JP2014510045A - ヒアルロナン分解酵素の組成物および脂質製剤ならびに良性前立腺肥大症の治療のためのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Xiaoming Li、Mysore Ramprasad、Curtis Thompson、H. Michael ShepardおよびLouis Bookbinderの2011年2月8日に出願された「COMPOSITION AND LIPID FORMULATION OF A HYALURONAN-DEGRADING ENZYME AND THE USE THEREOF FOR TREATMENT OF BENIGN PROSTATIC HYPERPLASIA」と題された、米国仮出願番号第61/462,875号の優先権の利益が主張される。認められる場合には、上記の参照出願の対象は、その全文が参照により組み込まれる。
配列表の電子版が、本明細書とともに提出され、その内容は、その全文が参照により組み込まれる。電子ファイルは、799キロバイトの大きさであり、3082SEQPC1.txtとタイトルが付けられている。
A.定義
B.概要−疾患における蓄積されたヒアルロナン(HA)およびその加水分解
C.ヒアルロナン分解酵素
1.ヒアルロニダーゼ
a.哺乳類型ヒアルロニダーゼ
i.PH20
ii.ヒトPH20
b.細菌ヒアルロニダーゼ
c.ヒル、他の寄生生物および甲殻類に由来するヒアルロニダーゼ
2.他のヒアルロナン分解酵素
3.可溶性ヒアルロナン分解酵素
a.可溶性ヒトPH20
4.変異体ヒアルロナン分解酵素
5.ヒアルロナン分解酵素のグリコシル化
6.修飾されたヒアルロナン分解酵素
7.ヒアルロナン分解酵素の核酸およびコードされたポリペプチドを製造する方法
a.ベクターおよび細胞
b.発現
i.真核細胞
ii.酵母細胞
iii.昆虫細胞
iv.哺乳類細胞
v.植物
c.精製技術
D.ヒアルロナン分解酵素の組成物および徐放性製剤
1.ヒアルロナン分解酵素組成物
2.徐放性製剤
a.デポーゲル製剤
b.多小胞リポソーム(MVL)
i.カプセル封入、安定性および放出速度を改善するためのパラメータ
ii.例示的MVL−ヒアルロナン分解酵素製剤
iii.MVL共製剤
iv.カプセル封入および効率の評価
E.投与量、投与&治療方法
F.良性前立腺肥大の治療のための併用療法
1.抗アンドロゲン剤
a.ステロイド系抗アンドロゲン剤
b.非ステロイド系抗アンドロゲン剤
c.5α−レダクターゼ阻害剤
2.α遮断薬
3.ボツリヌス毒素および修飾BT
4.他の薬剤
5.製品
6.キット
G.有効性を評価する方法
1.動物モデル
2.インビトロ(in vitro)手順
H.実施例
別段の定義のない限り、本明細書において使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。すべての特許、特許出願、公開された出願および刊行物、Genbank配列、データベース、ウェブサイトおよび本明細書における全開示内容を通じて参照される他の公開された材料は、別段に記載されない限り、参照によりその全文が組み込まれる。本明細書における用語について複数の定義がある事象では、この節におけるものが優先する。URLまたは他のこのような識別子またはアドレスが参照される場合には、このような識別子は変わる場合があり、インターネット上の特定の情報は移り変わる場合があるが、インターネットを検索することによって同等の情報を見出すことができることは理解される。それに対する参照によって、このような情報の利用の可能性および一般への普及が証明される。
ヒアルロナン分解酵素の徐放性製剤、例えば、脂質製剤に含有された組成物が、本明細書において提供される。ヒアルロナン分解酵素は、ヒアルロナンレベルの上昇または蓄積が原因であるか、またはそうでなければ疾患もしくは状態と関連しているヒアルロナン(HA)関連疾患または状態を治療する方法において使用され得る。しかし、局所組織部位でHAを分解するためのヒアルロナン分解酵素の使用に伴う問題は、ヒアルロナン分解酵素が、ひとたび投与されると、迅速に消失するということであると見出された。対照的に、HAを製造する細胞は、3〜10日毎に再生される。したがって、ヒアルロナン分解酵素の徐放または制御放出を使用して、局所部位で、例えば、前立腺の間質細胞などでHAを分解するための酵素の連続的なまたは持続性の供給源を提供でき、HAの長期の限局的な加水分解を提供できることが、本明細書において見出された。したがって、本明細書に記載されるように、ヒアルロナン分解酵素の徐放性製剤を提供して、酵素の局在性を促進でき、標的部位、例えば、前立腺で高濃度の酵素を提供でき、および/または標的部位で酵素の長期放出を提供できる。
徐放性または制御放出製剤を含めた、ヒアルロナン分解酵素を含有する組成物および製剤が本明細書において提供される。徐放性製剤を含有する組成物は、疾患と関連するHA蓄積を回避するために局所注射において使用できる。例えば、このような組成物および製剤は、間質と結合しているHAを分解することによって、良性前立腺肥大症の治療のための方法において使用できる。ヒアルロニダーゼなどのヒアルロナン分解酵素は、肥大化した前立腺組織の大きさを減少させ、また、さらなる増殖を防ぐためのBPH治療薬として利用できる。
ヒアルロニダーゼは、ヒアルロナン分解酵素の大きなファミリーのメンバーである。ヒアルロニダーゼの3つの一般的なクラス:哺乳類型ヒアルロニダーゼ、細菌ヒアルロニダーゼならびにヒル、他の寄生生物および甲殻類に由来するヒアルロニダーゼがある。このような酵素は、提供される組成物、製剤、組合せおよび方法において使用できる。
哺乳類型ヒアルロニダーゼ(EC3.2.1.35)は、ヒアルロナンのβ−1→4グリコシド結合を、四糖および六糖などの種々のオリゴ糖の長さに加水分解するエンド−β−N−アセチル−ヘキソサミニダーゼである。これらの酵素は、加水分解およびトランスグリコシダーゼ活性の両方を有し、ヒアルロナンおよびコンドロイチン硫酸(CS)、一般に、C4−SおよびC6−Sを分解できる。この種のヒアルロニダーゼとして、それだけには限らないが、ウシ(ウシ(bovine))由来のヒアルロニダーゼ(配列番号:10、11および64ならびにBH55(米国特許第5,747,027号および同5,827,721号))、ヒツジ(ヒツジ(ovis aries))(配列番号26、27、63および65)、イエロージャケットスズメバチ(配列番号12および13)、ミツバチ(配列番号14)、ホワイトフェーススズメバチ(white−face hornet)(配列番号15)、アシナガバチ(配列番号16)、マウス(配列番号17〜19、32)、ブタ(配列番号20〜21)、ラット(配列番号22〜24、31)、ウサギ(配列番号25)、オランウータン(配列番号28)、カニクイザル(配列番号29)、モルモット(配列番号30)、チンパンジー(配列番号101)、アカゲザル(配列番号102)およびヒトヒアルロニダーゼが挙げられる。本明細書において提供される組成物、組合せおよび方法におけるヒアルロニダーゼの例示的なものとして、可溶性ヒアルロニダーゼがある。
PH20は、他の哺乳類ヒアルロニダーゼと同様、ヒアルロン酸のβ1→4グリコシド結合を四糖および六糖などの種々のオリゴ糖の長さに加水分解するエンド−β−N−アセチル−ヘキソサミニダーゼである。それらは、加水分解およびトランスグリコシダーゼ活性の両方を有し、ヒアルロン酸およびC4−SおよびC6−Sなどのコンドロイチン硫酸を分解できる。PH20は、天然には、精子−卵子接着に関与しており、ヒアルロン酸を消化することによって卵丘細胞の層の精子による浸透を補助する。PH20は、精子表面およびリソソーム由来先体中に位置しており、ここでは、内先体膜と結合している。細胞膜PH20は、中性pHでのみヒアルロニダーゼ活性を有するが、内先体膜PH20は、中性および酸性pHの両方で活性を有する。PH20は、ヒアルロニダーゼであることに加え、HA誘導性細胞シグナル伝達の受容体、および卵母細胞の周囲の透明帯の受容体でもあると思われる。
ヒトPH20mRNA転写物は、正常に翻訳されて、N末端に35個のアミノ酸のシグナル配列(アミノ酸残基位置1〜35)およびC末端に19個のアミノ酸のグリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)アンカー結合シグナル配列(アミノ酸残基位置491〜509)を含有する509個のアミノ酸の前駆体ポリペプチド(配列番号1)が生じる。したがって、成熟PH20は、配列番号2に示される474個のアミノ酸のポリペプチドである。ERへの前駆体ポリペプチドの輸送およびシグナルペプチドの除去後、C末端GPI結合シグナルペプチドが切断されて、配列番号1に示される前駆体ポリペプチドの位置490に対応するアミノ酸位置で、GPIアンカーの、新規に形成されたC末端アミノ酸との共有結合が促進される。したがって、配列番号2に示されるアミノ酸配列を有する、474個のアミノ酸のGPIによって固定された成熟ポリペプチドが生じる。
細菌ヒアルロニダーゼ(EC4.2.2.1またはEC4.2.99.1)は、ヒアルロナンを種々の程度に、コンドロイチン硫酸およびデルマタン硫酸を分解する。細菌から単離されたヒアルロナンリアーゼは、ヒアルロニダーゼ(他の供給源に由来する、例えば、ヒアルロノグルコサミニダーゼ、EC3.2.1.35)とは、その作用様式によって異なる。それらは、ヒアルロナン中のN−アセチル−β−D−グルコサミンとD−グルクロン酸残基間のβ1→4−グリコシド結合の加水分解というよりも、排除反応を触媒するエンド−β−N−アセチルヘキソサミニダーゼであり、3−(4−デオキシ−β−D−グルカ−4−エヌロノシル)−N−アセチル−D−グルコサミン四糖および六糖、ならびに二糖最終生成物が生じる。反応は、その非還元末端に不飽和ヘキスロン酸残基を有するオリゴ糖の形成をもたらす。
ヒル、他の寄生生物および甲殻類に由来するヒアルロニダーゼ(EC3.2.1.36)は、四糖および六糖最終生成物を生成するエンド−β−グルクロニダーゼである。これらの酵素は、ヒアルロネート中のβ−D−グルクロン酸とN−アセチル−D−グルコサミン残基間の1→3結合の加水分解を触媒する。ヒル由来の例示的ヒアルロニダーゼとして、それだけには限らないが、ヒルド科(Hirudinidae)(例えば、ヒルド・メディシナリス(Hirudo medicinalis))、イシビル科(Erpobdellidae)(例えば、ネフェロプシス・オブスクラ(Nephelopsis obscura)およびエルポブデラ・プンクタタ(Erpobdella punctata))、グロシフォニ科(Glossiphoniidae)(例えば、デセロデラ・ピクタ(Desserobdella picta)、ヌマビル(Helobdella stagnalis)、ヒラタビル(Glossiphonia complanata)、カメビル(Placobdella ornata)およびテロミゾン種(Theromyzon sp.))およびヘモビ科(Haemopidae)(ヘモピス・マルモラタ(Haemopis marmorata))(Hovingh et al. (1999) Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol. 124(3):319-26)由来のヒアルロニダーゼが挙げられる。ヒルヒアルロニダーゼと同一の作用機序を有する細菌由来の例示的ヒアルロニダーゼとして、シアノバクテリア、シネココッカス種に由来するもの(RCC307株、配列番号97)がある。
ヒアルロニダーゼファミリーに加えて、提供される組成物、製剤、組合せおよび方法において、他のヒアルロナン分解酵素を使用してもよい。例えば、ヒアルロナンを切断する能力を有する、特定のコンドロイチナーゼおよびリアーゼを含めた酵素を使用できる。ヒアルロナンを分解できる例示的コンドロイチナーゼとして、それだけには限らないが、コンドロイチンABCリアーゼ(コンドロイチナーゼABCとしても知られる)、コンドロイチンACリアーゼ(コンドロイチン硫酸リアーゼまたはコンドロイチン硫酸エリミナーゼ(eliminase)としても知られる)およびコンドロイチンCリアーゼが挙げられる。提供される組成物、製剤、組合せおよび方法において使用するための、このような酵素を製造および精製する方法は、当技術分野で公知である(例えば、米国特許第6,054,569号;Yamagata, et al. (1968) J. Biol. Chem. 243(7):1523-1535;Yang et al. (1985) J. Biol. Chem. 160(30):1849-1857)。
特定の例では、ヒアルロナン分解酵素は、発現時に細胞から分泌され得る可溶性酵素として提供される。したがって、可溶性酵素は、発現されると、細胞培地中に分泌される酵素を含み、そこで単離または精製され得る。上記のように、ヒアルロナン分解酵素は、膜結合形態または細胞から分泌される可溶性形態で存在する。したがって、ヒアルロナン分解酵素が、グリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)アンカーを含む、および/またはそうではなく膜に固定されているか、または不溶性である場合には、このようなヒアルロナン分解酵素は、酵素を分泌させ、可溶性にするためにGPIアンカーのすべてまたは一部を末端切断または欠失させることによって可溶性形態で本明細書において提供される。当業者ならば、当技術分野で周知の方法を使用して、ポリペプチドがGPIによって固定されているかどうかを決定できる。このような方法として、それだけには限らないが、GPIアンカー結合シグナル配列およびω部位の存在および位置を予測するために既知アルゴリズムを使用することおよびホスファチジルイノシトール特異的ホスホリパーゼC(PI−PLC)またはD(PI−PLD)を用いる消化の前後に溶解度分析を実施することが挙げられる。一例では、普通、GPIアンカーによって膜に固定されているヒトヒアルロニダーゼPH20を、C末端のGPIアンカーのすべてまたは一部を末端切断することおよび除去することによって可溶性にすることができる。
可溶性ヒアルロニダーゼの例示的なものとして、可溶性ヒトPH20がある。組換えヒトPH20の可溶性形態が製造されており、本明細書において記載される組成物、製剤、組合せおよび方法において使用され得る。PH20のこのような可溶性形態の製造は、米国公開特許出願番号US20040268425;US20050260186およびUS20060104968ならびに国際PCT出願番号WO2009111066に記載されている。
本明細書において提供されたヒアルロナン分解酵素はまた、ヒアルロナン分解酵素の対立遺伝子または種変異体または他の変異体も含む。例えば、ヒアルロナン分解酵素は、アミノ酸置換、付加および/または欠失などの一次配列中に1種または複数の変異を含有し得る。ヒアルロナン分解酵素の変異体は、一般に、変異を含有しないヒアルロナン分解酵素と比較して、少なくとも60%、70%、80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくはそれ以上のまたは約60%、70%、80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくはそれ以上の配列同一性を示す。本明細書における目的上、酵素が、ヒアルロニダーゼ活性、例えば、変異を含有しないヒアルロナン分解酵素の活性の少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%もしくはそれ以上または約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%もしくはそれ以上(当技術分野で周知のインビトロおよび/またはインビボアッセイによって測定される)を保持する限り、ヒアルロナン分解酵素中には任意の変異が含まれ得る。
ヒアルロニダーゼを含めたいくつかのヒアルロナン分解酵素の、N結合型およびO結合型グリコシル化を含めたグリコシル化は、その触媒活性および安定性にとって重要であり得る。糖タンパク質を修飾するグリカンの種類を変更することは、タンパク質の抗原性、構造的フォールディング、溶解度および安定性に対して著しい効果を有し得るが、ほとんどの酵素は、最適な酵素活性にグリコシル化を必要としないと思われる。いくつかのヒアルロニダーゼについては、N結合型グリコシル化の除去が、ヒアルロニダーゼ活性のほぼ完全な不活性化をもたらし得る。したがって、このようなヒアルロニダーゼについては、活性酵素を生成するのに、N結合型グリカンの存在が重大である。
一例では、提供された組成物および組合せは、ヒアルロナン分解酵素の半減期を増大するよう、例えば、対象における長期治療/持続治療効果を促進するよう修飾されている、ヒアルロナン分解酵素、特に、可溶性ヒアルロニダーゼを含有する。例示的修飾として、それだけには限らないが、直接またはリンカーを介して間接的に、例えば、共有結合によって、または他の安定な連結によって、デキストラン、ポリエチレングリコール(PEG)、アルブミンもしくはシアリル部分などのポリマー、または天然ポリマーもしくは糖ポリマーなどの他のこのようなポリマーを結合することが挙げられる。他の修飾として、ヒト血清アルブミン(HAS)または免疫グロブリンFcとの連結などによる融合タンパク質の作製が挙げられる。
本明細書に示される可溶性ヒアルロニダーゼなどのヒアルロナン分解酵素のポリペプチドは、タンパク質精製および組換えタンパク質発現のための当技術分野で周知の方法によって得ることができる。所望の遺伝子をコードする核酸の同定のための当業者に公知の任意の方法を使用できる。当技術分野で利用可能な任意の方法を使用して、細胞または組織供給源などから、ヒアルロニダーゼをコードする、全長(すなわち、全コーディング領域を包含する)cDNAまたはゲノムDNAクローンを得ることができる。修飾された、または変異体の可溶性ヒアルロニダーゼは、位置指定突然変異誘発などによって、野生型ポリペプチドから操作することができる。
本明細書に記載されるいずれかなどの1種または複数の所望のタンパク質の組換え発現のために、タンパク質をコードするヌクレオチド配列のすべてまたは一部を含有する核酸を、適当な発現ベクター、すなわち、挿入されたタンパク質コード配列の転写および翻訳にとって必要なエレメントを含有するベクターに挿入できる。必要な転写および翻訳シグナルはまた、酵素遺伝子の天然プロモーターおよび/またはそのそれぞれの両端に位置する領域によっても供給され得る。
可溶性ヒアルロニダーゼポリペプチドを含めたヒアルロナン分解酵素ポリペプチドは、インビボおよびインビトロ法を含めた当業者に公知の任意の方法によって製造できる。所望のタンパク質は、例えば、投与および治療に必要とされるなど、必要である量および形態のタンパク質を産生するのに適した任意の生物において発現させることができる。発現宿主として、大腸菌、酵母、植物、昆虫細胞、ヒト細胞株およびトランスジェニック動物を含めた哺乳類細胞などの原核生物および真核生物が挙げられる。発現宿主は、そのタンパク質製造レベルならびに発現されるタンパク質に存在する翻訳後修飾の種類において異なり得る。発現宿主の選択は、これらならびに調節性および安全性の検討事項、製造コストおよび精製に必要なものおよび方法などの他の因子に基づいて行うことができる。
原核生物、特に、大腸菌は、多量のタンパク質を産生する系を提供する。大腸菌の形質転換は、当業者に周知の簡単で迅速な技術である。大腸菌の発現ベクターは、誘導プロモーターを含有し得、このようなプロモーターは、高レベルのタンパク質発現を誘導するのに、また宿主細胞にとって幾分か毒性を示すタンパク質を発現するのに有用である。誘導プロモーターの例として、lacプロモーター、trpプロモーター、ハイブリッドtacプロモーター、T7およびSP6 RNAプロモーターおよび温度調節λPLプロモーターが挙げられる。
サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisae)、分裂酵母(Schizosaccharomyces pombe)、ヤロウィア・リポリティカ(Yarrowia lipolytica)、クルイベロミセス・ラクチス(Kluyveromyces lactis)およびピキア・パストリス(Pichia pastoris)などの酵母は、本明細書に記載されるいずれかのものなどのタンパク質の製造に使用できる周知の酵母発現宿主である。酵母は、エピソーム複製ベクターを用いてまたは相同組換えによる安定な染色体組込みによって形質転換できる。通常、誘導プロモーターを使用して、遺伝子発現を調節する。このようなプロモーターの例として、GAL1、GAL7およびGAL5ならびにCUP1、AOX1などのメタロチオネインプロモーターまたは他のピチア(Pichia)または他の酵母プロモーターが挙げられる。発現ベクターは、形質転換DNAの選択および維持のために、LEU2、TRP1、HIS3およびURA3などの選択マーカーを含むことが多い。酵母において発現されるタンパク質は、可溶性であることが多い。Bipなどのシャペロニンおよびタンパク質ジスルフィドイソメラーゼの同時発現によって、発現レベルおよび溶解度を改善できる。さらに、酵母において発現されるタンパク質は、サッカロミセス・セレビシエ由来の酵母接合型α因子分泌シグナルなどの分泌シグナルペプチド融合物およびAga2p接合接着受容体またはアークスラ・アデニニボランス(Arxula adeninivorans)グルコアミラーゼなどの酵母細胞表面タンパク質との融合物を使用して分泌に向けることができる。Kex−2プロテアーゼなどのプロテアーゼ切断部位を操作して、それらが分泌経路から出る時に発現されたポリペプチドから融合している配列を除去できる。酵母はまた、Asn−X−Ser/Thrモチーフでグリコシル化できる。
特に、バキュロウイルス発現を使用する昆虫細胞は、ヒアルロニダーゼポリペプチドなどのポリペプチドを発現するのに有用である。昆虫細胞は、高レベルのタンパク質を発現し、高等真核生物によって使用される翻訳後修飾のほとんどが可能である。バキュロウイルスは、安全性を改善し、真核細胞の発現の調節上の懸念を低減する限定的宿主域を有する。通常の発現ベクターは、バキュロウイルスのポリヘドリンプロモーターなどの高レベル発現のためのプロモーターを使用する。よく使用されるバキュロウイルス系として、オートグラファ・カリフォルニカ(Autographa californica)核多角体病ウイルス(AcNPV)およびカイコ(Bombyx mori)核多角体病ウイルス(BmNPV)などのバキュロウイルス、ならびにスポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera frugiperda)、シューダレチア・ウニプンクタ(Pseudaletia unipuncta)(A7S)およびダナウス・プレクシップス(Danaus plexippus)(DpN1)由来のSf9などの昆虫細胞株が挙げられる。高レベル発現のためには、発現される分子のヌクレオチド配列を、ウイルスのポリヘドリン開始コドンのすぐ下流に融合する。哺乳類分泌シグナルは、昆虫細胞において正確にプロセシングされ、これを使用して発現されるタンパク質を培養培地中に分泌できる。さらに、細胞株シューダレチア・ウニプンクタ(A7S)およびダナウス・プレクシップス(DpN1)は、哺乳類細胞系と同様のグリコシル化パターンを有するタンパク質を産生する。
哺乳類発現系を使用して、可溶性ヒアルロニダーゼポリペプチドなどのヒアルロナン分解酵素ポリペプチドをはじめとするタンパク質を発現できる。発現コンストラクトを、アデノウイルスなどのウイルス感染によって、またはリポソーム、リン酸カルシウム、DEAE−デキストランなどの直接DNA導入によって、およびエレクトロポレーションおよびマイクロインジェクションなどの物理的手段によって哺乳類細胞に導入することができる。哺乳類細胞のための発現ベクターは、通常、mRNAキャップ部位、TATAボックス、翻訳開始配列(Kozakコンセンサス配列)およびポリアデニル化エレメントを含む。また、IRESエレメントを加えて、選択マーカーなどの他の遺伝子を用いてバイシストロニック発現を可能にすることができる。このようなベクターは、高レベル発現のための転写プロモーター−エンハンサー、例えば、SV40プロモーター−エンハンサー、ヒトサイトメガロウイルス(CMV)プロモーターおよびラウス肉腫ウイルス(RSV)の長い末端反復配列を含むことが多い。これらのプロモーター−エンハンサーは、多数の細胞種において活性である。組織および細胞種プロモーターおよびエンハンサー領域もまた、発現のために使用できる。例示的プロモーター/エンハンサー領域として、それだけには限らないが、エラスターゼI、インスリン、免疫グロブリン、マウス乳房腫瘍ウイルス、アルブミン、αフェトプロテイン、α1アンチトリプシン、βグロビン、ミエリン塩基性タンパク質、ミオシン軽鎖2および性腺刺激放出ホルモン遺伝子制御などの遺伝子に由来するものが挙げられる。選択マーカーを使用して、発現コンストラクトを含む細胞を選択および維持することができる。選択マーカー遺伝子の例として、それだけには限らないが、ハイグロマイシンBホスホトランスフェラーゼ、アデノシンデアミナーゼ、キサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、アミノグリコシドホスホトランスフェラーゼ、ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)およびチミジンキナーゼが挙げられる。例えば、発現は、DHFR遺伝子を発現する細胞のみを選択するようメトトレキサートの存在下で実施できる。TCR−ζおよびFcεRI−γなどの細胞表面シグナル伝達分子との融合物は、活性な状態のタンパク質の発現を細胞表面に向けることができる。
トランスジェニック植物細胞および植物を使用して、本明細書に記載されるいずれかのものなどのタンパク質を発現できる。発現コンストラクトは、通常、微粒子銃およびプロトプラストへのPEG媒介性導入などの直接DNA導入を使用して、またアグロバクテリウム媒介性形質転換を用いて植物に導入される。発現ベクターは、プロモーターおよびエンハンサー配列、転写終結エレメントおよび翻訳制御エレメントを含み得る。発現ベクターおよび形質転換技術は、通常、シロイヌナズナおよびタバコなどの双子葉植物宿主と、トウモロコシおよびイネなどの単子葉植物宿主の間に分けられる。発現のために使用される植物プロモーターの例として、カリフラワーモザイクウイルスプロモーター、ノパリンシンセターゼプロモーター、リボースビスホスフェートカルボキシラーゼプロモーターおよびユビキチンおよびUBQ3プロモーターが挙げられる。形質転換細胞の選択および維持を容易にするために、ハイグロマイシン、ホスホマンノースイソメラーゼおよびネオマイシンホスホトランスフェラーゼなどの選択マーカーが使用されることが多い。形質転換された植物細胞は、細胞、凝集塊(カルス組織)として培養物で維持でき、植物全体に再生できる。トランスジェニック植物細胞はまた、ヒアルロニダーゼポリペプチドを産生するよう操作された藻類を含み得る。植物は、哺乳類細胞とは異なるグリコシル化パターンを有するので、これは、これらの宿主において産生されるタンパク質の選択に影響を及ぼし得る。
宿主細胞からヒアルロナン分解酵素ポリペプチド(例えば、可溶性ヒアルロニダーゼポリペプチド)または他のタンパク質を含めたポリペプチドを精製する方法は、選択された宿主細胞および発現系に応じて変わる。分泌される分子については、タンパク質は、通常、細胞を回収した後に培養培地から精製される。細胞内発現については、細胞を溶解し、抽出物からタンパク質を精製することができる。トランスジェニック植物および動物などのトランスジェニック生物が発現のために使用される場合には、組織または臓器を出発物質として使用し、溶解した細胞抽出物を製造できる。さらに、トランスジェニック動物製造は、回収できるミルクまたは卵中でのポリペプチドの製造を含み得、必要に応じて、タンパク質を抽出し、当技術分野における標準方法を使用してさらに精製できる。
ヒアルロナン分解酵素組成物を含有する組成物および徐放性または制御放出製剤が、本明細書において提供される。また、ヒアルロナン分解酵素と、5−αレダクターゼ阻害剤などの他のBPH治療薬とを含有する組成物および徐放性または制御放出製剤も本明細書において提供される。組成物および徐放性製剤中のヒアルロナン分解酵素は、安定であり、そのように製剤されていないヒアルロニダーゼの活性を保持する。徐放性製剤は、徐放性を可能にし、全身循環への接近を防ぎ、組成物の前立腺特異的局在性を増大する任意のものを含む。徐放性製剤の限定されない例として、例えば、ヒアルロナン分解酵素を含有するデポー製剤および脂質膜小胞が挙げられる。
医薬上許容される組成物は、動物において、およびヒトにおいて使用するための一般に認識される薬局方に一致して用意された監督官庁または他の機関の承認を考慮して調製される。化合物は、溶液、懸濁液、散剤または徐放性製剤などの、経口、皮下、静脈内および前立腺内投与のいずれかのための任意の適した医薬品に製剤され得る。通常、化合物は、当技術分野で周知の技術および手順を使用して医薬組成物に製剤される(例えば、Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Fourth Edition, 1985, 126参照のこと。製剤は、投与様式に適合しなくてはならない。
ヒアルロナン分解酵素組成物は、徐放性または制御放出製剤で提供される。いくつかの例では、徐放性または制御放出製剤はまた、第2の治療薬、例えば、BPH治療薬も含有する。製剤は、局所注射用に製剤され得る。例えば、製剤は、前立腺への経直腸的、経尿道的または経会陰的注入などによる前立腺内注入用に製剤される。
ヒアルロナン分解酵素組成物は、徐放性を可能にし、全身循環への接近を防ぎ、組成物の前立腺特異的局在性を増大するデポーゲル製剤として投与できる。当業者ならば、単一薬物および組合せを、所定の放出速度および期間を有する、注射用液体、身体中に置くことができるゲルまたはペーストとして製剤するために利用できる材料および方法について精通している。
ヒアルロナン分解酵素、特に、PH20または可溶性または組換えPH20などのヒアルロニダーゼが中にカプセル封入されている多小胞リポソーム(MVL)製剤などの合成膜小胞が、本明細書において提供される。本明細書に記載されたいくつかの例では、他の治療薬のカプセル封入をさらに含有するMVL共製剤が提供される。多小胞リポソーム製剤は、デリバリーされるべき薬物または薬剤をカプセル封入する多数の非同心円状水性チャンバーからなる顕微鏡的、球形粒子を含有する。個々のチャンバーは、生体適合性および生分解性の両方であるデリバリー媒体をもたらす合成複製物または天然に存在する脂質からなる脂質二重層膜によって分離されている。本明細書における例では、親水性であるヒアルロナン分解酵素または他の治療薬を、水相にカプセル封入できる。本明細書における他の例では、MVL共製剤は、同一製剤中への親水性薬物および疎水性薬物の同時カプセル封入によって提供される。例えば、このようなMVL共製剤では、ヒアルロナン分解酵素は、水相中にカプセル封入され、疎水性薬物、例えば、フィナステリドまたはデュタステリドは、脂質層中に入り込んでいる。
上記のMVL製剤の製造において、本明細書において、ヒアルロナン分解酵素のカプセル封入効率、安定性および放出速度は、特定のパラメータおよび条件に基づいて修飾され得る(例えば、増大または改善される)ということがわかる。例えば、ヒアルロナン分解酵素のカプセル封入の効率を高めるための方法を使用できる。それを用いて薬剤(例えば、ヒアルロナン分解酵素)がカプセル封入される効率は、リポソーム製剤の調製において使用される両親媒性脂質のうち少なくとも1種の炭素鎖中の炭素の数を変更することによってモジュレートできる。例えば、カプセル封入効率は、リポソーム製剤の調製において使用される両親媒性脂質のうち少なくとも1種の炭素鎖中の炭素の数を増大することによって増大され得る(例えば、米国特許第6,241,999号参照のこと)。本明細書における多小胞リポソームの作製において使用され得る長鎖両親媒性脂質の限定されない一覧は、例えば:DOPCまたはDC18:1PC=1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン;DLPCまたはDC12:0PC=1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン;DMPCまたはDC14:0PC=1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン;DPPCまたはDC16:0PC=1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン;DSPCまたはDC18:0PC=1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン;DAPCまたはDC20:0PC=1,2ジアラキドイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン;DBPCまたはDC22:0PC=1,2−ジベヘノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン;DC14:1PC=1,2−ジミリストレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン;DC16:1PC=1,2−ジパルミトレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン;DC20:1PC=1,2−ジエイコセノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン;DC22:1PC=1,2−ジエルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン;DPPG=1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホグリセロール;DOPG=1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホグリセロールを含む。
多小胞リポソーム(MVL)中にカプセル封入されている、ヒアルロナン分解酵素、例えば、PH20または組換えPH20などのヒアルロニダーゼを含有する製剤が、本明細書において提供される。MVL製剤は、製造の際に、溶解ヒアルロナン分解酵素2mg/mL未満のヒアルロナン分解酵素、例えば、0.1〜1.9mg/mLの酵素の間もしくは0.25〜1.9mg/mLの酵素の間またはおよそその間、例えば、0.5mg/mL〜1.5mg/mL、例えば、0.75mg/mL〜1.25mg/mL、特に、少なくとも1mg/mLまたは約1mg/mLのヒアルロナン分解酵素であるが、2mg/mL未満の酵素の濃度を含有する第1の水性成分を使用することによって得られる。得られるMVL製剤は、懸濁液濃度において、0.1mg/mL〜1mg/mLの間またはおよそその間のヒアルロナン分解酵素、例えば0.2mg/mL〜0.5mg/mL、例えば、少なくとも0.05mg/mL、0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mLまたは約0.05mg/mL、0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mLの酵素、特に、少なくとも、0.3mg/mLの酵素を含有する。
ヒアルロナン分解酵素と同時カプセル封入された他の治療薬をさらに含有するMVL共製剤が本明細書において提供される。他の治療薬は、当業者に公知の任意の薬物または薬剤であり得る。他の薬剤は、親水性または疎水性であり得る。一般に、このようなリポソーム製剤の作製では、節D.2、特に、小節iおよびiiにおいて上記に記載された手順およびパラメータが使用され得る。例えば、MVL製剤は、一般に、製造の際に、中性および両親媒性脂質の混合物を使用することによって調製される。本明細書において記載されるように、中性および両親媒性脂質は、各々、混合物として提供され得る。一般に、製剤はまた、コレステロールも含有する。いくつかの例では、製剤は、DPPGをさらに含有する。
リポソームサンプル中に存在するタンパク質の相対量を評価するためのアッセイは、当業者に公知である。例えば、このようなアッセイとして、それだけには限らないが、高分子量タンパク質(HMWP)、例えば、凝集物を特性決定するサイズ排除クロマトグラフ−HPLC(SEC−HPLC)およびRP−HPLCによる含量分析が挙げられる。これらの例では、親水性タンパク質薬物を抽出する方法は、特定の界面活性剤を必要とすることが本明細書においてわかる。例えば、RP−HPLCによる含量分析のための1%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)の使用。他の例では、HMWP凝集体を特性決定するための、SEC−HPLC分析のための1%オクチルグルコシドの使用。
上記のヒアルロナン分解酵素のいずれか、特に、MVL製剤などのヒアルロナン分解酵素の徐放性製剤を、ヒアルロナン関連疾患または状態の治療のために投与できる。例えば、上記のヒアルロナン分解酵素のいずれか、特に、MVL製剤などのヒアルロナン分解酵素の徐放性製剤は、良性前立腺肥大症(BPH)の治療のために投与できる。
上記のヒアルロナン分解酵素のいずれか、特に、上記のMVL製剤などのヒアルロナン分解酵素の徐放性製剤は、BPHの治療に適した1種または複数の他の薬剤と一緒に投与できる。他の薬剤は、ヒアルロナン分解酵素(例えば、カプセル封入されたヒアルロナン分解酵素を含有するMVL製剤)に対して、逐次(例えば、前に、または後に、または間欠性に)または同時に投与できる。ヒアルロナン分解酵素および補完的治療作用様式を有する他の治療薬は、同時または逐次投与された場合にBPHの治療を増強する。例えば、ヒアルロナン分解酵素、例えば、PH20などのヒアルロニダーゼ、特に、本明細書において提供されるような膜小胞中にカプセル封入された任意のものを、抗アンドロゲン剤、α遮断薬、ボツリヌス毒素およびBPHを治療するのに有用な他の薬剤のうち1種または複数と組み合わせることができる。抗アンドロゲン剤として、例えば、ステロイド抗アンドロゲン剤、非ステロイド抗アンドロゲン剤および/または5α−レダクターゼ阻害剤が挙げられる。任意の組合せが考慮される。さらに、上記のように、BPHを治療するのに適した薬剤などの、それにカプセル封入された他の治療薬をさらに含有するMVL共製剤などの徐放性製剤を作製できる。したがって、このような例では、ヒアルロナン分解酵素および他の薬剤は、MVL共製剤のデリバリーの際に同時に投与される。BPHの治療に適した他の薬剤が、本明細書において提供されるようなMVL共製剤と組み合わせてさらに投与され得る。
男性における良性前立腺肥大症の発達におけるアンドロゲンの役割は、十分に実証されている(Wilsom, N. Engl. J. Med. 317, 628 (1987))。前立腺では、テストステロンは、酵素5αレダクターゼによって、強力なアンドロゲン性ホルモン5α−ジヒドロテストステロン(DHT)に変換される。前立腺の拡大は、DHTに応じて異なる。DHTは、細胞質内のサイトゾルアンドロゲン受容体に結合され、DHT−受容体複合体は、細胞核中に輸送され、ここで、成長に関与している遺伝子の転写を達成する。
ステロイド系抗アンドロゲン薬として、それだけには限らないが、酢酸シプロテロン(CPA)(米国以外では、Androcur(登録商標)(Schering、Germany)として入手可能)またはCyprostat(登録商標)(Bayer、plc、United Kingdom)などのプロゲスチン化合物、酢酸メゲストロール(Megace(登録商標)、Strativa Pharmaceuticals、Woodcliff Lake、New Jersey)、酢酸メドロキシプロゲステロン(Provera(登録商標)、Pfizer、New York)、酢酸クロルマジノン(CMA)(日本において入手可能)、ザノテロン(WIN 49596と名づけられる、LGM Pharmaceuticals,Inc.、Boca Raton、Florida)および酢酸オサテロン(TZP−4238)(Takezawa et al. Prostate 1992; 21(4):315-329; Takezawa et al. Prostate 1993; 27:321-328)が挙げられる。アリルエステノール(Allylesternol)は、BPHの治療において有効であると示されている、プロゲステロン活性を有する合成ステロイドである(Noguchi et al., International Journal of Urology 5(5):466-470 (2007)参照のこと)。
非ステロイド系抗アンドロゲン薬として、それだけには限らないが、ビカルタミド(Casodex(登録商標)、AstraZeneca Wilmington、Del)、ニルタミド(Nilandron(登録商標)、Sanofi Aventis、Bridgewater、N.J);Anandron(登録商標)(Sanofi Aventis Australia Pty Ltd、Macquarie Park NSW 2113)、フルタミド(Eulexin(登録商標)、Schering Laboratories、Kenilworth、New Jersey);およびRU58642(Battman, et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 64, 103 (1998))が挙げられる。非ステロイド系抗アンドロゲンRU58841(Kouting Chemical Co.Ltd.,Shanghai)は、脱毛のための局所治療として探求されてきたが、前立腺疾患のためのホルモン治療においても有効であり得る。
BPHの治療のための承認を受けている他のクラスの抗アンドロゲン薬として、酵素5α−レダクターゼの阻害剤がある。酵素5α−レダクターゼは、I型およびII型の2つの形態で存在する。II型は、主に前立腺において発現される。5α−レダクターゼの阻害剤を用いる治療によって、DHTの産生を低減でき、前立腺組織の成長を遅くすることができる。5α−レダクターゼ阻害剤の例示的なものとして、それだけには限らないが、フィナステリド、デュタステリド、FR146687またはPNU157706が挙げられる。フィナステリドおよびデュタステリドを含めたこれらの5α−レダクターゼ阻害剤は、前立腺の成長の進行を防ぐことおよび前立腺の実際の縮小によるものであると考えられている。
α1−アドレナリン受容体アンタゴニスト(α遮断薬(blockers)またはα遮断薬(blocking gents))は、BPHの治療において使用されてきた。承認薬として、テラゾシン(Hytrin(登録商標)、Deflox(登録商標)、Abbott Laboratories、Abbott Park、Illinois)、ドキサゾシン(Cardura(登録商標)、Pfizer.New York)、タムロシン(tamulosin)(Flomax(登録商標)、Boehringer Ingelheim、Ridgefield、CT)、アルフゾシン(Uroxatral(登録商標)Sanofi−Aventis、Bridgewater、New Jersey)、ナフトピジル(Flivas(登録商標)、Asahi Kasei Pharma Corp.、Tokyo、Japan)およびシロドシン(Rapaflo(登録商標)、Watson Pharmaceuticals,Inc、Corona、CA))が挙げられる。これらの薬物は、前立腺および膀胱頸部の平滑筋を弛緩させるよう作用し、尿道抵抗を低減し、尿流の改善をもたらす。アルファ1−アドレナリン受容体アンタゴニストは、BPHの症状だけを治療し、前立腺の大きさを低減しない。
ボツリヌス毒素は、拡大した前立腺の大きさを低減するためにBPHの治療において使用されている。徐放のために0.9%塩化ナトリウム中、20%ポロキサマー407(BASF、Florham Park、New Jersey)で製剤された100ユニットのボツリヌス毒素A型は、前立腺の両側葉の各々の中に経会陰的に注射された場合に、有益な効果を約6カ月間もたらした(米国出願番号第20090214685号)。
BPHの治療にとって有用である他の薬剤が、抗アンドロゲン剤、α遮断薬およびボツリヌス毒素の代わりに、またはそれらとともに、ヒアルロナン分解酵素(例えば、ヒアルロニダーゼ)製剤、特に、徐放性製剤とともに投与され得る。以下は、BPHの治療にとって有用な他の薬剤のいくつかの例であり、制限であるよう意図されない。
選択された治療薬の医薬化合物は、パッケージング材料、BPHの治療にとって有効である医薬組成物および選択された薬剤(単数または複数)が疾患または障害を治療するために使用されるべきものであることを示す標識を含有する製品として、ヒアルロナン分解酵素製剤と組み合わせてパッケージングされ得る。ヒアルロナン分解酵素製剤と、抗アンドロゲン剤、α遮断薬、ボツリヌス毒素および他のBPH治療薬のうち1種または複数の組み合わせが、製造品にパッケージングされ得る。
ヒアルロナン分解酵素と、抗アンドロゲン薬、α遮断薬、ボツリヌス毒素または他のBPH治療薬のうち1種または複数の、選択された組成物および組合せはまた、その製品を含めて、キットとして提供され得る。キットは、本明細書において記載される医薬組成物および製造品として提供される投与のためのアイテムを含み得る。例えば、ヒアルロナン分解酵素および抗アンドロゲン剤、α遮断薬、ボツリヌス毒素および他のBPH治療薬のうち1種または複数は、シリンジなどの投与のためのデバイスを用いて供給され得る。組成物は、投与のためのアイテム中に含有され得るか、または後に添加されるために別個に提供され得る。例えば、1〜2mlの製剤されたヒアルロナン分解酵素およびフィナステリドなどの抗アンドロゲン薬を有するプレフィルド単回使用シリンジが考慮される。一般に、キットは、ヒアルロナン分解酵素製剤または組成物ならびに抗アンドロゲン薬組成物および/またはα遮断薬および/またはボツリヌス毒素組成物を有するアイテムを含有する。キットは、所望により、投与量、投与計画を含めた適用のための使用説明書および投与様式についての使用説明書を含み得る。キットはまた、本明細書において記載された医薬組成物および診断のためのアイテムを含み得る。例えば、このようなキットは、対象におけるPSAの濃度、量を測定するためのアイテムを含み得る。
BPHの治療の主要な目的は、尿流出閉塞および随伴症状を軽減することである。閉塞性前立腺組織の大きさの低減および尿路閉塞の症状のその後の軽減は、治療の成功を示す。本明細書において提供される組成物および方法によって果たされる役割にとって重要なものは、治療の評価に関わる方法論である。治療の効果の客観的評価は、閉塞性症状スコアリングチャートとともに、尿流動態フロー分析、経尿道的検査または経直腸的超音波検査を含めた標準法によって測定され得る。
BPH治療を評価するために開発されたインビボ哺乳類モデル系は、有効投与量に関するデータならびに可能性ある毒性または免疫学的副作用に関する情報を提供するはずである。実験動物のうち、イヌは、ヒトBPHを研究するための最も適当なモデルと考えられてきた。イヌ前立腺の大きな大きさならびに老犬におけるBPHの自然発生は、ヒト系との類似性を提供する。形態学的および生化学的相違にもかかわらず、イヌ前立腺は、治療の効果を評価するための適した実験モデルを提供する。
インビトロ研究は、市販の、外科的に切り出された、モルモット、イヌおよびヒトから得られた前立腺組織チップ、モルモットおよびイヌ前立腺の全臓器試料における前立腺組織の注射を含んでいた。
脱イオンH20中で30秒間すすぐ;
ヘマトキシリン中で1分間染色し;暖かい水道H20中で15秒間洗浄し;
希釈Li2CO3中、2〜4回の浸漬(50mlの脱イオンH20中の50 11 1% Li2CO3)で浸漬し;
脱イオンH20で15秒間洗浄し;
エオシンY中、10回の浸漬で浸漬し;70%エタノール中、5回の浸漬で浸漬し;
95%エタノール中、5回の浸漬で浸漬し;100%エタノール中、10回の浸漬で浸漬し;
100%エタノール中、10回の浸漬で再度浸漬し;
Americlear中、10回の浸漬で浸漬し;
Americlear中、10回の浸漬で再度浸漬し;
Permountを用いて直ちにカバーガラスを乗せる。
以下の実施例は、単に例示目的で含まれるのであって、本発明の範囲を制限しようとするものではない。
この実施例では、ヒト正常および良性前立腺肥大症(BPH)前立腺組織サンプルの両方におけるヒアルロン酸(HA)の発現を、HA−結合タンパク質(HABP)および3,3’−ジアミノベンジジン(DAB)ペルオキシダーゼ基質を用いる組織学的染色によって分析した。
高HA−組織切片の細胞/間質領域における染色(>70〜80%)
中HA−組織切片の細胞/間質領域の>40%〜70%における染色
低HA−組織切片の細胞/間質領域の<40%における染色
陰性HA−観察される染色なし
この実施例では、エナント酸テストステロン(TE)の、ラット前立腺において前立腺肥大症を誘導する能力を調べた。手短には、25(25)匹の8週齢の雄のスプラーグドーリーラット(Harlan、USA)に、0、7、14および21日目に、1週間に1回の、ラットあたり25mgのTE(ロット番号80G010A、Abraxis Bioscience、Phoenix、AZ)を用いる筋肉内注射によって投薬した。25匹のラットのうち5(5)匹を、TE治療前に屠殺し、残りの20匹のラットのうち5匹を週毎に屠殺した。前立腺の腹葉を分析のために回収した。TEを用いる治療は、前立腺成長をもたらし、週に1回1カ月間の治療後に大きさがおよそ3倍増大した。さらに、ラット前立腺重量の増大は、持続したTE曝露と直線的に相関していた。ラット血液におけるTEの半減期は、およそ10.5日であった(Anderson RA, J Clin Endocrinol Metab., (1996) 81(3):896-901)。
この実施例では、ペグ化−PH20(PEGPH20)を、正常ラット前立腺組織に対する、またTE誘導性過形成性前立腺組織(上記の実施例2に記載されたラットBPHモデル)に対するその効果について調べた。
この実施例では、正常前立腺組織に対するPEGPH20の効果を調べた。5匹の8週齢の雄のスプラーグドーリーラット(Harlan、USA)に、月曜日、水曜日および金曜日ごとに2週間、0.82mg/kgのPEGPH20(正常生理食塩水で希釈した)を用いて静脈内に投薬した。5(5)匹の非処理ラットは、対照群として役立った。PEGPH20治療後12日目に、ラットを屠殺し、前立腺の腹葉を、分析のために回収した。前立腺重量は、電子はかりを使用して測定した。PEGPH20の投与は、媒体単独での治療と比較して、正常ラット前立腺の前立腺重量の大幅な変化を引き起こさなかった(P=0.18)。
この実施例では、正常およびTE誘導性前立腺肥大症ラットの前立腺間質および間質HAに対するPEGPH20の効果を、ヘマトキシリンおよびエオシン染色ならびにIHC染色を含めた前立腺組織学的検査によって分析した。間質増殖は、間質の大きさを視覚的に比較することによって決定した。8週齢の雄のスプラーグドーリーラットを4群にステージ分類し、これらを以下の表5に示されるように治療した。エナント酸テストステロンを筋肉内注射によって投与し、PEGPH20(正常生理食塩水で希釈した)および対照を静脈内に投与した。治療後、動物を屠殺し、前立腺の腹葉を分析のために回収した。
この実施例では、PEGPH20をTE誘導性前立腺過形成(hyperplasic)ラットに投与し、前立腺重量に対するその効果を評価した。8週齢の雄のスプラーグドーリーラットを2群にステージ分類し、これらを以下の表7に示されるように治療した。エナント酸テストステロンを筋肉内注射によって投与し、PEGPH20(正常生理食塩水で希釈した)を静脈内に投与した。治療後、動物を屠殺し、前立腺の腹葉を分析のために回収した。前立腺重量を、電子はかりを使用して測定した。
この実施例では、PEGPH20を用いる治療の期間の効果を、TEおよびPEGPH20を種々の期間投与することによって評価した。TEを2、3または4週間のいずれかの間投与し、PEGPH20を1週間または2週間のいずれかの間投与した。
この実施例では、ラットBPHのPEGPH20を用いる治療の時間依存性を、種々の時点でPEGPH20を投与することによって評価した。手短には、8週齢の雄のスプラーグドーリーラットを8群にステージ分類し、これらを以下の表10に示されるように治療した。エナント酸テストステロンを筋肉内注射によって投与し、PEGPH20(正常生理食塩水で希釈した)を静脈内に投与した。治療後、動物を屠殺し、前立腺の腹葉を分析のために回収した。前立腺重量を、電子はかりを使用して測定した。
この実施例では、PEGPH20を用いるTE誘導性ラット前立腺肥大症の治療の効果を、フィナステリド、BPHを治療するために使用される5α−レダクターゼ阻害剤である抗アンドロゲン薬を用いる治療と比較した。さらに、PEGPH20およびフィナステリドを用いる併用療法を評価した。
この実施例では、ラットTE前立腺肥厚化モデルを使用して、PEGPH20を用いる治療の効果を、フィナステリドを用いる治療と比較した。8週齢の雄のラットを、3群にステージ分類し、これらを以下の表12に示されるように治療した。エナント酸テストステロンを筋肉内注射によって投与し、PEGPH20(正常生理食塩水で希釈した)を静脈内に投与し、フィナステリドを腹膜内に投与した。21日目に、動物を屠殺し、前立腺の腹葉を分析のために回収した。前立腺重量を、電子はかりを使用して測定した。
この実施例では、PEGPH20およびフィナステリドを用いる併用療法の効果を評価した。PEGPH20は、0.82mg/kg(低用量)または2mg/kg(高用量)のいずれかの用量で投与した。手短には、8週齢の雄のスプラーグドーリーラットを6群にステージ分類し、これらを以下の表13に示されるように治療した。エナント酸テストステロンを筋肉内注射によって投与し、PEGPH20(正常生理食塩水で希釈した)を静脈内に投与し、フィナステリドは腹膜内に投与した。21日目に、動物を屠殺し、前立腺の腹葉を分析のために回収した。前立腺重量を、電子はかりを使用して測定した。
この実施例では、PEGPH20の、間質細胞のアポトーシスを引き起こす能力を分析した。TUNELアッセイによる細胞アポトーシスのインサイツ検出は、インサイツ末端デオキシヌクレオチジル−トランスフェラーゼ(TdT)媒介性ビオチン化UTPニック末端標識(TUNEL)の反応に基づいていた。これは、FragEL DNA(カタログ番号QIA39−1EA、Calbiochem、Gibbstown、NJ)を、製造業者の指示に従って使用することによって本質的に実施した。手短には、脱パラフィンした組織切片を、プロテイナーゼK(0.02mg/mL、カタログ番号25530、Invitrogen、Carlsbad、CA)を用いて処理した。次いで、スライドをTris緩衝生理食塩水(TBS)で洗浄し、メタノールで希釈した3%H2O2中で5分間内因性ペルオキシダーゼをブロックした。TBSで洗浄した後、切片を1×TdT平衡バッファーを用いて室温で、30分間処理し、続いて、TdT標識反応ミックス(57mL 平衡バッファーおよび3mLのTdT酵素)とともに、37℃で1.5時間インキュベートした。スライドをTBSですすぎ、Fluorein−FragELマウント培地を使用してマウントし、次いで、マニキュアで密閉した。光学顕微鏡下、×200で、各切片上のTUNEL陽性細胞の数を計数した。
この実施例では、Depo−PH20が、TE誘導性ラット前立腺肥大症を治療するその能力について、PEGPH20を用いる治療と比較して調べた。Depo−PH20は、流体担体中にPH20およびリン脂質ゲルを含有する。
以下の一般手順を使用して、種々の持続放出多小胞リポソームPH20(MVL−PH20)製剤を調製した。脂質溶液は、トリグリセリド(TG)トリオレイン(C18:1)、トリカプリリン(C8:0)およびコレステロールを含めた種々の中性脂質ならびにホスファチジルコリン(PC)、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC、C18:1)、ジエルコイルホスファチジルコリン(DEPC、C22:1)およびジパルミトイルホスホリルグリセロール(DPPG、C16:1)を含めた、正よび負電荷の両方を有する脂質の混合物を含有していた。総PC濃度は、最大19.8mMであり、コレステロール濃度は、30mMであり、TG濃度は、最大3.9mMであり、DPPG濃度は、4.2mMであった。
さまざまなモルパーセントのDEPCおよびDOPC(0〜100%)およびさまざまなモルパーセントのトリオレインおよびトリカプリリン(0〜100%)、DPPG、コレステロールおよび0.1、0.25、0.5、1または2mg/mLのPH20を含有するMVL製剤を調製した。手短には、第1の工程において、クロロホルム(油相)中の脂質および第1の水溶液(水相)中のPH20を組み合わせ、乳化して、油中水エマルジョンを形成し、それによって、PH20をリン脂質単層によってカプセル封入した。第2の工程において、第2の水溶液を加え、乳化し、それによって、水中油中水型エマルジョンを形成した。続いて、第2の水溶液の第2のアリコートを加えた後、クロロホルム溶媒を蒸発させ、多小胞リポソームを含有する得られた生成物を、第3の水溶液で複数回洗浄し、およそ50%のリポクリット(パッケージングされる粒子容量)に再懸濁し、2〜8℃で保存した。
上記のような同一の一般的手順を使用して、さまざまなモル比の脂質、PH20および他の添加物を含有するいくつかのMVL−PH20製剤を調製した。カプセル封入されたPH20の安定性を増強し、保つために、第1の水溶液中に種々のさらなる添加物を含めた。例えば、製剤F68およびF69は、塩化カルシウムを含有していた。製剤F82は、600μLのクロロホルム相と600μLの第1の水溶液相を分離する中間相として150μLのグリセロールを含有していた。製剤F83は、0.1%デキストラン40,000および0.1%PEG−6000を含有していた。製剤F85〜F87は、ヒアルロン酸(HA)オリゴマーを含有していた。いくつかの製剤は、その混合/乳化手順が変わった。例えば、製剤F66については、第1の乳化工程を8分間の代わりに4分間実施し、その結果、より小さいリポソームペレットが得られた。製剤F67は、ミニボルテックスの代わりにローターホイールを用いて混合して、混合の際により少ないせん断しか生じなかった。
以下の一般的手順を使用して、フィナステリド、デュタステリドまたはPH20組合せ製剤を含有する種々の多小胞リポソームを調製した。脂質溶液は、トリグリセリド(TG)トリオレイン(C18:1)、トリカプリリン(C8:0)およびコレステロールを含めた種々の中性脂質ならびにホスファチジルコリン(PC)、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC、C18:1)、ジエルコイルホスファチジルコリン(DEPC、C22:1)およびジパルミトイルホスホリルグリセロール(DPPG、C16:1)を含めた、正および負電荷の両方を有する脂質の混合物を含有していた。総PC濃度は、最大19.8mMであり、コレステロール濃度は、30mMであり、TG濃度は、最大3.9mMであり、DPPG濃度は、4.2mMであった。一部の製剤では、すべての脂質成分の総濃度が増大し、一部の他のものでは、コレステロール含量は低下した。フィナステリドまたはデュタステリド溶液は脂質溶液で調製した。
第1の水溶液中にPH20を含有しないか、または0.1mg/mLのPH20を含有する、さまざまな濃度のフィナステリドまたはデュタステリドを含有するMVL製剤を調製した。手短には、第1の工程において、クロロホルム(油相)中のフィナステリドまたはデュタステリドおよび脂質と、第1の水溶液(水相)中のPH20を組み合わせ、乳化して、油中水型エマルジョンを形成し、それによってPH20を、リン脂質単層によってカプセル封入し、フィナステリドまたはデュタステリドを、脂質層中に組み込んだ。第2の工程において、第2の水溶液を加え、乳化し、それによって、水中油中水型エマルジョンを形成した。続いて、第2の水溶液の第2のアリコートを加えた後、クロロホルム溶媒を蒸発させ、多小胞リポソームを含有する得られた生成物を、第3の水溶液で複数回洗浄し、およそ50%のリポクリット(パッケージングされる粒子容量)に再懸濁し、2〜8℃で保存した。
上記のような同一の一般的手順を使用して、いくつかのMVL−フィナステリド、デュタステリドまたはPH20を含有する組合せ製剤を調製した。さまざまな濃度のフィナステリドまたはデュタステリドを有する製剤を調製した。さまざまな脂質濃度も調べた。例えば、製剤F3およびF4は、低濃度のコレステロール;30mMの代わりに15mMを含有していた。製剤F5、F6およびF7は、すべて高濃度の脂質を含有していた。以下の表20は、製剤番号、脂質組成およびmg/mLでのフィナステリド、デュタステリドまたはPH20の出発濃度を含めた、種々のMVL−フィナステリド、デュタステリドおよびPH20組合せ製剤を示す。
この実施例では、種々の分析試験方法およびMVL−PH20製剤および共製剤の特性決定のための手順が記載されている。試験方法によって、PH20含量、PH20活性の決定ならびに粒径、リポクリット、顕微鏡的観察およびPH20のインビトロ放出などのMVL粒子の特性決定が可能となる。
この実施例では、逆相HPLCによって、懸濁液濃度および遊離PH20濃度パーセントを含めたPH20含量を決定した。HPLCカラムおよび方法パラメータは、以下の表21に示されている。分離は、以下の表22に示されるようなHPLC勾配を使用して実施した。
PH20懸濁液濃度は、MVL懸濁液中のPH20の濃度である。リポクリットが、50%に調整される場合には、PH20の製剤濃度は、薬物負荷の半量である。PH20懸濁液濃度を決定するために、MVL製剤を室温にし、懸濁液が均一になるまで、Hemavet Blood−Mixer上に、室温で10分間置くことによって前後に穏やかに揺り動かすことによって再懸濁した。Eppendorf微量遠心管中で、450μLの第1の水性バッファー(5%スクロースを有する10mM His−HCl、pH6.5)中、1% SDSに、50μLのMVL懸濁液を加えた。管を十分にボルテックス処理し、続いて、室温で10〜15分間静置させた。抽出材料を14,000rpmで2分間遠心分離し、上記のようなRP−HPLC分析のために上清を採取した。PH20濃度を、上記の表20に従って決定されたような、また総濃度として報告された標準曲線に対して算出した。主なピークの純度パーセント、酸化ピークのパーセント、クリップおよび他の分解物も、クロマトグラムから非タンパク質ピークを差し引いた後に報告した。
遊離PH20パーセントは、上清中にあるカプセル封入されていないPH20の量であり、製剤中のPH20の総量のパーセンテージとして表される。遊離PH20濃度パーセントを決定するために、MVL製剤を室温にし、懸濁液が均一になるまで、Hemavet Blood−Mixer上に、室温で10分間置くことによって前後に穏やかに揺り動かすことによって再懸濁した。Eppendorf微量遠心管に0.5mLのMVL懸濁液を加え、3,000rpmで10分間遠心分離した。リポソームペレットを乱さないことを確かめながら、100μLの上清をHPLCバイアルインサートに移した。インサート中に、100μLの第1の水性バッファー中の2% SDSを加え、ピペッティングによって内容物を完全に混合し、続いて、室温で10〜15分インキュベートさせた。サンプルをオートサンプラーに置き、次いで、低温でのSDS沈殿を避けるために、室温で、RP−HPLCによって分析した。PH20濃度を、標準曲線に対して算出し、以下の方程式を使用して遊離PH20%を算出するために使用した:
この実施例では、SEC−HPLCを使用して、サンプル中に存在するPH20の高分子量タンパク質(HMWP)、すなわち、共有結合している凝集体の相対量を決定した。手短には、MVL製剤を室温にし、懸濁液が均一になるまで、Hemavet Blood−Mixer上に、室温で10分間置くことによって前後に穏やかに揺り動かすことによって再懸濁した。Eppendorf微量遠心管中で、450μLの第1の水性バッファー(5%スクロースを有する10mM His−HCl、pH6.5)中、1%オクチルグルコシドに、50μLのMVL懸濁液を加え、管を短時間ボルテックス処理した。サンプルを30℃のインキュベーター中、600rpmで30分間振盪した。抽出材料を、14,000rpmで2分間遠心分離し、以下の表23に示されるカラムおよび方法パラメータに従う、SEC−HPLC分析のために上清を採取した。モノマーピーク濃度を標準曲線から算出し、濃度を報告した。スペクトル分析からタンパク質凝集体が検出可能であった場合には、脂質ミセルピークを排除した後に、凝集パーセント(%)を報告した。
1.粒径分析
粒径分布または分布の平均直径は、レーザー回折粒径分析機によって測定されるような、MVL粒子直径の容量加重した大きさ分布である。懸濁液中のMVL粒子の平均直径は、Horiba LA−910レーザー散乱式粒径分布分析機を使用して測定される。手短には、MVL製剤を、Hemavet Blood−Mixer上で、室温で10分間再懸濁する。12mL容量の石英セルに10(10)mLの正常生理食塩水を加え、それに続いて、およそ10μLのMVL懸濁液を添加する。キュベットの内容物を十分に混合し、粒径を測定する。
リポクリットとは、MVL懸濁液のパッケージングされる粒子容量のパーセントである。リポクリットは、マイクロヘマトクリット毛細管チューブに70μLのMVL懸濁液を加えること、Crit−O−Sealまたは同様の密閉パテを使用して一方の末端を止めることおよび管を600gで10分間遠心分離することによって決定した。回転後、上清およびペレットの長さを測定した。リポクリットは、組み合わされた上清/ペレット長に対するペレットの長さの商×100を得て、PPV%またはリポクリット%を得ることによって算出した。標的リポクリットは、50%である。
MVL粒子を、位相差顕微鏡を使用して観察した。手短には、MVL懸濁液を完全に再懸濁し、50μLのアリコートを、50〜200μL正常生理食塩水を含有するEppendorf管中に加えた。管を穏やかに反転することによってサンプルを混合し、10μLを顕微鏡スライドに移した。カバーガラスをMVLサンプル上に穏やかに置き、サンプルを、10X、20Xおよび40Xの倍率を使用して顕微鏡下で調べた。顕微鏡に接続したデジタルカメラを用いてイメージを記録した。
1.ビオチン化HA酵素活性測定法
PH20活性は、ヒアルロニダーゼとともにインキュベートした後に、残存するビオチン化ヒアルロン酸が測定されるマイクロタイターアッセイを使用して、酵素活性が測定される、迅速ビオチン化HA酵素アッセイを使用して評価した(例えば、Frost and Stern (1997) Anal. Biochem. 251:263-269、米国特許公報第20050260186号参照のこと)。このようなアッセイでは、ヒアルロン酸のグルクロン酸残基上の遊離カルボキシル基がビオチン化され、ビオチン化ヒアルロン酸基質は、共有結合によってマイクロタイタープレートと結合していた。ヒアルロニダーゼとともにインキュベートした後、アビジン−ペルオキシダーゼ反応を使用して、残存するビオチン化ヒアルロン酸基質を検出し、既知活性のヒアルロニダーゼ標準との反応後に得られたものと比較した。
総PH20活性は、リポソームの内側および外側にあるPH20の活性の尺度である。手短には、MVL製剤を室温にし、懸濁液が均一になるまで、Hemavet Blood−Mixer上に、室温で10分間置くことによって前後に穏やかに揺り動かすことによって再懸濁した。Eppendorf微量遠心管中で、450μLの第1の水性バッファー(5%スクロースを有する10mM His−HCl、pH6.5)中、10%オクチルグルコシドに、50μLのMVL懸濁液を加え、管を短時間ボルテックス処理した。サンプルを30℃のインキュベーター中、600rpmで30〜90分間か、または4℃で一晩振盪した。抽出材料を、14,000rpmで2分間遠心分離した。サンプルを採取し、1%オクチルグルコシドを含有するアッセイバッファーで希釈し、マイクロタイタープレートにロードした。PH20酵素活性は、迅速ビオチン化HA加水分解アッセイを使用して決定した(実施例D.1参照のこと)。活性は、U/mLで報告した。以下の方程式に従って、比活性を算出した:
遊離PH20活性パーセントは、MVL−PH20調製の際の漏出/残存PH20のためにリポソームの外側にあるPH20活性の尺度である。MVL製剤を室温にし、懸濁液が均一になるまで、Hemavet Blood−Mixer上に、室温で10分間置くことによって前後に穏やかに揺り動かすことによって再懸濁した。Eppendorf微量遠心管に、0.5mLのMVL懸濁液を加え、3,000rpmで10分間遠心分離した。リポソームペレットを乱さないことを確かめながら、100μLの上清をHPLCバイアルインサートに移した。インサート中に、100μLの第1の水性バッファー中の2% SDSを加え、ピペッティングによって内容物を完全に混合し、続いて、室温で10〜15分静置させた。PH20活性を、上記の実施例D.1に記載されるように決定した。
1.MVL−PH20製剤
上記の試験方法を使用して、いくつかのMVL−PH20製剤を作製し、分析した。調製された製剤の一部の結果が、以下の表24〜27に要約されている。使用前に、作製された各製剤を、上記のように特性決定した。例えば、オムニミキサーを用いて調製されたMVL−PH20製剤も、上記のように評価した。これらの製剤は、総溶解物において、良好なカプセル封入、31,000〜55,000U/mgのPH20の比活性を示した。総溶解物PH20活性を、抽出時間の増大(60〜90分)を用いて、オクチルグルコシドを用いて、71,000〜90,000U/mgの範囲にさらに増強した。リポソームから漏出した遊離PH20は、>100,000U/mgの比活性を示した。
PH20も含有する、いくつかのMVL−フィナステリド、デュタステリドまたは組合せ製剤を作製し、上記の試験方法を使用して分析した。結果は、高濃度のフィナステリドまたはデュタステリド(5〜25mg/mL)では、特徴的なMVL粒子に加えて微小管構造が観察されたことを示す。微小管構造の相対分布は、フィナステリドまたはデュタステリドの濃度が高まるにつれて高かった。丸い滑らかな構造の点で全体的に良好な形態を有する粒子が、30mMコレステロールを使用して5mg/mLの薬物濃度で形成されたのに対し、15mMコレステロールを使用する製剤は、この薬物濃度で不十分な粒子形成をもたらした。低濃度のフィナステリドまたはデュタステリド(0.5〜5mg/mL)では、または高い総脂質濃度を使用すると、MVL構造のかなり良好な粒子形態特徴および薬物組み込み効率の増大が観察された。表28には、一部の製剤の特徴が記載されている。表28に示された、PH20を含有する製剤から抽出された総(懸濁液)PH20活性は、<150U/mLであった。
0.25、0.5、1および2mg/mLの出発PH20量を含有する製剤F71〜F75を、実施例7に記載されるとおりに作製し、実施例9に記載されるような方法を使用してPH20酵素活性、PH20含量および総容量収率について比較し、これらの特性に対する出発PH20濃度の効果を決定した。結果は、出発PH20量が増大するにつれ、U/mLでの活性およびU/mgでの比活性は、両方とも増大し、1mg/mLの出発PH20を含有する製剤において、活性および比活性において、それぞれ、5倍および3倍増大したことを示す。2mg/mLの出発PH20を含有する製剤では、活性および比活性はわずかに低下した。すべての製剤について、全タンパク質濃度は増大したが、mLでの総容量収率は、すべての製剤についてほぼ同じであった。
MVL−PH20製剤を、バッファーまたはラット血漿において、そのPH20放出について経時的に評価した。手短には、0.01%アジ化ナトリウムを含有するラット血漿か、または第3の水性バッファーのいずれか2mLに、MVL−PH20製剤の500μLのアリコートを加え、十分に混合した。混合物を、37℃のシェーカー上で12サイクルローテーションに付した。分析のために、0、1、3、5および7日目に2.5mLのアリコートを採取した。200μLの各アリコートを光学顕微鏡によって分析した。2mLの各アリコートを、2mLの生理食塩水に加え、15mLの試験管に移し、3500rpmで10分間遠心分離した。上清を採取し、上記の実施例9、節Dに記載されるように、1%オクチルグルコシドの存在下でそのPH20活性を決定した。ペレットを生理食塩水で洗浄し、遠心分離し、1000μLの1% SDSを加えた。HPLCによってPH20含量が決定された。
この実施例では、種々のMVL−PH20製剤を、上記の実施例2に記載されるラットBPHモデルを使用してTE誘導性過形成性前立腺組織に対するその効果について評価した。
1.使用されたMVL−PH20製剤の特性決定
この実施例では、実験が実施されるのに先立って、実施例8において上記で記載されるように製剤を特性決定した。PH20を含有する製剤の各々は、0.25mg/mL PH20の初期出発量を含有していた。結果は、以下の表29に示されている。MVL−PH20F40および媒体対照製剤も、光学顕微鏡によって分析した。結果は、リポソームにカプセル封入されたPH20を示した。AlexaFluor 488−PH20製剤を、光学顕微鏡および蛍光顕微鏡によって分析した。結果はAlexaFluor 488標識されたPH20が、リポソーム中にカプセル封入されたことを示した。
ラットに、MVL−PH20を前立腺内注射によって投与した点を除いて実施例3.Bと同様に、MVL−PH20を伴って、およびMVL−PH20を伴わずに、TEを投薬した。HA位置確認のための、前立腺組織収集、固定および組織学を、実施例3.Bに記載のとおりに実施した。
別個の研究では、MVL−H20F40を、TE誘導性過形成性前立腺組織に対するその効果について試験した。
試験した各MVL−PH20製剤は、0.25mg/mL PH20の初期出発量を含有しており、実施例9に記載されるように特性決定し、結果は以下の表30に示されている。
この研究では、各ラットに、1日目および7日目に25mgのTEを静脈内に投与した。7日目に50μLの4700U/mL(0.18mg/mL)MVL−PH20F40および50μLのMVL−媒体を前立腺内に投与した。前立腺[HA]を分析するために9日目に、アポトーシスを分析するために8、10および14日目に、前立腺重量を分析するために14日目にラットを屠殺した。
MVL−PH20製剤を、TE誘導性過形成性前立腺組織に対するその効果について試験した。
試験した各MVL−PH20製剤は、第1の水溶液中の0.25mg/mL PH20の初期出発量を含有しており、実施例9に記載のとおりに特性決定し、結果が以下の表32に示されている。
この研究では、各ラットに、1日目および7日目に25mgのTEを静脈内に投与した。前立腺の右葉に、50μLのMVL−PH20FXを前立腺内に投与し、同一ラット前立腺の左葉に50μLのMVL−媒体FXを前立腺内に投与した。記号FXは、F53、F54、F55またはF56などの評価された特定の製剤を指す。ラットを、14日目に屠殺し、前立腺重量および組織学的検査について分析した。
1.MVL−PH20製剤の特性決定
各MVL−PH20製剤は、第1の水溶液中の0.25mg/mL PH20の初期出発量を含有しており、実施例9に記載のとおりに特性決定し、結果が以下の表34に示されている。PCおよびTG組成物の脂肪酸鎖長に基づいて、MVL−PH20F40は、遅いPH20放出速度を有すると予測され、MVL−PH20F54は、中程度のPH20放出速度を有すると予測される。
この研究では、各ラットに、1日目および7日目に25mgのTEを静脈内に投与した。7日目に各ラットに、50μLのMVL−PH20F40またはMVL−PH20F54を前立腺内に投与した。7日目に開始して毎日、各ラットに、2.5mg/kgのフィナステリドを腹膜内注射によって投与した。研究デザインは、以下の表35に示されている。
Claims (163)
- 中性脂質と、
両親媒性脂質と
ヒアルロナン分解酵素と
を含む多小胞リポソーム。 - ヒアルロン酸をさらに含む、請求項1に記載の多小胞リポソーム。
- ヒアルロン酸が、ヒアルロナン分解酵素のカプセル封入および酵素活性を増大するのに十分な量である、請求項2に記載の多小胞リポソーム。
- ヒアルロン酸が、少なくとも40,000U/mgの酵素の総活性を維持する、請求項2または請求項3に記載の多小胞リポソーム。
- 酵素の総活性が、少なくとも40,000U/mgである、請求項1から4のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- 酵素の総活性が、少なくとも50,000U/mg、60,000U/mg、70,000U/mg、80,000U/mg、90,000U/mg、100,000U/mg、110,000U/mg、120,000U/mg、130,000U/mg、140,000U/mgまたは150,000U/mgである、請求項1から5のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- ヒアルロナン分解酵素が、ヒアルロニダーゼ、コンドロイチナーゼまたはリアーゼである、請求項1から6のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- ヒアルロナン分解酵素が、哺乳類型ヒアルロニダーゼまたは細菌ヒアルロニダーゼの中から選択されるヒアルロニダーゼである、請求項1から7のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- ヒアルロニダーゼが、PH20ヒアルロニダーゼである、請求項1から8のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- PH20ヒアルロニダーゼが、ヒツジ、マウス、サル、ウシ、細菌およびヒトPH20の中から選択される、請求項9に記載の多小胞リポソーム。
- PH20が、可溶性であるか、または哺乳類細胞において発現されると分泌される形態である、請求項10に記載の多小胞リポソーム。
- 哺乳類細胞が、CHO細胞である、請求項11に記載の多小胞リポソーム。
- 可溶性PH20が、C末端グリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)結合部位、またはGPI結合部位の一部を欠くPH20である、請求項11または請求項12のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- 可溶性PH20が、配列番号2に示されるポリペプチドの末端切断型形態であるアミノ酸の配列を有し、それによって、可溶性PH20が、C末端GPI結合部位のすべてまたは一部を欠くか、またはその末端切断型形態に対して少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を有する、請求項11から13のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- 可溶性PH20が、配列番号4〜9および46〜48のいずれかに示されるアミノ酸の配列およびそれらの対立遺伝子変異体、種変異体および他の変異体を含有するポリペプチドの中から選択される、請求項14に記載の多小胞リポソーム。
- ヒアルロナン分解酵素が、rHuPH20と表される、請求項1から15のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- ヒアルロナン分解酵素が、グリコシル化されている、請求項1から16のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- ヒアルロナン分解酵素が、ポリマーとのコンジュゲーションによって修飾されている、請求項1から17のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- ポリマーが、PEGまたはデキストランである、請求項18に記載の多小胞リポソーム。
- ヒアルロナン分解酵素が、標識または検出可能な部分と直接または間接的に連結されている、請求項1から19のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- 標識または検出可能な部分が、蛍光タンパク質である、請求項20に記載の多小胞リポソーム。
- ヒアルロナン分解酵素の濃度が、0.1mg/mL〜1mg/mL、0.2mg/mL〜0.5mg/mLの間もしくはおよそその間であるか、または少なくとも0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mLもしくは0.9mg/mLもしくは約0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mLもしくは0.9mg/mLまたは0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mLもしくは0.9mg/mLである、請求項1から21のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- ヒアルロン酸の濃度が、0.05mg/mL〜50mg/mL、0.75mg/mL〜13.0mg/mLもしくは1mg/mL〜10mg/mLであるか、もしくはその間であるか、または少なくとも0.1mg/mL、0.5mg/mLもしくは1mg/mLまたは約0.1mg/mL、0.5mg/mLもしくは1mg/mLまたは0.1mg/mL、0.5mg/mLもしくは1mg/mLである、請求項1から22のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- ヒアルロン酸対ヒアルロナン分解酵素の比が、1:500、1:400、1:300、1:200、1:100、1:90、1:80、1:70、1:60、1:50、1:40、1:30、1:20、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1、100:1、200:1、300:1、400:1、500:1である、請求項1から23のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- 中性脂質が、ジグリセリドまたはトリグリセリドである、請求項1から24のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- 中性脂質が、トリオレインまたはトリカプリリンまたはトリオレインおよびトリカプリリンの混合物であるトリグリセリドである、請求項25に記載の多小胞リポソーム。
- トリオレインおよびトリカプリリンが、50:50(1:1)のモル比にある、請求項26に記載の多小胞リポソーム。
- 両親媒性脂質が、ホスファチジルグリセロール(PG)、カルジオリピン(CL)、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジン酸(PA)、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、スフィンゴミエリンまたはジアシルトリメチルアンモニウムプロパン(DITAP)である、請求項1から27のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- 両親媒性脂質が、DEPCまたはDOPCまたはDEPCおよびDOPCの混合物であるホスファチジルコリンである、請求項28に記載の多小胞リポソーム。
- DEPCおよびDOPCが、少なくとも50:50(1DEPC:1DOPC)、75/25もしくは90/10モル比またはおよそ少なくとも50:50(1DEPC:1DOPC)、75/25もしくは90/10モル比であるモル比にある、請求項29に記載の多小胞リポソーム。
- DPPGをさらに含む、請求項1から30のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- コレステロールをさらに含む、請求項1から31のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- 治療薬を含む、請求項1から32のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- 治療薬が、親水性であるか、または疎水性である、請求項33に記載の多小胞リポソーム。
- 治療薬が、良性前立腺肥大症を治療するための他の薬剤の中から選択される、請求項33または請求項34に記載の多小胞リポソーム。
- 他の治療薬が、抗アンドロゲン剤、α遮断薬、ボツリヌス毒素および加水分解酵素の中から選択される、請求項33から35のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- 抗アンドロゲン薬が、ステロイド抗アンドロゲン薬、非ステロイド抗アンドロゲン薬または5α−レダクターゼ阻害剤である、請求項36に記載の多小胞リポソーム。
- 薬剤が、フィナステリドまたはデュタステリドである、請求項33から37のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- a)ヒアルロナン分解酵素を2mg/mL未満の濃度で含む第1の水性成分を形成する工程と、
b)少なくとも1種の有機溶媒と、少なくとも1種の両親媒性脂質と、少なくとも1種の中性脂質とを含む脂質成分を形成する工程と、
c)第1の水性成分および脂質成分からエマルジョンを形成する工程と、
d)エマルジョンを第2の水性成分中に分散して溶媒小球を形成する工程と、
e)溶媒小球から有機溶媒を除去して、第2の水性成分中に懸濁された多小胞リポソームを形成する工程と
を含むプロセスによって製造されるか、またはプロセスによって得ることができる多小胞リポソーム。 - ヒアルロナン分解酵素が、0.1mg/mL〜1.9mg/mL、0.5mg/mL〜1.5mg/mLの間またはおよそその間の濃度にあるか、あるいは、1mg/mLまたは約1mg/mLである、請求項39に記載の多小胞リポソーム。
- ヒアルロナン分解酵素が、ヒアルロニダーゼ、コンドロイチナーゼまたはリアーゼである、請求項39または請求項40に記載の多小胞リポソーム。
- ヒアルロナン分解酵素が、哺乳類型ヒアルロニダーゼまたは細菌ヒアルロニダーゼの中から選択されるヒアルロニダーゼである、請求項39から41のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- ヒアルロニダーゼが、PH20ヒアルロニダーゼである、請求項39から42のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- PH20ヒアルロニダーゼが、ヒツジ、マウス、サル、ウシ、細菌およびヒトPH20の中から選択される、請求項43に記載の多小胞リポソーム。
- PH20が、可溶性であるか、または哺乳類細胞において発現されると分泌される形態である、請求項44に記載の多小胞リポソーム。
- 哺乳類細胞が、CHO細胞である、請求項45に記載の多小胞リポソーム。
- 可溶性PH20が、C末端グリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)結合部位、またはGPI結合部位の一部を欠くPH20である、請求項45または請求項46のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- 可溶性PH20が、配列番号2に示されるポリペプチの末端切断型形態であるアミノ酸の配列を有し、それによって、可溶性PH20が、C末端GPI結合部位のすべてまたは一部を欠くか、またはその末端切断型形態と少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を有する、請求項45から47のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- 可溶性PH20が、配列番号4〜9および46〜48のいずれかに示されるアミノ酸の配列、それらの対立遺伝子変異体、種変異体および他の変異体を含有するポリペプチドの中から選択される、請求項48に記載の多小胞リポソーム。
- ヒアルロナン分解酵素が、rHuPH20と表される、請求項39から49のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- ヒアルロナン分解酵素が、グリコシル化されている、請求項39から50のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- ヒアルロナン分解酵素が、ポリマーとのコンジュゲーションによって修飾されている、請求項39から51のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- ポリマーが、PEGまたはデキストランである、請求項52に記載の多小胞リポソーム。
- ヒアルロナン分解酵素が、標識または検出可能な部分と直接または間接的に連結されている、請求項39から53のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- 標識または検出可能な部分が、蛍光タンパク質である、請求項54に記載の多小胞リポソーム。
- 第1の水性成分が、さらなる治療薬を含む、請求項39から55のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- 治療薬が親水性である、請求項56に記載の多小胞リポソーム。
- 治療薬が、良性前立腺肥大症を治療するための治療に適している、請求項57に記載の多小胞リポソーム。
- 第1の水性成分が、スクロース、塩化カルシウム(CaCl2)、グリセロール、デキストラン、PEG(例えば、PEG−6000)、ヒアルロン酸(HA)、プロリン、Arg−HCl、ソルビトール、トレハロース、ヒト血清アルブミン(HSA)またはそれらの組合せの中から選択される賦形剤をさらに含む、請求項39から58のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- 第1の水性成分が、1mM〜50mMのCaCl2、5mM〜25mMのCaCl2、10mM〜20mMのCaCl2の間もしくはおよそその間または少なくとも10mM、15mMもしくは20mMまたは約10mM、15mMもしくは20mMまたは10mM、15mMもしくは20mMのCaCl2を含み、
第1の水性成分が、0.01%〜1%もしくは0.05%〜0.5%の間またはおよそその間または少なくとも0.1%もしくは約0.1%もしくは0.1%のデキストランを含み、
第1の水性成分が、0.01%〜1%もしくは0.05%〜0.5%の間またはおよそ0.01%〜1%もしくは0.05%〜0.5%または少なくとも0.1%もしくは約0.1%もしくは0.1%のPEGを含み、
第1の水性成分が、1mM〜1M、10mM〜500mMの間またはおよそその間のプロリンまたは少なくとも100mMまたは約100mMまたは100mMのプロリンを含み、
第1の水性成分が、1mM〜1M、10mM〜500mMの間またはおよそその間または少なくとも100mMもしくは約100mMもしくは100mMのアルギニンを含み、
第1の水性成分が、1%〜20%、5%〜15%の間またはおよそその間のソルビトール、または少なくとも5%、6%、7%、8%、9%、10%もしくは約5%、6%、7%、8%、9%、10%もしくは5%、6%、7%、8%、9%、10%を含み、および/または
第1の水性成分が、1%〜20%、5%〜15%の間またはおよそその間のトレハロース、または少なくとも5%、6%、7%、8%、9%、10%もしくは約5%、6%、7%、8%、9%、10%もしくは5%、6%、7%、8%、9%、10%を含む、請求項59に記載の多小胞リポソーム。 - 第1の水性成分が、1mg/mL〜100mg/mL、10mg/mL〜75mg/mLもしくは15mg/mL〜50mg/mLの間またはおよそその間または少なくとも1mg/mLのHA、2mg/mLのHA、3mg/mLのHA、4mg/mLのHA、5mg/mLのHA、6mg/mLのHA、7mg/mLのHA、8mg/mLのHA、9mg/mLのhA、10mg/mLのHA、11mg/mLのHA、12mg/mLのHA、13mg/mLのHA、14mg/mLのHA、15mg/mLのHA、16mg/mLのHA、17mg/mLのHA、18mg/mLのHA、19mg/mLのHA、20mg/mLのHA、25mg/mLのHA、30mg/mLのHA、40mg/mLのHA、50mg/mLのHAまたは約1mg/mLのHA、2mg/mLのHA、3mg/mLのHA、4mg/mLのHA、5mg/mLのHA、6mg/mLのHA、7mg/mLのHA、8mg/mLのHA、9mg/mLのhA、10mg/mLのHA、11mg/mLのHA、12mg/mLのHA、13mg/mLのHA、14mg/mLのHA、15mg/mLのHA、16mg/mLのHA、17mg/mLのHA、18mg/mLのHA、19mg/mLのHA、20mg/mLのHA、25mg/mLのHA、30mg/mLのHA、40mg/mLのHA、50mg/mLのHAまたは1mg/mLのHA、2mg/mLのHA、3mg/mLのHA、4mg/mLのHA、5mg/mLのHA、6mg/mLのHA、7mg/mLのHA、8mg/mLのHA、9mg/mLのhA、10mg/mLのHA、11mg/mLのHA、12mg/mLのHA、13mg/mLのHA、14mg/mLのHA、15mg/mLのHA、16mg/mLのHA、17mg/mLのHA、18mg/mLのHA、19mg/mLのHA、20mg/mLのHA、25mg/mLのHA、30mg/mLのHA、40mg/mLのHA、50mg/mLのHAのヒアルロン酸(HA)を含む、請求項39から60のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- 第1の水性成分が、1:500、1:400、1:300、1:200、1:100、1:90、1:80、1:70、1:60、1:50、1:40、1:30、1:20、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1、100:1、200:1、300:1、400:1、500:1であるか、または約1:500、1:400、1:300、1:200、1:100、1:90、1:80、1:70、1:60、1:50、1:40、1:30、1:20、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1、100:1、200:1、300:1、400:1、500:1であるヒアルロン酸対ヒアルロナン分解酵素の比を含む、請求項39から61のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- 第1の水性成分が、6.0〜7.5、6.0〜7.0または6.0〜6.5の範囲にあるか、またはおよそ6.0〜7.5、6.0〜7.0または6.0〜6.5の範囲にあるpHを有する、請求項39から62のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- 第1の水性成分が、6.5または約6.5または少なくとも6.5のpHを有する、請求項63に記載の多小胞リポソーム。
- 中性脂質が、ジグリセリドまたはトリグリセリドである、請求項39から64のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- 中性脂質が、トリオレインまたはトリカプリリンまたはトリオレインおよびトリカプリリンの混合物であるトリグリセリドである、請求項39から65のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- トリオレインおよびトリカプリリンが、50:50(1:1)モル比で提供される、請求項66に記載の多小胞リポソーム。
- 両親媒性脂質が、ホスファチジルグリセロール(PG)、カルジオリピン(CL)、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジン酸(PA)、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、スフィンゴミエリンまたはジアシルトリメチルアンモニウムプロパン(DITAP)である、請求項39から67のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- 両親媒性脂質が、DEPCまたはDOPCまたはDEPCおよびDOPCの混合物であるホスファチジルコリンである、請求項39から68のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- DEPCおよびDOPCが、50:50(1:1)モル比で提供される、請求項69に記載の多小胞リポソーム。
- 脂質成分が、疎水性薬物をさらに含む、請求項39から70のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- 疎水性薬物が、ドセタキセル、プレドニゾン、プレドニゾロン、イブプロフェン、クロトリアマゾール(clotriamazole)、リスペリドン、クエン酸タモキシフェン、ジアセパン(diasepan)、NPHインスリン、ベンゾジアゼピン、クロフィブラート、クロルフェニラミン、ジニトラート、ジゴキシン、ジギトキシン、酒石酸エルゴタミン、エストラジオール、フェノフィブラート、グリスコフルビン(griscofulvin)、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、イソソルビド、メドロゲストン、オキシフェンブタゾン、ポリチアジド、プロゲンステロン、スピロノラクトン、トルブタミド、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[a,d]シクロ−ヘプテン−5−カルボキサミド、5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−カルボキサミドおよび5α−レダクターゼ阻害剤の中から選択される、請求項71に記載の多小胞リポソーム。
- 疎水性薬物が、フィナステリドまたはデュタステリドである5α−レダクターゼ阻害剤である、請求項71または請求項72に記載の多小胞リポソーム。
- 疎水性薬物が、0.1mg/mL〜5mg/mLの間またはおよそその間である濃度である、請求項71から73のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- 脂質成分が、
20mM〜100mMまたは30mM〜60mMの間またはおよそその間の量の両親媒性脂質、または両親媒性脂質の混合物と、
4mM〜20mMまたは5mM〜12mMの間またはおよそその間の量の中性脂質、または中性脂質の混合物と
を含む、請求項39から74のいずれかに記載の多小胞リポソーム。 - 脂質成分が、DPPGをさらに含む、請求項39から75のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- DPPGが、4mM〜20mMまたは5mM〜12mMの間の量またはその間の量にある、請求項76に記載の多小胞リポソーム。
- 脂質成分が、コレステロールをさらに含む、請求項39から77のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- コレステロールが、15mM〜100mM、20mM〜80mもしくは30mM〜60mMの間またはおよそその間である量にある、請求項78に記載の多小胞リポソーム。
- 脂質成分が、約19.8mM DEPC、30mMコレステロール、3.75mMトリオレインまたは19.8mM DEPC、30mMコレステロール、3.75mMトリオレインを含む第1の脂質混合物と、約19.8mM DOPC、30mMコレステロールおよび3.75mMトリカプリリンまたは19.8mM DOPC、30mMコレステロールおよび3.75mMトリカプリリンを含む第2の脂質混合物の50:50(1:1)混合物を含む、請求項39から79のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- 有機溶媒が、クロロホルムである、請求項39から80のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- 第2の水性成分を除去することおよび第3の水性成分中に多小胞リポソームを懸濁することをさらに含む、請求項39から81のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- 第3の水性成分が、NaClを含む、請求項82に記載の多小胞リポソーム。
- NaClが、100mM〜150mMの間またはおよそその間であるか、または少なくとも100mM、110mM、120mM、130mM、140mMもしくは150mMまたは約100mM、110mM、120mM、130mM、140mMもしくは150mMまたは100mM、110mM、120mM、130mM、140mMもしくは150mMである、請求項83に記載の多小胞リポソーム。
- 第3の水性バッファーが、ヒスチジンを含む、請求項82から84のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- ヒスチジンが、1mM〜100mM、5mM〜15mMの間またはおよそその間であるか、または少なくとも1mM、5mM、10mM、15mM、20mM、25mM、30mM、40mMもしくは50mMまたは約1mM、5mM、10mM、15mM、20mM、25mM、30mM、40mMもしくは50mMである、請求項85に記載の多小胞リポソーム。
- 第3の水性バッファーのpHが、6.0〜8.0または6.5〜7.5であるか、またはおよそその間であるか、または少なくとも6.0、6.5、7.0もしくは7.4または約6.0、6.5、7.0もしくは7.4または6.0、6.5、7.0もしくは7.4である、請求項82から86のいずれかに記載の多小胞リポソーム。
- 請求項1から87のいずれかに記載の多小胞リポソームを含む組成物。
- 医薬上許容される担体をさらに含む、請求項88に記載の組成物。
- NaClを含む、請求項88または89に記載の組成物。
- NaCLが、100mM〜150mMの間またはおよそその間であるか、または少なくとも100mM、110mM、120mM、130mM、140mMもしくは150mMまたは約100mM、110mM、120mM、130mM、140mMもしくは150mMまたは100mM、110mM、120mM、130mM、140mMもしくは150mMである、請求項90に記載の組成物。
- ヒスチジンを含む、請求項88から91のいずれかに記載の組成物。
- ヒスチジンが、1mM〜100mM、5mM〜15mMの間またはおよそその間であるか、または少なくとも1mM、5mM、10mM、15mM、20mM、25mM、30mM、40mMもしくは50mMまたは約1mM、5mM、10mM、15mM、20mM、25mM、30mM、40mMもしくは50mMである、請求項92に記載の組成物。
- 組成物のpHが、6.0〜8.0もしくは6.5〜7.5であるか、またはおよそその間であるか、または少なくとも6.0、6.5、7.0もしくは7.4または約6.0、6.5、7.0もしくは7.4または6.0、6.5、7.0もしくは7.4である、請求項88から93のいずれかに記載の組成物。
- 治療薬を含む、請求項88から94のいずれかに記載の組成物。
- 治療薬が、多小胞リポソームから別個に製剤される、請求項95に記載の組成物。
- 治療薬が、良性前立腺肥大症を治療するのに適した薬剤である、請求項95または請求項96に記載の組成物。
- 治療薬が、抗アンドロゲン剤、α遮断薬、ボツリヌス毒素および加水分解酵素の中から選択される、請求項95から97のいずれかに記載の組成物。
- 抗アンドロゲン薬が、ステロイド抗アンドロゲン薬、非ステロイド抗アンドロゲン薬または5α−レダクターゼ阻害剤である、請求項98に記載の組成物。
- 治療薬が、フィナステリドまたはデュタステリドである5α−レダクターゼ阻害剤である、請求項97に記載の組成物。
- 請求項88から94のいずれかに記載の組成物を含む第1の組成物と、
治療薬を含む第2の組成物と
を含む、組合せ。 - 治療薬が、良性前立腺肥大症を治療するのに適している薬剤である、請求項101に記載の組合せ。
- 治療薬が、抗アンドロゲン剤、α遮断薬、ボツリヌス毒素および加水分解酵素の中から選択される、請求項101または請求項102に記載の組合せ。
- 抗アンドロゲン薬が、ステロイド抗アンドロゲン薬、非ステロイド抗アンドロゲン薬または5α−レダクターゼ阻害剤である、請求項103に記載の組合せ。
- 治療薬が、フィナステリドまたはデュタステリドである5α−レダクターゼ阻害剤である、請求項104に記載の組合せ。
- ヒアルロナン分解酵素と、
ヒアルロン酸と
を含み、それによって、ヒアルロナン分解酵素が、ヒアルロニダーゼ活性の少なくとも50%を、28℃〜32℃で少なくとも6カ月、または2℃〜8℃で少なくとも1年保持する、組成物。 - 少なくとも60%、70%、80%、85%、90%、95%またはそれ以上のヒアルロニダーゼ活性が保持される、請求項106に記載の組成物。
- 医薬組成物である、請求項106または請求項107に記載の組成物。
- 直接投与用に製剤される、請求項106から108のいずれかに記載の組成物。
- ヒアルロナン分解酵素が、少なくとも1年間または少なくとも2年間安定である、請求項106から109のいずれかに記載の組成物。
- ヒアルロナン分解酵素が、ヒアルロニダーゼ、コンドロイチナーゼまたはリアーゼである、請求項106から110のいずれかに記載の組成物。
- ヒアルロナン分解酵素が、哺乳類型ヒアルロニダーゼまたは細菌ヒアルロニダーゼの中から選択されるヒアルロニダーゼである、請求項106から111のいずれかに記載の組成物。
- ヒアルロニダーゼが、PH20ヒアルロニダーゼである、請求項106から112のいずれかに記載の組成物。
- PH20ヒアルロニダーゼが、ヒツジ、マウス、サル、ウシ、細菌およびヒトPH20の中から選択される請求項113に記載の組成物。
- PH20が、可溶性であるか、または哺乳類細胞において発現されると分泌される形態である、請求項114に記載の組成物。
- 哺乳類細胞が、CHO細胞である、請求項115に記載の組成物。
- 可溶性PH20が、末端切断型であるPH20であり、それによって、PH20が、C末端グリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)結合部位、またはGPI結合部位の一部を欠く、請求項115または116に記載の組成物。
- PH20が、配列番号2に示されるポリペプチドの末端切断型形態であるアミノ酸の配列を有し、可溶性PH20は、C末端GPI結合部位のすべてまたは一部を欠くか、またはその末端切断型形態と少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくはそれ以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を有する、請求項115から117のいずれかに記載の組成物。
- PH20が、配列番号4〜9および46〜48のいずれかに示されるアミノ酸の配列を含有するポリペプチドおよび触媒活性を示す、その対立遺伝子変異体、種変異体および他の変異体の中から選択される、請求項118に記載の組成物。
- rHuPH20と表されるヒアルロナン分解酵素を含む、請求項106から119のいずれかに記載の組成物。
- ヒアルロナン分解酵素がグリコシル化されている、請求項106から120のいずれかに記載の組成物。
- ヒアルロナン分解酵素が、ポリマーとのコンジュゲーションによって修飾されている、請求項106から121のいずれかに記載の組成物。
- ポリマーが、PEGまたはデキストランである、請求項122に記載の組成物。
- 組成物中のヒアルロナン分解酵素およびヒアルロン酸が、5000:1、4000:1、3000:1、2000:1、1900:1、1800:1、1700:1、1650:1、1600:1、1500:1、1400:1、1300:1、1200:1、1100:1、1000:1、900:1、800:1、700:1、600:1、500:1、100:1、90:1、80:1、70:1、60:1、50:1、40:1、30:1、20:1、10:1、1:1、1:10、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:500、1:600、1:700、1:800、1:900、1:1000、1:1100、1:1200、1:1300、1:1400、1:1500、1:1600、1:1700、1:1800、1:1900、1:2000、1:3000、1:4000、1:5000または約5000:1、4000:1、3000:1、2000:1、1900:1、1800:1、1700:1、1650:1、1600:1、1500:1、1400:1、1300:1、1200:1、1100:1、1000:1、900:1、800:1、700:1、600:1、500:1、100:1、90:1、80:1、70:1、60:1、50:1、40:1、30:1、20:1、10:1、1:1、1:10、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:500、1:600、1:700、1:800、1:900、1:1000、1:1100、1:1200、1:1300、1:1400、1:1500、1:1600、1:1700、1:1800、1:1900、1:2000、1:3000、1:4000、1:5000のモル比にある、請求項106から123のいずれかに記載の組成物。
- ヒアルロナン分解酵素の濃度が、1U/mL〜10000U/mL、10U/mL〜5000U/mL、100U/mL〜1000U/mLであるか、またはおよそその間であるか、または少なくとも1U/mL〜10000U/mL、10U/mL〜5000U/mL、100U/mL〜1000U/mLであるか、または少なくとも10U/mL、50U/mL、100U/mL、200U/mL、300U/mL、400U/mL、500U/mL、600U/mL、700U/mL、800U/mL、900U/mL、1000U/mLもしくはそれ以上または約10U/mL、50U/mL、100U/mL、200U/mL、300U/mL、400U/mL、500U/mL、600U/mL、700U/mL、800U/mL、900U/mL、1000U/mLもしくはそれ以上または10U/mL、50U/mL、100U/mL、200U/mL、300U/mL、400U/mL、500U/mL、600U/mL、700U/mL、800U/mL、900U/mL、1000U/mLもしくはそれ以上である、請求項106から124のいずれかに記載の組成物。
- ヒアルロン酸の濃度が、1mg/mL〜100mg/mL、10mg/mL〜50mg/mL、1mg/mL〜20mg/mLであるか、またはおよそその間であるか、または少なくとも1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL、20mg/mL、30mg/mL、40mg/mLもしくは50mg/mLまたは約1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL、20mg/mL、30mg/mL、40mg/mLもしくは50mg/mLまたは1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL、20mg/mL、30mg/mL、40mg/mLもしくは50mg/mLである、請求項106から125のいずれかに記載の組成物。
- 単回または複数回使用用に製剤される、請求項106から126のいずれかに記載の組成物。
- 0.5mL〜50mL、1mL〜10mL、1mL〜5mLの間またはおよそ0.5mL〜50mL、1mL〜10mL、1mL〜5mLまたは少なくとも1mL、2mL、3mL、4mL、5mL、6mL、7mL、8mL、9mL、10mL、20mL、30mL、40mLもしくは50mLまたは約1mL、2mL、3mL、4mL、5mL、6mL、7mL、8mL、9mL、10mL、20mL、30mL、40mLもしくは50mLまたは1mL、2mL、3mL、4mL、5mL、6mL、7mL、8mL、9mL、10mL、20mL、30mL、40mLもしくは50mLの、投与あたりの容量で製剤される、請求項106から127のいずれかに記載の組成物。
- NaClをさらに含む、請求項106から128のいずれかに記載の組成物。
- NaClが、100mM〜150mMの間またはおよそその間であるか、または少なくとも100mM、110mM、120mM、130mM、140mMもしくは150mMまたは約100mM、110mM、120mM、130mM、140mMもしくは150mMまたは100mM、110mM、120mM、130mM、140mMもしくは150mMである、請求項129に記載の組成物。
- ヒスチジンをさらに含む、請求項106から130のいずれかに記載の組成物。
- ヒスチジンが、1mM〜100mM、5mM〜15mMの間またはおよそその間であるか、または少なくとも1mM、5mM、10mM、15mM、20mM、30mM、40mMもしくは50mMまたは約1mM、5mM、10mM、15mM、20mM、30mM、40mMもしくは50mMである、請求項131に記載の組成物。
- 組成物のpHが、6.0〜8.0もしくは6.5〜7.5であるか、またはおよそその間であるか、または少なくとも6.0、6.5、7.0もしくは7.4または約6.0、6.5、7.0もしくは7.4または6.0、6.5、7.0もしくは7.4である、請求項106から132のいずれかに記載の組成物。
- ヒアルロニダーゼ分解酵素を含有する、リポソーム、ミセルまたは他の脂質小胞を含む、請求項106から133のいずれかに記載の組成物。
- リポソームが、単層、多重膜または多小胞である、請求項134に記載の組成物。
- 請求項88から100および106から135のいずれかに記載の組成物を含む容器。
- シリンジである、請求項136に記載の容器。
- 注射用の針をさらに含む、請求項136または137に記載の容器。
- 容器中の組成物が、単回使用用である、請求項136から138のいずれかに記載の容器。
- 治療薬を含む組成物をさらに含む、請求項136から139のいずれかに記載の容器。
- 治療薬が、良性前立腺肥大症を治療するのに適した薬剤である、請求項140に記載の容器。
- 治療薬が、抗アンドロゲン剤、α遮断薬、ボツリヌス毒素および加水分解酵素の中から選択される、請求項140または請求項141に記載の容器。
- 抗アンドロゲン薬が、ステロイド抗アンドロゲン薬、非ステロイド抗アンドロゲン薬または5α−レダクターゼ阻害剤である、請求項142に記載の容器。
- 治療薬が、フィナステリドまたはデュタステリドである5α−レダクターゼ阻害剤である、請求項143に記載の容器。
- 請求項136から144のいずれかに記載の容器を含み、使用説明書をさらに含む、キット。
- ヒアルロナン関連疾患または状態を治療する方法であって、対象に、請求項88から135のいずれかに記載の組成物または組合せを投与することを含む、方法。
- ヒアルロナン関連疾患または状態が、良性前立腺肥大症である、請求項146に記載の方法。
- 良性前立腺肥大症を治療する方法であって、対象に、ヒアルロナン分解酵素を含有する、リポソーム、ミセルまたは他の脂質小胞を含む組成物を投与することを含む、方法。
- リポソームまたは脂質小胞が、大直径合成膜小胞である、請求項148に記載の方法。
- 組成物が、対象に前立腺内に(intraprostratically)投与される、請求項146から149のいずれかに記載の方法。
- 組成物が、経直腸的、経尿道的または経会陰的注射によって投与される、請求項150に記載の方法。
- 組成物が、前立腺の各葉中に投与される、請求項150または請求項151に記載の方法。
- 組成物が、前立腺の間質への局所的なヒアルロナン分解酵素の徐放を達成する多小胞リポソームを含む、請求項146から152のいずれかに記載の方法。
- 組成物が、0.5mL〜50mL、1mL〜10mL、1mL〜2mLで、またはおよそその間で、または少なくとも1mL、2mL、3mL、4mL、5mL、6mL、7mL、8mL、9mLもしくは10mLまたは約1mL、2mL、3mL、4mL、5mL、6mL、7mL、8mL、9mLもしくは10mLまたは1mL、2mL、3mL、4mL、5mL、6mL、7mL、8mL、9mLもしくは10mLで投与される、請求項146から153のいずれかに記載の方法。
- 投与の頻度が、月に1回、年に4回、年に2回または年に1回である、請求項146から154のいずれかに記載の方法。
- 組成物が、3〜6カ月毎に投与される、請求項155に記載の方法。
- 良性前立腺肥大症を治療するための他の薬剤を投与することをさらに含む、請求項146から156のいずれかに記載の方法。
- 他の薬剤が、抗アンドロゲン薬、α遮断薬、ボツリヌス毒素および加水分解酵素の中から選択される、請求項157に記載の方法。
- 抗アンドロゲン薬が、ステロイド抗アンドロゲン薬、非ステロイド抗アンドロゲン薬または5α−レダクターゼ阻害剤である、請求項158に記載の方法。
- 薬剤が、フィナステリドまたはデュタステリドである、請求項157から159のいずれかに記載の方法。
- ヒアルロナン関連疾患または状態の治療において使用するための、請求項88から135のいずれかに記載の組成物または組合せ。
- ヒアルロナン関連疾患または状態が、良性前立腺肥大症である、請求項161に記載の組成物。
- 前立腺内注射または注入用に製剤される、請求項161または請求項162に記載の組成物。
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