BG61244B2 - инхибитори на 4-аза-17бета-субституирани-5алфа-андростан- 3-он-редуктаза - Google Patents

Abstract

1. Съединения с обща формула, като формула i можеда има също и структурата на фрагментите ii и/илиiii, в която а означава (1) -сн2-сн2-; (2) -сн=сн-; (3) или (4) в означава(1), (2)z означава (1) -водород или -хидроксил и (а)(2) или сн-алк-оr12, в която алк присъства или липсва,(3), в която пунктираната връзка замества 17 водорода, (4) -водород и в която r13 е (а) с1-12 алкил или (в) nr9r10, (5) -водород и циано, или (6) -водород и тетразолил, и фармацевтично приемливи соли на посочените съединения. 19 претенции

Description

Изобретението се отнася до нови 4-аза17р-субституирани-5а-андростан-3-они и техните А- хомолози и използването им като инхибитори на 5 а-редуктазата.

Известно е, че някои нежелани физиологични изяви като акне вулгарис, себорея, окосмяване при жените и оплешивяване по мъжки образец и леката (доброкачествената) простатна хипертрофия са резултат от хиперандрогенна стимулация, причинена от прекомерното натрупване на тестостерон или подобни андрогенни хормони в системата за метаболизъм. Ранните опити за осигуряване на химиотерапевтичен агент, който да отстранява нежелателните последствия от хиперандрогенията, са довели до откриването на няколко стероидни антиандрогени, които са проявявали свои собствени нежелани хормонални въздействия. Естрогените, например, не само че противовъздействат на ефекта на андрогените, но и проявяват феминизиращ ефект. Били са разработени и нестероидни антиандрогени, например, 4'-нитро-3'-трифлуорметилизобутиранилид. Виж Neri et al., Endo, Vol. 91, № 2 (1972). Тези съединения, макар и лишени от хормонални ефекти, са периферно активни, конкуриращи естествените природни андрогени за рецепторни места и при това показват тенденция да феминизират мъжкото множество или мъжкия зародиш в женското множество.

Напоследък стана известно, че основният посредник в андрогенната активност на някои определени органи е 5а-дихидротестостерона и че той се образува локално в определен орган под въздействието на тестостерон5а-редуктазата. Ето защо се възприема и демонстрира, че инхибиторите на тестостерон-5 α-редуктазата служат за предпазване или намаляване симптомите на хиперандрогенната стимулация. Nayfen et al., Steroids, 14, 269 (1969) са демонстрирали ин витро, че метил 4-андростен-3-он-17р-карбоксилата е инхиби тор на тестостерон 5 α-редуктазата. По-късно Voigt и Hsia, Ендокринология, 92, 1216 (1973), Канадски патент № 970 692, са демонстрирали, че горният естер и произходната свободна киселина, 4-андростен-З-он 17Р-карбоксикиселината са активни инхибитори на тестостерон5а-редуктазата ин витро. Външното приложение както на тестостерона, така и на 5а-дихидротестостерона увеличават слабинния орган на женските хамстери, една андрогенно зависима тлъстинна структура. Така че съпътстващото приемане на 4-андростен-3-оно-17Р карбоксикиселинната или нейния метилов естер инхибират въздействието, предизвикано от тестостерона, но не инхибират въздействието, предизвикано от 5 α-дихидротестостерона. Тези резултати показват, че съединенията са антиандрогенни по силата на способността им да инхибират тестостерон 5а-редуктазата.

Новите съединения съгласно изобретението са мощни антиандрогени поради способността си да инхибират специфично тестостерон-5а-редуктазата.

Не е известно използването на 4-аза-17субституирани-5а-андростан-3-они за третиране на хиперандрогенни състояния, макар че Сели в Белгийския патент № 775 919 описва такова съединение и известен брой други съединения, имащи допълнително един или повече карбонитрилни заместители, като кататоксични съединения, полезни в третирането на другите състояния, на простатната хипертрофия.

Известен е голям брой на 4-аза стероидни съединения. Например, патенти на САЩ № 2 227 876, 3 239 417, 3 264 301 и 3 285 918, френски патент № 1 465 544, Doorebos and Solomons, J. Pharm. Sci. 62, 4 pp. 638-640 (1973), Doorebos and Brown, J. Pharm. Sci. 60 8, pp. 1234-1235 (1971), and Doorens and Kim, J. Pharm. Sci. 63, 4, pp. 620-622 (1974). Никое от познатите съединения не предполага 4-аза съединенията съгласно изобретението и тяхната употреба при лечение на хиперандрогенни състояния.

Изобретението се отнася до нови антиандрогенни 4-аза-17Р-субституирани-5а-андростан-3-они, техните А-хомоаналози, някои изостери и техни производни, метод за получаването им, фармацевтични форми на приложение, съдържащи като активен ингредиент новите съединения, и метод за инхибиране на5 α-редуктазата и лечение на хиперандрогенни състояния с новите съединения или съдържащите ги фармацевтични форми на приложение. Изобретението се отнася до нови съединения с формула 5

(II) (III) в която формула I може да има също структурата на частичните формули II и/или III, в които

А е 1/ -СН₂-СН₂-, 25

2/ -СН=СН-,

3/	СН3 — С - СН2 - ; 1 2	30
	СН? —СН---СН—
4/

Bel/ в която R¹ е

а/ водород, в/ метил или етил, с/ етенил, d/ етинил, е/ NR²R³, в която R² и R³ са водород или 45 метил, или f/ циано, или

2/

в която Хо е който и да е анион и R⁴ е а/ OR⁵, в която R⁵ е С, ₄алкилов, или в/ NR⁶R⁷, в която R⁶ и R⁷ са водород, метил, етил, хидроксил или един от тях може да липсва, в който случай азотният атом се свързва чрез двойна връзка към ненатоварен А-пръстен,

R’ е водород или метил,

R” - водород или β-метил,

R’” - β-метил или хидроксил,

Z е 1/ оксо,

2/ β-водород или а-хидроксил, 3/ а-водород или а-хидроксил и а/

О ¹¹ Алкил—С—к в която алкил може да има или да отсъства и е с права или разклонена въглеводородна верига с от 1 до 12 въглеродни атома, и R⁸ е

1/ водород,

II/ хидроксил,

III/ С_{2 4} алкил,

IV/ NR’R¹⁰, в която R’ и R¹⁰ всеки независимо е избран между водород, С₁₄ алкил с права или разклонена верига, С₃₆ циклоалкил, фенил, или R’ и R¹⁰ взети заедно с азотния атом, към който те са присъединени, представляват 5-6-членен наситен пръстен, включващ се към някой друг хетероатом, подбран между кислорода и азота, или V/ OR¹¹, в която R“ е М, където М е водород или алкален метал, или С_{( 18} алкил с права или разклонена верига;

Ь/ алк-OR¹², където А1к винаги присъства и има същото значение, както по-горе, и

R¹² е

I/ фенил С алкилкарбонил,

II/ С₅₁₀ циклоалкилкарбонил,

III/ бензоил, или

IV/ С _]8алкоксикарбонил;

V/ амино, или С] _lg алкил заместен амино,карбонил, или

VI/ водород, при условие, че А1к е разклонена С₃ верига;

4/ о А ¹¹

CH-Aak-C-R⁸ или СН-алк-OR'², в която алк. присъства или отсъства и има същото значение както по-горе, и R⁸ и R¹² имат същото значение както по-горе, и R¹² е също водород или С₁₂₀ алкилкарбонил;

в която връзката, означена с пунктираната линия, замества 17аводорода;

6/ α-водород и в която R'³ е а/ С[ _|2 алкил, или в/ NR’R¹⁰;

7/ α-водород и циано, или

8/ α-водород и тетразолил, и фармацевтично приемливи соли на гор ните съединения.

В случай, че не е отбелязано друго, за различните заместители се имат предвид и двете стереоконфигурации а и β.

Анионът, Х_о, за А-пръстенните квартернерни азотни съединения, описани по-горе, може да бъде всеки подходящ, фармацевтично приемлив анион, например, описаните по-долу по отношение на фармацевтично приемливите соли.

Съединенията с формули I, II и III могат да се използват във вид на соли, производни на неорганични или органични киселини. В тези соли се включват следните: ацетат, адипат, алгинат, аспартат, бензоат, бензолсулфонат, бисулфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсулфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсулфат, етансулфонат, фумарат, глюкохептанат, глицеринфосфат, хемисулфат, хептанат, хексанат, хлороводород, бромоводород, йодоводород, 2-хидроксиетансулфонат, лактат, малеат, метансулфонат, 2нафталинсулфонат, никотинат, оксалат, рамоат, ректинат, персулфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартарат, тиоцанат, тосилат и ундеканат. Освен то ва основните съдържащи азот групи могат да се квартернизират с такива съединения като нисшите алкилни халогениди, например метилов, етилов, пропилов и бутилов хлорид, бромиди и йодиди, диалкилсулфати като диметиловия, диетиловия, дибутиловия, и диамилсулфати, халогениди с дълга въглеродна верига като например дециловия, лауриловия, миристиловия и стеариловия хлориди, бромиди и йодиди, аралкил халогениди като бензил 5 и фенетил бромиди и др. При това се получават водно- или маслено-разтворими или диспергиращи се продукти.

Новите съединения имат следната предпочитана структурна формула I, в която R¹ е 10 водород, метил или амино, и Т - CONHCH₂CH₃, ^СНгСНз ,----, θ <..! ^сос* “ ^с-°^сн>

Още по-предпочитана форма на новите съединения е тази, в която R¹ е метил и Т CONHCH₂CH₃ или con/ch₂ch₃/₂.

Представителни съединения съгласно изобретението между другите са:

17 р-1Ч,М-диетилкарбамоил-4-метил-4аза-5 а-андростан-3-он

Р-М,1Ч-диетилкарбамоил-4-аза-5а-андростан-3-он

17β-Ν ,1Ч-диетилкарбамоил-4-амино-425 аза-5 а-андростан-3-он

4-аза-5а-20-спироксан-3-он 4-метил-4-аза-5а-20-спироксан-3-он р-М-етилкарбамоил-4-метил-4-аза-5 а-андрост-3-он

4-метил-4-аза-5а-прегнан-3,20-дион

4-етил-4-аза-5а-20-спироксан-3-он р-карбометокси-4-метил-4-аза-5а-андростан-3-он

Новите съединения с формула I съглас35 но изобретението могат да се получат по метод, включващ етапите:

1. Третиране на 4-андростен-З-он производно с окисляващ агент, като например озона при понижени температури от около -70 до

-80°С, за да се образува съединение на 5-оксо-3,5-секоандростан-3-оена киселина.

2. Реакция на продукта от съединението на секоандростаноената киселина от I-ия етап с подходящ амин за образуване на 4-субсти- туирано-4-аза-5-андростен-3-оново съединение.

3. Реакция на 4-аза-5-андростен-3-он с водород при наличие на катализатор за образуването на 4-аза-5 α-андростан-З-он съеди- нение с формула I. Тези реакции са представени схематично на следващата диаграма:

Новите съединения с формула I, които включват в строежа си структурата на частичната формула II съгласно изобретението, т.е. А-хомо аналозите, могат да се получат по метод, включващ етапите:

1. Реакция на тестостерон с етандитиол в присъствието на боров трифлуориден етерат до образуването на 3-дитиокетално производно на тестостерона.

2. Въздействие върху продукта от етап

1. с натрий и течен амоняк за отстраняване на 3-дитиокеталния заместител.

3. Въздействие върху продукта от етап

2. с дихидропиран в присъствието на р-толуол-сулфонилхлорид, за да се образува 17-тетрахидропиранилокси производно.

4. Реакция на продукта от етап 3. с боран и след това с натриева основа и водороден прекис, за да се образува 4-хидрокси-5 а-во- дородно съединение.

5. Реакция на продукта от етап 4. с хромен триокис за получаване на 4-кетосъединение.

6. Третиране на продукта от етап 5. с киселина за отстраняване на 17-тетрахидропиранил защитната група и за образуване на 17-хидрокси съединение.

7. Реакция на продукта от етап 6. с бензоилхлорид за получаване на 17-бензоат.

8. Реакция на продукта от етап 7. с хидроксиламин хидрохлорид за получаване на 4оксимно съединение.

9. Реакция на продукта от етап 8. с тионилхлорид и след това с калиева основа, за да се получи съединение с формула II, едно А-хомо-4-аза-съединение. Изброените реакции са схематично представени на следната диаграма:

V

Новите съединения с формула I, които включват структурата на частичната формула III съгласно изобретението, т.е. Д-хомо аналозите, може да се получат по голям брой известни методи, вкл. тези, описани в J.Steroid Biochem., Vol.5, № 4, р. 298 (June) 1974 by Alig et al. and Kerb et al., and in Helv. Chim. Acta, Vol. 23, pp. 376-384 and 840-845 by Goldberg and Mannier.

Нови съединения съгласно изобретението с 1,2 α-метиленов заместител, т.е. където А е

СИ_? * ч —сн—-'сн— могат да се получат съгласно общоизвестните методи, т.е. описаните в “Кемикал енд Индастри”, стр. 1710 (октомври, 10, 1964) от Loev и др.

Нови съединения съгласно изобретението, които са Δ1, т.е. където А е -СН=СН-, и в които 4-азотният атом носи заместител, различен от водорода, могат да се получат съг ласно метода, описан в пример 15, който следва. Новите съединения, в които 4-азотният атом е заместен само с водород, могат да се получат съгласно метода, описан в пример 16. Предпочитаният начин за получаване на 17βΝ,Ν-диетил карбамоил-4-метил-4-аза-5а-андростан-3-он, специално предпочитано съединение съгласно изобретението, включва следните етапи: а/ прегненолон /V/, достъпен изходен материал, се обработва по халогенноформната реакция на Кинг с йод и пиридин, като образува 20-пиридин йодидното производно на прегненолона /VI/; в/ пиридин йодидното производно /VI/ се хидролизира до метиловия естер на 17-карбоксипрегненолона /VII/ с натриев метилат и метанол, предпочита се естерната форма за провеждането на следващата реакция на Опенхауер; с/ метиловият естер на 17-карбокси прегненолона /VII/ се третира с алуминиев изопропилат и циклохексанон в подходящ разтворител като толуол, за да се получи метил-4-андростен-3-он-17карбоксилат /VIII/; d/ така полученият метил-4-андростен-3-он-17-карбоксилат /VIII/ се хидролизира до 17-киселина /IX/ при кисели условия в разтворител метанол:вода в пропорции, приблизително 4:1; е/ 17-та киселина /IX/ се обработва след това с оксалов хлорид: пиридинов комплекс в пропорции, приблизително 1:1 в толуол или друг подходящ разтворител, напр. ксилол, за да образува хлорида на 17-та киселина /X/; f/ хлоридът на 17-та киселина /X/ се третира in situ с излишък от диетиламин и образува 173-1Ч,М-диетилкарбамоил-4андростен-3-он /XI/; g/ така полученият 4андростен-3-он /XI/ се окислява чрез третиране с натриев перйодат и калиев перманганат, като за разтворител се използва системата терц.бутанол и вода, до съответната 5-оксо-3,5секоандростан-3-ова киселина /XII/; И/ секоандростановата киселина /XII/ след това се превръща в съответното 4-аза съединение / XIII/ при обработката й с метиламин в етиленгликол за около 1 h, през който период температурата на реакционната смес се повишава до около 140-180°С и се поддържа от 0,5 до 5min; i/ след това полученият 17β-Ν,Ν-ΛΗетилкарбамоил-4-метил-4-аза-5-андростен-3-он /XIII/ се хидрира чрез обработването му с водород при стайна температура до 60°С или повисока температура, като се използва за катализатор платинов окис, до образуването на 17β

-М,1Ч-диетилкарбамоил-4-метил-4-аза-5а-андростан-3-он /XIV/ краен продукт, който сс отделя и пречиства.

Горните реакции са представени схематично в следващата диаграма:

СООСН,

сн.

(XIV)

Съединенията съгласно изобретението, получени съгласно описания метод, са мощни антиандрогенни средства по силата на способността им да инхибират специфично тестостерон-5а-редуктазата.

Изобретението се отнася до метод за третиране на хиперандрогенни състояния от акне вулгарис, себорея и окосмявания по жените чрез външно приложение и до метод за третиране на тези състояния, както и доброкачествената простатна хипертрофия, чрез парентерално приемане на новите съединения съгласно изобретението.

Изобретението се отнася и до изготвяне и осигуряване на подходящи фармацевтични форми за външно и парентерално приложение за употреба в новите методи на третиране съгласно изобретението.

Съставите, съдържащи съединенията съгласно изобретението като активен ингредиент за употреба в третирането на доброкачествена простатна хипертрофия, могат да се приемат в широк спектър на форми на терапевтичните дози в общоприетите носители за систематично приемане, като например за орално приемане във вид на таблетки, капсули, разтвори или суспензии, или чрез интравенозно инжектиране. Дневната доза от продуктите може да варира в широк обхват от 50 до

2000 mg. Съставите обикновено се приготвят във вид на маркирани таблетки, съдържащи 5,10,25,50,100,150,250 и 500 mg от активния ингредиент за симптоматично уточняване на дозата спрямо лекувания пациент. Ефективно количество от лекарството обикновено се доставя чрез ниво на дозата от около 1 mg до около 50 mg/kg телесно тегло дневно. За предпочитане е този размер да бъде от около 1 mg до 7 mg/kg телесно тегло дневно. Тези дози са значително под токсичните дози на продукта. Капсулите, съдържащи продукта съгласно изобретението, се приготвят чрез смесване на активно съединение съгласно изобретението с лактоза и магнезиев стеарат, нишесте, талк или други носители и поместването на сместа в желатинова капсула. Таблетките се изготвят чрез смесване на активния ингредиент с общоприетите таблетни ингредиенти като калциев фосфат, лактоза, царевично нишесте или магнезиев стеарат. Течните форми са в подходящо оформени на вкус суспензионни и диспергиращи вещества като синтетичните и природните смоли, например, трагант, акация, метилцелулоза и др. подобни. Други диспергиращи вещества, които могат да се употребят, включват глицерин и под. Суспензиите и разтворите за парентерална употреба трябва да бъдат стерилни. Когато е желателно интравенозно приемане, се използват изотонични препарати, които обикновено съдържат консервиращи вещества.

За третирането на акне вулгарис, себорея и окосмявания при жените съединенията от изобретението се приемат във вид на фармацевтични състави, съдържащи активния ингредиент в комбинация с фармакологично възприемлив носител, пригоден за външно приложение. Тези фармацевтични форми за външно приложение могат да бъдат във вид на крем, маз, гел или аерозолна опаковка, пригодени за приложение върху кожата. Тези фармацевтични форми за външно приложение, съдържащи съединенията съгласно изобретението, съдържат обикновено около 0,1 до 15%, за предпочитане около 5% от активното съединение в смес от около 95% от носителя.

Методът за получаване на новите съединения съгласно изобретението, описан в общи черти по-горе, се пояснява със следните примери.

Пример 1. 17р-М,М-диетилкарбамоил-4 метил-4-аза-5а-андростан-3-он

A. 3-оксо-М,1Ч-диетил-4-етиенамид g натриев З-оксо-4-етиенат се суспендират в 360 ml сух бензол и 0,13 ml пиридин и се охлаждат до 14°С. Суспензията се обработва с 20 ml оксалов хлорид и се разбърква при 15°С в продължение на 15-20 min. Суспензията се изпарява до сух остатък и след това се привежда в суспензия в 125 ml сух тетрахидрофуран. След това тази суспензия се прибавя към разтвор от 25 ml диетиламин и 125 ml тетрахидрофуран и се бърка при стайна температура в продължение на 1 h, след което сместа се излива в 4 1 ледена вода. Получава се полукристалинна утайка, която се екстрахира с етилацетат, измива се с вода и след това с наситен разсол, суши се, изпарява се до 25,7 g добив от продукта. Продуктът се прекристализира от етилов етер, първият добив от 10 g има т.т. 127-129°С, вторият добив е от 3,1 g с т.т. 114-119°С.

B. 17р-М,М-диетилкарбамоил-5-оксо-

3,5-секоандростан-3-ова киселина g от продукта от етап А се разтварят в 150 ml дихлорметан и 75 ml метанол и се охлаждат до -78°С, след което през разтвора се продухва озон, докато се появи постоянно синьо оцветяване. След това реакционната смес се затопля до стайна температура и се продухва с азот, след което се изпарява до сухо при 35°С. Остатъкът се разтваря в бензол и се екстрахира трикратно с 2,5 N NaOH. Водите от тези основни промивания се събират и се подкисляват с концентрирана НС1, екстрахират се с бензол, мият се, сушат се и се изпаряват до 11,5 g бяло кристално вещество. Продуктът се прекристализира от етилацетат и дава вещество с т.т. 205-208°С.

C. 17Р->1,М-диетилкарбамоил-4-аза-4метил-5-андростен-З-он

Към 190 ml от етанол се прибавят 26,3 g от продукта от етап В до образуване на разтвор. Разтворът се охлажда в ледена баня и се насища с метиламин, след това се нагрява в продължение на 8 h при 180°С. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура и се изпарява до получаване на 22,3 g жълтеникаво твърдо вещество. След хроматографиране и прекристализиране от етилов етер крайният продукт има т.т. 120-122°С.

D. 17Р-1Ч,М-диетилкарбамоил-4-метил4-аза-5а-андростан-3-он

Към 1 1 ледена оцетна киселина се прибавят 36,5 g от продукта от етап С до образуване на разтвор. След това разтворът се обработва с 3,5 g катализатор от платинов окис и се хидрира при 40 psi при стайна температура в продължение на 8 h. След това реакционната смес се филтрува и изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в хлороформ и се промива с разтвор на бикарбонат, разсол и след това се суши и изпарява до сухо. Продуктът се прекристализира от етилов етер и дава добив 30,65 g бял кристален краен продукт с т.т. 168-170°С.

Примери 2-27. Следвайки метода, описан в пример 1, но при заместване на 3-оксо4-етиената в етап А с еквимоларно количество от други достъпни или готово приготвени 3-

оксо-Δ4 съединения, или заместване на диети ламина с еквимоларно количество от друг под ходящ амин, се получават съединенията от фор мула 1 съгласно изобретението, дадени в след ващата таблица. Таблица
	R1 ιΑζ-Η for OH)
	R| (IX)
Ex- ample No. |7α R1	R>	rap. R CO

2 Η H	CONtCHiCHjh	H	263-265
3 - H		H	283-285
	F [ o
	·*>·*·		.
4 — CHj		H	136-140

5	H	H	COCHj *	H	272-275
6	H	CHj	COCHj	H	^18-220
1	H	CHj	CONHCHjCHj	H	249-251
«	H	H	COOCHj	Η	300-302
9	H	CHj	NHCOCHj	H	284-287
10	H	CHj	CH,	Η	162-165
			CHCOOCHj
11	H	CHj	CHj	H	307-309
			CHCOOH
12	H	CHj	CONHj	H	246-248
13	H	CHj	CONH(CHj)jCHj	H	(lass

(mass spectra М⁺ 444)

14	H	CHj	CON(CHj)j	H	240-242
15	Η	CHj	CHj CON(CH)j 1 CHj	H	181-183
16	Η	CHj	СООН	H	>300
17	Η	CHj	COOCHj	H	133-135
18	Η	CHj	CHj CH(CH2hCON(CjHj)j	H	165-167
19	Η	CHj	CHj CH(CHjhCOOH	и	256-258
20	Η	CHj V	CHJ CHCON(CiHjh	H	216-218
21	Η	CHj	CHJ CHJCHihCOOCHj	H	95-97
22	N	NHCHj		H	227-229
23	Η	CHj	CHjCON(CjHj)j	Η	159-162
24	Η	CHj	CHjCOCXCjHj)	H	55-57
25 26	-	CHjCHj CHj	Г—I r—r ο ,>·	H CHj	(lass 115-119
27		CHj	CH-OH	H
2?	Η	eH,		H	194- №

снснрн

Пример 28. 17Р-бензоилокси-4а-аза-5аА-хомоандростан-4-он

A. 17Р-хидрокси-4-андростен-3-тиокетал

Приготвя се разтвор от 7,5 g тестостерон, 37,5 ml ледена оцетна киселина, 4,5 ml етандитиол и 3,0 ml боранов трифлуорид етерат при 0°С. Сместа се довежда до стайна температура и се поддържа така в продължение на 1,5 h. След това сместа се разрежда с вода, екстрахира се с хлороформ и се промива в 5% натриев бикарбонат, след това няколко пъти с вода и след това с наситен разтвор на натриев хлорид. След това сместа се суши и изпарява, като се получава твърдо бяло вещество, което се прекристализира от метанол и дава добив от 9,0 g краен продукт (95% добив) с т.т. 160-162°С.

B. 17р-хидрокси-4-андростен

Към 60 ml безводен течен амоняк се прибавят 1,2 g метален натрий. Към разтвора се прибавя 1,0 g тиокетал в 10 ml сух тетрахидрофуран и разтворът се нагрява при обратен хладник 20 min. Разтворът се насища с няколко милилитра от етанол и се изпарява при стайна температура. След това се разрежда с вода, екстрахира се с дихлорметан, мие се с вода, НС1, пак вода и се суши и изпарява до получаване на бяло твърдо вещество с т.т. 149152°С (609 mg, 81% добив).

C. 17Р-тетрахидропиранилокси-4-андростен

Към 30 ml дихидропиран, съдържащ 450 mg р-толуолсулфонил хлорид се прибавят 6,0 g от продукта от етап В и разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Разтворът се разрежда с етилов етер и се мие с 20% пиридино-водна смес двукратно, след това с вода, разсол, суши се и се изпарява до получаване на бледожълто масло, което изкристализирва (8,5 g) и има т.т. 92-96°С.

D. 17Р-тетрахидропиранилокси-4р-хидрокси-5ос-андростан

Към охладен разтвор (0°С) от 5 ml 1М боран в тетрахидрофуран в 2,7 ml сух тетрахидрофуран се прибавят 500 mg (1,4 mmol) от продукта от етап С в 2,0 ml сух тетрахидрофуран. Бистрият разтвор се бърка в продължение на 1 h при стайна температура и след това се охлажда до 0°С и се обработва с 5 ml

2,5 N разтвор на натриева основа, последвана от 4 ml 30% водороден прекис. Разтворът се бърка в продължение на 1 h при стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с етилов етер, мие се с вода, разсол, суши се и се изпарява до масло кристално вещество. Продуктът се мие със студен метанол и се изсушава до 175 mg краен продукт с т.т. 167-170°С.

E. 17Р-тетрахидропиранилокси-5а-андростан-4-он

Към 0,42 ml сух пиридин и 6,3 ml сух дихлорметан бавно се прибавя 0,264 g хромен триокис и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 15 min. Към сместа се прибавя разтвор от 175 mg от продукта от етап D в 0,7 ml дихлорметан и получената в резултат смес се бърка в продължение на 20 min при стайна температура. Сместа се разрежда с вода, екстрахира се с етилов етер и се мие с 2,5 N натриева основа, вода и разсол. Сместа се суши и изпарява до бистро масло.

F. 17Р-хидрокси-5а-андростан-4-он

Към 75 ml етанол се прибавя 2,32 g от продукта от етап Е, образува се разтвор, кой то се обработва с 5 ml 2,5 N солна киселина и се топли на парна баня в продължение на 40 min до получаване на 2,1 g кристален продукт с т.т. 123-126°С.

G. 17Р-бензоилокси-5ос-андростан-4-он

Към 12 ml сух пиридин и 6 ml бензоилхлорид се прибавя 2,0 g от продукта от етап F, образува се разтвор, който се нагрява на парна баня 30 min и след това се излива в 175 ml ледена вода и се бърка, докато се разложи излишният хлорид. Реакционната смес се филтрува, мие се с вода и се суши под висок вакуум при 50°С, с добив от 1,7 g от крайния продукт.

Η. 173-бензоилокси-5а-андростан-4-оксим

Към 125 ml етанол и 30 ml сух пиридин се прибавя 2,0 g от продукта от етап G, получава се разтвор, който се обработва с 420 mg хидроксиламин хидрохлорид и се бърка при стайна температура. Реакционната смес се хроматографира по метода на тънкослойната хроматография върху силикагел в 20% етилацетат/бензол през цялата нощ. Продуктът се концентрира до малък обем при 30-40°С под висок вакуум, бавно се разрежда с вода и образува бял кристален материал, който се филтрува, мие се с вода, разтваря се в етилов етер, суши се и се прекристализира от етилов етер.

I. 17Р-бензоилокси-4а-аза-5а-А-хомоандростан-4-он

Към 3,3 ml дестилиран тионилхлорид се прибавя при -78°С 500 mg от продукта от етап Н и полученият разтвор се бърка 1-2 min, след това бавно се прибавя към 50 ml 4N калиева основа при 20°С. Отделя се твърда утайка, която се филтрува и се измива добре с вода и след това с етилов етер. Продуктът се прекристализира от етилацетат, мие се с етилацетат, етилов етер и се суши до получаване на 210 mg краен продукт.

Пример 29. 17Р-1Ч,М-дибутилкарбамоил4-метил-4-аза-5а-андрост-1 -ен-3-он

Разтвор от 0,20 g безводен диизопропиламин с 5,0 ml безводен тетрахидрофуран се обработва в азотна среда при -78°С с 0,9 ml 2,2 М бутиллитий. След 20 min, при -78®С към реакционната смес се прибавя на капки разтвор от 388 mg 17Р-М,1Ч-дибутилкарбамоил-4метил-4-аза-5а-андростан-3-он в 3 ml тетрахидрофуран. След бъркане в продължение на 30 min при -78°С към реакционната смес се прибавя бавно разтвор от 440 mg фенилдисулфид в 1 ml тетрахидрофуран. След бъркане в продължение на 10 min при -78°С реакционната смес се подгрява до стайна температура. Сместа се прибавя към вода и продуктът се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с разтвор на разредена натриева основа, след това с вода, с разредена солна киселина и накрая с разтвор (наситен) на натриев хлорид. Разтворът се суши върху калциев сулфат и след това се концентрира до твърд суров продукт. Елуиране през 30 g силикагел с нарастващи количества от етилацетат в хексан води до 2-фенилтио производно като видна смес от два изомера. Материалът, суспендиран в 5 ml 20% воден метанол, се обработва с разтвор от 225 mg натриев метаперйодат в 2 ml вода. След разбъркване в продължение на 16 h реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният слой се измива с вода, суши се и концентрира, като оставя суровия сулфоокис. Разтвор на това вещество в 5 ml толуол се нагрява при обратен хладник в продължение на 30 min. Разтворителят се отстранява и остатъкът се хроматографира върху 20 g силикагел, като се елуира с нарастващи количества от етилацетат в етер. Крайният продукт кристализира след разтриване с етер.

Пример 30. Разтвор на 291 mg 17β-Ν,Νдиетилкарбамоил-4-аза-5а-андростан-3-он в 3 ml метиленхлорид се прибавя при 0°С към разтвор от 117 mg триметилоксониум флуороборат в метиленхлорид. Сместа се бърка при 0°С в продължение на 6 h и след това се обработва със 125 mg 1,5 диазобицикло 5,4,0 ундец-5-ен. Разбъркването продължава 2 h и реакционната смес се разрежда с безводен етер. Органичният разтвор се отделя от остатъка и се концентрира при понижено налягане и остава суровият лактамен етер. Материалът се превръща в съответното Δ1 съединение съгласно процедурите, описани в пример 29.

Пример 31. 17р-М,М-диетилкарбамоил3-метимино-4-метил-4-аза-5а-андростан

Смес от 195 mg 17Р-М,1Ч-диметилкарбамоил-4-метил-4-аза-5а-андростан-3-он и 70 mg диметилсулфат в 1,0 ml хлороформ се нагрява в азотна среда в баня, поддържана при 75°С. Сместа се подгрява през цялата нощ, отстранява се кондензатът и се дава възможност на хлороформа да отдестилира. Получената в ре зултат смола (в среда на азотни пари) се нагрява 3 h при 75°С, след това се охлажда и се освобождава с разтворителя при понижено налягане (5 mm Hg, стайна температура). Продуктът е леплив и се оказва хигроскопичен. Той се разтваря в 3 ml безводен метанол и се довежда до температурата на обратния хладник, докато през това време в сместа се продухва метиламин газ. Обработването продължава 3 h, след което метиламинът се отстранява чрез дестилация с метанол и сместа се концентрира до плътен леплив остатък. Към материала се прибавя смес (6 ml) от етилацетат:етер 1:1 и се разтрива, докато напълно се отдели твърдото вещество. Слоевете се разделят чрез центрофугиране и твърдото вещество се изплаква с етер. Твърдото вещество се суши под вакуум и след това се измива двукратно с по 4 ml вода. Остатъкът се суши и изкристализира от етилацетат, като остава 62 mg продукт с т.т. 184-187°С. След прекристализиране т.т. е 183-186°С.

Пример 32. 4-метил-3-оксо-4-аза-5апрегн-17/20/-ен-21-ова киселина

A. 4-метил-4-аза-5а-андростан-3,17-дион

Проба от 1,5 g 17-хидрокси-4-метил-4аза-5а-андростан-3-он се разтваря частично в 75 ml ацетон, разбърква се живо и се обработва с 3,6 ml 8 N Jones реагент. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 15 min и след това се насища с няколко капки метанол. Сместа се филтрува през силикагел и се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в хлороформ и се прекарва през тънък слой от силикагел. Продуктът се хроматографира и прекристализира от етер и дава добив 806 mg.

B. Етил-4-метил-3-оксо-4-аза-5а-прегн17/20/-ен-21-ат

Проба от 800 mg (2,64 mmol) от продукта от етап А се суспендира в 1,46 ml (1,67 g, 7,92 mmol) метил диетилфосфоноацетат. След това към суспензията се прибавя на капки в продължение на 20 min разтвор на натриев етилат, приготвен от 190 mg натрий в 3,3 ml дестилиран етанол. Прибавянето става при стайна температура, след което реакцията продължава при обратен хладник. След 7 h изходният материал изчезва. Реакционната смес се изпарява до сухо, разрежда се с вода, подкислява се с оцетна киселина, екстрахира се с етер и се измива с вода, наситен бикарбонат, вода и наситен разсол. След това реакционната смес се изсушава и изпарява до настъпването на спонтанна кристализация. Продуктът се прекристализира от етер и дава добив 461 mg бели кристали с т.т. 150-152°С.

С. 4-метил-3-оксо-4-аза-5а-прегн-17 /20/-ен-21-ова киселина

Проба от 265 mg от продукта от етап В се разтваря в 10 ml метанол и 1 ml вода, обработва се с 200 mg калиев карбонат и се нагрява при обратен хладник 1 h. Тънкослойна хроматография върху силикагел в 1:1 етилацетат/ацетон показва преобладаването на изходното вещество и реакционната смес се нагрява при обратен хладник през цялата нощ. Реакционната смес се изпарява до гъст разтвор, разрежда се с вода, екстрахира се с етилацетат, подкислява се, филтрува се и дава бяла утайка, която се изсушава до 206 mg, добив с т.т. 285288°С (разлагане).

Пример 33. 17Р-1Ч,1Ч-диетилкарбамоил4-метил-4-аза-5а-андрост-1 -ен-3-он

Разтвор от 1,164 g 17P-N,N-flHeraakapбамоил-4-метил-4-аза-5а-андростан-3-он в 12 ml тетрахидрофуран се обработва при -78°С с 6 ml разтвор на литиев диизопропиламид и след това се охлажда до 0°С. Полученият в резултат разтвор се прибавя при 0°С към разтвор от 900 mg дифенилсулфид в 5 ml тетрахидрофуран за 5 min при разбъркване. След това се остава да престои 1,5 h при стайна температура и след това се обработва с вода. Сместа се екстрахира с етилацетат и органичният слой се мие последователно с 5% разтвор на натриева основа, вода, 2,5 N солна киселина, вода, наситен разтвор на натриев хлорид и накрая се суши върху калциев сулфат и се концентрира до остатък от 1,68 g. Този остатък се разтрива с 50 ml хексан, охлажда се и се разтваря в около 8 ml етилацетат. Разтворът с остатъка се насища с фенилсулфида и полученият кристален материал се отделя и промива с етер и дава добив от 282 mg. Съединените матерни луги се получават върху 6 х 2000μ слоеве, елуирани с 30% хексан/етилацетат. Изолират се два слоя: главният слой (подолният) е желаният продукт (кристален) и при комбиниране с първия продукт дава 995 mg.

Разтвор на монофенилтио-сгсроида (990 mg) в 15 ml метанол се обработва при много енер гично разбъркване с разтвор от 700 mg натриев метаперйодат в 3 ml вода. Реакционната смес се разбърква при стайна температура през цялата нощ и помътнява от плътна утайка.

Суровият сулфон (около 950 mg) се разтваря в 15 ml толуол и се нагрява при обратен хладник в продължение на 2 h. Разрежда се с етилов ацетат и се екстрахира с 5% разтвор на натриева основа, вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Реакционната смес се изсушава и концентрира до полукристална маса, която се прекристализира от етилацетат чрез добавяне на хексан, което води до получаване на 235 mg от очаквания продукт с т.т. 202205°С. Една част се прекристализира от етилацетат, за да даде аналитична проба с т.т. 200-202°С.

Пример 34.

1. Таблетки - 10 000 маркирани таблетки за орална употреба, всяка от които съдържа по 500 mg от активния ингредиент, се изготвят от следните ингредиенти:

g

17β-Ν, N-диетилкарбамоил-4-ме-
тил-4-а за-5а-андростан-3-он	5000
Нишесте, USP	350
Талк, USP	250
Калциев стеарат	35

Активният ингредиент се гранулира с 4% тегл./об. воден разтвор на метилцелулоза USP (1500 капе). Към изсушените гранули се прибавя смес от остатъка от ингредиентите и крайната смес се пресува в таблетки с определено тегло.

2. Капсули - 10 000 капсули от твърд желатин в две части за орална употреба, всяка от които съдържа по 250 mg от активния ингредиент, се изготвят от следните ингредиенти:

g

17Р-М,М-диетилкарбамоил-4-ме-
тил-4-аза-5а-андростан-3-он	2500
Лактоза, USP	1000
Нишесте, USP	300
Талк, USP	65
Калциев стеарат	25

Активният ингредиент се смесва с нишестено-лактозната смес, последвана от тал ка и калциевия стеарат. Окончателната смес след това се капсулова по обикновения начин. Изготвят се и капсули, съдържащи по 10, 25, 50 и 100 mg от активния ингредиент, като посочените 2500 g в горната форма на приложение се заместват със 100, 250, 500 и 1000 g.

3. Меки еластични капсули - меки еластични капсули от една част за орална употреба, всяка от които съдържа по 500 mg от активното вещество, се изготвят по обикновения начин, първо чрез диспергиране на активното вещество в достатъчно царевично масло, за да стане материалът годен за капсуловане.

4. Водни суспензии - водна суспензия за орална употреба, съдържаща във всеки 5 ml по 0,25 g от активния ингредиент, се изготвя от следните ингредиенти:

g

17р-1Ч,М-диетилкарбамоил-4-метил-4-аза-5а-андростан-3-он 500

Метилпарабен/парааминбензоена киселина/, USP 7,5

Пропилпарабен/парабензоена киселина/, USP 2,5

Натриев захарин 12,5

Глицерин 3000

Трагант на прах 10

Масло с портокалов вкус 10

F.D.&.C. портокалова боя 7,5

Дейонизирана вода, до 10 000 ml g.s.

5. Гел

0,1 mg динатриев едетат (етилендиаминтетраацетат)

1,30 mg пречистена вода

300 mg изопропанол mg хидроксипропилцелулоза mg 17Р-1Ч,1Ч-диетил-карбамоил-4-метил-4-аза-5а-андростан-3-он g пропиленгликол g.s.a.d.

6. Маз mg вълнени алкохоли В.Р.

150 mg амихол С

350 mg бял восък mg 17Р-М,1Ч-диетил-карбамоил-4-метил-4-аза-5а-андростан-3-он g изопропилмиристат g.s.a.d.

Claims (19)

1. 4-аза-17р-субституирани-5а-андростан-3-они и техните А-хомолози с обща формула I в която формула I може да има също и структурата на фрагментите II и/или III, в която А означава

1/ -СН₂-СН₂-;

2/ -СН=СН-;

сн₃ 3/ - с - сн₂ - 1 2 или 4/ си_? * ч —сн—-сн—

В означава 1/

R’ в която R¹ е а/ водород;

Ь/ метил или етил;

с/ етенил;

d/ етинил е/ NR²R^{3 * 5 6}, в която R² и R³ са водород или метил; или f/ циано; или

2/

I

С в която Х®означава всеки един анион и

R⁴ е а/ OR⁵, в която R⁵ е С, ₄алкил; или

Ь/ NR⁶R⁷, в която R⁶ и R⁷ са водород или метил;

R’ е водород или метил;

R” - водород или β-метил;

R’” - водород, β-метил или хидроксил;

Z означава

1 / α-водород или α-хидроксил и а/

О

Αλκ-C-R⁸ в която Алк присъства или отсъства и представлява права или разклонена въглеводородна верига, съдържаща от 1 до 12 въглеродни атома;

и R⁸ е

I/ водород,

II/ хидроксил,

III/ С, , алкил,

IV/ NR⁹R¹⁰, в която всеки от радикалите R’ и R¹⁰ е независимо избран между водород, С] _g права или разклонена алкилна верига, С₃ циклоалкил, фенил; или R’ и R¹⁰ заедно с азота, към който са прикрепени, представляват 5-6членен наситен пръстен, включващ се към някой друг хетероатом, избран между кислород и азот; или

V/ OR¹¹, в която R¹¹ е М, като М е водород или алкален метал или С, ₁₈ прав или разклонен алкил, бензил; или

Ь/ Алк-OR¹², в която Алк участва винаги и има посоченото по-горе значение, и R¹² е

I/ фенил С₁₆ алкилкарбонил,

II/ С₅₁₀ циклоалкилкарбонил,

111/ бензоил, или

IV/ С, _gалкоксикарбонил,

V/ амино или С алкилзаместен амино, карбонил, или

VI/ водород, при условие, че Алк е С₃-С₈ с разклонена верига;

2/ о

CH-Aak—C-R⁸ или СН-Алк-OR¹², в която Алк присъства или липсва и има същото значение както по-горе, R⁸ и R¹² имат посоченото по-горе значение, и R¹² е също така водород или С₁₂₀ алкилкарбонил;

3/ в която пунктираната връзка замества 17а-водорода;

4/ а-водород и о

ХИС— в която R¹³ е а/ С₁₁₂ алкил; или

Ь/ NR’R¹⁰;

5/ α-водород и циано; или

6/ α-водород и тетразолил; и фармацевтично приемливи соли на посочените погоре съединения.

2. Съединение съгласно претенция 1 с в която R¹ означава водород, метил или амино; и Т е CONHCH₂-CH₃,

CH,CH, ------ fl ^сг>‘-'сн/.н₃ · > ^сосн» ^с-°^сн>

3. Съединение съгласно претенция 2, в което R¹ е метил и Т е CONHCH₂CH₃ или CON(CH₂CH₃)₂.

4. Съединение съгласно претенция 1, при което съединението е 17β-N,N-диeτилkapбaмоил-4-метил-4-аза-5а-андростан-3-он.

5. Съединение съгласно претенция 1, при което съединението е 17β-N,N-диeτилkapбaмоил-4-аза-5а-андростан-3-он.

6. Съединение съгласно претенция 1, при което съединението е 173-М,М-диетилкарбамоил-4-амино-4-аза-5а-андростан-3-он.

7. Съединение съгласно претенция 2, при което съединението е 4-аза-5а-20-спироксан3-он.

8. Съединение съгласно претенция 2, при което съединението е 4-метил-4-аза-5а-20-спи роксан-3-он.

9. Съединение съгласно претенция 1, при което съединението е 17[3-!\'-етилкарбамоил-4метил-4-аза-5а-андростан-3-он.

10. Съединение съгласно претенция 2, при което съединението е 4-метил-4-аза-5апрегнан-3,20-дион.

11. Съединение съгласно претенция 2, при което съединението е 20-хидроксиметил4-метил-4-аза-5а-прегнан-3-он.

12. Съединение съгласно претенция 1, при което съединението е 17Р-карбометокси4-метил-4-аза-5а-андростан-3-он.

13. Съединение съгласно претенция 1, при което съединението е 17β -N-октилкарбамоил-4-метил-4-аза-5а-андростан-3-он.

14. Метод за лечение на хиперандрогенни състояния на акне вулгарис, себорея, повишено окосмяване при жените и доброкачествена хипертрофия на простатата, характеризиращ се с това, че на пациента, нуждаещ се от такова лечение, парентерално се подава терапевтично ефективно количество от съединение с формула в която формула I може да има също така и структурата на фрагментите II и/или 111, в която А означава:

1/ -СН₂-СН₂-;

2/ -СН=СН-;

9Н₃

3/ — с — сн₂ —

1 2 или сн_?

4/ / \ —сн—сн—

В означава

1/

R¹ в която R¹ е а/ водород;

Ь/ метил или етил;

с/ етенил;

d/ етинил;

е/ NR²R³, където R² и R³ са водород или метил; или f/ циано; или

2/

I

С в която Х®означава всеки един анион и R⁴ е а/ OR⁵, където R⁵ е С алкил; или

Ь/ NR⁶R⁷, където R⁶ и R⁷ са водород или метил;

R’ е водород или метил;

R” - водород или β-метил;

R’” - водород, β-метил или хидроксил; Z означава

1/ α-водород или а-хидроксил и а/ о

Αλκ-С—R⁸ в която Алк присъства или отсъства и представлява права или разклонена въглеводородна верига, съдържаща от 1 до 12 въглеродни атома;

и R* е

I/ водород,

II/ хидроксил,

III/ С, ₄ алкил,

IV/ NR’R¹⁰, където всеки от радикалите R⁹ и R” е независимо избран между водород, С] права или разклонена алкилна верига, С циклоалкил, фенил; или R⁹ и R¹⁰ заедно с азота, към който са прикрепени, представляват 5-6-членен наситен пръстен, включващ се към някой друг хетероатом, избран между кислород и азот; или

V/ OR¹¹, където ReM, като M е водород или алкален метал или С_{( lg} прав или разклонен алкил, бензил, или

Ь/ Алк-OR'², в която Алк присъства винаги и има същото значение както по-горе, и R¹² е

I/ фенил С_{( 6}алкилкарбонил,

II/ С₅₁₀ циклоалкилкарбонил,

III/ бензоил, или

IV/ С, ₈алкоксикарбонил,

V/ амино или С₁₈ алкилзаместен амино, карбонил, или

VI/ водород, при условие, че Алк е С₃-С₈ с разклонена верига;

2/ о

CH-Aak-C-R⁸ или СН-Алк-OR¹², в която Алк присъства или липсва и има посоченото по-горе значение, R⁸ и R¹² имат същото значение както по-горе, и R¹² е също така водород или С_{( 20} алкилкарбонил;

3/ в която пунктираната връзка замества 17а водорода;

4/ α-водород и о

II и

J/НС—R° в която R¹³ е а/ С] ₁₂ алкил; или

Ь/ NR’R¹⁰;

5/ α-водород и циано; или

6/ а-водород и тетразолил;

и фармацевтично приемливи соли на посочените по-горе съединения.

15. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че се използва съединение с формула в която R¹ означава водород, метил или амино; и Т е /СНгСНз »----» ° ^CON-CH_ICH_S · ^сосн> - «-оси·

16. Метод за инхибиране на тестостерон-5а-редуктазата при пациент, нуждаещ се от такова инхибиращо лечение, характеризиращ се с това, че на пациента се подава терапевтично ефективно количество от съединение с формула в която формула I може да има също така и структурата на фрагментите II и/или III, в която А означава

1/ -СН₂-СН₂-;

2/ -СН=СН-;

<т^нз

3/ — с — сн₂ —

1 2

ИЛИ

СН_?

4/ / \ —сн—сн—

В означава

1/

R' в която R¹ е а/ водород;

Ь/ метил или етил;

с/ етенил;

d/ етинил;

е/ NR²R³, където R² и R³ са водород или метил; или f/ циано; или 2/

1 С в която Х° означава всеки един анион и R⁴ е а/ OR⁵, където R⁵ е С, .алкил; или

Ь/ NR⁶R⁷, където R⁶ и R⁷ са водород или метил;

R’ е водород или метил;

R” - водород или β-метил;

R’” - водород, β-метил или хидроксил; Z означава

1/ α-водород или а-хидроксил и а/

О

Алх—С—R⁸ в която Алк присъства или отсъства и представлява права или разклонена въглеводородна верига, съдържаща от 1 до 12 въглеродни атома;

и R⁸ е

I/ водород,

II/ хидроксил,

III/ С_{1 4}алкил,

IV/ NR’R¹⁰, където всеки от радикалите R’ и R¹⁰ е независимо подбран между водород, С] ₄ права или разклонена алкилна верига, C_J6 циклоалкил, фенил; или R⁹ и R¹⁰ заедно с азота, към който са прикрепени, представляват 5-6членен наситен пръстен, включващ се към някой друг хетероатом, подбран между кислород и азот; или

V/ OR, където R е М, като М е водород или алкален метал или С, _]g прав или разклонен алкил; бензил или

Ь/ Алк-OR¹², в която Алк присъства винаги и има посоченото по-горе значение, и R¹² е

I/ фенил С алкилкарбонил,

II/ С_{5 [0} циклоалкилкарбонил,

III/ бензоил, или

IV/ С( _g алкоксикарбонил,

V/ амино или Cj__g алкилзаместен амино, карбонил, или

VI/ водород, при условие, че Алк е С₃-С₈ с разклонена верига

2/ о

СН-Αλκ—C-R⁸ или СН-Алк-OR¹², в която Алк присъства или липсва и има посоченото по-горе значение, R⁸ и R¹² имат значението, посочено погоре, и R¹² е също така водород или С, ₂₀ алкилкарбонил;

3/ в която пунктираната връзка замества 17а-водорода;

4/ α-водород и о

в която R¹³ е, а/ С] ₁₂ алкил; или

Ь/ NR⁹R'°;

5/ α-водород и циано; или

6/ α-водород и тетразолил;

и фармацевтично приемливи соли на посочените по-горе съединения.

17. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че се използва съединение с формула в която R¹ означава водород, метил или амино; и Т е

СНгСНз |1 у ^со<сн₂сн₃ - J - ^СОСН3 -« С-ОСНз

18. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемлив носител и съединение с формула в която формула I може да има също и структурата на фрагментите II и/или III, в която А означава:

1/ -СН₂-СН₂-;

2/ -СН=СН-;

СН₃

3/ — С — СН₂ —

1 2 или сн₂

4/ / \ —СН--СН—

В означава

1/

R* в която R¹ е а/ водород

Ь/ метил или етил с/ етенил d/ етинил е/ NR²R³, където R² и R³ са водород или метил; или f/ циано; или

2/

I

С в която Χθ означава всеки един анион и

R⁴ е а/ OR⁵, където R⁵ е С, ₄алкил; или

Ь/ N R⁶R⁷, където R⁶ и R⁷ са водород или метил;

R’ е водород или метил;

R” - водород или β-метил;

R’” - водород, β-метил или хидроксил;

Z означава

1/ α-водород или а-хидроксил и а/

О

Алк—С—R⁸ в която Алк присъства или отсъства и представлява права или разклонена въглеводородна верига, съдържаща от 1 до 12 въглеродни атома;

и R⁸ е

I/ водород,

II/ хидроксил,

III/ С] ₄ алкил,

IV/ NR’R¹⁰, където всеки от радикалите R’ и R¹⁰ е независимо избран между водород, Cj права или разклонена алкилна верига, С циклоалкил, фенил; или R’ и R¹⁰ заедно с азота, към който са прикрепени, представляват 5-6членен наситен пръстен, включващ се към някой друг хетероатом, избран между кислород и азот; или

V/ OR¹¹, където R¹¹ е М, като М е водород или алкален метал или C_{l lg} прав или разклонен алкил,бензил; или

Ь/ Алк-OR¹², където Алк участва винаги и има посоченото по-горе значение, и R¹² е

I/ фенил С] ₆ алкилкарбонил,

II/ С₅ циклоалкилкарбонил,

III/ бензоил, или

IV/ С] ₈ алкоксикарбонил,

V/ амино или Cj, алкилзаместен амино, карбонил, или

VI/ водород, при условие, че Алк е C₃-C_g с разклонена верига;

2/

О СН-Αλκ—C-R⁸ или СН-Алк-OR¹², в която Алк присъства или липсва и има същото значение както по-горе, R⁸ и R¹² имат посоченото по-горе значение, и R¹² е също така водород или С, ₂₀ алкилкарбонил;

3/ [—[ в която пунктираната връзка замества 5 17а водорода;

4/ α-водород и о

J/HC—R° ю в която R¹³ е а/ С, ₁₂ алкил; или

Ь/ NR’R¹⁰;

5/ α-водород и циано; или

6/ α-водород и тетразолил, и фармацевтично приемливи соли на посочените погоре съединения.

19. Състав съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че използва съединение с формула в която R¹ означава водород, метил или амино; и Т е conC

СН₂СН₃ о

II

СОСНз или С-ОСНз