas de la HPB (próstata agrandada) que incluyen: necesidad de orinar más frecuentemente (con mucha urgencia durante el día y la noche) , dificultad para orinar (vacilación) , goteo, dolor al orinar, corriente débil y vaciado incompleto de la vejiga.

En la actualidad, existe una amplia variedad de medicamentos que se presentan en diversas formas farmacéuticas y que están indicados para el tratamiento de la Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) , los cuales tienen formulado de forma independiente alguno de los siguientes principios activos: Finasterida, Dutasterida, Alfuzosina y Doxazosina, sin embargo, el hecho de administrarlos por separado da como resultado las siguientes desventajas: se incorpora mayor concentración del principio activo formulado, las dosis terapéuticas administradas son mayores, el efecto terapéutico obtenido de estos medicamentos es aplicado únicamente para el tratamiento de la Hiperplasia Prostática Benigna y no contempla el alivio de los molestos síntomas que se presentan acompañando a dicha enfermedad, como lo son: la obstrucción del flujo urinario, infecciones urinarias, entre muchos otros; además de manifestar un incremento de los efectos adversos. El objeto de la presente invención es el desarrollo de composiciones farmacéuticas compuestas por la combinación sinérgica de un agente inhibidor de la enzima 5 a-reductasa, como lo son los principios activos: Finasterida o Dutasterida y un agente antagonista de los receptores 1 a-adrenérgicos , como lo son los principios activos: Alfuzosina o Doxazosina, así como excipientes farmacéuticamente aceptables.

Dichas composiciones farmacéuticas están formuladas para ser administradas por vía oral en una sola unidad de dosificación en forma de tabletas, indicadas para el tratamiento de la Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) , mismas que brindan ventajas como lo son: menores concentraciones de los principios activos respecto de aquellas composiciones farmacéuticas en las cuales éstos son administrados de forma independiente y en mayores concentraciones, se incrementa el efecto terapéutico de los principios activos incluidos en la formulación, disminuye la aparición de efectos adversos; además, proporciona el alivio de los síntomas que acompañan a la enfermedad. En la última década, el tratamiento farmacológico de la Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) ha disminuido el número de procedimientos quirúrgicos en el mundo y la tendencia es que esto aumente en los próximos años. Estudios clínicos recientes han demostrado que existe una importante superioridad en la eficacia del tratamiento farmacológico combinado, en el cual se mezcla un bloqueador a-adrenérgico y un inhibidor de la 5 a-reductasa contra la monoterapia, en la cual son administrados dichos agentes terapéuticos de forma independiente. Sin embargo, a pesar de que se ha utilizado la combinación tanto de los inhibidores de la enzima 5 a-reductasa y de los antagonistas de los receptores 1 a- adrenérgicos administrados de forma separada pero simultáneamente, ha sido necesario llevar a cabo el incremento de la dosis de los antagonistas de los receptores 1 a-adrenérgicos durante la segunda semana del tratamiento; dando como resultado que con este incremento se produzcan serios efectos adversos, como lo pueden ser: la hipotensión ortostática y el síncope, motivo por el cual existe un porcentaje elevado de pacientes que deben suspender el tratamiento. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Como consecuencia de lo anterior, realizamos algunos estudios clínicos en los cuales se administraron diferentes composiciones farmacéuticas compuestas por la combinación de un agente inhibidor de la 5 a-reductasa y un agente antagonista de los receptores 1 a-adrenérgicos , utilizando menores concentraciones de este último, las cuales fueron formuladas en una sola unidad de dosificación en forma de tabletas y su administración se realizó por vía oral. Los resultados de dichos estudios demostraron que dosis menores del agente antagonista de los receptores 1 oc-adrenérgicos combinado con el inhibidor de la 5 a-reductasa, producen un importante efecto sinérgico, con una buena eficacia terapéutica y menores manifestaciones de efectos adversos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION. Las composiciones farmacéuticas motivo de la presente invención han sido desarrolladas realizando diferentes combinaciones farmacológicamente aceptables, las cuales están compuestas por un inhibidor de la enzima 5 a-reductasa, conocido como: Finasterida y Dutasterida; y un antagonista de los receptores a-adrenérgicos , conocido como: Alfuzosina y Doxazosina, cuya combinación produce un eficaz efecto sinérgico, con mejor tolerancia y menores manifestaciones de eventos adversos, en las que son utilizadas menores concentraciones del agente antagonista de los receptores a-adrenérgicos (en comparación con las dosis que comúnmente son utilizadas cuando se administra dicho principio activo por separado) , formuladas en una sola unidad de dosificación para ser administradas por vía oral . Los inhibidores de la enzima 5 a-reductasa comprenden a la Finasterida Tipo I y a la Dutasterida tipo II, estos agentes inhiben a la enzima 5 a-reductasa evitando su conversión a dihidrotestosterona (DHT) , la cual ocasiona el crecimiento de la próstata, por tanto, su actividad reduce el tamaño de la próstata hasta un 50%, por un incremento del índice apoptótico de las células de la próstata, reduciendo la sobreexpresion del gene bcl-2 que previene la apoptosis, además de mejorar la sintomatología obstructiva.

En un análisis de seis estudios clínicos, la Finasterida mostró ser muy efectiva cuando la próstata pesó > 40 g (Logan YT, Belgeri MT; Am J Geriatric Pharmacother, 2005 Jun; 3 (2) : 103-14) . Las dosis que comúnmente son administradas de forma independiente para la Finasterida son de 5 mg . por día y para Dutasterida varía desde 0.1 mg. hasta 5 mg . por día. Los antagonistas de receptores cc-adrenérgicos , están clasificados como: bloqueadores a no selectivos, como lo son: Prazosina, Doxazosina y Terazosina y bloqueadores a selectivos, como lo son: Alfuzosina y Tamsulosina. El mecanismo de acción de los antagonistas de receptores alfa adrenérgicos es la estimulación del músculo liso prostático, que relaja el tejido y permite un alivio de la sintomatología del tracto urinario superior. Los bloqueadores a no selectivos son administrados de forma independiente con las siguientes dosis terapéuticas: Doxazosina: de 2 a 8 mg. por día, con un máximo de 12 mg. al día; estas dosis deben irse incrementando al cabo de la segunda semana de tratamiento. Prazosina: de 2 a 10 mg., dos y hasta 3 veces al día durante 2 a 4 semanas; estas dosis deben irse incrementando al cabo de la segunda semana de tratamiento.

Terazosina: de 1 a 10 mg. por día, con un máximo de 20 mg. al día; estas dosis deben irse incrementando al cabo de la segunda semana de tratamiento. Estos tres principios activos producen efectos adversos que incluyen: mareos, hipotensión ortostática, sincope, síntomas respiratorios superiores, cefalea, fatiga y disturbios sexuales. Los bloqueadores a selectivos son administrados de forma independiente con las siguientes dosis terapéuticas: Alfuzosina: se administran 10 mg. por día durante 2 a 4 semanas de tratamiento . Tamsulosina: se administran dosis de 0.4 a 0.8 mg. por día durante 1 a 2 semanas de tratamiento . Estos principios activos producen los siguientes efectos colaterales: cefalea, infección, astenia, mareos, síntomas del tracto respiratorio superior, somnolencia, insomnio, diarrea, nausea, impotencia (Alfuzosina) y eyaculación anormal (Tamsulosina) . Los ejemplos ilustrados a continuación muestran los estudios clínicos que se realizaron administrando las combinaciones de los principios activos antes mencionados, de los cuales se obtuvieron resultados satisfactorios, mismos que a continuación se describen. Ejemplo 1.

En este estudio clínico se realizaron diversas pruebas en las cuales fueron administrados Placebo, Finasterida, Alfuzosina y la combinación de Finasterida / Alfuzosina a una población de pacientes a los cuales se les diagnosticó Hiperplasia Prostática Benigna. Dicho estudio clínico fue aplicado en 160 pacientes masculinos con una edad promedio de 60 años, a los cuales se les evaluaron los síntomas manifestados de acuerdo a la calificación de la Asociación Americana de Urología (la calificación es otorgada de acuerdo a los siguientes criterios: de 0= No Síntomas a 35= Síntomas Severos). Posteriormente se evaluó el Flujo Urinario Máximo con un promedio de 4 a 15 mL. por segundo y el volumen de vaciamiento de al menos 125 mL. Finalmente, se evaluaron los signos vitales, el cumplimiento del tratamiento y los eventos adversos de cada uno de los grupos . Al inicio y al final de dicho estudio clínico se le practicaron a los pacientes los siguientes exámenes: el examen rectal digital, la evaluación del antígeno prostático específico y un urianálisis. Criterios de Exclusión : Pacientes que hayan tenido una intervención médica o quirúrgica para el tratamiento de la HPB. Pacientes con Presión Arterial < 90/70 mm de Hg en posición supina.

Pacientes con niveles de antígeno prostático especifico > 10 ng/mL. Los sujetos fueron randomizados y asignados al estudio doble-ciego divididos en 4 grupos. La randomización fue estratificada y la administración del medicamento fue por la noche . Grupo 1 Placebo : Los pacientes recibieron una tableta diaria durante 12 meses . Grupo 2 Finasteride : Los pacientes recibieron una tableta de 5 mg . diaria durante 12 meses. Grupo 3 Alfuzosina : Los pacientes recibieron una tableta de 10 mg. diaria durante 12 meses. Grupo 4 Combinación: Los pacientes recibieron una tableta con la combinación de Finasteride 5 mg. y Alfuzosina 5 mg . diaria durante 12 meses.

Resultados obtenidos: Tabla 1. Características Básales de los pacientes con HPB (n=160). Características Todos Placebo Alfuzosina Finasteride Combinación (n=160) (n=40) (n=40) (n=40 (n=40) edad promedio 64.5 ± 8.3 61.7 ± 8. 0 65.3 ± 8.2 62.8 + 7.4 66.5 ± 7.1 mediana 64.0 63.0 63.0 62.0 64.0 Síntomas AAU promedio 17.2 ± 6.3 16.7 ± 6.1 16.3 ± 5.3 17.6 ± 5.6 16.7 ± 5.1 mediana 17.0 17.0 17.0 17.0 16.0 Vol. Prost. x mL. promedio 36.2 ± 20.1 35.1 ± 18.0 37.8 ± 21.0 37.6 ± 22.0 35.8 ± 17.0 mediana 31.0 31.0 31.0 32.0 31.0 Flujo Urin. Máx. promedio 15.0 ± 3.3 15.1 ± 3.2 15.5 ± 3.1 15.4 ± 3.0 15.4 ± 3.1 mediana 11.0 11.0 11.0 11.2 11.3 Vol. Residual promedio 65.1 ± 82.0 66.4 ± 80.0 67.6 ± 82.0 63.1 ± 80.0 64.0 ± 80.0 mediana 38.3 38.1 40.0 39.0 38.0 APE (ng/mL.) Promedio 2.1 ± 2.0 2.2 ± 2.1 2.3 ± 2.0 2.1 ± 2.0 2.1 ± 2.0 Mediana 1.5 1.7 1.7 1.5 1.5 Creatinina sérica Promedio 1.0 ± 0.1 1.1 ± 0.1 1.0 ± 0.1 1.1 ± 0.1 1.1 ± 0.1 Mediana 1.0 1.1 1.0 1.0 1.0 Síntomas AAU: Asociación Americana de Urología. Volumen Prostético por mL. Flujo Urinario Máximo (mL. x seg.) Volumen Residual Post-vaciamiento x mL. Antígeno Prostético Específico (ng. x mL.) Creatinina sérica (mg. x dL.) No hubo diferencias significativas de las características básales entre los grupos (Tabla 1).

Tabla 2.

Progresión Clínica de la HPB a los 12 meses de tratamiento: Placebo Alfuzosina Finasteride Combinación 23/40 57.5% 18/40 45% 13/40 32.5% 7/40 17.5% Incremento de los síntomas de acuerdo a la calificación de la Asociación Americana de Urología a los 12 meses de tratamiento: Placebo Alfuzosina Finasteride Combinación 40/40 100% 19/40 47.5% 15/40 37.5% 5/40 12.5% Retención urinaria: Placebo Alfuzosina Finasteride Combinación 30/40 75% 21/40 52.5% 17/40 42.5% 4/40 10% Incontinencia: Placebo Alfuzosina Finasteride Combinación 6/40 15% 4/40 10% 3/40 7.5% 1/40 2.5% Infección de tracto urinario: Placebo Alfuzosina Finasteride Combinación 2/40 5% 2/40 5% 1/40 2.5% 1/40 2.5% Terapia invasiva debida a la HPB: Placebo Alfuzosina Finasteride Combinación / 40 12 . 5 '- A /40 10 ! 2 /40 5 ! 1 /40 2 . 5 % Eventos Adversos : Los eventos adversos mas comunes y que ocurrieron con mas frecuencia se manifestaron en el Grupo de la Alfuzosina, comparado con los otros grupos, estos eventos incluyeron: mareos, hipotensión postural, astenia e impotencia . En el Grupo de la Finasterida, comparado con el Placebo, los eventos fueron: disfunción eréctil, disminución de la libido y/o eyaculación anormal. En el Grupo de la Combinación se reportaron dos eventos adversos, mismos que manifestaron eyaculación anormal . Al terminar el estudio, el 95% de los pacientes del Grupo de la Alfuzosina descontinuaron el tratamiento. Al terminar el estudio, el 45% de los pacientes del Grupo de la Finasterida descontinuaron el tratamiento. Ningún paciente del Grupo correspondiente al estudio de la Combinación Finasterida / Alfuzosina suspendió el tratamiento. Conclusiones : El estudio clínico demostró que la Alfuzosina, la Finasterida y la combinación de ambos principios activos redujeron el riesgo clínico de la progresión de la Hiperplasia Prostática Benigna, mismo que se definió al compararlo contra el Placebo, el cual dio como resultado el empeoramiento de los síntomas, como lo son: retención urinaria aguda, incontinencia, infección del tracto urinario o insuficiencia renal. La combinación de los principios activos en una sola unidad de dosis en la cual se incorporó una menor concentración del agente antagonista de los receptores a-adrenérgicos fue significativamente mas efectiva que cuando los principios activos fueron administrados de forma independiente y en dosis terapéuticas mayores . La terapia de combinación redujo mayormente la progresión clínica de la HPB a diferencia de cuando se administraron los principios activos de forma independiente, reduciendo además el riesgo de que se manifieste a largo plazo una retención urinaria aguda y la necesidad de terapia invasiva relacionada con la HPB. Nuestros resultados indican que la terapia a largo plazo con la combinación Finasterida / Alfuzosina es segura y efectiva, así como bien tolerada. Ejemplo 2. En el este estudio clínico se realizaron diversas pruebas en las cuales fueron administrados Placebo, Dutasterida, Doxazosina y la combinación de Dutasterida / Doxazosina a una población de pacientes a los cuales se les diagnosticó Hiperplasia Prostática Benigna. Dicho estudio clínico fue aplicado en 160 pacientes masculinos con una edad promedio de 64 años, a los cuales se les evaluaron los síntomas manifestados de acuerdo a la calificación de la Asociación Americana de Urología (la calificación es otorgada de acuerdo a los siguientes criterios: de 0= No Síntomas a 35= Síntomas Severos). Posteriormente se evaluó el Flujo Urinario Máximo con un promedio de 4 a 15 mL. por segundo y el volumen de vaciamiento de al menos 125 mL. Finalmente, se evaluaron los signos vitales, el cumplimiento del tratamiento y los eventos adversos de cada uno de los grupos . Al inicio y al final de dicho estudio clínico se le practicaron a los pacientes los siguientes exámenes: el examen rectal digital, la evaluación del antígeno prostático específico y un urianálisis. Criterios de Exclusión: Pacientes que hayan tenido una intervención médica o quirúrgica para el tratamiento de la HPB. Pacientes con Presión Arterial < 90/70 mm de Hg en posición supina. Pacientes con niveles de antígeno prostático específico > 10 ng/mL. Los sujetos fueron randomizados y asignados al estudio doble-ciego divididos en 4 grupos. La randomización fue estratificada y la administración del medicamento fue por la noche . Grupo 1 Placebo: Los pacientes recibieron una tableta diaria durante 12 meses. Grupo 2 Dutasterida : Los pacientes recibieron una tableta de 0.5 mg. diaria durante 12 meses.

Grupo 3 Doxazosina : Los pacientes recibieron una tableta de 1 mg. diaria durante la lera, semana, una tableta de 2 mg. diaria durante la 2da. semana, una tableta de 4 mg. diaria durante la 3era. semana y una tableta de 8 mg. diaria durante la 4ta. semana y se mantuvo con esta última dosificación durante 12 meses. Grupo 4 Combinación: Los pacientes recibieron una tableta con la combinación de Dutasterida 0.5 mg. y Doxazosina 1 mg. diaria durante 12 meses.

Resultados obtenidos: Tabla 3. Características Básales de los pacientes con HPB (n=160) Características Todos Placebo Doxazosina Dutasteride Combinación (n=160) (n=40) (n=40) (n=40 (n=40) edad promedio 61.5 ± 7.3 62.7 ± 8.1 64.3 ± 8.1 63.2 ± 7.1 64.5 ± 7.4 mediana 63.0 63.0 63.2 63.0 64.0 Síntomas AAU promedio 17.0 ± 6.1 16.3 ± 6.0 16.1 ± 5.5 17.4 ± 5.3 16.4 ± 5.2 mediana 16.8 16.0 16.0 17.0 16.0 Vol. Prost. x mL promedio 35.2 ± 20.1 331 ± 17.0 37.0 ± 20.0 36.6 + 21.0 35.4 ± 17.1 mediana 32..0 31.0 32.0 33.0 31.0 Flujo Urin. Máx. promedio 15.2 ± 3.1 15.3 ± 3.2 15.4 ± 3.1 15.6 ± 3.0 15.6 ± 3.1 mediana 11.0 11.0 11.0 11.3 11.3 Vol. Residual promedio 62.1 ± 80.0 64.4 ± 80.0 65.6 ± 1.0 63.0 ± 81.0 64.0 ± 82.0 mediana 38.3 38.1 40.0 39.0 39.0 APE (ng/mL.) Promedio 2.1 ± 2.0 2.1 ± 2.1 2.2 ± 2.0 2.1 ± 2.0 2.1 ± 2.0 Mediana 1.5 1.6 1.7 1.5 1.5 Creatinina sérica Promedio 1.1 ± 0.1 1.1 ± 0.1 1.0 ± 0.1 1.0 ± 0.1 1.1 ± 0.1 Mediana 1.1 1.1 1.0 1.0 1.1 Síntomas AAU: Asociación Americana de Urología. Volumen prostético por mL. Flujo Urinario Máximo (mL. x seg.) Volumen Residual Post-vaciamiento x mL. Antígeno Prostático Específico (ng. x mL.) Creatinina sérica (mg. x dL.) No hubo diferencias significativas de las características básales entre los grupos (Tabla 3).

Tabla 4. Progresión clínica de HPB a los 12 meses de tratamiento: Placebo Doxazosina Dutasterida Combinación 21/40 52.5% 18/40 45% 11/40 27.5% 6/40 15% Incremento de los síntomas de acuerdo a la calificación de la Asociación Americana de Urología a los 12 meses de tratamiento: Placebo Doxazosina Dutasterida Combinación 38/40 95% 20/40 50% 14/40 35% 5/40 12.5% Retención urinaria: Placebo Doxazosina Dutasterida Combinación 32/40 80% 22/40 55% 15/40 37.5% 5/40 12.5% Incontinencia: Placebo Doxazosina Dutasterida Combinación 7/40 17.5% 6/40 15% 5/40 12.5% 3/40 7.5% Infección de tracto urinario: Placebo Doxazosina Dutasterida Combinación 3/40 7. 5% 3/40 7.5% 1/40 2.5% 1/40 2.5% Terapia invasiva debida a la HPB: Placebo Doxazosina Dutasterida Combinación 7/40 17.5% 5/40 12.5% 2/40 5% 1/40 2.5% Eventos Adversos : Los eventos adversos mas comunes y que ocurrieron con mas frecuencia se manifestaron en el Grupo de la Doxazosina, comparado con los otros grupos, estos eventos incluyeron: mareos, hipotensión postural y astenia.

En el Grupo de la Dutasterida, comparado con el Placebo, los eventos fueron: disfunción eréctil, disminución de la libido y/o eyaculación anormal. En el Grupo de la Combinación se reportaron dos eventos adversos, mismos que manifestaron eyaculación anormal . Al terminar el estudio, el 99% de los pacientes del Grupo de Doxazosina descontinuaron el tratamiento. Al terminar el estudio, el 60% de los pacientes del Grupo de Dutasterida descontinuaron el tratamiento. Ningún paciente del Grupo correspondiente al estudio de la Combinación Dutasterida / Doxazosina suspendió el tratamiento .

Conclusiones : El estudio clínico demostró que la Doxazosina, Dutasterida y la combinación de ambos principios activos redujeron el riesgo clínico de la progresión de la Hiperplasia Prostática Benigna, mismo que se definió al compararlo contra el Placebo, el cual dio como resultado el empeoramiento de los síntomas, como lo son: retención urinaria aguda, incontinencia, infección del tracto urinario o insuficiencia renal. La combinación de los principios activos en una sola unidad de dosis en la cual se incorporó una menor concentración del agente antagonista de los receptores a-adrenérgicos fue significativamente mas efectiva que cuando los principios activos fueron administrados de forma independiente y en dosis terapéuticas mayores. La terapia de combinación redujo mayormente la progresión clínica de la HPB a diferencia de cuando se administraron los principios activos de forma independiente, reduciendo además el riesgo de que se manifieste a largo plazo una retención urinaria aguda y la necesidad de terapia invasiva relacionada con la HPB. Nuestros resultados indican que la terapia a largo plazo con la combinación Dutasterida / Doxazosina es segura y efectiva, así como bien tolerada.

Claims (9)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN. Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1.- Composiciones farmacéuticas caracterizadas por estar compuestas por la combinación sinérgica de un agente inhibidor de la enzima 5 a-reductasa y un agente antagonista de los receptores a-adrenérgicos , en donde el inhibidor de la enzima 5 -reductasa es seleccionado del grupo compuesto por los principios activos : Finasterida y Dutasterida, y el antagonista de los receptores a-adrenérgicos es seleccionado del grupo compuesto por los principios activos: Alfuzosina y Doxazosina, mismos que se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral, indicada para el tratamiento de la Hiperplasia Prostática Benigna y el alivio de los síntomas manifestados por dicha enfermedad. 2.- Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada por estar compuesta por la combinación sinérgica de un agente inhibidor de la enzima 5 a-reductasa, tal como: Finasterida y un agente antagonista de los receptores a-adrenérgicos , conocido como:
2. Alfuzosina, los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación.
3. 3. - Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el agente inhibidor de la enzima 5 a- reductasa, conocido como: Finasterida se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración de 5 mg y el agente antagonista de los receptores a-adrenérgicos , conocido como: Alfuzosina se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración desde 2.5 hasta 10 mg. por unidad de dosis.
4. 4. - Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por estar formulada en una sola unidad de dosis para ser administrada por vía oral en forma de tableta.
5. 5.- Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por estar indicada para el tratamiento de la Hiperplasia Prostática Benigna, así como para el alivio de los síntomas manifestados por dicha enfermedad.
6. 6.- Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada por estar compuesta por la combinación sinérgica de un agente inhibidor de la enzima 5 a-reductasa, tal como: Dutasterida y un agente antagonista de los receptores a-adrenérgicos , conocido como: Doxazosina, los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación.
7. 7. - Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 y 6, caracterizada porque el agente inhibidor de la enzima 5 a- reductasa, conocido como: Dutasterida se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración de 0.5 mg y el agente antagonista de los receptores a-adrenérgicos , conocido como: Doxazosina se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración de 1.0 mg. por unidad de dosis.
8. 8. - Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1, 6 y 7, caracterizada por estar formulada en una sola unidad de dosis para ser administrada por vía oral en forma de tableta.
9. 9. - Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1, 6, 7 y 8, caracterizada por estar indicada para el tratamiento de la Hiperplasia Prostática Benigna, así como para el alivio de los síntomas manifestados por dicha enfermedad.