BG61203B2 - 17 бета-n-моносубституирани карбамоил-4-аза-5-андрост- 1-ен-3-они действуващи като инхибитори на тестостерон 5 алфа-редуктазата - Google Patents

Abstract

1. 17 -/n-терц.-бутилкарбамоил/-4-аза-5 -андрост-1-ен-3-он.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Това е продължение на заявка сериен № 584 062, регистрирана на 27 февруари 1984 година, сега изоставена.

Изобретението се отнася до нови 17β-Νмоносубституирани карбамоил-4-аза-5а-андрост1-ен-З-он съединения и използването им като инхибитори на тестостерон-5а-редуктазата.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Известно е, че някои нежелани физиологични изяви като акне вулгарис себорея, окосмяването при жените и плешивостта по мъжки модел и леката (доброкачествената) простатна хипертрофия са резултат от хиперандрогенна стимулация, причинена от прекомерното натрупване на тестостерон или подобни андрогенни хормони в системата за метаболизъм. Ранните опити за осигуряване на химиотерапевтичен агент, който да отстранява нежеланите последствия от хиперандрогенията са довели до откриването на няколко стероидни антиандрогени, които също проявяват от своя страна нежелани хормонални въздействия. Естрогените например не само, че противовъздействат на ефекта на андрогените, но и проявяват феминизиращ ефект. Разработвани са и нестероидни антиандрогени, например, 4'-нитро-3'-трифлуорометилизобутиранилид. Виж Neri и др., Endo, Vol. 91, № 2 (1972). Тези съединения, макар и лишени от хормонални ефекти, са периферно активни, конкуриращи естествените природни андрогени за рецепторни места и при това показват тенденция да феминизират мъжкото множество или мъжкия зародиш в женското множество.

Едва напоследък стана известно, че основният посредник в андрогенната активност на някои определени органи е 5а-дихидротестостерона, и че той се образува локално в определения орган под въздействието на тестостерон-5а-редуктазата. Ето защо се възприема, че инхибиторите на тестостерон-5а-редуктазата служат за предпазване или намаляване симптомите на хиперандрогенната стимулация. Nayfe et al., Steroids, 14, 269 (1969) са демонстрирали in vitro, че метил 4-андростен-З-он17βΛ3ρ6ο^κπ3ΐτ>τ е инхибитор на тестостерон 5а-редуктазата. По-късно Voigto и Hsia, Ендокринология, 92, 1216 (1973), СА 970 692 описват, че горният естер и произходната свободна киселина, 4-андростен-3-он-^-карбокси киселината са активни инхибитори на тестостерон-5а-редуктазата in vitro. По-нататък те описват, че външното приложение както на тестостерона, така и на 5а-дихидротестостерона увеличават слабинни органи на женските хамстери, една андрогенно зависима тлъстинна структура. Така че комбинираното приемане на 4-aндpocτeн-3-oнa-17β-kapбokcи киселината или нейния метилов естер инхибират въздействието, предизвикано от тестостерона, но не инхибират въздействието, предизвикано от 5а-дихидротестостерона. Тези резултати се интерпретират като показателни за това, че съединенията са антиандрогенни по силата на способността им да инхибират тестостерон-5а-редуктазата.

Известни са голям брой 4-аза стероидни съединения. Виж например US 2 227 876; US 3 239 417; US 3 264 301 и US 3 285 918; FR 1 465 544; Doorenbos and Solomons, J. Pharm. Sci. 62, 4, pp 638-640 (1973); Doorenbos and Brown, J. Pharm. Sci., (608), pp 1234-1235 (1971); and Doorenbos and Kim, J. Pharm. Sci. 63, 4, pp. 620622 (1974).

В допълнение на това US 4 377 584 и US 4 220 775 на Rasmusson и др. описват група от 4-aзa-17β-cyбcτиτyиpaни-5α-aндpocτaн3-они, за които се споменава, че са полезни в третирането на хиперандрогенни състояния. В никоя от цитираните отпратки не се допуска, че всяко от новите 17β-N-/мoнocyбcτиτyиpaни/карбамоил-4-аза-5а-андрост-1 -ен-3-они съединения съгласно изобретението ще се окаже полезно като могъщо инхибиторно средство срещу тестостерон-5а-редуктазата.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Изобретението се отнася до нови 17β-Ν-/ моносубституирани/-карбамоил-4-аза-5а-андростен-1-ен-З-онни съединения, методи за тяхното получаване, фармацевтични форми, включващи новите съединения като активни ингре2 диенти и методи за инхибиране на тестостерон-5а-редуктазата и на третиране на хиперандрогенни състояния с новите съединения или техните фармацевтични форми на приложение.

Изобретението се отнася до съединения с формулата

в която R е водород, метил или етил; R² е въглеводороден радикал, избран между алкидните въглеводороди с 1 до 12 въглеродни атома, с права или разклонена въглеродна верига или моноцикличен арилов радикал, съдържащ по избор 1 или повече нисши алкилови заместители с 1-2 въглеродни атома и/или повече халогенни (Cl, F или Вг) заместители; R’ е водород или метил; R” е водород или βметил; R’” е водород, α-метил или β-метил.

Типичен представител на новите съединения съгласно изобретението, има следната формула

в която R е водород, метил или етил, R³ е алкилов радикал с разклонена въглеродна верига с 4 до 8 въглеродни атома;

Представителни съединения на изобретението включват следните съединения:

17β-/N-τepцбyτилkapбaмoил/-4-aзa-4метил-5а-андрост-1 -ен-3-он;

17β-/N-изoбyτилkapбaмoил/-4-aзa-4метил-5а-андрост-1 -ен-3-он;

17β-/N-τepц-okτилkapбaмoил/-4-aзa-4метил-5а-андрост-1 -ен-3-он;

17β-/N-okτилkapбaмoил/-4-aзa-4-мeтил-5а-андрост-1 -ен-3-он;

17β-/η-1,1 -диетилбутилкарбамоил/-4аза -4-метил-5а-андрост-1 -ен-3-он;

17β-/Ν-неопентилкарбамоил/-4-аза-4метил-5а-андрост-1-ен-3-он;

17β-/N-τepц-aмилkapбaмoил/-4-aзa-4 метил-5а-андрост-1 -ен-3-он;

17β-/N-τepц-xekcилkapбaмoил/-4-aзa-4метил-5а-андрост-1-ен-3-он и съответстващите съединения, в които 4-метиловият заместител е заменен във всяко от горните съединения с водород или етилов радикал.

Представително съединение съгласно изобретението е всяко от описаните по-горе, при което N-разклоненият верижен заместител е заменен с метил етил, пропил, изопропил, бутил, фенил; 2, 3 или 4 токсил, ксилил, 2бромо или 2-хлорфенил, 2,6-дихлоро, или 2,6дибромфенил заместител.

Новите съединения с формула I от изобретението се получават по метод, при който изходен е стероидният естер с формулата

17β-/Κ3ρ6θΜετο^Η/-4-333-5α-3ΗΑροοτ3Η3-он, който включва дехидриране на изходния материал, за да се получи съответното съединение, съдържащо двойна връзка в позиция 1, 2 на пръстена А, етап /2/ превръщане на 17карбометокси заместителя в N-моносубституиран карбамоил заместител и, по желание, етап /3/ алкилиране на азота в пръстена А за въвеждане на N-метилов или 4-етилов заместител в него. При провеждането на метода е важно дехидрирането на 1,2-позиция на пръстена А на стероида в етап 1 на реакцията да се извърши, като се използва 4-аза-5а-андростен3-он съединение, което няма друг заместител освен водород, присъединен към А-пръстенния азот. Етап 2 може да се състои от един или повече химически хода и по желание може да се проведе преди етап 1 или да последва етап /1/ или /3/.

Съгласно метода на изобретението продуктите на изобретението се получават при нагряване /1/ на 17β-3ηΚο^ΗΚΗρ6θΗκπ-4-333-5αандростан-3-оново съединение III с дехидриращ агент като бензолселенов анхидрид/окис/ в хлорбензол при температура на обратния хладник до образуването на 17β-aлkokcиkapбонил-4-аза-5а-андрост-1-ен-3-он IV,2/. Образуваното в етап /1 / на реакцията 5а-андрост1-ен-З-он съединение реагира с натриев хид3 рид в анхидроусловия в неутрален разтворител като диметилформамид, /3/ въвежда се реакционната смес в контакт с алкил/метил или етил/йодид до образуването на съответното 17βалкоксикарбамоил-4-алкил-4-аза-5а-андрост-1 - 5 ен-3-он V, /4/, последващо хидролизиране на посочения 17β-aл коксикарбонил-4-ал кил-4-аза5а-андрост-1-ен-3-он със силна основа като водна метанолна калиева основа при температура на обратния хладник, последвано от подкисля- 10 ване и изолиране на получената в резултат стероидна киселина, ^-карбокси 4-алкил-4-аза5а-андрост-1-ен-3-он VI, /5/. Посочената стероидна киселина след това се превръща в нейния съответстващ 2-пиридилтио естер при нагрява- 15 не с обратен хладник с трифенил фосфин и 2,2'дипиридил дисулфид в среда на инертен разтворител като толуол. Полученият в резултат продукт 17β- / 2-пиридил тиокарбонил / -4-ал кил-4аза-5а-андрост-1-ен-3-он VII се изолира хро- 20 матографски върху силикагел, /6/ след това посоченият пиридилтиоестер реагира с етиламин в тетрахидрофуран до образуването на желаните продукти 17β-N-eτилkapбaмoил-4-aлkил-4аза-5а-андрост-1-ен-3-он VIII, който се изоли- 25 ра чрез хроматография върху силикагел. Когато предишната реакция се провежда, като се използва амин с формула R²NH вместо етиламин, се получава съответният 173-/N-R²-kap6aMomi/4-алкил-4-аза-5а-андрост-1 -ен-3-он. 30

Съгласно метода на изобретението съответният 17 /N-R²-kap6aMomi/-4-a3a-5 -андрост1-ен-З-он XIV се получава от 17β/aлkokcикарбонил/-4-аза-5а-андростен-3-он IV чрез повтарянето на горните серии от етапи на peak- 35 цията, но прескачайки етап 2 на обработката на 4-аза-5а-андрост-1 -ен-3-он с натриев амид, последван от метилов или етилов йодид през междинните съединения XII и XIII.

Съгласно друг алтернативен метод за получаване на съединенията съгласно изобретението, които имат само водород като единствен заместител към азотния атом в пръстена А, двойната връзка в пръстена А се въвежда като последен етап в метода. Така Πβ-алкоксикарбонил/4-аза-5а-андростен-3-он III се хидролизира до съответстващата стероидна киселина IX 17β-Κ3ρ6ο^Η-4-333-5α-3ΗΛροοτεΗ-3-οΗ, която на свой ред се превръща в съответния пири-дилтиоестер, 17β/2-πΗρπ№ΤΓΗθΙ<3ρ6θΗτυι/ -4-аза-5а-андростен-3-он X, последван от обработка на естера с амин с формула R²-NH₂, в която R² е със значение, посочено по-горе, за да се образува 17β/Ν^²-1ορ63Μ0Γυι/-4-Β33-5α-3Ηдростен-3-он XI, който се дехидрира, както е описано, до получаването на съединение XIV, 17β-/Ν ^²-карбамоил/-4-аза-андрост-1 -ен-3-он.

В друг алтернативен метод за въвеждането на 17β-/N-R²-kapбaмoил/зaмecτиτeля в 17 β-карбокси андростеновото съединение с формула VI, XII или IX, всяко съединение се обработва по начин, подобен на този, описан в Стероиди, Vol. 35 3, март 1980, стр. 1-7, с дициклохексилкарбодиимид и 1-хидроксибензотриазол, за да образува 17β-/l-бeнзoτpиaзoлоксикарбонил/-4-аза-5а-андрост-1 -ен-3-он, VII, XIII или X, където X е 1-бензотриазолокси или 17β-/l-бeнзoτpиaзoлokcиkapбoнил/-4-aзa-5αандростен-3-он, X.

Горните реакции са представени схематично в следващата схема от структурни формули.

X е 2-пиридилтио или 1-бензотриазолокси.

>12i

Съединенията от изобретението, получени съгласно описания по-горе метод, са както е описано, мощни антиандрогени по силата на тяхната способност специфично да инхибират тестостерон-5а-редуктазата.

Изобретението се отнася също и до метод за третиране на хиперандрогенни състояния от акне вулгарис, себорея, окосмяване при жените чрез външно прилагане и до метод за третиране на всички горни състояния както и доброкачествената простатна хипертрофия чрез парентерално приемане на новите съединения съгласно изобретението.

Така изобретението се отнася също и до осигуряването на подходящи фармацевтични форми за външно и парентерално приложение за използването им в новите методи на третиране съгласно изобретението.

Композиционните състави, съдържащи съединенията съгласно изобретението като активен ингредиент за употреба в третирането на доброкачествената простатна хипертрофия, могат да се приемат в различни форми на терапевтична доза чрез орално приемане, във вид на таблетки, капсули, разтвори, или суспензии или чрез интравенозни инфекции. Дневната доза на продуктите може да варира от 50 до 2000 mg. Съставите се доставят за предпочитане във вид на маркирани таблетки, съдържащи 5,10,25,50,100,150,250 и 500 mg от активния ингредиент за симптоматичното уточняване на дозата към пациента, подлежащ на третиране. Ефективно въздействащото количество от лекарството обикновено се доставя при ниво на дозировката от около 1 до око20 ло 50, за предпочитане от около 1 до 7 mg/kg телесно тегло дневно. Тези дозировки са под токсичните дози на продукта. Капсулите, съдържащи продукта съгласно изобретението, се приготвят чрез смесването на активното съединение с лактоза и магнезиев стеарат, калциев стеарат, нишесте, талк, или други носители, и поместването на тази смес в желатинова капсула. Таблетките се изготвят чрез смесване на активния ингредиент с общовъзприетите таблетни ингредиенти като калциев фосфат, лактоза, царевично нишесте или магнезиев стеарат. Течните форми са в подходящи на вкус суспендиращи или диспергиращи вещества като синтетичните и природните смоли, например, трагант, акация, метилцелулоза и подобни. Други диспергиращи вещества, които могат да се въведат, са глицерин и т.н. За парентералното приемане са желателни стерилните суспензии и разтвори. Когато е необходимо интравенозно приемане, се използват изотонични препарати, които обикновено съдържат подходящи консерванти.

За третирането на акне вулгарис, себорея, окосмяване при жените, съединенията съгласно изобретението се приемат във вид на фармацевтични състави, съдържащи активното съединение в комбинация с фармацевтично приемлив носител, адаптиран за външно приложение. Тези фармацевтични форми могат да бъдат във вид на крем, мас, гел или аерозол, пригоден за употреба върху кожата и съдържат обикновено около 0,1 до 15%, за предпочитане около 5%, от активния ингредиент в смес от около 95% от носителя.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА

ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Методът за получаване на новите съединения съгласно изобретението се илюстрира със 5 следващите примери.

Пример 1. Метил 3-оксо-4-аза-5а-андрост1-ен-17р-карбоксилат

Суспензия от 83,7 g метил З-оксо-4-аза5а-андростан-17-карбоксилат и 126,5 g бензолселенов анхидрид в 2,09 1 хлорбензол се нагрява при температура на обратния хладник в продължение на 2 h. Кондензатът се превключва на дестилационна установка и сместа се дестилира бавно, за да се отстрани водата, образувала се по време на реакцията (2 h). Разтворът се изпарява и остава 198 g влажен остатък. Остатъкът, разтворен в дихлорметан, се измива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид, след това се изсушава и изпарява до получаване на 172,4 g. Този материал се хроматографира върху 2,56 kg силикагел и след това се елуира с дихлорметан, (5:1), а след това с 4:1 дихлорметанацетон. Желаният елуиран продукт възлиза на 53,4 g. Изплаква се с диетилетер и се суши до получаване на 49,5 g, т.т. 278-280°С. По подобен начин следните съединения се превръщат в техните съответни 1 производни:

	т.т.
la Р = CONHC/CH,/, 1в = CONHC/CH3/3CH2C/CH3/3	252-254°С 224-226°С

+Rasmusson Johston and Artho US 4 377 584.

Пример 2. 4-метил-3-оксо-4-аза-5а-андрост-1 -ен-17Р-карбоксилат.

Суспензия от 25 g от продукта, получен в пример 1 и 2. 25 g натриев окис в 500 ml сух диметилформамид се разбърква в продължение на 15 min в азотна атмосфера. Прибавя се на капки метилйодид 15 ml и сместа се бърка 30 min при стайна температура. Прибавя се допълнително метилйодид 5 ml и сместа се нагрява в продължение на 2 h при 50°С. След охлаждане сместа се разрежда с вода 2. След охлаждане се изолира твърдият остатък, който е 25,4 g, т.т. 159-161°С. По подобен начин следните съединения се превръщат в техните 4метилпроизводни:

	Т.Т.
2а R = CONHC/CH3/2CH2C/CH3/3, андростен	148-150°С
2в = CONHC/CH3/3; Δ 1-андростен	153-155°С
2с = CONHC/CH3/2CH2C/CH3/3 Δ 1-андростен	168-170°С

Пример 3. 8-/2-пиридил/4-метил-3-оксо-4-аза-5а-андрост-1 -ен-17Р-тиокарбоксилат.

Суспензия от 25 g от продукта от етап 2 в 125 ml метанол се обработва с разтвор на КОН 12,5 g в 12,5 ml вода. След нагряване в продължение на 4 h при температура на об ратния хладник, разтворът се подкислява с 6 N НС1 и след това се разрежда с вода. Суровата киселина (23.32) се отделя, изсушава и има т.т. 300°С.

Суровият материал, суха киселина 23 g, трифенилфосфин 36,45 g и 2,2-дипиридилсул6 фид 30,4 g се суспендират в 138 ml толуол при разбъркване в продължение на 3 h при стайна температура. Реакционната смес се хроматографира директно върху колона от 4,5 kg силикагел, елуира се с 9:1 етилацетат-ацетон и се получават 20,4 g от очаквания продукт с т.т. 218-220°С.

Продължено елуиране с ацетон води до добив на 5,2 g метанолен допълнителен продукт, 5-/2-пиридил/1а-метокси-4-метил-3-оксо-4-аза-5а-андростен-17р-тиокарбоксилат, т.т. 221-223°С, като страничен продукт.

ЗА. По подобен начин продуктът от етер се превръща в 8-/2-пиридил/-3-оксо-4-аза-5аандрост-1-ен-17р-тиокарбоксилат, т.т. 230-232°С.

ЗВ. По подобен начин метил З-оксо-4аза-5а-андростен 17-карбоксилатът се превръща в 8-/2-пиридил/ 3-оксо-4-аза-5а-андростен-17Р-тиокарбоксилат, т.т. 232-234’С.

Пример 4. 4-метил-3-оксо-4-аза-5а-андрост-1 -ен-1Ί β-карбоксамид

Безводен етиламин се продухва в продължение на 30 min в суспензия от 2,5 g пиридилтиоестер от пример 3 в 70 ml тетрахидрофуран. След 60 минутно излагане полученият разтвор се изпарява и остатъкът се хроматографира върху 125 g силикагел. Елуиране с 20:1 етилацетат-дихлорметан води до добив на 1,5 g от продукта с т.т. 240-242°С.

Когато опитът се повтаря при използването на подходящи амин и пиридилтиоестер, се получават следните продукти: 4Ь: N-октил4-метил-3-оксо-4-аза-5а-андрост-1 -ен-17 βкарбоксилат, т.т. 106-108°С.4с: N-t-бутил 4-метил-3-оксо-4-аза-5а-андрост-1 -ен-17β-1^ρ6ο^амид, с т.т. 152-154°С.

4d: 1Х-етил-3-оксо-4-аза-5а-андрост-1 εΗ-17β^3ρ6ο^3ΜΗΑ, т.т. 257-259°С.

4е: М-г-бутил-3-оксо-4-аза-5а-андростен-17β-карбоксамид, т.т. 275-276°С.

4f: 1Ч-/2,4,4-триметил-2-пентил/ 4-метил3-оксо-4-аза-5а-андрост-1 -ен-17 β-карбоксамид, т.т. 168-170°С.

Пример 5. 5-оксо-3,5-секоетиан-3,20-диоена киселина

Към разтвор от 200 g З-оксо-4-етиен20-оена киселина в 3,5 1 терц-бутанол при 80°С се прибавя разтвор от 198,4 g натриев карбонат в 474 ml вода. Прибавя се топъл разтвор (65°С) от 948,5 g натриев метаперйодат и 6,95 g перманганат в 3,5 1 вода при такава скорост на прибавяне, че температурата на реакцион10 ната смес да се поддържа на 80°С. След прибавянето сместа се нагрява в продължение на 1 h при температура на обратния хладник, а през нощта престоява при стайна температура. Неорганичните соли се отстраняват чрез филтруване и утайката се промива с 225 ml вода. Прибавя се 5%-ен воден разтвор на натриев бисулфит за редуциране на останалия йод. Терциерният бутанол се отстранява при понижено налягане и водният остатък се подкислява с концентрирана солна киселина. Отделената смола се екстрахира в дихлорметан и се промива с 5%-ен воден разтвор на натриев бисулфит, разтвор на наситен натриев хлорид, след това се суши и концентрира до кремав остатък (214 g). Кристален материал се получава чрез суспендирането на остатъка в етер и разреждането му с хексан до получаването на 152 g продукт, с т.т. 189-192°С.

Пример 5В. 3-оксо-4-аза-5-етиен-20-оена киселина

Суспензия от 64,7 g диоена киселина от етап 5 в 350 ml етиленгликол се обработва с 80 ml течен амоняк. Полученият разтвор се нагрява със скорост 3° на минута до 180°С и се поддържа при тази температура в продължение на 15 минути. След охлаждане се прибавя 1 1 вода и сместа се подкислява с 10% солна киселина до pH 1,5. Продуктът се отделя и промива с вода, след това се суши с въздух и дава добив 57,5 g продукт с т.т. 310°С.

Пример 5С. 3-оксо-4-аза-5а-етиен-20оена киселина

Разтвор от 136 g Δ 5-киселина от пример 5В в 16,32 ml оцетна киселина се хидрират при 60°С в присъствието на платиниев катализатор (от 16,32 g PtO₂) и 40 psig в продължение на 3 h. Отстранява се катализаторът и разтворът се концентрира до получаване на 128,2 g суров продукт. Материалът се промива добре с 3 1 вода, след това се филтрува и въздушно се суши и дава добив от 125 g твърдо бяло вещество, т.т. 310°С.

Този материал се получава също и чрез осапунване на метил 3-оксо-4-аза-5а-андростен-17β-λ3ρ6οΚθΗΛ3τ/Μετ^ 3-оксо-4-аза-5аетиен-20-оат/ в 7% метанолна калиева основа, последвано от киселинна обработка.

Пример 5D. М-/2,4,4-триметил-2-пентил/ 3-оксо-4-аза-5а-андростен-17β-kapбokcaмид.

Разтвор от 5,0 g от продукта от пример 5С, 3,35 g дициклохексилкарбодиимид и 3,18 g

1-хидроксибензтриазол в 500 ml дихлорметан се бърка цяла нощ при стайна температура. Отделя се твърдото вещество чрез филтруване и филтратът се обработва с 2,4,4-триметил-2-пентиламин (терц-октиламин). Този разтвор остава при стайна температура в продължение на 64 h. Отстранява се малко количество от твърдото вещество и разтворът се промива последователно с 10%-ен воден разтвор на натриева основа, вода, 10 % -на солна киселина и наситен воден разтвор 10 на натриев хлорид. След изсушаване и концентриране, суровият продукт се елуира през 240 g силикагел с 3:7 ацетон-дихлорметан и се получават 5,5 g продукт, т.т. 250-251⁰С.

Пример 5Е. Повтаря се пример 5D, като 15 вместо 2,2,4-триметил-2-пентиламин се използва терциерен-бутиламин, за да се получи Nтерц-бутил 3 -оксо-4-аза-5а-андростен-17 β-карбоксамид, т.т. 274-276°С.

Claims (4)

1. ^/М-терц-бутилкарбамоил/-4-аза-5аандрост-1 -ен-3-он.

5

2. Метод за третиране на хиперандрогенни състояния на акне вулгарис, себорея, окосмяване при жените и доброкачествена простатна хипертрофия, при който пациентът, нуждаещ се от такова третиране, приема терапевтично ефективно количество от съединението съгласно претенция 1.

3. Метод за инхибиране на тестостерон 5а-редуктазата при пациенти, нуждаещи се от такова инхибиращо третиране, включващ приемането на терапевтично ефективно количество от съединението съгласно претенция 1.

4. Фармацевтичен препарат, съдържащ фармацевтично приемлив носител и ефективно количество от съединението съгласно претенция 1.