JPH0656740A - ５α−レダクターゼ阻害剤としての新規なカテコールタイプ非ステロイド系薬物 - Google Patents
５α−レダクターゼ阻害剤としての新規なカテコールタイプ非ステロイド系薬物Info
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- JPH0656740A JPH0656740A JP4202447A JP20244792A JPH0656740A JP H0656740 A JPH0656740 A JP H0656740A JP 4202447 A JP4202447 A JP 4202447A JP 20244792 A JP20244792 A JP 20244792A JP H0656740 A JPH0656740 A JP H0656740A
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- acid
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
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- C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
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- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式：
（ここで、Ａは芳香環、ＸはＯ，Ｓ（Ｏ）ｎ，ｎは０〜
２，ＲはＨ、アルキル、ハロ、ＯＨ，ＣＮ，ＮＨ２等、
Ｒ′，Ｒ″はＨ、ハロ等、ｙは１〜６、Ｚは６〜２０を
示す。例えば、 で表わされる化合物及びその薬学上許容し得る塩及びエ
ステル。 【効果】 高５α−レダクターゼ活性又は高ジヒドロテ
ストステロンレベルにより媒介される良性前立腺過形成
及び他の障害と高アンドロゲン性刺激の他の症状の治療
用に有用である。
２，ＲはＨ、アルキル、ハロ、ＯＨ，ＣＮ，ＮＨ２等、
Ｒ′，Ｒ″はＨ、ハロ等、ｙは１〜６、Ｚは６〜２０を
示す。例えば、 で表わされる化合物及びその薬学上許容し得る塩及びエ
ステル。 【効果】 高５α−レダクターゼ活性又は高ジヒドロテ
ストステロンレベルにより媒介される良性前立腺過形成
及び他の障害と高アンドロゲン性刺激の他の症状の治療
用に有用である。
Description
【０００１】尋常性座瘡、脂漏症、女性多毛症及び男性
型禿頭症、特に良性前立腺肥大（ＢＰＨ）のようなある
望ましくない生理学的発現が代謝系においてテストステ
ロン又は類似アンドロゲンホルモンの過剰蓄積により生
じる過アンドロゲン刺激の結果であることは当業界で周
知である。高アンドロゲン性の望ましくない結果に対抗
する化学療法剤を得ようとする初期の試みは自ら望まし
くないホルモン活性を有する数種のステロイド系抗アン
ドロゲンの発見に終った。エストロゲンは、例えば、ア
ンドロゲンの効果を阻止するだけでなく、更に女性化効
果、例えば男性ホスト又は女性ホストの男性胎児を女性
化させる傾向を有することがある。
型禿頭症、特に良性前立腺肥大（ＢＰＨ）のようなある
望ましくない生理学的発現が代謝系においてテストステ
ロン又は類似アンドロゲンホルモンの過剰蓄積により生
じる過アンドロゲン刺激の結果であることは当業界で周
知である。高アンドロゲン性の望ましくない結果に対抗
する化学療法剤を得ようとする初期の試みは自ら望まし
くないホルモン活性を有する数種のステロイド系抗アン
ドロゲンの発見に終った。エストロゲンは、例えば、ア
ンドロゲンの効果を阻止するだけでなく、更に女性化効
果、例えば男性ホスト又は女性ホストの男性胎児を女性
化させる傾向を有することがある。
【０００２】一部標的器官におけるアンドロゲン活性の
主要媒介物質が５α−ジヒドロテストステロンであり、
それがテストステロン−５α−レダクターゼ又は他の５
α−レダクターゼイソ酵素の作用により標的器官で局所
的に形成されることは更に最近になって当業界で知られ
るようになった。５α−レダクターゼ群の様々な酵素が
様々な末梢機能、即ち男性型禿頭症、あごひげ成長、皮
脂産生等のコントロールにおいてＤＨＴレベルを示すよ
うに機能することは知られている。これらすべてのイソ
酵素標的はいずれも５α−レダクターゼ阻害剤の標的と
なりうる。
主要媒介物質が５α−ジヒドロテストステロンであり、
それがテストステロン−５α−レダクターゼ又は他の５
α−レダクターゼイソ酵素の作用により標的器官で局所
的に形成されることは更に最近になって当業界で知られ
るようになった。５α−レダクターゼ群の様々な酵素が
様々な末梢機能、即ち男性型禿頭症、あごひげ成長、皮
脂産生等のコントロールにおいてＤＨＴレベルを示すよ
うに機能することは知られている。これらすべてのイソ
酵素標的はいずれも５α−レダクターゼ阻害剤の標的と
なりうる。
【０００３】したがって、テストステロン−５α−レダ
クターゼの阻害剤は高アンドロゲン刺激の症状を防止又
は軽減するように働くことが仮定されかつ証明された。
Nayfe et al. , Steroids , 14 , 269(1969)は４−アン
ドロステン−３−オン−１７β−カルボン酸メチルがテ
ストステロン−５α−レダクターゼ阻害剤であることを
インビトロで証明した。次いでVoigt , Hsia , Endocri
nology , 92 , 1216(1973)及びカナダ特許第970,692 号
は上記エステル及び親遊離酸の４−アンドロステン−３
−オン−１７β−カルボン酸が双方ともインビトロでテ
ストステロン−５α−レダクターゼの活性阻害剤である
ことを証明した。それらは更にテストステロン又は５α
−ジヒドロテストステロンいずれかの局所適用がアンド
ロゲン依存性皮脂構造である雌性ハムスター側復器官の
肥大をおこすことを証明した。しかしながら、４−アン
ドロステン−３−オン−１７β−カルボン酸又はそのメ
チルエステルの同時投与はテストステロンで誘導される
応答を阻害したが、但し５α−ジヒドロテストステロン
で誘導される応答を阻害しなかった。これらの結果はそ
の化合物がテストステロン−５α−レダクターゼを阻害
するそれらの能力のせいで抗アンドロゲン性であること
を示していると解釈された。
クターゼの阻害剤は高アンドロゲン刺激の症状を防止又
は軽減するように働くことが仮定されかつ証明された。
Nayfe et al. , Steroids , 14 , 269(1969)は４−アン
ドロステン−３−オン−１７β−カルボン酸メチルがテ
ストステロン−５α−レダクターゼ阻害剤であることを
インビトロで証明した。次いでVoigt , Hsia , Endocri
nology , 92 , 1216(1973)及びカナダ特許第970,692 号
は上記エステル及び親遊離酸の４−アンドロステン−３
−オン−１７β−カルボン酸が双方ともインビトロでテ
ストステロン−５α−レダクターゼの活性阻害剤である
ことを証明した。それらは更にテストステロン又は５α
−ジヒドロテストステロンいずれかの局所適用がアンド
ロゲン依存性皮脂構造である雌性ハムスター側復器官の
肥大をおこすことを証明した。しかしながら、４−アン
ドロステン−３−オン−１７β−カルボン酸又はそのメ
チルエステルの同時投与はテストステロンで誘導される
応答を阻害したが、但し５α−ジヒドロテストステロン
で誘導される応答を阻害しなかった。これらの結果はそ
の化合物がテストステロン−５α−レダクターゼを阻害
するそれらの能力のせいで抗アンドロゲン性であること
を示していると解釈された。
【０００４】特に良性前立腺過形成（ＢＰＨ）治療用の
ステロイド系化合物は当業界で周知であり、常に開発さ
れている。ＢＰＨ剤としてステロイド系５α−レダクタ
ーゼ阻害剤について開示する下記特許：米国特許第4,31
7,817 号、米国特許第4,882,319 号及び欧州特許公開第
277,002 号〔すべてスミスクライン・ベックマン社（Sm
ithKline Beckmann Corporation)に譲渡された〕参照。
しかしながら、前記のようにステロイドであるため、そ
れらも一部のケースにおいて例えばジヒドロテストステ
ロン減少のせいでヒトで女性化特性を生じるような望ま
しくないホルモン活性を示すことがある。
ステロイド系化合物は当業界で周知であり、常に開発さ
れている。ＢＰＨ剤としてステロイド系５α−レダクタ
ーゼ阻害剤について開示する下記特許：米国特許第4,31
7,817 号、米国特許第4,882,319 号及び欧州特許公開第
277,002 号〔すべてスミスクライン・ベックマン社（Sm
ithKline Beckmann Corporation)に譲渡された〕参照。
しかしながら、前記のようにステロイドであるため、そ
れらも一部のケースにおいて例えばジヒドロテストステ
ロン減少のせいでヒトで女性化特性を生じるような望ま
しくないホルモン活性を示すことがある。
【０００５】最新の非ステロイド系ＢＰＨ活性化合物が
小野薬品（ONO Parmaceutical Co.)の欧州特許出願第29
1,245 号、第291,247 号及び173,516 号明細書で開示さ
れている。しかしながら、これらの参考文献はジカルボ
キシレートであって５α−レダクターゼに対し活性であ
るカテコール又はチオカテコールタイプ誘導体について
記載していない。望ましくないホルモン効果を伴うステ
ロイド活性を有しない新規非ステロイド系ＢＰＨ剤を発
見することが当業界で非常に望まれている。
小野薬品（ONO Parmaceutical Co.)の欧州特許出願第29
1,245 号、第291,247 号及び173,516 号明細書で開示さ
れている。しかしながら、これらの参考文献はジカルボ
キシレートであって５α−レダクターゼに対し活性であ
るカテコール又はチオカテコールタイプ誘導体について
記載していない。望ましくないホルモン効果を伴うステ
ロイド活性を有しない新規非ステロイド系ＢＰＨ剤を発
見することが当業界で非常に望まれている。
【０００６】本発明により下記式並びにその薬学上許容
される塩及びエステルのＢＰＨ治療用の新規薬剤が提供
される：
される塩及びエステルのＢＰＨ治療用の新規薬剤が提供
される：
【化５】 上記式中Ａは１，２−二置換芳香環、好ましくはベンゼ
ン環である；Ｘは各々独立してＯ，Ｓ，SO又はSO2 であ
る；ＲはＨ C1−C4アルキル フェニル又は置換フェニル ハロ ハロアルキル ヒドロキシ カルボキシ シアノ C1−C4アルコキシ C1−C4アルキルチオ C1−C4アルキルスルフィニル C1−C4アルキルスルホニル ニトロ アミノ C1−C4モノ又はジアルキルアミノである；Ｒ′及びＲ″
は各々独立して Ｈ ハロ C1−C4アルキル又はC1−C4アルコキシ アミノ又はオキソ（式中CH−Ｒ′又はCH−Ｒ″は−Ｃ＝
０になる）である；ｙは１〜６である；ｚは６〜２０で
ある；
ン環である；Ｘは各々独立してＯ，Ｓ，SO又はSO2 であ
る；ＲはＨ C1−C4アルキル フェニル又は置換フェニル ハロ ハロアルキル ヒドロキシ カルボキシ シアノ C1−C4アルコキシ C1−C4アルキルチオ C1−C4アルキルスルフィニル C1−C4アルキルスルホニル ニトロ アミノ C1−C4モノ又はジアルキルアミノである；Ｒ′及びＲ″
は各々独立して Ｈ ハロ C1−C4アルキル又はC1−C4アルコキシ アミノ又はオキソ（式中CH−Ｒ′又はCH−Ｒ″は−Ｃ＝
０になる）である；ｙは１〜６である；ｚは６〜２０で
ある；
【化６】 は各々独立して置換された又は非置換のアルキル基又は
少なくとも１つのアルケン結合を含むアルケニル基を表
すことができる。本発明の化合物はヒステストステロン
−５α−レダクターゼ酵素の阻害剤である。
少なくとも１つのアルケン結合を含むアルケニル基を表
すことができる。本発明の化合物はヒステストステロン
−５α−レダクターゼ酵素の阻害剤である。
【０００７】本発明の化合物の範囲は前記式で記載され
ている。式の記載において、ここで定義される下記用語
が用いられている：前記一般式におけるＸはＯ又はＳで
あり、好ましくは一方のＸがＯである場合、特に双方の
ＸがＯである場合に、例えば、カテコール構造をとる。
“C1−C4アルキル”としては直鎖又は分岐鎖種、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec −ブチル、ｔ
−ブチルがある。
ている。式の記載において、ここで定義される下記用語
が用いられている：前記一般式におけるＸはＯ又はＳで
あり、好ましくは一方のＸがＯである場合、特に双方の
ＸがＯである場合に、例えば、カテコール構造をとる。
“C1−C4アルキル”としては直鎖又は分岐鎖種、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec −ブチル、ｔ
−ブチルがある。
【０００８】“C1−C4アルコキシ”としては直鎖又は分
岐鎖種、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec −
ブトキシ、ｔ−ブトキシがある。“ハロ”としてはフル
オロ、クロロ、ブロモ又はヨードがある。“置換フェニ
ル”としては前記のようなC1−C4アルキル、C1−C4アル
コキシ又はハロ等の１以上で置換されたフェニルがあ
る。代表例としてはｏ、ｍ、ｐ−メトキシフェニル、
２，４−ジメトキシフェニル、２−クロロ−４−エトキ
シフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，４−ジ
クロロフェニル、２−ブロモ−４−メチルフェニル、ｏ
−フルオロフェニル等がある。
岐鎖種、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec −
ブトキシ、ｔ−ブトキシがある。“ハロ”としてはフル
オロ、クロロ、ブロモ又はヨードがある。“置換フェニ
ル”としては前記のようなC1−C4アルキル、C1−C4アル
コキシ又はハロ等の１以上で置換されたフェニルがあ
る。代表例としてはｏ、ｍ、ｐ−メトキシフェニル、
２，４−ジメトキシフェニル、２−クロロ−４−エトキ
シフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，４−ジ
クロロフェニル、２−ブロモ−４−メチルフェニル、ｏ
−フルオロフェニル等がある。
【０００９】“ハロアルキル”としては前記のような１
以上の“ハロ”で置換された前記C1−C4アルキルがあ
り、トリフルオロメチル、２，２−ジクロロエチル等を
含む。“C1−C4アルキルチオ”としては少なくとも１つ
の二価チオ（−Ｓ−）基で置換された前記C1−C4アルキ
ルがあり、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチ
オ、ｎ−ブチルチオ等を含む。
以上の“ハロ”で置換された前記C1−C4アルキルがあ
り、トリフルオロメチル、２，２−ジクロロエチル等を
含む。“C1−C4アルキルチオ”としては少なくとも１つ
の二価チオ（−Ｓ−）基で置換された前記C1−C4アルキ
ルがあり、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチ
オ、ｎ−ブチルチオ等を含む。
【００１０】“C1−C4アルキルスルフィニル”としては
少なくとも１つの−SO−基で置換された前記C1−C4アル
キルがあり、メチルスルフィニル、エチルスルフィニ
ル、イソプロピルスルフィニル等を含む。“C1−C4アル
キルスルフィニル”としては少なくとも１つのスルホニ
ル基−SO2 −で置換された前記C1−C4アルキルがあり、
メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルス
ルホニル、ｎ−ブチルスルホニル等を含む。“C1−C4モ
ノ又はジアルキルアミノ”としては前記のような１以上
のC1−C4アルキル基で置換されたアミノがあり、メチル
アミノ、エチルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔ−ブチル
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノ、メチル−ｔ−ブチルアミノ等を含む。
少なくとも１つの−SO−基で置換された前記C1−C4アル
キルがあり、メチルスルフィニル、エチルスルフィニ
ル、イソプロピルスルフィニル等を含む。“C1−C4アル
キルスルフィニル”としては少なくとも１つのスルホニ
ル基−SO2 −で置換された前記C1−C4アルキルがあり、
メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルス
ルホニル、ｎ−ブチルスルホニル等を含む。“C1−C4モ
ノ又はジアルキルアミノ”としては前記のような１以上
のC1−C4アルキル基で置換されたアミノがあり、メチル
アミノ、エチルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔ−ブチル
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノ、メチル−ｔ−ブチルアミノ等を含む。
【００１１】ベンゼン環上におけるＲ基はフローチャー
トＡの出発物質Ｉにおいて例えばフェニル、メチル、メ
トキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボメトキシ
として最初からプロセスに存在してもよく、又は慣用的
反応により例えばクロロ化でクロロ、ニトロ化でニトロ
として後で加えられ、又は存在する出発もしくは加えら
れた官能基から形成され、例えば接触還元によりニトロ
をアミノ基に変換し、しかる後モノ又はジアルキルアミ
ンにアルキル化することができる。アミノ基はヒドロキ
シ基へのジアゾ化に付すことができ、次いでこれはメト
キシ基へのメチル化に付すことができる。同様に、ヒド
ロキシ基はNewman、Karnes , J. Org. Chem. 31 , pp.
3980-3984(1966) 及び Kwart , H , Evans , E. S. ,
J.Org. Chem. 31 , pp. 410(1966)で記載された類似操
作によりチオールに変換できる。得られたチオールはア
ルキルチオにアルキル化でき、次いでこれは対応スルホ
キシド又はスルホンに酸化することができる。好ましい
置換基はＨ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びフ
ェニルである。これらの反応及び順序は当業界で慣用的
であり、ここで開示されたＲ基に至るようにベンゼン環
を修正することは当業者にとり明らかである。
トＡの出発物質Ｉにおいて例えばフェニル、メチル、メ
トキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボメトキシ
として最初からプロセスに存在してもよく、又は慣用的
反応により例えばクロロ化でクロロ、ニトロ化でニトロ
として後で加えられ、又は存在する出発もしくは加えら
れた官能基から形成され、例えば接触還元によりニトロ
をアミノ基に変換し、しかる後モノ又はジアルキルアミ
ンにアルキル化することができる。アミノ基はヒドロキ
シ基へのジアゾ化に付すことができ、次いでこれはメト
キシ基へのメチル化に付すことができる。同様に、ヒド
ロキシ基はNewman、Karnes , J. Org. Chem. 31 , pp.
3980-3984(1966) 及び Kwart , H , Evans , E. S. ,
J.Org. Chem. 31 , pp. 410(1966)で記載された類似操
作によりチオールに変換できる。得られたチオールはア
ルキルチオにアルキル化でき、次いでこれは対応スルホ
キシド又はスルホンに酸化することができる。好ましい
置換基はＨ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ及びフ
ェニルである。これらの反応及び順序は当業界で慣用的
であり、ここで開示されたＲ基に至るようにベンゼン環
を修正することは当業者にとり明らかである。
【００１２】“その薬学上許容される塩及びエステル”
という用語はヒト薬物デリバリーシステムの一部として
使用できる最終分子における２酸基の塩及びエステルを
意味し、それにはナトリウム、カリウム、カルシウム、
アンモニウム、置換アンモニウム、四級アンモニウムの
ような塩；エチルエステル、アセチュレート、ベシレー
ト、エデテート、フェンプロピオネート、アセテート、
パモエートのようなエステル；ピバロイレート、例えば
ピボキセチル、ピボキシル、及びカネボ（Kanebo) エス
テル等を含めて、体内において生理pHで加水分解して酸
を再形成する“プロドラッグ”処方として役立つエステ
ルがある。
という用語はヒト薬物デリバリーシステムの一部として
使用できる最終分子における２酸基の塩及びエステルを
意味し、それにはナトリウム、カリウム、カルシウム、
アンモニウム、置換アンモニウム、四級アンモニウムの
ような塩；エチルエステル、アセチュレート、ベシレー
ト、エデテート、フェンプロピオネート、アセテート、
パモエートのようなエステル；ピバロイレート、例えば
ピボキセチル、ピボキシル、及びカネボ（Kanebo) エス
テル等を含めて、体内において生理pHで加水分解して酸
を再形成する“プロドラッグ”処方として役立つエステ
ルがある。
【００１３】
【化７】 （ｙは１〜６、好ましくは３である）は前記のような
Ｒ′置換基を少なくとも１つ含み、例えば
Ｒ′置換基を少なくとも１つ含み、例えば
【化８】 等である。アルケン結合も
【化９】 において例えばCH2-CH=CH-；CH2-CH=CH-CH2-；-CH2-CH=
CH-(CH2)2-等として存在することができる。
CH-(CH2)2-等として存在することができる。
【化１０】 （ｚは６〜２０、好ましくは１０〜１６である）は前記
のようなＲ″置換基を少なくとも１つ含み、例えば
のようなＲ″置換基を少なくとも１つ含み、例えば
【化１１】 等である。
【００１４】アルケン結合も
【化１２】 において例えばCH2-CH=CH(CH2)8-；-(CH2)8-CH=CH(CH2)
2-；(CH2)9-CH=CH-(CH2)9-；(CH2)4-CH=CH-(CH2)4-とし
て存在することができる。Ｒ′及びＲ″は最終分子にお
いて慣用的な酸又は塩基加水分解によりアミノに加水分
解できる-NHCOCH3であってもよい；Ｒ′及びＲ″は例え
ばアルケンへのHBr 添加、しかる後アルコールへの変換
及びその後にケトンへの酸化で得られるオキソであって
もよい。
2-；(CH2)9-CH=CH-(CH2)9-；(CH2)4-CH=CH-(CH2)4-とし
て存在することができる。Ｒ′及びＲ″は最終分子にお
いて慣用的な酸又は塩基加水分解によりアミノに加水分
解できる-NHCOCH3であってもよい；Ｒ′及びＲ″は例え
ばアルケンへのHBr 添加、しかる後アルコールへの変換
及びその後にケトンへの酸化で得られるオキソであって
もよい。
【００１５】Ｒ′又はＲ″のうち一方がＨであることが
好ましく、
好ましく、
【化１３】 が双方ともアルキルであることが特に好ましい。本発明
の好ましい化合物は下記式で示される：
の好ましい化合物は下記式で示される：
【化１４】 上記式中一方のＸはＯであり、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、ｙ及び
ｚは前記のとおりである；下記化合物が特に好ましい：
ｚは前記のとおりである；下記化合物が特に好ましい：
【化１５】 上記式中ＸはＯ又はＳであり、ｎは１０〜１６である。
【００１６】本発明の化合物は下記フローチャートＡで
示される操作から得ることができる。
示される操作から得ることができる。
【化１６】
【００１７】フローチャートＡでみられるように、化合
物Ｉは本発明プロセスにおける出発基質であり、１，２
−置換ベンゼン環である。Ｘは各々独立してＯ又はＳで
あり、“ＰＧ”はヒドロキシ又はチオ保護基を表し、そ
れはステップ（Ａ）の際不活性であるが、後に例えばエ
タノール中加圧H2雰囲気下でパラジウム炭素触媒により
除去できる。
物Ｉは本発明プロセスにおける出発基質であり、１，２
−置換ベンゼン環である。Ｘは各々独立してＯ又はＳで
あり、“ＰＧ”はヒドロキシ又はチオ保護基を表し、そ
れはステップ（Ａ）の際不活性であるが、後に例えばエ
タノール中加圧H2雰囲気下でパラジウム炭素触媒により
除去できる。
【００１８】“ＰＧ”保護基の例は当業界で慣用的かつ
公知である〔Theodora W. Greene ,"Protective Groups
in Organic Synthesis" （有機合成における２保護
基）−1981-John Wiley - Chapter 2 , " Protection f
or the Hydroxyl Group , Including 1 , 2 - and 1 ,
3 -Diols "（１，２−及び１，３−ジオールを含めたヒ
ドロキシル基に関する保護）、pp. 16-87 及び Chapter
6 " Protection for the Thiol Group " ( チオール基
に関する保護），pp. 193-218 参照〕。
公知である〔Theodora W. Greene ,"Protective Groups
in Organic Synthesis" （有機合成における２保護
基）−1981-John Wiley - Chapter 2 , " Protection f
or the Hydroxyl Group , Including 1 , 2 - and 1 ,
3 -Diols "（１，２−及び１，３−ジオールを含めたヒ
ドロキシル基に関する保護）、pp. 16-87 及び Chapter
6 " Protection for the Thiol Group " ( チオール基
に関する保護），pp. 193-218 参照〕。
【００１９】“ＰＧ”の代表例としてはベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、ｐ−ハロベンジル、例えばｐ−クロ
ロベンジル、ｐ−フルオロベンジル等がある。公知の他
の保護基は、ステップ（Ａ）の機能を果たす上で、当業
者には自明である。
メトキシベンジル、ｐ−ハロベンジル、例えばｐ−クロ
ロベンジル、ｐ−フルオロベンジル等がある。公知の他
の保護基は、ステップ（Ａ）の機能を果たす上で、当業
者には自明である。
【００２０】本発明においてＩとして有用な化合物の代
表例としては以下のものがあるが、それらに限定されな
い。 ２−ベンジルオキシフェノール ２−ベンジルオキシチオフェノール ２−ベンジルチオフェノール ２−ベンジルチオチオフェノール ３−メトキシ−２−ベンジルオキシフェノール ２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェノール ３−メチル−２−ベンジルオキシフェノール ２−ベンジルオキシ−５−メチルフェノール ２−ベンジルオキシ−４−メチルフェノール ２−ベンジルオキシ−５−メチルフェノール ２−ベンジルオキシ−３，５−ジイソプロピルフェノー
ル ２−ベンジルオキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルフェノー
ル ２−ベンジルオキシ−４−ｔ−ブチルフェノール ２−ベンジルオキシ−３−エチルフェノール ２−ベンジルオキシ−５−フェニルフェノール ２−ベンジルオキシ−４−メチル−１−チオフェノール ２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−１−チ
オフェノール ２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１−チオフェノー
ル ２−ベンジルチオ−４−メチルチオフェノール ２−ベンジルチオ−５−メチルスルホニルフェノール等
表例としては以下のものがあるが、それらに限定されな
い。 ２−ベンジルオキシフェノール ２−ベンジルオキシチオフェノール ２−ベンジルチオフェノール ２−ベンジルチオチオフェノール ３−メトキシ−２−ベンジルオキシフェノール ２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェノール ３−メチル−２−ベンジルオキシフェノール ２−ベンジルオキシ−５−メチルフェノール ２−ベンジルオキシ−４−メチルフェノール ２−ベンジルオキシ−５−メチルフェノール ２−ベンジルオキシ−３，５−ジイソプロピルフェノー
ル ２−ベンジルオキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルフェノー
ル ２−ベンジルオキシ−４−ｔ−ブチルフェノール ２−ベンジルオキシ−３−エチルフェノール ２−ベンジルオキシ−５−フェニルフェノール ２−ベンジルオキシ−４−メチル−１−チオフェノール ２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−１−チ
オフェノール ２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１−チオフェノー
ル ２−ベンジルチオ−４−メチルチオフェノール ２−ベンジルチオ−５−メチルスルホニルフェノール等
【００２１】Ｌが脱離基、例えばブロモ、クロロを含め
たハロゲン又はスルホネート等であり、Ｒa がメチル、
エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、sec −ブチル等を
含めたエステルのC1−C4直鎖又は分岐鎖アルキル部分で
あり、Ｒ′及びＹが前記のとおりである本発明プロセス
において有用なIIの代表例としては以下のものがある
が、それらに限定されない：
たハロゲン又はスルホネート等であり、Ｒa がメチル、
エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、sec −ブチル等を
含めたエステルのC1−C4直鎖又は分岐鎖アルキル部分で
あり、Ｒ′及びＹが前記のとおりである本発明プロセス
において有用なIIの代表例としては以下のものがある
が、それらに限定されない：
【化１７】 等
【００２２】ステップ（Ａ）において、Ｉ及びIIからII
I を得るための縮合はアセトン、酢酸エチル、メチルエ
チルケトン、ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルケトン等の
ような非ヒドロキシル化極性有機溶媒中で生じる。炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン、トリエチル
アミン等のようなプロトンアクセプターも存在してい
る。通常、反応は乾燥窒素のような不活性雰囲気下で行
われ、還流下で加熱されるか又は室温で長時間おかれ
る。後処理は慣用的である。
I を得るための縮合はアセトン、酢酸エチル、メチルエ
チルケトン、ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルケトン等の
ような非ヒドロキシル化極性有機溶媒中で生じる。炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン、トリエチル
アミン等のようなプロトンアクセプターも存在してい
る。通常、反応は乾燥窒素のような不活性雰囲気下で行
われ、還流下で加熱されるか又は室温で長時間おかれ
る。後処理は慣用的である。
【００２３】ステップ（Ｂ）において、保護基“ＰＧ”
はフェノール又はチオフェノールIVを得るため有機溶媒
中加圧水素雰囲気下環境温度で触媒により除去される。
実施可能な触媒としては５％Pd／Ｃ等がある。有機溶媒
は反応条件下で不活性であるべきであり、それには酢酸
エチル、エタノール、メタノール、ジオキサン等があ
る。ステップ（Ｃ）ではIVをＶと反応させてジエステル
VIを生じる。反応条件は反応剤及びプロトンアクセプタ
ーのために不活性な有機溶媒を利用するステップ（Ａ）
で記載された条件と同様である。
はフェノール又はチオフェノールIVを得るため有機溶媒
中加圧水素雰囲気下環境温度で触媒により除去される。
実施可能な触媒としては５％Pd／Ｃ等がある。有機溶媒
は反応条件下で不活性であるべきであり、それには酢酸
エチル、エタノール、メタノール、ジオキサン等があ
る。ステップ（Ｃ）ではIVをＶと反応させてジエステル
VIを生じる。反応条件は反応剤及びプロトンアクセプタ
ーのために不活性な有機溶媒を利用するステップ（Ａ）
で記載された条件と同様である。
【００２４】本発明で有用なＶの代表例は以下である：
【化１８】 等 ステップ（Ｄ）において、ジエステルは、例えばMeOH／
H2O 中NaOHで水性塩基性加水分解により脱エステル化で
き、酸性化で二酸VII を生じる。
H2O 中NaOHで水性塩基性加水分解により脱エステル化で
き、酸性化で二酸VII を生じる。
【００２５】
【化１９】
【化２０】
【００２６】フローチャートＢは７の具体的な合成につ
いて示している。示されたように、２−ベンジルオキシ
フェノール１、４−ブロモ酪酸エチル２及び無水K2CO3
は例えば乾燥アセトン中窒素雰囲気下において還流下で
加熱されるか又は室温で長時間撹拌され、ステップ
（Ａ）において生成物４−（２−ベンジルオキシフェノ
キシ）酪酸エチル３を生じる。
いて示している。示されたように、２−ベンジルオキシ
フェノール１、４−ブロモ酪酸エチル２及び無水K2CO3
は例えば乾燥アセトン中窒素雰囲気下において還流下で
加熱されるか又は室温で長時間撹拌され、ステップ
（Ａ）において生成物４−（２−ベンジルオキシフェノ
キシ）酪酸エチル３を生じる。
【００２７】例えば、酢酸エチル中３の溶液は室温で５
％Pd／Ｃ触媒の存在下例えばH240psig（約２．８kg／cm
2)で接触還元され、ステップ（Ｂ）において４−（２−
ヒドロキシフェノキシ）酪酸エチル４を生じる。ステッ
プ（Ｃ）では、ステップ（Ａ）のように、アセトン中で
４及び１２−ブロモドデカン酸メチル５を炭酸カリウム
と反応させ、モノメチルエステル６を得る。ステップ
（Ｄ）において、ジエステル６は例えばMeOH／H2O 中
２．５Ｎ NaOHで脱エステル化され、酸性化で最終生成
物二酸７を生じる。
％Pd／Ｃ触媒の存在下例えばH240psig（約２．８kg／cm
2)で接触還元され、ステップ（Ｂ）において４−（２−
ヒドロキシフェノキシ）酪酸エチル４を生じる。ステッ
プ（Ｃ）では、ステップ（Ａ）のように、アセトン中で
４及び１２−ブロモドデカン酸メチル５を炭酸カリウム
と反応させ、モノメチルエステル６を得る。ステップ
（Ｄ）において、ジエステル６は例えばMeOH／H2O 中
２．５Ｎ NaOHで脱エステル化され、酸性化で最終生成
物二酸７を生じる。
【００２８】フローチャートＣは７Ａとして７のイオウ
アナログの合成について示す。この類似操作ではフロー
チャートＢの場合と実質上同様の工程を用いる。当業界
で公知でかつここで記載された他の置換及び非置換ハロ
アルキルエステルによるII及び２の適切な置き換えと当
業界で利用できかつ前記された他のブロモエステルによ
るＶ及び５の適切な置き換えが本請求の範囲内に属する
すべての化合物を生じることも前記フローチャートから
明からである。
アナログの合成について示す。この類似操作ではフロー
チャートＢの場合と実質上同様の工程を用いる。当業界
で公知でかつここで記載された他の置換及び非置換ハロ
アルキルエステルによるII及び２の適切な置き換えと当
業界で利用できかつ前記された他のブロモエステルによ
るＶ及び５の適切な置き換えが本請求の範囲内に属する
すべての化合物を生じることも前記フローチャートから
明からである。
【００２９】このプロセスで製造される化合物の代表例
としては以下がある：４−〔２−（２０−カルボキシエ
イコシルオキシ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１９
−カルボキシノナデシルオキシ）フェノキシ〕酪酸；４
−〔２−（１８−カルボキシオクタデシルオキシ）フェ
ノキシ〕酪酸；４−〔２−（１７−カルボキシヘプタデ
シルオキシ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１６−カ
ルボキシヘキサデシルオキシ）フェノキシ〕酪酸；４−
〔２−（１５−カルボキシペンタデシルオキシ）フェノ
キシ〕酪酸；４−〔２−（１４−カルボキシテトラデシ
ルオキシ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１３−カル
ボキシトリデシルオキシ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２
−（１２−カルボキシドデシルオキシ）フェノキシ〕酪
酸；４−〔２−（１１−カルボキシウンデシルオキシ）
フェノキシ〕酪酸；
としては以下がある：４−〔２−（２０−カルボキシエ
イコシルオキシ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１９
−カルボキシノナデシルオキシ）フェノキシ〕酪酸；４
−〔２−（１８−カルボキシオクタデシルオキシ）フェ
ノキシ〕酪酸；４−〔２−（１７−カルボキシヘプタデ
シルオキシ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１６−カ
ルボキシヘキサデシルオキシ）フェノキシ〕酪酸；４−
〔２−（１５−カルボキシペンタデシルオキシ）フェノ
キシ〕酪酸；４−〔２−（１４−カルボキシテトラデシ
ルオキシ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１３−カル
ボキシトリデシルオキシ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２
−（１２−カルボキシドデシルオキシ）フェノキシ〕酪
酸；４−〔２−（１１−カルボキシウンデシルオキシ）
フェノキシ〕酪酸；
【００３０】４−〔２−（１０−カルボキシデシルオキ
シ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（９−カルボキシノ
ニルオキシ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（８−カル
ボキシオクチルオキシ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−
（７−カルボキシヘプチルオキシ）フェノキシ〕酪酸；
４−〔２−（６−カルボキシヘキシルオキシ）フェノキ
シ〕酪酸；４−〔２−（２０−カルボキシエイコシルオ
キシ）フェニルチオ〕酪酸；４−〔２−（１９−カルボ
キシノナデシルオキシ）フェニルチオ〕酪酸；４−〔２
−（１８−カルボキシオクタデシルオキシ）フェニルチ
オ〕酪酸；４−〔２−（１７−カルボキシヘプタデシル
オキシ）フェニルチオ〕酪酸；４−〔２−（１６−カル
ボキシヘキサデシルオキシ）フェニルチオ〕酪酸；
シ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（９−カルボキシノ
ニルオキシ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（８−カル
ボキシオクチルオキシ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−
（７−カルボキシヘプチルオキシ）フェノキシ〕酪酸；
４−〔２−（６−カルボキシヘキシルオキシ）フェノキ
シ〕酪酸；４−〔２−（２０−カルボキシエイコシルオ
キシ）フェニルチオ〕酪酸；４−〔２−（１９−カルボ
キシノナデシルオキシ）フェニルチオ〕酪酸；４−〔２
−（１８−カルボキシオクタデシルオキシ）フェニルチ
オ〕酪酸；４−〔２−（１７−カルボキシヘプタデシル
オキシ）フェニルチオ〕酪酸；４−〔２−（１６−カル
ボキシヘキサデシルオキシ）フェニルチオ〕酪酸；
【００３１】４−〔２−（１５−カルボキシペンタデシ
ルオキシ）フェニルチオ〕酪酸；４−〔２−（１４−カ
ルボキシテトラデシルオキシ）フェニルチオ〕酪酸；４
−〔２−（１３−カルボキシトリデシルオキシ）フェニ
ルチオ〕酪酸；４−〔２−（１２−カルボキシドデシル
オキシ）フェニルチオ〕酪酸；４−〔２−（１１−カル
ボキシウンデシルオキシ）フェニルチオ〕酪酸；４−
〔２−（１０−カルボキシデシルオキシ）フェニルチ
オ〕酪酸；４−〔２−（９−カルボキシノニルオキシ）
フェニルチオ〕酪酸；４−〔２−（８−カルボキシオク
チルオキシ）フェニルチオ〕酪酸；４−〔２−（７−カ
ルボキシヘプチルオキシ）フェニルチオ〕酪酸；４−
〔２−（６−カルボキシヘキシルオキシ）フェニルチ
オ〕酪酸；
ルオキシ）フェニルチオ〕酪酸；４−〔２−（１４−カ
ルボキシテトラデシルオキシ）フェニルチオ〕酪酸；４
−〔２−（１３−カルボキシトリデシルオキシ）フェニ
ルチオ〕酪酸；４−〔２−（１２−カルボキシドデシル
オキシ）フェニルチオ〕酪酸；４−〔２−（１１−カル
ボキシウンデシルオキシ）フェニルチオ〕酪酸；４−
〔２−（１０−カルボキシデシルオキシ）フェニルチ
オ〕酪酸；４−〔２−（９−カルボキシノニルオキシ）
フェニルチオ〕酪酸；４−〔２−（８−カルボキシオク
チルオキシ）フェニルチオ〕酪酸；４−〔２−（７−カ
ルボキシヘプチルオキシ）フェニルチオ〕酪酸；４−
〔２−（６−カルボキシヘキシルオキシ）フェニルチ
オ〕酪酸；
【００３２】４−〔２−（２０−カルボキシエイコシル
チオ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１９−カルボキ
シノナデシルチオ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１
８−カルボキシオクタデシルチオ）フェノキシ〕酪酸；
４−〔２−（１７−カルボキシヘプタデシルチオ）フェ
ノキシ〕酪酸；４−〔２−（１６−カルボキシヘキサデ
シルチオ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１５−カル
ボキシペンタデシルチオ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２
−（１４−カルボキシテトラデシルチオ）フェノキシ〕
酪酸；４−〔２−（１３−カルボキシトリデシルチオ）
フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１２−カルボキシドデ
シルチオ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１１−カル
ボキシウンデシルチオ）フェノキシ〕酪酸；
チオ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１９−カルボキ
シノナデシルチオ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１
８−カルボキシオクタデシルチオ）フェノキシ〕酪酸；
４−〔２−（１７−カルボキシヘプタデシルチオ）フェ
ノキシ〕酪酸；４−〔２−（１６−カルボキシヘキサデ
シルチオ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１５−カル
ボキシペンタデシルチオ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２
−（１４−カルボキシテトラデシルチオ）フェノキシ〕
酪酸；４−〔２−（１３−カルボキシトリデシルチオ）
フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１２−カルボキシドデ
シルチオ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１１−カル
ボキシウンデシルチオ）フェノキシ〕酪酸；
【００３３】４−〔２−（１０−カルボキシデシルチ
オ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（９−カルボキシノ
ニルチオ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（８−カルボ
キシオクチルチオ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（７
−カルボキシヘプチルチオ）フェノキシ〕酪酸；４−
〔２−（６−カルボキシヘキシルチオ）フェノキシ〕酪
酸；４−〔２−（２０−カルボキシエイコシルチオ）フ
ェニルチオ〕酪酸；４−〔２−（１９−カルボキシノナ
デシルチオ）フェニルチオ〕酪酸；４−〔２−（１８−
カルボキシオクタデシルチオ）フェニルチオ〕酪酸；４
−〔２−（１７−カルボキシヘプタデシルチオ）フェニ
ルチオ〕酪酸；４−〔２−（１６−カルボキシヘキサデ
シルチオ）フェニルチオ〕酪酸；
オ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（９−カルボキシノ
ニルチオ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（８−カルボ
キシオクチルチオ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（７
−カルボキシヘプチルチオ）フェノキシ〕酪酸；４−
〔２−（６−カルボキシヘキシルチオ）フェノキシ〕酪
酸；４−〔２−（２０−カルボキシエイコシルチオ）フ
ェニルチオ〕酪酸；４−〔２−（１９−カルボキシノナ
デシルチオ）フェニルチオ〕酪酸；４−〔２−（１８−
カルボキシオクタデシルチオ）フェニルチオ〕酪酸；４
−〔２−（１７−カルボキシヘプタデシルチオ）フェニ
ルチオ〕酪酸；４−〔２−（１６−カルボキシヘキサデ
シルチオ）フェニルチオ〕酪酸；
【００３４】４−〔２−（１５−カルボキシペンタデシ
ルチオ）フェニルチオ〕酪酸；４−〔２−（１４−カル
ボキシテトラデシルチオ）フェニルチオ〕酪酸；４−
〔２−（１３−カルボキシトリデシルチオ）フェニルチ
オ〕酪酸；４−〔２−（１２−カルボキシドデシルチ
オ）フェニルチオ〕酪酸；４−〔２−（１１−カルボキ
シウンデシルチオ）フェニルチオ〕酪酸；４−〔２−
（１０−カルボキシデシルチオ）フェニルチオ〕酪酸；
４−〔２−（９−カルボキシノニルチオ）フェニルチ
オ〕酪酸；４−〔２−（８−カルボキシオクチルチオ）
フェニルチオ〕酪酸；４−〔２−（７−カルボキシヘプ
チルチオ）フェニルチオ〕酪酸；４−〔２−（６−カル
ボキシヘキシルチオ）フェニルチオ〕酪酸；
ルチオ）フェニルチオ〕酪酸；４−〔２−（１４−カル
ボキシテトラデシルチオ）フェニルチオ〕酪酸；４−
〔２−（１３−カルボキシトリデシルチオ）フェニルチ
オ〕酪酸；４−〔２−（１２−カルボキシドデシルチ
オ）フェニルチオ〕酪酸；４−〔２−（１１−カルボキ
シウンデシルチオ）フェニルチオ〕酪酸；４−〔２−
（１０−カルボキシデシルチオ）フェニルチオ〕酪酸；
４−〔２−（９−カルボキシノニルチオ）フェニルチ
オ〕酪酸；４−〔２−（８−カルボキシオクチルチオ）
フェニルチオ〕酪酸；４−〔２−（７−カルボキシヘプ
チルチオ）フェニルチオ〕酪酸；４−〔２−（６−カル
ボキシヘキシルチオ）フェニルチオ〕酪酸；
【００３５】３−〔２−（１６−カルボキシヘキサデシ
ルオキシ）フェノキシ〕プロピオン酸；３−〔２−（１
５−カルボキシイソヘキサデシルオキシ）フェノキシ〕
酪酸；３−〔２−（１４−カルボキシテトラデシルオキ
シ）フェノキシ〕酪酸；５−〔２−（１３−カルボキシ
トリデシルオキシ）フェノキシ〕吉草酸；５−〔２−
（１２−カルボキシドデシルオキシ）フェノキシ〕吉草
酸；５−〔２−（１１−カルボキシイソドデシルオキ
シ）フェノキシ〕吉草酸；４−〔２−（１１−カルボキ
シウンデシルオキシ）フェノキシ〕吉草酸；４−〔２−
（１０−カルボキシデシルオキシ）フェノキシ〕吉草
酸；４−〔２−（９−カルボキシノニルオキシ）フェノ
キシ〕吉草酸；６−〔２−（９−カルボキシノニルオキ
シ）フェノキシ〕カプロン酸；
ルオキシ）フェノキシ〕プロピオン酸；３−〔２−（１
５−カルボキシイソヘキサデシルオキシ）フェノキシ〕
酪酸；３−〔２−（１４−カルボキシテトラデシルオキ
シ）フェノキシ〕酪酸；５−〔２−（１３−カルボキシ
トリデシルオキシ）フェノキシ〕吉草酸；５−〔２−
（１２−カルボキシドデシルオキシ）フェノキシ〕吉草
酸；５−〔２−（１１−カルボキシイソドデシルオキ
シ）フェノキシ〕吉草酸；４−〔２−（１１−カルボキ
シウンデシルオキシ）フェノキシ〕吉草酸；４−〔２−
（１０−カルボキシデシルオキシ）フェノキシ〕吉草
酸；４−〔２−（９−カルボキシノニルオキシ）フェノ
キシ〕吉草酸；６−〔２−（９−カルボキシノニルオキ
シ）フェノキシ〕カプロン酸；
【００３６】６−〔２−（８−カルボキシオクチルオキ
シ）フェノキシ〕カプロン酸；６−〔２−（７−カルボ
キシイソオクチルオキシ）フェノキシ〕カプロン酸；７
−〔２−（７−カルボキシヘプチルオキシ）フェノキ
シ〕エナント酸；７−〔２−（６−カルボキシヘキシル
オキシ）フェノキシ〕エナント酸；７−〔２−（５−カ
ルボキシイソヘキシルオキシ）フェノキシ〕エナント
酸；２−〔２−（１２−カルボキシドデシルチオ）フェ
ノキシ〕酢酸；２−〔２−（１１−カルボキシデシルチ
オ）フェノキシ〕酢酸；２−〔２−（１０−カルボキシ
デシルチオ）フェノキシ〕酢酸；３−〔２−（９−カル
ボキシノニルオキシ）フェニルチオ〕プロピオン酸；３
−〔２−（１２−カルボキシドデシルオキシ）フェニル
チオ〕プロピオン酸；
シ）フェノキシ〕カプロン酸；６−〔２−（７−カルボ
キシイソオクチルオキシ）フェノキシ〕カプロン酸；７
−〔２−（７−カルボキシヘプチルオキシ）フェノキ
シ〕エナント酸；７−〔２−（６−カルボキシヘキシル
オキシ）フェノキシ〕エナント酸；７−〔２−（５−カ
ルボキシイソヘキシルオキシ）フェノキシ〕エナント
酸；２−〔２−（１２−カルボキシドデシルチオ）フェ
ノキシ〕酢酸；２−〔２−（１１−カルボキシデシルチ
オ）フェノキシ〕酢酸；２−〔２−（１０−カルボキシ
デシルチオ）フェノキシ〕酢酸；３−〔２−（９−カル
ボキシノニルオキシ）フェニルチオ〕プロピオン酸；３
−〔２−（１２−カルボキシドデシルオキシ）フェニル
チオ〕プロピオン酸；
【００３７】３−〔２−（１１−カルボキシウンデシル
オキシ）フェニルチオ〕プロピオン酸；３−〔２−（１
１−カルボキシウンデシルオキシ）フェニルチオ〕酪
酸；３−〔２−（１１−カルボキシウンデシルチオ）−
４−メチルフェニルチオ〕酪酸；３−〔２−（１２−カ
ルボキシドデシルチオ）フェニルチオ〕酪酸；５−〔２
−（１１−カルボキシウンデシルチオ）フェニルチオ〕
吉草酸；５−〔２−（１０−カルボキシデシルオキシ）
フェニルチオ〕吉草酸；５−〔２−（９−カルボキシノ
ニルオキシ）フェニルチオ〕吉草酸；３−〔２−（１２
−カルボキシドデシルオキシ）フェニルチオ〕吉草酸；
３−〔２−（１１−カルボキシデシルオキシ）フェニル
チオ〕吉草酸；３−〔２−（１０−カルボキシデシルオ
キシ）フェニルチオ〕吉草酸；
オキシ）フェニルチオ〕プロピオン酸；３−〔２−（１
１−カルボキシウンデシルオキシ）フェニルチオ〕酪
酸；３−〔２−（１１−カルボキシウンデシルチオ）−
４−メチルフェニルチオ〕酪酸；３−〔２−（１２−カ
ルボキシドデシルチオ）フェニルチオ〕酪酸；５−〔２
−（１１−カルボキシウンデシルチオ）フェニルチオ〕
吉草酸；５−〔２−（１０−カルボキシデシルオキシ）
フェニルチオ〕吉草酸；５−〔２−（９−カルボキシノ
ニルオキシ）フェニルチオ〕吉草酸；３−〔２−（１２
−カルボキシドデシルオキシ）フェニルチオ〕吉草酸；
３−〔２−（１１−カルボキシデシルオキシ）フェニル
チオ〕吉草酸；３−〔２−（１０−カルボキシデシルオ
キシ）フェニルチオ〕吉草酸；
【００３８】６−〔２−（９−カルボキシノニルチオ）
フェニルチオ〕カプロン酸；６−〔２−（１２−カルボ
キシドデシルオキシ）フェニルチオ）カプロン酸；６−
〔２−（１１−カルボキシウンデシルオキシ）フェニル
チオ〕カプロン酸；６−〔２−（１１−カルボキシウン
デシルオキシ）−３−メチルフェニルチオ〕エナント
酸；７−〔２−（１１−カルボキシウンデシルオキシ）
−４−メチルフェニルチオ〕エナント酸；７−〔２−
（１２−カルボキシドデシルチオ）フェノキシ〕エナン
ト酸；４−〔２−（１１−カルボキシウンデシルオキ
シ）−４−メチルフェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１０
−カルボキシデシルオキシ）−３−メチルフェノキシ〕
酪酸；４−〔２−（９−カルボキシノニルオキシ）−５
−メチルフェノキシ〕酪酸；
フェニルチオ〕カプロン酸；６−〔２−（１２−カルボ
キシドデシルオキシ）フェニルチオ）カプロン酸；６−
〔２−（１１−カルボキシウンデシルオキシ）フェニル
チオ〕カプロン酸；６−〔２−（１１−カルボキシウン
デシルオキシ）−３−メチルフェニルチオ〕エナント
酸；７−〔２−（１１−カルボキシウンデシルオキシ）
−４−メチルフェニルチオ〕エナント酸；７−〔２−
（１２−カルボキシドデシルチオ）フェノキシ〕エナン
ト酸；４−〔２−（１１−カルボキシウンデシルオキ
シ）−４−メチルフェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１０
−カルボキシデシルオキシ）−３−メチルフェノキシ〕
酪酸；４−〔２−（９−カルボキシノニルオキシ）−５
−メチルフェノキシ〕酪酸；
【００３９】４−〔２−（１２−カルボキシドデシルオ
キシ）−６−メチルフェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１
２−カルボキシドデシルオキシ）−６−メチルフェノキ
シ〕酪酸；４−〔２−（１１−カルボキシウンデシルチ
オ）−３−メチルチオフェノキシ〕吉草酸；４−〔２−
（１１−カルボキシウンデシルチオ）−３−メチルスル
ホニルフェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１１−カルボキ
シウンデシルオキシ）−４−メチルスルホニルフェノキ
シ〕酪酸；４−〔２−（１２−カルボキシドデシルオキ
シ）−５−エチルフェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１１
−カルボキシウンデシルオキシ）−４−フェニルフェノ
キシ〕酪酸；４−〔２−（１０−カルボキシデシルオキ
シ）−３，５−ジメチルフェノキシ〕酪酸；４−〔２−
（９−カルボキシノニルオキシ）−４−フルオロフェノ
キシ〕酪酸；４−〔２−（１２−カルボキシドデシルオ
キシ）−５−トリフルオロメチルフェノキシ〕酪酸；
キシ）−６−メチルフェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１
２−カルボキシドデシルオキシ）−６−メチルフェノキ
シ〕酪酸；４−〔２−（１１−カルボキシウンデシルチ
オ）−３−メチルチオフェノキシ〕吉草酸；４−〔２−
（１１−カルボキシウンデシルチオ）−３−メチルスル
ホニルフェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１１−カルボキ
シウンデシルオキシ）−４−メチルスルホニルフェノキ
シ〕酪酸；４−〔２−（１２−カルボキシドデシルオキ
シ）−５−エチルフェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１１
−カルボキシウンデシルオキシ）−４−フェニルフェノ
キシ〕酪酸；４−〔２−（１０−カルボキシデシルオキ
シ）−３，５−ジメチルフェノキシ〕酪酸；４−〔２−
（９−カルボキシノニルオキシ）−４−フルオロフェノ
キシ〕酪酸；４−〔２−（１２−カルボキシドデシルオ
キシ）−５−トリフルオロメチルフェノキシ〕酪酸；
【００４０】４−〔２−（１２−カルボキシドデシルチ
オ）−５−ニトロフェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１１
−カルボキシウンデシルチオ）−４−メチルフェノキ
シ〕吉草酸；４−〔２−（１１−カルボキシウンデシル
チオ）−３，５−ジメチルフェノキシ〕酪酸；４−〔２
−（１２−カルボキシドデシルオキシ）−４−ジメチル
アミノフェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１１−カルボキ
シウンデシルオキシ）−５−エチルアミノフェノキシ〕
酪酸；２−〔２−（９−カルボキシノニルオキシ）フェ
ノキシ〕プロピオン酸；３−〔２−（１２−カルボキシ
ドデシルオキシ）フェノキシ〕−３−メチルプロピオン
酸；４−〔２−（１０−カルボキシデシルオキシ）フェ
ニルチオ〕−３−メトキシ酪酸；４−〔２−（９−カル
ボキシノニルオキシ）フェニルチオ〕−３−エトキシ酪
酸；４−〔２−（１１−カルボキシウンデシルオキシ）
フェノキシ〕−２−ブテン酸；
オ）−５−ニトロフェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１１
−カルボキシウンデシルチオ）−４−メチルフェノキ
シ〕吉草酸；４−〔２−（１１−カルボキシウンデシル
チオ）−３，５−ジメチルフェノキシ〕酪酸；４−〔２
−（１２−カルボキシドデシルオキシ）−４−ジメチル
アミノフェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１１−カルボキ
シウンデシルオキシ）−５−エチルアミノフェノキシ〕
酪酸；２−〔２−（９−カルボキシノニルオキシ）フェ
ノキシ〕プロピオン酸；３−〔２−（１２−カルボキシ
ドデシルオキシ）フェノキシ〕−３−メチルプロピオン
酸；４−〔２−（１０−カルボキシデシルオキシ）フェ
ニルチオ〕−３−メトキシ酪酸；４−〔２−（９−カル
ボキシノニルオキシ）フェニルチオ〕−３−エトキシ酪
酸；４−〔２−（１１−カルボキシウンデシルオキシ）
フェノキシ〕−２−ブテン酸；
【００４１】４−〔２−（９−カルボキシノニルオキ
シ）フェノキシ〕−２−ブテン酸；酸；４−〔２−（１
１−カルボキシ−２−メチルウンデシルオキシ）フェノ
キシ〕酪酸；４−〔２−（１１−カルボキシウンデシル
−７−エンオキシ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１
３−カルボキシ−２−メチレントリデシルオキシ）フェ
ノキシ〕酪酸；４−〔２−（１１−カルボキシウンデシ
ルオキシ）フェニルスルホニル〕酪酸；４−〔２−（１
１−カルボキシウンデシルオキシ）フェニルスルフィニ
ル〕酪酸；４−〔２−（１１−カルボキシウンデシルス
ルフィニル）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１１−カ
ルボキシウンデシルスルホニル）フェノキシ〕酪酸；４
−〔２−（１１−カルボキシウンデシルスルフィニル）
フェニルスルフィニル〕酪酸；４−〔２−（１１−カル
ボキシウンデシルスルホニル）フェニルスルホニル〕酪
酸；等
シ）フェノキシ〕−２−ブテン酸；酸；４−〔２−（１
１−カルボキシ−２−メチルウンデシルオキシ）フェノ
キシ〕酪酸；４−〔２−（１１−カルボキシウンデシル
−７−エンオキシ）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１
３−カルボキシ−２−メチレントリデシルオキシ）フェ
ノキシ〕酪酸；４−〔２−（１１−カルボキシウンデシ
ルオキシ）フェニルスルホニル〕酪酸；４−〔２−（１
１−カルボキシウンデシルオキシ）フェニルスルフィニ
ル〕酪酸；４−〔２−（１１−カルボキシウンデシルス
ルフィニル）フェノキシ〕酪酸；４−〔２−（１１−カ
ルボキシウンデシルスルホニル）フェノキシ〕酪酸；４
−〔２−（１１−カルボキシウンデシルスルフィニル）
フェニルスルフィニル〕酪酸；４−〔２−（１１−カル
ボキシウンデシルスルホニル）フェニルスルホニル〕酪
酸；等
【００４２】前記方法に従い製造された本発明の化合物
は、既に記載されたように、テストステロン−５α−レ
ダクターゼを特異的に阻害するそれらの能力のために強
力な抗アンドロゲンである。したがって、本発明はまた
特に、本発明の新規化合物の局所投与による尋常性座
瘡、脂漏症及び女性多毛症の高アンドロゲン性症状の治
療方法とその経口又は非経口投与による前記症状のすべ
て及び良性前立腺過形成の治療方法に関する。
は、既に記載されたように、テストステロン−５α−レ
ダクターゼを特異的に阻害するそれらの能力のために強
力な抗アンドロゲンである。したがって、本発明はまた
特に、本発明の新規化合物の局所投与による尋常性座
瘡、脂漏症及び女性多毛症の高アンドロゲン性症状の治
療方法とその経口又は非経口投与による前記症状のすべ
て及び良性前立腺過形成の治療方法に関する。
【００４３】このため本発明は本発明の新規治療方法用
に適した局所、経口及び非経口医薬処方剤に関する。良
性前立腺過形成を含めた５α−レダクターゼ障害の治療
用活性成分として本発明の化合物を含有した組成物は、
例えば錠剤、カプセル、溶液、懸濁液の形で経口投与に
よる又は静脈内注射による全身投与のため慣用的ビヒク
ル中様々な治療剤形で投与することができる。生成物の
１日量は５０〜２０００mgにわたる広い範囲にわたり変
動する。組成物は治療すべき患者に投与量の症状に合わ
せた調整のため活性成分５、１０、２５、５０、１０
０、１５０、２５０及び５００mgを含有した刻み目のあ
る錠剤の形で投与されることが好ましい。治療有効量の
薬物は通常約０．０１〜約５０mg／kg体重／日の投薬レ
ベルで供される。好ましくはその範囲は約０．１〜７mg
／kg体重／日である。これらの投与量は生成物の毒性用
量よりもかなり低い。本発明の生成物を含有したカプセ
ルは本発明の活性化合物をラクトース、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、デンプン、タル
ク又は他のキャリアと混ぜてその混合物をゼラチンカプ
セルにいれることにより製造できる。錠剤は活性成分を
リン酸カルシウム、ラクトース、コーンスターチ又はス
テアリン酸マグネシウムのような慣用的錠剤用成分と混
ぜることにより製造される。液体は合成及び天然ゴム、
例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、メチルセルロ
ースのような適切に香味化された懸濁化又は分散剤中で
形成させる。使用可能な他の分散剤としてはグリセリン
等がある。非経口投与の場合には、無菌懸濁液及び溶液
が望ましい。適切な保存剤を通常含有した等張製剤は静
脈内投与が望まれる場合に用いられる。尋常性座瘡、脂
漏症、女性多毛症の治療の場合、本発明の化合物は局所
投与用に適合化された薬理学上許容されるキャリアと共
に活性化合物を含んだ医薬組成物の処方で投与される。
これらの局所用医薬組成物は皮膚適用に適合化されたク
リーム、軟膏、ゲル又はエアゾール処方の形である。本
発明の化合物を含有するこれらの局所用医薬組成物は約
９５％のビヒクルと共に通常約０．１〜１５％、好まし
くは約５％の活性化合物を含有する。
に適した局所、経口及び非経口医薬処方剤に関する。良
性前立腺過形成を含めた５α−レダクターゼ障害の治療
用活性成分として本発明の化合物を含有した組成物は、
例えば錠剤、カプセル、溶液、懸濁液の形で経口投与に
よる又は静脈内注射による全身投与のため慣用的ビヒク
ル中様々な治療剤形で投与することができる。生成物の
１日量は５０〜２０００mgにわたる広い範囲にわたり変
動する。組成物は治療すべき患者に投与量の症状に合わ
せた調整のため活性成分５、１０、２５、５０、１０
０、１５０、２５０及び５００mgを含有した刻み目のあ
る錠剤の形で投与されることが好ましい。治療有効量の
薬物は通常約０．０１〜約５０mg／kg体重／日の投薬レ
ベルで供される。好ましくはその範囲は約０．１〜７mg
／kg体重／日である。これらの投与量は生成物の毒性用
量よりもかなり低い。本発明の生成物を含有したカプセ
ルは本発明の活性化合物をラクトース、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、デンプン、タル
ク又は他のキャリアと混ぜてその混合物をゼラチンカプ
セルにいれることにより製造できる。錠剤は活性成分を
リン酸カルシウム、ラクトース、コーンスターチ又はス
テアリン酸マグネシウムのような慣用的錠剤用成分と混
ぜることにより製造される。液体は合成及び天然ゴム、
例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、メチルセルロ
ースのような適切に香味化された懸濁化又は分散剤中で
形成させる。使用可能な他の分散剤としてはグリセリン
等がある。非経口投与の場合には、無菌懸濁液及び溶液
が望ましい。適切な保存剤を通常含有した等張製剤は静
脈内投与が望まれる場合に用いられる。尋常性座瘡、脂
漏症、女性多毛症の治療の場合、本発明の化合物は局所
投与用に適合化された薬理学上許容されるキャリアと共
に活性化合物を含んだ医薬組成物の処方で投与される。
これらの局所用医薬組成物は皮膚適用に適合化されたク
リーム、軟膏、ゲル又はエアゾール処方の形である。本
発明の化合物を含有するこれらの局所用医薬組成物は約
９５％のビヒクルと共に通常約０．１〜１５％、好まし
くは約５％の活性化合物を含有する。
【００４４】既に一般的に前記された本発明の新規化合
物の製造方法は下記実施例で更に説明されるが、それは
本発明の範囲又は精神に関する制限として解釈されるべ
きではない。実施例１ ４−〔２−（１１−カルボキシウンデシルオキシ）フェ
ノキシ〕酪酸（７）の合成
物の製造方法は下記実施例で更に説明されるが、それは
本発明の範囲又は精神に関する制限として解釈されるべ
きではない。実施例１ ４−〔２−（１１−カルボキシウンデシルオキシ）フェ
ノキシ〕酪酸（７）の合成
【化２１】
【００４５】Ａ．４−（２−ベンジルオキシフェノキ
シ）酪酸エチル（３） 乾燥アセトン（１００ml）中２−ベンジルオキシフェノ
ール（１）（４．０ｇ、２０nM）及び４−ブロモ酪酸エ
チル（２）（５．６ｇ、２８．７mM）の撹拌溶液に無水
炭酸カリウム粉末（６．０ｇ、４４mM）を加え、得られ
た混合液をＴＬＣ分析が出発フェノールのフェニルの不
存在を示すまで窒素下で加熱還流した。濾過及び濃縮さ
れた混合物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、溶離液として１５％酢酸エチル／ヘキサン）により
澄明油状物として生成物（３）３．０ｇを得た。４−ブ
ロモ酪酸エチルが前記実施例でハロエステルに代えられ
た場合には、対応エーテル−エステルが得られる。同様
に前記フェノールが他の置換２−ベンジルオキシフェノ
ールに代えられた場合には、対応２−置換エーテルが得
られる。２−ベンジルオキシフェノールに代わる２−ベ
ンジルオキシ−又は２−ベンジルチオ−チオフェノール
の置換えは対応チオエーテル−エステルを生じる。
シ）酪酸エチル（３） 乾燥アセトン（１００ml）中２−ベンジルオキシフェノ
ール（１）（４．０ｇ、２０nM）及び４−ブロモ酪酸エ
チル（２）（５．６ｇ、２８．７mM）の撹拌溶液に無水
炭酸カリウム粉末（６．０ｇ、４４mM）を加え、得られ
た混合液をＴＬＣ分析が出発フェノールのフェニルの不
存在を示すまで窒素下で加熱還流した。濾過及び濃縮さ
れた混合物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、溶離液として１５％酢酸エチル／ヘキサン）により
澄明油状物として生成物（３）３．０ｇを得た。４−ブ
ロモ酪酸エチルが前記実施例でハロエステルに代えられ
た場合には、対応エーテル−エステルが得られる。同様
に前記フェノールが他の置換２−ベンジルオキシフェノ
ールに代えられた場合には、対応２−置換エーテルが得
られる。２−ベンジルオキシフェノールに代わる２−ベ
ンジルオキシ−又は２−ベンジルチオ−チオフェノール
の置換えは対応チオエーテル−エステルを生じる。
【００４６】Ｂ．４−（２−ヒドロキシフェノキシ）酪
酸エチル（４） （３）（１．５７ｇ、５．０mM）、エタノール（５０m
l）、氷酢酸（７滴）及び１０％パラジウム炭素（０．
７ｇ）を水素取込みが止むまで水素雰囲気下（４０psi
；約２．８kg／cm2)室温で反応させた。濾過混合物の
濃縮により油状物として生成物（４）を得た。
酸エチル（４） （３）（１．５７ｇ、５．０mM）、エタノール（５０m
l）、氷酢酸（７滴）及び１０％パラジウム炭素（０．
７ｇ）を水素取込みが止むまで水素雰囲気下（４０psi
；約２．８kg／cm2)室温で反応させた。濾過混合物の
濃縮により油状物として生成物（４）を得た。
【００４７】Ｃ．４−〔２−（１１−カルボメトキシウ
ンデシルオキシ）フェノキシ〕酪酸エチル（６） （４）（０．２２４ｇ、１．０mM）及び１２−ブロモド
デカン酸メチル（５）（０．３２ｇ、１．１mM）を実施
例（Ａ）によりアセトン中で炭酸カリウムと反応させた
場合、無色油状物として生成物６（０．３ｇ）を得た。
１２−ブロモドデカン酸メチルが前記実施例で他のハロ
エステルに代えられた場合には、対応ジエステルが得ら
れる。
ンデシルオキシ）フェノキシ〕酪酸エチル（６） （４）（０．２２４ｇ、１．０mM）及び１２−ブロモド
デカン酸メチル（５）（０．３２ｇ、１．１mM）を実施
例（Ａ）によりアセトン中で炭酸カリウムと反応させた
場合、無色油状物として生成物６（０．３ｇ）を得た。
１２−ブロモドデカン酸メチルが前記実施例で他のハロ
エステルに代えられた場合には、対応ジエステルが得ら
れる。
【００４８】Ｄ．４−〔２−（１１−カルボキシウンデ
シルオキシ）フェノキシ〕酪酸（７） メタノール（４ml）及び水（３滴）中（６）（０．１０
２ｇ、０．２３mM）の撹拌溶液に２．５Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液（０．５５ml、１．３７mM）を滴下し、得られ
た混合液を更にメタノール（２ml）で清澄化した。ＴＬ
Ｃ分析（氷酢酸４滴含有塩化メチレン１０ml中２％メタ
ノール）がモノ又はジエステルの非残留を示したとき、
メタノールを減圧除去し、残渣を水（１０ml）と共に撹
拌し、溶液を濾過し、２Ｎ塩酸で酸性化した。得られた
沈殿物の濾過しかる後水洗及び乾燥により白色固体物と
して生成物７（８８mg）を得た；Ｍ．Ｐ．９５℃で崩壊
し、すべて１０５℃で融解した〔未補正；Ａ．Ｏ．スペ
ンサーホットステージ（A.O.Spencer Hot Stage)〕 C22H34O6としての計算値：Ｃ ６６．９８； Ｈ ８．
６９ 実測値：Ｃ ６７．３２； Ｈ ８．４５ 化合物（１）〜（７）はすべてそれらの所定分子式と一
致するＮＭＲ及び質量スペクトルデータを有した。
シルオキシ）フェノキシ〕酪酸（７） メタノール（４ml）及び水（３滴）中（６）（０．１０
２ｇ、０．２３mM）の撹拌溶液に２．５Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液（０．５５ml、１．３７mM）を滴下し、得られ
た混合液を更にメタノール（２ml）で清澄化した。ＴＬ
Ｃ分析（氷酢酸４滴含有塩化メチレン１０ml中２％メタ
ノール）がモノ又はジエステルの非残留を示したとき、
メタノールを減圧除去し、残渣を水（１０ml）と共に撹
拌し、溶液を濾過し、２Ｎ塩酸で酸性化した。得られた
沈殿物の濾過しかる後水洗及び乾燥により白色固体物と
して生成物７（８８mg）を得た；Ｍ．Ｐ．９５℃で崩壊
し、すべて１０５℃で融解した〔未補正；Ａ．Ｏ．スペ
ンサーホットステージ（A.O.Spencer Hot Stage)〕 C22H34O6としての計算値：Ｃ ６６．９８； Ｈ ８．
６９ 実測値：Ｃ ６７．３２； Ｈ ８．４５ 化合物（１）〜（７）はすべてそれらの所定分子式と一
致するＮＭＲ及び質量スペクトルデータを有した。
【００４９】４−〔２−（１１−カルボキシウンデシル
オキシ）フェニルスルフィニル〕酪酸（７Ｂ） 対象チオエーテル、例えばエステル又は酸としてフロー
チャートＣにおける化合物７Ａを適切な溶媒（例えばア
セトン／水）中においてメタ過ヨウ素酸ナトリウムで処
理した場合、対応スルホキシドが得られる。同様に、対
象チオエーテルとｍ−クロロ過安息香酸との反応により
対応スルホンを生じる。例えばアセトン（２５mM）中４
−〔２−１１−カルボキシウンデシルオキシ）フェニル
チオ〕酪酸７Ａ（０．４１ｇ、１．０mM）を室温で水中
メタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．７２ｇ、３．３mM）と
反応させた場合、標題スルホキシド７Ｂが得られる。塩
化メチレン中で同出発物質を過剰のｍ−クロロ安息香酸
と反応させた場合には、対応スルホンが得られる。
オキシ）フェニルスルフィニル〕酪酸（７Ｂ） 対象チオエーテル、例えばエステル又は酸としてフロー
チャートＣにおける化合物７Ａを適切な溶媒（例えばア
セトン／水）中においてメタ過ヨウ素酸ナトリウムで処
理した場合、対応スルホキシドが得られる。同様に、対
象チオエーテルとｍ−クロロ過安息香酸との反応により
対応スルホンを生じる。例えばアセトン（２５mM）中４
−〔２−１１−カルボキシウンデシルオキシ）フェニル
チオ〕酪酸７Ａ（０．４１ｇ、１．０mM）を室温で水中
メタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．７２ｇ、３．３mM）と
反応させた場合、標題スルホキシド７Ｂが得られる。塩
化メチレン中で同出発物質を過剰のｍ−クロロ安息香酸
と反応させた場合には、対応スルホンが得られる。
フロントページの続き (72)発明者 リチャード エル．トルマン アメリカ合衆国，07059 ニュージャーシ ィ，ウォーレン，アッパー ウォーレン ウェイ 29
Claims (10)
- 【請求項１】 下記構造の化合物： 【化１】 〔上記式中Ａは１，２−二置換芳香環である；Ｘは各々
独立してＯ，Ｓ，SO又はSO2 である；ＲはＨ C1−C4アルキル フェニル又は置換フェニル ハロ ハロアルキル ヒドロキシ カルボキシ シアノ C1−C4アルコキシ C1−C4アルキルチオ C1−C4アルキルスルフィニル C1−C4アルキルスルホニル ニトロ アミノ C1−C4モノ又はジアルキルアミノである；Ｒ′及びＲ″
は各々独立して Ｈ ハロ C1−C4アルキル又はC1−C4アルコキシ アミノ又はオキソ（式中CH−Ｒ′又はCH−Ｒ″は−Ｃ＝
０になる）である；ｙは１〜６である；ｚは６〜２０で
ある； 【化２】 は各々独立して置換された又は非置換のアルキル基又は
少なくとも１つのアルケン結合を含むアルケニル基を表
すことができる〕並びにその薬学上許容される塩及びエ
ステル。 - 【請求項２】 一方のＸが０である、請求項１記載の化
合物。 - 【請求項３】 ＲがＨ、フェニル、C1−C4アルキル、C1
−C4アルコキシ又はフェニルである、請求項１記載の化
合物。 - 【請求項４】 Ｒ′及びＲ″のうち一方がＨである、請
求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 ｙが３である、請求項１記載の化合物。
- 【請求項６】 ｚが１０〜１６である、請求項１記載の
化合物。 - 【請求項７】 【化３】 の双方がアルキルである、請求項１記載の化合物。
- 【請求項８】 下記構造： 【化４】 〔上記式中一方のＸは０である；ＲはＨ、C1−C4アルキ
ル、フェニル又は置換フェニル、ハロ、ハロアルキル、
ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、
C1−C4アルキルスルフィニル、C1−C4アルキルスルホニ
ル、アミノ、C1−C4モノ又はジアルキルアミノである；
Ｒ′及びＲ″はＨである；ｙは１〜６である；ｚは６〜
２０である〕の請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】 尋常性座瘡、脂漏症、女性多毛症及び良
性前立腺過形成の過アンドロゲン性症状の治療方法であ
って、このような治療の必要な患者に治療上有効量の請
求項１記載の化合物を非経口投与することからなる方
法。 - 【請求項１０】 薬学上許容されるキャリア及び治療上
有効量の請求項１記載の化合物からなる医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73709891A | 1991-07-29 | 1991-07-29 | |
| US737098 | 1991-07-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0656740A true JPH0656740A (ja) | 1994-03-01 |
Family
ID=24962572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4202447A Pending JPH0656740A (ja) | 1991-07-29 | 1992-07-29 | ５α−レダクターゼ阻害剤としての新規なカテコールタイプ非ステロイド系薬物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0525888A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0656740A (ja) |
| CA (1) | CA2074537A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008526904A (ja) * | 2005-01-14 | 2008-07-24 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | ヒドロキシフェノール誘導体、その調製方法、それらを含む医薬組成物、およびその治療的使用 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1578716A1 (en) * | 2002-12-20 | 2005-09-28 | Novo Nordisk A/S | Dicarboxylic acid derivatives as ppar-agonists |
| US7816385B2 (en) | 2002-12-20 | 2010-10-19 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Dimeric dicarboxylic acid derivatives, their preparation and use |
Family Cites Families (2)
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|---|---|---|---|---|
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-
1992
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- 1992-07-23 CA CA002074537A patent/CA2074537A1/en not_active Abandoned
- 1992-07-29 JP JP4202447A patent/JPH0656740A/ja active Pending
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| VYSOKOMOLEKULYARNYE SOEDINENIYA SERIYA A=1970SU * |
| VYSOKOMOLEKULYARNYE SOEDINENIYA SERIYA B.KRAKIE SOOBSHCHENIYA=1971SU * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008526904A (ja) * | 2005-01-14 | 2008-07-24 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | ヒドロキシフェノール誘導体、その調製方法、それらを含む医薬組成物、およびその治療的使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2074537A1 (en) | 1993-01-30 |
| EP0525888A1 (en) | 1993-02-03 |
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