WO2012162776A1 - Composição farmacêutica para o tratamento de hiperplasia prostática benigna - Google Patents

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WO2012162776A1 PCT/BR2012/000167 BR2012000167W WO2012162776A1 WO 2012162776 A1 WO2012162776 A1 WO 2012162776A1 BR 2012000167 W BR2012000167 W BR 2012000167W WO 2012162776 A1 WO2012162776 A1 WO 2012162776A1
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prostate
doxazosin
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Maurizio BILLI
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Eurofarma Laboratórios S.A
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Definitions

  • the present invention relates to a composition useful for the treatment of benign prostatic hyperplasia. More specifically it deals with a composition comprising finasteride and doxazosin mesylate used in the treatment of benign prostatic hyperplasia.
  • the prostate is a small gland in the male reproductive system that produces a component of semen.
  • the prostate gland is about the size of a walnut, located below the bladder and in front of the rectum. It surrounds the upper part of the urethra, which is the tube that empties the bladder urine. When the prostate grows too large (hyperplasia), the flow of urine may slow down or even stop.
  • Benign prostatic hyperplasia is a chronic and progressive disease that affects a large number of men as they age.
  • the main etiological factors that regulate prostate growth in BPH are the androgenic factor constituted by the presence of dihydrotestosterone (DHT) and age. Such factors are both extrinsic and intrinsic.
  • DHT dihydrotestosterone
  • the epithelial, stroma and extracellular matrix cells that make up the prostate act as intrinsic factors to regulate prostate growth through molecules such as epidermal growth factor (EGF), the growth factor of prostate. fibroblasts (FGF2) and insulin-like growth factor (IGF-I). Growth factors account for about 80% of the positive modulation of prostate growth.
  • GEF epidermal growth factor
  • FGF2 fibroblasts
  • IGF-I insulin-like growth factor
  • Growth factors account for about 80% of the positive modulation of prostate growth.
  • Also considered as intrinsic factors are genetic, systemic and testicular factors.
  • Extrinsic factors or environments are mediated by those intrinsic to regulate prostate growth among themselves. As for the age factor, it is somewhat contradictory that when the testicular function begins to decrease around 40 years, the prostate begins its process of hyperplasia. Similarly, there are other extrinsic factors such as foods that comprise a large number of compounds that have been shown to be the cause of manifestation of BPH. High fat diets increase the production of serum prolactin, which has a proliferative effect on the prostatic epithelium. On the other hand, regular alcohol consumption may reduce the risk of prostate surgery since alcohol reduces serum testosterone concentration.
  • the prostate is dependent on androgens for its growth, its functional and structural integrity. Androgens such as testosterone and its active metabolite dihydrotestosterone (DHT) play a very important role in the pathogenesis of BPH.
  • DHT dihydrotestosterone
  • the testosterone molecule is metabolised to DHT in a reaction catalyzed by the 5 o-reductase enzyme, for which there are two types of isoenzymes: type I, expressed in the skin and liver, and type II, which is predominant in the prostate. In circulation, both isoenzymes act on testosterone. Testosterone and DHT stimulate the growth of prostate stromal cells.
  • the diagnosis of BPH is made taking into account the following aspects that determine the clinical condition of patients: symptomatology, prostate growth and the degree of urinary obstruction. These aspects are variable from patient to patient since there are those who manifest symptoms with or without prostatic growth, and may or may not present obstruction to the outflow of urine.
  • Symptoms most commonly manifested in BPH are urinary urgency, urinary frequency, nocturia, nocturnal incontinence, pain, terminal dripping, decreased urinary jet caliber and strength, empty or prolonged pauses, symptoms that appear in most men. over 60 years old, having a major impact on quality of life.
  • the main therapeutic objective in the treatment of BPH is the improvement in urinary symptoms and urinary flow.
  • the choice of treatment for a patient suffering from BPH depends on how uncomfortable the urinary symptoms are, their severity, the amount of residual urine presented by the patient and an objective demonstration of the damage caused by the manifested obstructive process.
  • TRTP transurethral prostate resection
  • Symptoms of BPH may be ameliorated when given. in pharmacological treatment, acting in two different ways, the first being the relaxation of the prostate smooth muscle and the second being the reduction of the prostate size.
  • the most common drugs in the treatment of BPH are 5-reductase enzyme inhibitors and 1-adrenergic receptor blockers.
  • Drugs classified with enzyme 5 - reductase inhibitors are finasteride and dutasteride, which have been shown to be effective in inhibiting the conversion of testosterone to dihydrotestosterone by reducing prostate size.
  • 5 ⁇ -reductase inhibitors intervene in benign prostatic hyperplasia by relaxing the prostate and bladder neck muscles to allow better urinary flow, as well as reducing DHT concentration in the blood and prostate gland.
  • DHT is an important male hormone in both normal and abnormal prostate growth, playing a key role in non-cancerous prostate growth (HPB) and is also involved in the development of prostate cancer.
  • Such compounds are used for blood pressure problems due to their vasodilating effect.
  • they act by relaxing the smooth muscle in the prostate walls and at the level of the bladder neck, resulting in Decreased prostate size which in turn reduces pressure on the urethra, facilitating urine circulation and relieving symptoms.
  • Finasteride is a 4-azaesteroid compound, a specific inhibitor that acts by blocking the action of the type I 5 O 10 reductase enzyme. Its use reduces serum prostate specific antigen (PSA) levels by up to 50% in patients with BPH, and it is normal to find it at high semen levels and low blood levels. The incidence of side effects during treatment with finasteride is low (about 3%), being common: erectile dysfunction and decreased semen volume in ejaculation.
  • PSA prostate specific antigen
  • HPB treatment with finasteride takes about one year to achieve maximum action and offer symptom relief. Additionally, it also acts on prostatic bleeding, a frequent occurrence in patients suffering from BPH.
  • 1x-adrenergic receptor blockers are non-selective alpha such as doxazosin, Prazosin, terazosin and alpha-selective such as Alfuzosine and Tamsulosin.
  • Symptoms of decreased urinary flow and obstruction during urinary pauses in patients suffering from BPH are usually caused by two main factors, prostate growth being the static factor, and smooth muscle tone of the prostatic stroma and urethra the factor. dynamic. Smooth muscle relaxation in the bladder neck, prostate, and prostate capsule caused by blockade by 1-adrenergic receptors causes decreased blood pressure and urethral resistance, reducing manifested urinary symptoms.
  • Second generation alpha blockers are indoramine, terazosin, doxazosin, alfuzosin and tamsulosin.
  • Doxazosin is a 1-adrenergic receptor blocker used to treat hypertension and benign prostatic hyperplasia. Doxazosin binds tightly to 1-adrenergic receptors of the sympathetic nervous system, thereby blocking and generating peripheral vasodilation that produces a decrease in peripheral vascular resistance and blood pressure.
  • Doxazosin also affects lipid metabolism by lowering total cholesterol, LDL cholesterol and triglycerides. It is well absorbed in the gastrointestinal tract with a bioavailability of about 65%. Hypotensive effects of doxazosin are observed two hours after oral administration, reaching a maximum level of 5 to 6 hours and remaining active for at least 24 hours.
  • Doxazosin per se is used to treat symptoms. BPH including frequent urination, difficulty urination (vacillation), dripping, urinary pain, weak jet and incomplete emptying of the bladder.
  • compositions containing 5-reductase inhibitors and 1-adrenergic receptor blocker for the treatment of benign prostatic hyperplasia such as: US 6,046,183 and WO 2008/120967, which are set forth herein for purposes. comparative with the present invention.
  • This synergistic combination has improved effects compared to suppression of growth and symptomatic relief of the enlarged prostate than any of the individual assets.
  • compositions of the invention are formulated for oral administration in a single dose of an administration unit, such as tablets, capsules, tablets or tablets, directed to the treatment of HPB, with benefits of lower concentration of active ingredients compared to pharmaceutical formulations. in which each active is administered independently, providing fewer side effects, and greater adherence of patients to therapy.
  • composition or formulation means both a mixture of all ingredients together and two or more independent mixtures placed within the same administration unit (for example, one capsule containing two tablets, one tablet containing two layers, mixtures of two powders in one capsule, one powder and one tablet in capsule and the like).
  • Excipients used in the compositions of the invention are not essential to the invention and those known to the man of the art may be used, for example, found in Remington's publication.
  • the commonly employed excipients are diluents, disintegrants, lubricants, binders, sweeteners, opacifiers, glides, dyes and pigments, and the like.
  • Diluents are excipients employed to facilitate the compression of powdery materials and to promote fluidity, compressibility and tablet strength. Without excluding any others, examples of diluents are: microcrystalline cellulose, lactose, phosphate, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, starches in general are suitable diluents.
  • Disintegrants are excipients employed to ensure that the tablet when in contact with a liquid disintegrates into smaller fragments which promote rapid absorption of the drug.
  • examples of disintegrants are: crospovidone, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, starches in general and acrylic acid-derived polymers are useful as tablet disintegrants.
  • Binders are excipients employed to promote particle agglutination with the desired mechanical strength. Without excluding any others, examples of binders are: povidone, crospovidone and hydroxypropylcellulose.
  • Surfactants are excipients employed to promote the wetting effect of the drug and thereby promote an improvement in its solubility. Without excluding any others, the most commonly used excipients for this purpose are: sodium lauryl sulfate, polysorbates in general and sodium docusate.
  • Sliders are excipients employed to improve the flow of particulate materials, which is an important feature in the dust compression step. Without excluding any others, the most commonly used excipient for this purpose is colloidal silicon dioxide.
  • Lubricants are excipients used to reduce particle stresses and favor tablet formation, also preventing undesirable particle adhesion. Excluding others, examples of lubricants include colloidal silicon dioxide, talc, alkaline earth metal salts of stearic acid, especially sodium or magnesium stearate, stearic acid, PEG 4000 and 6000 and stearyl fumarate.
  • compositions of the invention may further contain sweeteners, flavorings and flavor enhancers for the purpose of providing suitable and patient-acceptable organoleptic characteristics.
  • sweeteners include any others, sodium saccharin, sodium cyclamate, aspartame, mannitol, xylitol, sucrose, sorbitol, ammonium glycyrrizinate are suitable.
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • Mcrogol polyethylene glycol
  • dyes and opacifiers such as titanium dioxide
  • Gastro-soluble acrylic resins such as EUDRAGIT E commercial resins are also suitable examples.
  • effervescent tablets are suitable, wherein part of the components form an alkaline granulate containing a gas generating component, preferably sodium bicarbonate, while the other part consists of an acid granule, for example citric acid, so that when contacted, gas - carbon dioxide - forms which causes effervescence and rapid disintegration of the tablet or tablet. .
  • a gas generating component preferably sodium bicarbonate
  • an acid granule for example citric acid
  • composition of the invention is presented as a single capsule containing a finasteride tablet and a doxazosin mesylate tablet.
  • composition of the invention contains between 2 and 4 mg doxazosin mesylate and about 5 mg finasteride, corresponding to the daily dosage indicated in the HPB treatments.
  • a No. 0 capsule receives a 2mg doxazosin mesylate tablet and a 5mg finasteride coated tablet obtained as follows:
  • a dry mixture of the following components is prepared and further compressed into a tablet: Sodium Lauryl Sulfate 0, 360mg

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Abstract

A presente invenção refere-se a uma composição útil para o tratamento de hiperplasia prostática 5 benigna. De forma mais específica trata de uma composição que compreende finasterida e mesilato de doxazosina, utilizada no tratamento de hiperplasia prostática benigna.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE HIPERPLASIA
PROSTÁTICA BENIGNA CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma composição útil para o tratamento de hiperplasia prostática benigna. De forma mais especifica trata de uma composição que compreende finasterida e mesilato de doxazosina, utilizada no tratamento de hiperplasia prostática benigna.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A próstata é uma pequena glândula do sistema reprodutivo masculino que produz um componente do sémen. A glândula prostática tem aproximadamente o tamanho de uma noz, está localizada abaixo da bexiga e à frente do reto. Rodeia a parte superior da uretra, que é o tubo que esvazia a urina da bexiga. Quando a próstata cresce demais (hiperplasia) , o fluxo de urina pode se tornar mais lento ou mesmo interromper-se .
A hiperplasia prostática benigna (HPB) é uma enfermidade crónica e progressiva que afeta um grande número de homens conforme o avanço da idade. Os principais fatores etiológicos que regulam o crescimento da próstata na HPB são o fator androgênico constituído pela presença de diidrotestosterona (DHT) e a idade. Tais fatores são tanto extrínsecos quanto intrínsecos. As células epiteliais, do estroma e da matriz extracelular que compõem a próstata atuam entre si, como fatores intrínsecos, para regular o crescimento prostático mediante moléculas como o fator de crescimento epidérmico (EGF) , o fator de crescimento de fibroblastos (FGF2) e o fator de crescimento do tipo insulina (IGF-I) . Os fatores de crescimento são responsáveis por cerca de 80% da modulação positiva do crescimento prostático. Consideram-se também como fatores intrínsecos aqueles genéticos, sistémicos e testiculares. Os fatores extrínsecos ou ambientes são mediados por aqueles intrínsecos para regular, entre si, o crescimento prostático. Quanto ao fator da idade, resulta um tanto contraditório que quando a função testicular começa a diminuir próximo aos 40 anos, a próstata inicia seu processo de hiperplasia. Similarmente, há outros fatores extrínsecos como os alimentos que compreendem um grande número de compostos que se provou serem a causa de manifestação de HPB. As dietas ricas em gorduras aumentam a produção de prolactina sérica, que tem um efeito proliferativo sobre o epitélio prostático. Por outro lado, consumo regular de álcool pode reduzir o risco de cirurgia prostática, uma vez que o álcool reduz a concentração de testosterona sérica.
A próstata é dependente de androgênios para seu crescimento, sua integridade funcional e estrutural. Os androgênios como a testosterona e seu metabólito ativo diidrotestosterona (DHT) desempenham um papel muito importante na patogênese da HPB. A molécula de testosterona é metabolizada a DHT em uma reação catalisada pela enzima 5 oí-redutase, para a qual há dois tipos de isoenzimas: tipo I, expressada na pele e no fígado, e tipo II, que é predominante na próstata. Na circulação, ambas as isoenzimas atuam sobre a testosterona. A testosterona e a DHT estimulam o crescimento das células estromais da próstata.
O diagnóstico da HPB se realiza tendo em conta os seguintes aspectos que determinam o quadro clinico dos pacientes: a sintomatologia, o crescimento prostático e o grau de obstrução urinária. Tais aspectos são variáveis de paciente a paciente uma vez que há aqueles que manifestam sintomas com ou sem crescimento prostático, podendo ou não apresentar obstrução ao fluxo de saida de urina.
Os sintomas que mais frequentemente se manifestam na HPB são urgência urinária, frequência urinária, nictúria, incontinência noturna, dor, gotejamento terminal, diminuição no calibre e na força do jato urinário, pausas vazias ou prolongadas, sintomas esses que se apresentam na maioria dos homens com mais de 60 anos de idade, causando grande impacto na qualidade de vida.
0 principal objetivo terapêutico no tratamento de HPB é a melhora nos sintomas urinários e no fluxo urinário. A escolha de tratamento para um paciente sofrendo de HPB depende de quão desconfortáveis são os sintomas urinários, sua severidade, a quantidade de urina residual apresentada pelo paciente e uma demonstração objetiva do dano causado pelo processo obstrutivo manifestado.
0 tratamento cirúrgico tradicional é a ressecção transuretral da próstata (RTUP) , entretanto tem havido foco atualmente no tratamento farmacológico para reduzir o tamanho da próstata e melhorar os sintomas do trato urinário inferior .
Os sintomas de HPB podem ser melhorados quando administrados em tratamento farmacológico, atuando de duas formas diferentes, a primeira sendo o relaxamento do músculo liso da próstata e a segunda a diminuição do tamanho da próstata. Nesse sentido, os medicamentos mais comuns no tratamento de HPB são os inibidores da enzima 5 -redutase e os bloqueadores dos receptores 1 α-adrenérgicos .
Drogas classificadas com inibidores da enzima 5 - redutase são finasterida e dutasterida, que demonstraram eficácia da inibição da conversão de testosterona a diidrotestosterona, reduzindo o tamanho da próstata. Inibidores de 5 α-redutase intervêm na hiperplasia prostática benigna relaxando os músculos da próstata e do colo vesical para permitir um melhor fluxo urinário, assim como reduzem a concentração de DHT no sangue e na glândula prostática. DHT é um hormônio masculino importante tanto no crescimento normal quanto anormal da próstata, desempenhando papel chave no crescimento não-canceroso da próstata (HPB) , sendo também envolvida no desenvolvimento de câncer prostático .
São conhecidos alguns compostos 4-azaesteróides inibidores de 5 α-redutase tipo 2, divulgados nos documentos de patente, tais como: US 4.377.584, US 4.220.735, US 4.845.104, US 4.760.071, US 4.732.897 US 4.859.681, EP 155.096; EP 4.949 e EP 314.199.
Tais compostos são utilizados para problemas de pressão arterial em função do seu efeito vasodilatador. No problema de HPB atuam relaxando o músculo liso nas paredes da próstata e no nível do colo da bexiga, resultando na diminuição do tamanho da próstata que por sua vez reduz a pressão sobre a uretra, facilitando a circulação da urina e aliviando os sintomas.
Finasterida é um composto 4-azaesteróide, inibidor especifico que age bloqueando a ação da enzima tipo I 5 OÍ- redutase. Seu uso reduz em até 50% os níveis séricos do antigeno prostático específico (PSA) em pacientes com HPB, sendo normal encontrá-lo em altos níveis no sémen e em baixos níveis no sangue. A incidência de efeitos colaterais durante o tratamento com finasterida é baixa (cerca de 3%), sendo comuns: disfunção erétil e diminuição no volume de sémen na ejaculação.
O tratamento de HPB com finasterida toma cerca de um ano para alcançar máxima ação e oferecer alívio dos sintomas. Adicionalmente, atua também sobre sangramento prostático, uma ocorrência frequente em pacientes sofrendo de HPB.
Bloqueadores dos receptores 1 cx-adrenérgicos são alfa-não seletivos, como doxazosina, prazosina, terazosina e alfa-seletivos, como alfuzosina e tamsulosina. Sintomas de redução do fluxo urinário e obstrução apresentados durante pausas urinárias em pacientes que padecem de HPB são geralmente ocasionados por dois fatores principais, sendo o crescimento da próstata o fator estático, e o tônus do músculo liso do estroma prostático e da uretra, o fator dinâmico. Relaxamento do músculo liso no colo da bexiga, próstata e cápsula prostática causado pelo bloqueio realizado por receptores 1 -adrenérgicos causam a diminuição da pressão sanguínea e resistência uretral, reduzindo os sintomas urinários manifestados.
Os principais efeitos colaterais são causados como resultado do bloqueio 1 α-adrenérgico, que é efetuado no cérebro e no sistema cardiovascular, sendo que os mais frequentes em cerca de 10 a 15% dos pacientes tratados com esse tipo de droga são fadiga, tontura e cefaleia. De forma menos comum ocorrem sintomas de astenia, palpitações, desordens digestivas, náusea, diarreia e constipação.
Todos os alfa-bloqueadores tem eficácia similar, mas apresentam diferenças em efeitos colaterais. Alfa- bloqueadores de segunda geração são indoramina, terazosina, doxazosina, alfuzosina e tamsulosina.
Doxazosina é um bloqueador de receptor 1 a- adrenérgico usado em tratamento de hipertensão arterial e hiperplasia prostática benigna. Doxazosina fixa-se fortemente em receptores 1 α-adrenérgicos do sistema nervoso simpático, bloqueando e gerando com isso uma vasodilatação periférica que produz uma diminuição na resistência periférica vascular e na pressão arterial.
Doxazosina também afeta o metabolismo lipídico diminuindo o colesterol total, o colesterol LDL e triglicérides . Ela é bem absorvida no trato gastrointestinal com uma biodisponibilidade de cerca de 65%. Efeitos hipotensivos da doxazosina são observados duas horas após administração oral, atingindo se nível máximo 5 a 6 horas e permanecendo ativo por ao menos 24 horas.
Doxazosina per se é utilizada para tratar sintomas de HPB que inclui micção frequente, dificuldade urinária (vacilação), gotejamento, dor urinária, jato débil e esvaziamento incompleto da bexiga.
A terapia atual para tratar HPB é feita com administração independente de vários medicamentos, formulados de forma independente. O fato de administrá-los separadamente favorece menor adesão do paciente ao tratamento, com doses maiores do que seria efetivamente necessário.
Existem pedidos de patentes que mencionam métodos terapêuticos, composições contendo inibidores de 5 - redutase e bloqueador de receptor 1 -adrenérgico para o tratamento de hiperplasia prostática benigna, tais como: US 6.046.183 e WO 2008/120967, que são aqui destacados para fins comparativos com a presente invenção.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma composição para o tratamento de hiperplasia prostática benigna, incluindo diminuição de tamanho e alivio dos sintomas desconfortáveis da doença (obstrução do fluxo urinário, micção frequente, e similares), pela combinação sinérgica de um ou mais inibidores da enzima 5 -redutase, particularmente finasterida (RN = 98319-26-7) , com um ou mais bloqueadores dos receptores 1 a-adrenérgicos, particularmente doxazosina (RN = 74191-85-8) ou sais de adição de doxazosina, particularmente mesilato de doxazosina (RN = 77883-43-3) , em presença de excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Essa combinação sinérgica apresenta efeitos melhorados em relação à supressão do crescimento e no alívio sintomático da próstata aumentada do que qualquer dos ativos individuais.
As composições farmacêuticas da invenção são formuladas para administração oral em uma dose única de uma unidade de administração, como comprimidos, cápsulas, drágeas ou tabletes, voltadas ao tratamento de HPB, com benefícios de menor dosagem de concentração de ativos, se comparadas com formulações farmacêuticas em que cada ativo é administrado de forma independente, propiciando menos efeitos colaterais, e maior aderência dos pacientes à terapia .
Conforme o sentido aqui empregado, entende-se como composição ou formulação tanto a mistura de todos os ingredientes entre si, como duas ou mais misturas independentes, colocadas dentro de uma mesma unidade de administração (por exemplo, uma cápsula contendo dois comprimidos, um comprimido contendo duas camadas, misturas entre dois pós em uma cápsula, um pó e comprimido em uma cápsula e similares) .
Os excipientes utilizados nas composições da invenção não são essenciais à invenção, podendo ser utilizados aqueles conhecidos do homem da técnica, por exemplo, encontrados na publicação Remington's
Pharmaceutical Sciences (Editora Mack Publishing Company, EUA) .
Na preparação de comprimidos os excipientes comumente empregados são diluentes, desintegrantes, lubrificantes, aglutinantes, adoçantes, opacificantes, deslizantes, corantes e pigmentos, e similares.
Diluentes são excipientes empregados para facilitar a compressão de materiais pulverulentos, e promover fluidez, compressibilidade e resistência aos comprimidos. Sem excluir quaisquer outros, são exemplos de diluentes: celulose microcristalina, lactose, fosfato, polivinilpirrolidona, hidroxipropil celulose, amidos em geral, são diluentes adequados.
Desintegrantes são excipientes empregados para assegurar que o comprimido quando em contato com um liquido, desintegre-se em fragmentos menores, os quais promovem uma rápida absorção do fármaco. Sem excluir quaisquer outros, são exemplos de desintegrantes: crospovidona, croscarmelose sódica, glicolato de amido sódico, amidos em geral e polímeros derivados de ácido acrílico são úteis como desintegrantes de comprimidos.
Aglutinantes são excipientes empregados para promover a aglutinação das partículas com a resistência mecânica desejada. Sem excluir quaisquer outros, são exemplos de aglutinantes: povidona, crospovidona e hidroxipropilcelulose .
Tensoativos são excipientes empregados para promover o efeito molhante ao fármaco e desta forma promover uma melhoria na solubilidade do mesmo. Sem excluir quaisquer outros, os excipientes mais comumente empregados com esta finalidade são: laurilsulfato de sódio, polissorbatos em geral e docusato de sódio.
Deslizantes são excipientes empregados para melhorar o fluxo de materiais particulados, característica importante na etapa de compressão dos pós. Sem excluir quaisquer outros, o excipiente mais comumente empregado com esta finalidade é o dióxido de silício coloidal.
Lubrificantes são excipientes utilizados para reduzir as tensões entre partículas e favorecer a formação do comprimido, também evitando a aderência indesejável das partículas. Sem excluir quaisquer outros, são exemplos de lubrificantes: dióxido de silício coloidal, talco, sais de metais alcalinos terrosos de ácido esteárico, especialmente estearato de sódio ou magnésio, ácido esteárico, PEG 4000 e 6000 e fumarato de estearila.
As composições da invenção podem conter ainda adoçantes, flavorizantes e realçadores de sabor com o propósito de propiciar características organolépticas adequadas e desta forma aceitáveis aos pacientes. Sem excluir quaisquer outros, são adequados sacarina sódica, ciclamato de sódio, aspartame, manitol, xilitol, sacarose, sorbitol, glicirrizinato de amónio.
Se os comprimidos são revestidos, são adequadas, por exemplo, misturas de hidroxipropilmetil celulose (HPMC) e polietileno glicol (macrogol) , conhecidas como OPADRY, além de corantes e opacificantes como dióxido de titânio. Resinas acrílicas gastro-solúveis, como resinas comercias EUDRAGIT E são também exemplos adequados.
Dentro de uma opção, são adequados comprimidos efervescentes, em que parte dos componentes forma um granulado alcalino contendo um componente gerador de gás, preferivelmente bicarbonato de sódio, enquanto que outra parte consiste em um granulado ácido, por exemplo, de ácido cítrico, de forma que quando postos em contato, forma-se gás - dióxido de carbono - que provoca efervescência e gera rápida desagregação do comprimido ou tablete.
Dentro de uma realização particular da invenção, a composição da invenção é apresentada sob forma de uma única cápsula contendo um comprimido de finasterida e um comprimido de mesilato de doxazosina.
De forma particular, sem excluir qualquer outra alternativa, a composição da invenção contém entre 2 e 4mg de mesilato de doxazosina e em torno de 5mg de finasterida, que correspondem à dosagem diária indicada nos tratamentos de HPB.
EXEMPLOS
O exemplo a seguir deve ser entendido apenas como um exemplo particular de realização da invenção, sem impor a ela qualquer limitação além das expressas nas reivindicações anexas .
Conforme a invenção, uma cápsula n° 0 recebe um comprimido de 2mg de mesilato de doxazosina e um comprimido revestido de 5mg de finasterida, obtidos conforme indicações abaixo :
COMPRIMIDO 2 MG MESILATO DE DOXAZOSINA
Prepara-se uma mistura seca dos seguintes componentes, e faz-se posterior compressão para obter comprimido :
Figure imgf000012_0001
Laurilsulfato de sódio 0, 360mg
Lactose compressão direta 24, OOOmg
Glicolato de amido sódico 2, 00mg
Estearato de magnésio 1, 200mg
Celulose microcristalina q. s -p . 120, OOmg
COMPRIMIDO REVESTIDO 5 MG FINASTERIDÀ
Prepara-se por granulação úmida a mistura abaixo de componentes, e faz-se posteriormente um revestimento com os ingredientes descritos mais adiante:
Figure imgf000013_0001
REVESTIMENTO
Figure imgf000013_0002
Apesar de que um técnico no assunto, com o auxílio dos ensinamentos aqui fornecidos, pode preparar formulações não expressamente protegidas nas reivindicações a seguir, realizando as mesmas funções para atingir os mesmos resultados, deve-se considerar que tais realizações equivalentes também estão contidas no escopo das ditas reivindicações .

Claims

1/2 REIVINDICAÇÕES
1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA, caracterizada pelo fato de compreender:
(a) um ou mais inibidores da enzima 5 a-redutase;
(b) um ou mais bloqueadores dos receptores 1 a- adrenérgicos, e
(c) excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
2. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que ditos inibidores da enzima 5 α-redutase são escolhidos entre compostos 4-aza-esteróides .
3. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que ditos inibidores da enzima 5 α-redutase são escolhidos entre finasterida e dutasterida, particularmente finasterida.
4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que ditos bloqueadores dos receptores 1 α-adrenérgicos são escolhidos entre doxazosina, prazosina, terazosina, alfuzosina e tamsulosina, e seus sais de adição, particularmente mesilato de doxazosina.
5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender um ou mais excipientes escolhidos entre diluentes, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, deslizantes, tensoativos, adoçantes, opacificantes, polímeros de revestimento, corantes e pigmentos, e similares. 2/2
6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender entre 2 e 4mg de mesilato de doxazosina e em torno de 5mg de finasterida .
7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender um comprimido de mesilato de doxazosina e um comprimido de finasterida, ambos contidos em uma única unidade de administração, particularmente uma cápsula.
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Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992016213A1 (en) * 1991-03-20 1992-10-01 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical combination for the treatment of prostatic hyperplasia, containing a 5 alpha-reductase inhibitor and an antiandrogen
US5565467A (en) * 1993-09-17 1996-10-15 Glaxo Wellcome Inc. Androstenone derivative
EP1743656A2 (en) * 2002-04-24 2007-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical combination for the treatment of benign prostatic hyperplasia or for the long-term prevention of acute urinary retention
WO2008120967A1 (es) * 2007-04-02 2008-10-09 Espinosa Abdala Leopoldo De Jesus COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS SINERGICAS QUE COMPRENDEN LA COMBINACIÓN DE UN INHIBIDOR DE LA ENZIMA 5 α-REDUCTASA Y UN ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES 1 α- ADRENERGICOS.
CN101485642A (zh) * 2008-09-08 2009-07-22 中国医药研究开发中心有限公司 一种治疗良性前列腺增生的复方控释胶囊的制备方法及该复方控释胶囊
CN101642457A (zh) * 2008-08-05 2010-02-10 北京博时安泰科技发展有限公司 一种治疗前列腺增生的药物组合物
CN102145003A (zh) * 2010-02-08 2011-08-10 张立英 含难溶性药物的药用组合物

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992016213A1 (en) * 1991-03-20 1992-10-01 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical combination for the treatment of prostatic hyperplasia, containing a 5 alpha-reductase inhibitor and an antiandrogen
US5753641A (en) * 1991-03-20 1998-05-19 Merck & Co., Inc. Method of treatment for benign prostatic hyperplasia
US5565467A (en) * 1993-09-17 1996-10-15 Glaxo Wellcome Inc. Androstenone derivative
EP1743656A2 (en) * 2002-04-24 2007-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical combination for the treatment of benign prostatic hyperplasia or for the long-term prevention of acute urinary retention
WO2008120967A1 (es) * 2007-04-02 2008-10-09 Espinosa Abdala Leopoldo De Jesus COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS SINERGICAS QUE COMPRENDEN LA COMBINACIÓN DE UN INHIBIDOR DE LA ENZIMA 5 α-REDUCTASA Y UN ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES 1 α- ADRENERGICOS.
CN101642457A (zh) * 2008-08-05 2010-02-10 北京博时安泰科技发展有限公司 一种治疗前列腺增生的药物组合物
CN101485642A (zh) * 2008-09-08 2009-07-22 中国医药研究开发中心有限公司 一种治疗良性前列腺增生的复方控释胶囊的制备方法及该复方控释胶囊
CN102145003A (zh) * 2010-02-08 2011-08-10 张立英 含难溶性药物的药用组合物

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