KR100241228B1

KR100241228B1 - 개선된 항안드로겐

Info

Publication number: KR100241228B1
Application number: KR1019940704184A
Authority: KR
Inventors: 라브리 페르낭; 메랑 이브; 엠므. 생 샹카
Original assignee: 라브리 페르낭; 앙도르쉐르슈 인코포레이티드
Priority date: 1993-05-17
Filing date: 1993-05-20
Publication date: 2000-02-01
Also published as: RU94046463A; PL307333A1; FI945458A0; SK139194A3; EP0650495A1; CZ287991B6; HUT69408A; JP2741286B2; DE69329649D1; RU2141966C1; ATE197458T1; EP0650495B1; WO1994026767A1; CZ285893B6; CZ282494A3; TW259791B; CA2136303A1; JPH08510988A; FI945458A

Abstract

17α 위치에 특정 치환체를 가진 안드로겐 핵 유도체가 안드로겐-의존 질병의 치료를 위한 항안드로겐으로서 사용이 개시된다. 몇가지 바람직한 일예에서, 다음 화합물이 피부에 관련된 안드로겐-의존 질병의 치료에서 국부용으로 약리적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 다같이 배합된다:

Description

개선된 항안드로겐

본 발명은 효과적인 길항근 활성을 가지며 반면에 실제로 동근 효과가 없는 항안드로겐 화합물과 같은 성스테로이드 활성의 신규 억제제에 관한 것이다. 보다 구체적으로 말하자면, 본 발명의 바람직한 일예는 안드로겐 리셉터(receptor)를 가지나 이러한 리셉터를 활성화하지 않는 테스토스테론(testosterone) 동족체에 관한 것이다. 몇가지 항안드로겐은 추가로 성스테로이드 또는 그들의 전구체의 생성을 억제할 수 있다.

안드로겐 의존 질병의 치료중에, 안드로겐-유발 효과를 크게 감소시키거나, 가능하다면 제거하는 것이 중요하다. 이러한 목적으로, “항안드로겐”으로서 안드로겐 리셉터로 접근(access)을 차단하며, 따라서 이들 리셉터를 결합하고 활성화하는 것으로부터 안드로겐을 방지하며, 또한 리셉터를 활성화할 수 있는 안드로겐의 농도를 감소시키는 것 모두 바람직하다. 안드로겐의 부존재하에서조차, 점유 안된 안드로겐 리셉터가 생물학적으로 활성일 수 있다는 것이 가능하다. 그러므로, 리셉터를 결합하고 차단하는 항안드로겐이 안드로겐 생성을 억제만하는 치료 보다 양호한 치료 결과를 나타낼 수 있다.

항안드로겐은 안드로겐-의존 질병, 예를들어 질병의 발현 또는 진행이 안드로겐 리셉터 활성에 의해 촉진되는 질병의 진행을 느리게 하거나 또는 중지하는데 중요한 치료 효과를 가질 수 있다.

안드로겐 리셉터 활성을 감소시키는 치료에 사용된 항안드로겐이 안드로겐 리셉터에 대해 양호한 친화성을 가지며 고유 안드로겐 활성이 실제적으로 결핍된다는 사실이 바람직하다. 전자는 안드로겐 리셉터에 결합하며, 따라서 안드로겐에 의해 리셉터에 접근을 차단하는 능력을 뜻한다. 후자는 항안드로겐이 일단 결합되는 리셉터에 대한 효과를 뜻한다. 몇가지 항안드로겐은 그들이 바로 그 안드로겐 리셉터의 활성을 방지하려는 안드로겐 리셉터를 바람직하지 못하게 활성화하는 고유 안드로겐 활성(“동근 활성”)을 가질 수 있다. 바꾸어 말하면, 고유 안드로겐 활성이 있는 항안드로겐은 성공적으로 안드로겐 리셉터에 결합되며, 바람직하게는 천연 안드로겐에 의해 이들 리셉터에 접근을 차단할 수 있으나, 아직 그 자체가 리셉터를 바람하지 못하게 활성화할 수 있다.

풀루타미드와 안안드론과 같은 공지의 비스테로이드 항안드로겐은 바람직하지 못한 안드로겐 활성이 없으나, 스테로이드 항안드로겐(즉, 항안드로겐 활성을 제공하도록 개질되는 스테로이드 핵을 가진 안드로겐 유도체)과 같은 양호한 리셉터 친화성을 가질 수 없다. 그러나, 스테로이드 항안드로겐은 바람직하지 못한 동근 특성을 가지는 듯하다고 믿어진다.

이에 관하여 모출원에서, 그의 국제적인 대응부분이 1991. 1. 24자로 국제 공개번호 WO91/00732로서 공개되었고, 출원인은 17α-위치에 신규 치환체를 가진 스테로이드 핵이 있는 화합물을 비롯한 신규 스테로이드 항안드로겐을 개시하였다. 공개된 모출원은 17α-하롤알킨일 치환체를 포함하였다. 크기가 요도펜틴일에서 요도도데신일 까지의 범위인 여러 가지 17α-요도알킨일 치환체의 실예가 실시예에서 제시되어 있다. 다음에 상세히 논의되는 바와 같이, 항안드로겐 화합물의 전체 효과는 17α-치환체의 크기, 형태 및 동일성(identity)을 조심스럽게 조절함으로서 그리고 특히 그것을 기재되고 본 발명에서 청구된 바와 같이 한정함으로서 크게 증가된다는 것을 현재 발견한 바 있다.

17α-할로알킨일 측쇄를 가진 노르테스토스테론 화합물이 Salmon et al.((1); J Steroid Biochem Vol 33, No 1, pp 25-31 (1889); 및 (2); J. Steroid Biochem Vol 26, No 3, pp 383-91 (1987))에 의해 서로 다른 그리고 비의약적 목적으로 사용되었다.

국제 공보 WO 92/05763에서는 안드로겐 의존 피부 질환의 치료를 위해 16, 16-이치환된 안드로스텐 화합물을 기재하고 있다.

유럽특허공보 제0 435 321호에서는 포유류의 5α-리덕타제(reductase)활성의 억제에 사용하는 17-치환 A-노르-스테로이드-3-카르복실산 유도체를 기재하고 있다.

본 발명의 목적은 안드로겐 리셉터에 대해 양호한 친화성을 가지며, 반면에 실제로 안드로겐 활성이 없는, 개선된 항안드로겐을 제공하는 것이다. 이들 항안드로겐은 다음에 보다 상세히 기술되는 안드로겐-의존 질병의 치료에 유용할 수 있다.

일예에서, 본 발명은 다음 분자식의 항안드로겐 화합물을 제공한다:

상기식에서 점선은 임의의 파이 결합이며;

여기서 R⁴는 -H 또는 CH₃이고; 여기서 R⁶는 -H, CH₃, -CH₂CH₃또는 할로겐이며;

여기서 R¹⁷α는 다음 중에서 선택된다:

A) 적어도 세개의 삽입 원자에 의해 분자식(I)의 D-고리로부터 분리되는 적어도 한개의 탄소 원자를 가지며 네 개 이상의 삽입 원자에 의해 D-고리로부터 분리되는 탄소 원자가 없는 불포화 탄화수소 성분,

B) 적어도 3개의 삽입 원자에 의해 D-고리로부터 분리되는 적어도 한 개의 할로겐 원자를 가지며, 네 개 이상의 삽입 원자에 의해 D-고리로부터 분리된 탄소 원자가 없는, 할로겐화 불포화 탄화수소 성분 및

C) 적어도 세 개의 삽입 원자에 의해 D-고리로부터 분리된 적어도 한 개의 할로겐 원자를 가지며 4개 이상의 삽입 원자에 의해 D-고리로부터 분리된 탄소 원자가 없는 할로알킬 성분.

다른 일예에서 본 발명은 생체내에서 전술한 것으로 전환되는 전구약물(prodrug)을 제공한다.

다른 일예에서 본 발명은 다음 분자식의 항안드로겐 화합물을 제공한다:

상기식에서 점선은 임의의 파이 결합이며;

여기서 R⁴는 -H 또는 CH₃이며;

여기서 R⁶는 -H, CH₃, -CH₂CH₃또는 할로겐이며; 여기서 R¹⁷α가 R⁴와 R⁶가 모두 수소일 때이라는 조건하에 다음 중에서 선택된다:

A) 적어도 세 개의 삽입 원자에 의해 분자식(I)의 D-고리로부터 분리되는 적어도 한 개의 탄소 원자를 가지며 네 개 이상의 삽입 원자에 의해 D-고리로부터 분리되는 탄소 원자가 없는 불포화 탄화수소 성분,

B) 적어도 3개의 삽입 원자에 의해 D-고리로부터 분리되는 적어도 한 개의 할로겐 원자를 가지며, 네 개 이상의 삽입 원자에 의해 D-고리로부터 분리된 탄소 원자가 없는 할로겐화 불포화 탄화수소 성분 및

다른 일예에서, R¹⁷α는 R⁴와 R⁶의 동일성에 관계 없이이 아니다.

다른 일예에서, 본 발명은 약리적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 다같이 본 발명의 항안드로겐을 함유한 국부 또는 전신용 약제 조성물을 제공한다.

다른 일예에서, 신규의 항안드로겐, 또는 그들을 함유한 약제 조성물이 좌창, 조모증, 피지루, 안드로겐성 원형 탈모증, 조숙 남성 탈모증 등과 같은 안드로겐-의존 피부 관련 질병의 치료 또는 예방에 사용된다.

다른 일예에서, 그들은 전립선암 또는 양성 전립선 과형성(hyperplasia)과 같은 안드로겐-의존 전신 질병의 치료 또는 예방에 사용된다.

달리 특정되는 것을 제외하고, 본 발명의 항안드로겐의 스테로이드 핵에 치환체는 α 또는 β 입체화학을 가질 수 있다. 분자 구조에서 점선으로 정의된 임의의 파이 결합은 그 구조에서 나타난 다른 임의의 결합에 독립적이며, 그 존재는 원잣가(valence)가 상호의 존성을 필요로하지 않는다면, 다른 것의 존재 또는 부존재에 의존하지 않는다. 본 발명에서 논의된 화합물은 생체내에서 원하는 활성 화합물로 전환되는 전구약물로서 배합될 수 있다. 치환체가 보이지 않는 스테로이드 핵의 원자는 임의로 이러한 치환이 실제적으로 그리고 반대로 안드로겐 리셉터에 대한 화합물의 친화성에 영향이 없으며, 화합물을 실제로 보다 안드로겐성으로 부여하지 않는 한 추가 치환될 수 있다(원잣가 허용에 따라).

본 발명에서 사용된 바와 같이, 화학 성분을 기술할 때, “저급”이란 8 또는 그 이하의 원자를 가진 성분을 의미한다. 예를들어, “저급 알킬”이란 C₁-C₈알킬을 의미한다. 두 개 이상의 원자의 성분은 달리 특정되지 않는다면 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.

항안드로겐 및 그들을 함유한 약제 조성물은 안드로겐 리셉터의 활성에 의해 그의 진행이 촉진되는 안드로겐-의존 질병, 예를들어 전립선암, 양성 전립선 과형성, 좌창, 피지루, 조모증, 안드로겐성 원형 탈모증, 조숙 남성 탈모증 등의 치료에서 본 발명에 따라 사용될 수 있다.

본 발명의 항안드로겐의 17α-치환체는 측쇄 또는 직쇄일 수 있다. 가장 긴 사슬이 4-5개 탄소 원자를 가지는 것이 바람직하며 직쇄 종이 바람직하다. 할로겐화 종이 바람직하듯이, 불포화 종이 또한 바람직하다. 불포화 종이 스테로이드 D-고리에 적어도 위치 α, β에서 불포화되는 것이 바람직하다. 요도-치환 17α 종(예를들어 아래에 논의된 EM 250)이 또한 바람직하다.

할로겐화 종은 한 개 이상의 위치가 할로겐화될 수 있다. 유사하게도, 불포화 종은 복수 위치에서, 예를들어 -C=C-CH=CH₂에서 불포화 될 수 있다. 스테로이드 A-고리의 4 위치에서 임의의 이중 결합이 존재하는 것이 바람직하다. 바람직한 R¹⁷α 치환체는 부틴일, 부텐일, 펜틴일, 펜텐일, 할로부틴일, 할로부텐일, 할로펜틴일, 할로펜텐일, 할로부틸 및 할로펜틸을 포함하나 이에 국한하지 않는다. 다른 바람직한 종은 CH₂CH₂CH=CHX 및을 포함하나 이에 국한하지 않으며 여기서 R¹⁰⁰은 H, F, Cl, Br 및 I중에서 선택되며, n은 2 또는 3이며, 점선은 임의의 파이 결합이다. 할로부틴일과 할로부텐일이 특히 바람직하다.

EM-250은 그것이 국부로 사용될 때 실제적인 항안드로겐 효과에도 불구하고 전신적으로 항안드로겐 효과를 가지고 있지 못하다고 믿어지므로 국부용으로 특히 바람직한 항안드로겐이다. 따라서 EM-250의 국부 사용중에 발생될 수 있는 불의의 경피 침투가 바람직하지 못한 전신 효과를 야기시킨다고 예상되지 않는다.

다른 일예에서 본 발명은 생체내에서 다음 식의 화합물로 전환되는 전구약물을 제공한다:

상기식에서 점선은 임의의 파이 결합이며;

여기서 R⁴는 -H 또는 CH₃이며;

여기서 R⁶는 -H, -CH₃, -CH₂CH₃또는 할로겐이며;

여기서 R¹⁷α는 다음 중에서 선택된다:

예를들어 가수분해, 효소 촉매 작용, 등에 의해 생체내에서 활성 화합물로 전환될 수 있는, 화합물의 전구약물 형태를 얻는 활성 화합물의 -OH 또는 케토기와 같은 화학 성분으로 많은 공지의 변형이 존재한다. 본 발명에 따라 바람직한 전구약물 형태는 생체내에서 3-케토로 전환되는 스테로이드 핵의 3 위치에서 치환체를 가진다. 바람직한 전구약물 형태의 바람직한 3-치환체 가운데 다음식으로 구성된 치환되거나 치환되지 않은 성분으로부터 선택된다:

다음에 상세히 설명되는 바와 같이, 3-위치에서 이들 치환체를 위치시키는 것은 스테로이드 이중 결합이 시프트되게 하며, 다음 식의 바람직한 전구약물을 얻을 수 있다:

사용중에, 3-위치는 =0으로 다시 전환되며 이중 결합 시프트가 또한 반대로 되어, 바람직한 활성 항안드로겐을 얻는다.

바람직한 활성 화합물, 및 그의 바람직한 전구약물 변형에 대한 몇가지 비제한적인 실시예가 바람직한 합성 기술과 다같이 다음에 논의되어 있다.

17α - (4 ´- 클로로부틴일) - 17β- 히드록시 - 4-안드로스텐-3-온(EM 248)의 합성

[반응식 1에 기재된 합성]

[티오케탈 2]

빙초산(2.5 1)내 테스토스테론 1(288.43g, 1.0mol)(독일의 Schering A.G.사제)의 용액에, 에탄디티올(85ml)과 보론 트리플루오라이드 에테르에이트(800ml)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1h 동안 교반하였고 얼음(2kg) 위에 부었다. 수성상으로부터, 백색 고체를 분리하고, 여과에 의해 수집한다음, 물(2×2L)로서 세척하고 공기 건조하였다. 메탄올로부터 결정화는 순수한 티오케탈 2를 제공하였다. 수율: 328.28g(90%),¹H NMR δ (CDCl₃, 300MHz, TMS): 0.74(s, 3H, 18CH₃), 1.03(s, 3H, 19CH₃), 3.14-3.42(m, 4H, SCH₂), 3.60(t, 1H, J 8.4 Hz, 17αH), 5.47(s, 1H, C-4H).

[케톤 3]

방법 A: 건조 디클로로메탄(1.5 L)내 티오케탈 2(182.3g, 0.5mol)의 용액을 기계적 교반과 함께, 피리디늄 클로로크로메이트(150g, 0.7mol), 분자체 3A(200g) 및 나트륨 아세테이트(25g)의 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 16h 동안 교반한다음 디에틸 에테르(2L)로서 희석하고 유리 깔때기에서 실리카 겔을 통해 여과시켰다. 여과액을 진공 농축하고 얻어진 고체를 메탄올에서 결정화하여 순수한 케톤 3을 제공하였다. 수율: 158.7g(87%),¹H NMR δ (CDCl₃, 300MHz, TMS): 0.86(s, 3H, 18CH₃), 1.02(s, 3H, 19CH₃), 3.12-3.42(m, 4H, SCH₂), 5.49(s, 1H, C-4H).

방법 B: 티오케탈 2(182.3g, 0.5mol)를 건조 디클로로메탄(1.5L)내 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(NMO)(87.9g, 0.75mol)의 용액에 용해시켰다. 분말 분자체 4A 200g을 첨가하였다. 촉매 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(TOAP)(6g, 3.5%mol)를 5분 마다 1g 부분으로 첨가하였다. 1시간 후에, 출발물질이 소모되었다. 고체 물질을 실리카 겔의 쇼트 패드에서 여과에 의해 제거하였고 여과액을 묽은 염산(1N)으로 세척함으로서 4-메틸모르폴린을 제거하였다. MgSO₄로서 건조시킨 후 용매를 진공하에 제거하였다. 고체를 최소량(500ml)의 에틸 아세테이트/카본 테트라클로라이드 혼합물(4/6)에 용해시켰다.이 용액을 실리카 겔 패드에 붓고 동일한 용매 혼합물로서 용출하였다. 용매의 증발과 건조는 케논 3(137g, 75% 수율)을 제공하였다.

[테트라히드로피란일 에테스 4]

5L 둥근 밑면 플라스크에서 아르곤 분위기하에 -30℃에 무수 THF 1L내 메틸리튬 용액(에테르에서 MeLi 1.4M의 500ml, 0.7mol)에 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 냉각조를 제거하고 용액을 상온에서 4시간 방치하였다. 용액을 다시 -30℃에 냉각하고 무수 THF 2.5L내 케톤 3(75g, 0.2mol)의 용액을 적가하였다. 이 첨가를 완료한 후, 냉각조를 제거하고 혼합물을 상온에서 16h 동안 방치하였다. 이 혼합물에, 염수 100ml를 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트로서 희석하였고, 염수로 세척한다음 무수 MgSO₄로서 건조시켰다. 용매를 증발시켰고 짧은 시간 후에 결정화가 일어났다. 헥산을 첨가하여 침전을 완료하였다. 고체를 여과시키고 헥산으로서 세척하였다. 화합물 4를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 95.8g(90%),¹H NMR δ (CDCl₃, 300MHz, TMS): 0.82(s, 3H, 18CH₃), 1.01(s, 3H, 19CH₃), 2.52(t, 2H, j 6.8Hz, CCCH₂), 3.15-3.44(m, 4H, SCH₂), 3.50-3.56(m, 2H, CH₂OTHP), 3.75-3.90(m, 2H, 피란 OCH₂), 4.66(s, 1H, OCHO), 5.47(s, 1H, C-4H).

[알코올 5]

96% 메탄올(2.5L)내 화합물 4(100g, 0.19mol) 및 메틸요다이드(250ml, 3.8mol)의 혼합물을 환류하에 16h 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하였고 원 혼합물을 에틸 아세테이트(2.5L)로서 희석하였다. 유기상을 3% NaOH (3 × 750ml)로서 세척하였고 MgSO₄에서 건조시켰다. 용매의 증발 후에, 고체를 디에틸 에테르로 세척하였고, 유리 깔때기에서 여과시키고 다시 디에틸 에테르로서 세척하였다. 이 화합물 5를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용할 수 있었다; 45.5g(66% 수율); 샘플을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물에서 재결정화하여 제공하였다: mp: 179-181℃;¹H NMR δ (CDCl₃, 300MHz, TMS): 0.85(s, 3H, 18CH₃), 1.17(s, 3H, 19CH₃), 2.45(t, 2H, J=6.0Hz, CCCH₂), 3.70(t, 2H, J=6.1Hz, CH₂OH), 5.71(s, 1H, C-4H).

[17α-(4´-클로로부틴일)-17β-히드록시-4-안드로스텐-3-온(EM 248)]

알코올 5(15g, 0.04mol), 트리페닐포스핀(21g, 0.08mol) 및 카본 테트라클로라이드(9.3g, 0.06mol)의 혼합물을 환류하에 무수 디클로로메탄 1L에서 10h 동안 가열하였다. 용매의 증발 후에, 원혼합물을 실리카 겔에 흡착시키고 디에틸 에테르:헥산(70:30)으로서 이 겔(플래쉬)에서 크로마토그래피하였다. 화합물을 디에틸 에테르에서 결정화함으로서 추가 정제하였다. 수율 85%; mp: 120-121℃;¹H NMR δ (CDCl₃, 300MHz, TMS): 0.87(s, 3H, 18CH₃), 1.19(s, 3H, 19CH₃), 2.69(t, 2H, J=7.0Hz, CCCH₂), 3.58(t, 2H, J=7.0Hz, CH₂Cl), 5.72(s, 1H, C-4H); HRMS: C₂₃H₃₁O₂Cl에 대한 계산치: 374.2013; 실측치: 374.20153: 분석 계산치: C, 73.68; H, 8.33; Cl, 9.46, 실측치; C, 73,65; H, 8.45; Cl, 9.58.

[반응식 1]

[실시예 2]

[17α-(4´-요도부틴일)-17β-히드록시-4-안드로스텐-3-온(EM 250)의 합성]

[합성 A]

건조 디클로로메탄(500ml)내 트리페닐포스핀(7,87g, 30mmol) 및 요드(7.61g, 30mmol)의 혼합물에서 상온에서 이미다졸(2.04g, 30mmol)을 첨가하였다. 짧은 시간 후에, 고체가 침전하였다. 그후, 알코올 5(7.13g, 20mmol)를 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반한 후, 용액을 에테르(100ml)로서 희석한다음 형성된 고체를 유리 깔때기에서 여과시켰다. 여과액을 증발시키고 잔사를 용출액으로서 디에틸 에테르와 헥산의 혼합물(70/30)로서 실리카 겔(플래쉬)에서 크로마토그래피하였다. 화합물(EM 250)을 디에틸 에테르에서 결정화에 의해 추가 정제하였다: 6.34g, 68% 수율; mp: 124.5-125.5℃;^IRH ν cm^-1(KBr) 1611, 1653, 2873, 2948, 3380 및 3510;¹H NMR δ (CDCl₃, 300MHz, TMS): 0.86(s, 3H, 18CH₃), 1.17(s, 3H, 19CH₃), 2.80(t, 2H, J=7.1Hz, CCCH), 3.21(t, 2H, J=7.1Hz, CH₂), 5.71(s, 1H, C-4H);¹³C NMR δ (CDCl₃, 75MHz, TMS); 2.5, 12.7, 20.8, 23.2, 23.9, 31.5, 32.7, 33.9, 35.7, 36.3, 38.6, 38.9, 46.8, 49.8, 53.5, 65.8, 79.8, 84.8, 85.7, 123.9, 171.2, 199.5; 질량 스펙트럼 m/e: 467(M⁺), 426, 369, 339, 321, 245, 149, 123, 105, 79(100): HRMS: C₂₃H₃₁O₂I에 대한 계산치: 466.1369; 실측치; 466.1382; 분석 계산치: C, 59.23; H, 6.70; I, 27.21. 실측치: C, 59.22; H, 6.55; I, 27.05.

[반응식 2]

[합성 B]

[3-메톡시안드로스타-3,5-디엔-17-온(6)]

THF(100ml)내 4-안드로스텐-3,17-디온(15g, 52mmol)(미국 위스콘신 밀워키의 Aldrich Chemical Company사제)을 (MeO)₃CH(17g, 15mmol) 및 p-TSA H₂O(450mg, 2.37mmol)로서 처리하였다. 혼합물을 2.5h 동안 교반하였고 Et₃N(2.1ml, 15.6mmol) 및 그후 H₂O(4ml)로서 처리하였다. 용매의 제거는 젖은 황색 케이크를 제공하였고 H₂O(100ml)와 함께 10분간 교반한다음 여과하였다. 고체를 물(4회)로서 세척하고 고진공하에 80℃에서 12h 동안 건조시켜 생성물을 제공하였다(15.6g, 100%).¹H NMR δ (CDCl₃, 300MHz, TMS): 0.93(s, 3H, 18-CH₃), 0.99(s, 3H, 19CH₃), 3.75(s, 3H, OCH₃), 5.13(s, 1H, C₄-H), 5.25(bs, 1H, C₆-H);¹³C-NMR δ (CDCl₃, 75MHz, TMS); 220.83, 155.36, 140.92, 117.31, 98.35, 54.20, 51.89, 48.38, 47.58, 35.78, 35.23, 33.68, 31.46, 31.41, 30.66, 25.18, 21.76, 20.44, 18.89, 13.61.

[17β-히드록시-17α-(4´-히드록시-부틴일)-4-안드로스텐-3-온(7)]

n-부틸리튬(7.9ml, 19.78mmol)을 -40℃에서 THF(30ml)내 디이소프로필아민(0.14ml, 19.98mmol의 5%) 및 3-부틴-1-올(1.5ml, 19.98mmo l)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였고 그후 클로로트리메틸실란(2.5ml, 19.89mmol)을 첨가하고 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다(반응의 완료를 NMR에 의해 검사하였다). n-BuLi(7.9ml, 19.78mmol)를 적가하였다. 1시간 후에, THF(35ml)내 스테로이드 6(2g, 6.6mmol)을 첨가하였고 혼합물을 -40℃에서 90분간 교반하였다(TLC는 출발물질을 나타내지 않았다). 물(30ml) 및 진한 HCl(3ml)을 혼합물에 첨가하였고 함유물을 1시간 동안 환류하였다(가수분해를 TLC에 의해 검측하였다). THF를 제거하였고 수용액을 CH₂Cl₂(5 × 40ml)로서 추출하였다. 유기층을 연속적으로 포화 NaHCO₃와 염수로 세척하였다. 건조 및 용매의 제거(물 아스피레이터와 그후 고진공하에)는 원 생성물(2.4g)을 제공하였고 n-헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로서 재결정화하여(함유물을 여과전에 냉각실에서 24h 동안 유지하였다) 순수한 생성물(2.01g, 85%)을 제공하였다;¹H-NMR δ (CDCl₃, 300MHz, TMS): 0.84(s, 3H, 18-CH₃), 1.16(s, 3H, 19-CH₃), 3.14(bs, 1H, OH), 3.30(s, 1H, OH); 3.68(t, 2H, J=5.87Hz, CH₂OH), 5.71(s, 1H, C₄-H);¹³C NMR δ (CDCl₃, 75MHz, TMS); 199.58, 171.42, 123.48, 85.71, 82.69, 79.27, 60.75, 53.17, 49.59, 46.35, 38.64, 38.38, 35.96, 35.36, 33.62, 32.54, 32.39, 31.22, 22.87, 22.78, 20.47, 17.13, 12.58.

[17β-히드록시-17α-(4´-토실록시-부틴일)-4-안드로스텐-3-온(8)]

교반기와 온도계가 설치된 100ml 삼목 플라스크에 17α-히드록시-17β-(4-히드록시-1-부틴일)-안드로스트-4-엔-3-온(4.0g, 11.22mmol) 및 피리딘(10.65g, 134.64mmol)을 넣었다. 플라스크를 0℃로 냉각하였다. 이 온도에서, p-톨루엔술포닐 클로라이드(2.35g, 12.34mmol)를 20-30분 기간에 걸쳐, 또는 온도가 어느 때에도 20℃를 초과하지 않는 속도에서 부분 첨가하였다. 그후 혼합물을 상온에서 12h 동안 교반하고, 그후 혼합물을 얼음 물 70ml에서 염산 30ml로서 희석하였다. 수용액을 메틸렌 클로라이드(3 × 100ml)로서 추출하였다. 결합된 유기상을 염수로서 세척하고 건조시켰다. 물 아스피레이터하에 40℃에서 용매의 제거는 고체를 제공하였고 고진공하에서 3h 동안 추가로 건조시켜 생성물(4.84g, 93%)을 얻었다;¹H-NMR 스펙트럼의 분석은 토실레이드(75%)와 클로라이드(25%)의 혼합물을 나타냈다.¹H NMR δ (CDCl₃, 300MHz, TMS): 0.84(s, 3H, 75%, 18-CH₃), 0.85(s, 3H, 25%, 18-CH₃), 1.16(s, 6H, 2CH₃), 2.41(s, 3H, ArCH₃), 2.57(t, 2H, J=6.8, 6.8Hz, 75% CH₂), 2.7(t, 2H, J=6.7, 6.8Hz, 25% CH₂), 3.55(t, 2H, J=6.7, 6.7Hz, 25% CH₂), 4.06(t, 2H, J=6.8, 6.8Hz, 75%, CH₂), 5.70(s, 1H, C₄H), 7.31(d, 2H, J=8.2Hz, ArH_2´H_6´), 7.75(d, 2H, J=8.3Hz, ArH_3´H_5´);¹³C-NMR δ (CDCl₃, 300MHz, TMS): 199.6, 171.4, 145.0, 133.0, 129.9, 127.8, 123.8, 86.1, 80.3, 79.6, 67.8, 53.5, 53.2, 49.8, 46.7, 42.1(C_4´Cl) 38.8, 38.6, 36.2, 35.7, 35.6, 33.9, 32.8, 32.5, 31.5, 31.4, 23.0, 21.7(ArCH₃), 20.7, 19.9, 17.4, 12.8.

[17β-히드록시-17α-(4´-요도-1-부틴일)-4-안드로스텐-3-온(EM 250)]

2-부탄온(12ml)내 상기의 혼합물(2.2g, 4.45mmol) 및 NaI(1.33g, 4.45mmol)를 12h 동안 (100℃에서) 환류하였다(1h 후에, TLC는 요다이드로 토실레이트의 완전한 전환을 나타냈으나, 클로라이드의 요다이드로 전환은 12h(NMR)가 필요하였다). 용매의 제거는 잔사를 제공하였고 물(50ml)에 용해되어 메틸렌 클로라이드(3 × 80ml)로서 추출하였다. 결합된 유기상을 1% 나트륨 바이술파이트 수용액(80ml) 이어서 염수로서 세척하고 건조시켰다. 감압하에 40℃에서 용매의 제거는 원 생성물을 제공하였고 헥산/아세톤; (4/1)을 이용한 컬럼에 의해 정제하여 순수한 생성물(1.97g, 95%)을 제공하였다. 헥산과 아세톤의 혼합물로서 재결정화는 합성 A의 화합물에 동일한 HPLC 순수 생성물을 제공하였다; mp 124.5-125.5℃.

[반응식 3]

[실시예 3]

실시예 1 및 2와 유사한 방법으로, 표 1에 기재된 다음 화합물을 테트라히드로피란일록시-알킨과 알킬화제로서 서로 다른 카본 테트라할라이드를 사용하여 제조한다.

[표 1]

[실시예 4]

[17β-히드록시-17α-(4´-요도부탄-1´(E)-엔일)-4-안드로스텐-3-온(EM 816)의 합성]

건조 테트라히드로푸란내 세토 엔올 6(300mg, 1mmol) 및 클로로메틸 페닐 술폰(191mg, 1mmol)을 아르곤하에 상온에서 1M 칼륨 t-부톡시드(1.3ml)로서 처리한다. 출발물질을 t.l.c.에 의해 제시된 바와 같이 소모될 때, 물을 첨가하고 에테르로서 추출하여 에폭시 술폰 9를 제공한다.

아르곤하에 건조 테트라히드로푸란내 원 에폭시 술폰 9(360mg, 0.8mmol)를 칼륨 t-부톡시드(890mg, 8mmol)와 물(43mg, 2.4mmol)로서 상온에서 2h 동안 처리한다. 에테르로서 추출은 원 히드록시 알데히드 10을 제공하며 트리에틸아민(10ml), 무수 초산(150μl) 및 4-(디메틸아미노)-피리딘(10mg)에 용해시킨다. 아르곤하에 수일후, 메탄올을 첨가하고 혼합물을 30분간 교반한다음 진공 농축한다. 아세톡시 알데히드 11를 에테르로서 추출하고 용출액으로소 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 이용하여 “플래쉬” 실리카-겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.

테트라히드로푸란내 아세톡시 알데히드 11(188mg, 0.5mmol)을 질소하에 동일 용매내 3-브로모-(테트라히드로-2´H-피란-2´일)옥시 프로판, 트리페닐포스핀, 리튬 브로마이드 및 n-부틸 리튬으로부터 저온에서 현장 제조된 일리드의 LiBr 착물에 첨가한다. 수시간 후에, 페닐 리튬(0.5ml) 이어서 t-부틸 알코올을 첨가하고 용액을 완료시까지 가열한다. 물을 첨가하고 첨가물 12를 에테르로서 추출하고 용출액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 이용하여 “플래쉬” 실리카-겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.

t-부틸 알코올내 칼륨 t-부톡시드(110mg, 1mmol)를 아르곤하에 0℃에서 건조 테트라히드로푸란(5ml)내 첨가물 12(350mg, 0.7mmol)의 용액에 첨가하다. 40분간 교반한 후, 용액을 얼음-물에 붓고 에틸 아세테이트로서 추출한다. 잔사를 메탄올(10ml)에 용해시키고 진한 HCl 몇 방울을 첨가하다. 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열하고, 진공 농축한다음 에틸 아세테이트로서 추출한다. 세토디올 13을 용출액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용한 “플래쉬” 실리카-겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.

건조 디클로로메탄(10ml)내 트리페닐포스핀(196mg, 0.75mmol) 및 요드(190mg, 0.75mmol)의 혼합물에 상온에서 이미다졸(51mg, 0.75mmol)을 첨가한다. 짧은 시간후에, 고체가 침전된다. 그후, 세토디올 13(234mg, 0.5mmol)을 상온에서 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반한 다음 에테르로서 희석한다. 이와 같이 형성된 고체를 여과한다. 여과액을 증발시키고 잔사를 용출액으로서 에테르와 헥산의 혼합물로서 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 요다이드 EM 816을 제공한다.

[반응식 4]

[실시예 5]

실시예 4와 유사한 방식으로, 표 2에 기재된 다음 화합물을 요드 대신에 서로 다른 브로모-(테트라히드로-2´H-피란-2´일)옥시-알칸 또는 서로 다른 카본 테트라할라이드를 사용하여 제조한다.

[표 2]

[실시예 6]

17α-(4´-브로모부탄-1´(Z)-엔일)-17β-히드록시-4-안드로스텐-3-온의 합성이 합성은 반응식 5에 기재되어 있다.

[히드록시 케탈 14]

Dean-Stark를 구비한 장치에서 촉매량의 p-톨루엔술폰산(1g)의 존재하에 환류에서 16h 동안 톨루엔(1L)내 디에틸렌 글리콜(100ml)에 의해 테스토스테론(50g, 0.17mol)을 처리한다. 냉각 및 에테르의 첨가 후에, 유기상을 포화 나트륨 바이카보네이트와 물로서 세척하고, 건조시킨다음 증발시켜 히드록시 케탈 14를 제공한다.

[세토케탈 15]

건조 메틸렌 클로라이드(1L)내 히드록시 케탈 14(40g, 0.12mol)에 피리디늄 디크로메이트(90g, 0.24mol)를 첨가하고 혼합물을 상온에서 밤새 교반한다음 용출액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 1% 트리에틸아민 예비처리된 실리카 겔에서 여과시킨다.

[부틴일-첨가물 16]

아르곤의 분위기하에 불꽃 건조된 플라스크에서 (테트라히드로-2´H-피란-2´일)옥시-부틴(77g, 0.5mol) 및 무수 테트라히드로푸란(1L)을 첨가한다. 요액을 -78℃로 냉각하고 2.5N n-BuLi(200ml)를 첨가하고 용액을 이 온도에서 2시간 동안 교반한다. 그후 테트라히드로푸란(1L)내 세토케탈 15(33g, 0.1mol)를 첨가하다. 2시간후에, 물을 첨가하고 혼합물을 상온으로 가열한다. 용액을 진공 농축하고 에테르로서 추출한다. 유기상을 물로서 세척하고, 건조시킨다음 증발시킨다. 잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용한 실리카 겔에서 정제한다.

[Z-부틴일-첨가물 17]

건조 아세톤 500ml와 건조 피리딘 120ml에 용해된 부틴일-첨가물 16(43.7g, 0.09mol)에 칼슘 카보네이트(3g)위 납중독된 5% 팔라듐(Lindlar 촉매,미국 위스콘신 밀워키의 Aldrich Chemical Company제)을 첨가한다. 수소로서 3회 퍼지후에, 혼합물을 대기압에서 수소하에 적어도 15분간 교반한다음 셀라이트에서 여과한다. 고체를 메탄올과 메틸렌 클로라이드의 혼합물로서 세척하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용한 “플래쉬” 실리카 겔에서 크로마토그래피한다.

[17α-(4´-브로모부탄-1´(Z)-엔일)-17β-히드록시-4-안드로스텐-3-온(18)]

A.Wagner et al.(Tetrahedron Lettres 30, 557-558, 1989)에 의해 기재된 방법을 이용하여 테트라히드로피란일록시기를 브로마이드로 전환한다. 따라서 CBr₄(31.5g, 0.095mol)를 아르곤하에 상온에서 무수 메틸렌 클로라이드(300ml)내 Z-부텐일-첨가물 17(25.2g, 0.06mol)의 용액에 첨가한다. 10분간 교반한 후, 용액을 0℃로 냉각하고 트리페닐 포스핀(44.5g, 0.17mol)을 첨가한다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고 실리카 겔을 통해 여과시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 메탄올과 물의 혼합물(9:1)(500ml)에 용해시키고 몇 방울의 HCl을 첨가한다. 혼합물을 수분간 가열하고, 냉각하며; 증발시킨다음 에틸 아세테이트로서 추출한다. 유기상을 나트륨 바이카보네이트의 포화 용액으로서 그리고 물로서 세척하고, 건조시킨다음 증발 건조시킨다. 잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용한 “플래쉬” 실리카 겔에서 크로마토그래피한다.

[반응식 5]

[실시예 7]

[17α-(4´-요도부탄-1´(Z)-엔일)-17β-히드록시-4-안드로스텐-3-온(19)의 합성]

2-부탄온(12ml)내 상기 화합물 18(2.1g, 5mmol) 및 NaI(1.5g, 5mmol)를 12h 동안 환류시킨다. 용매의 제거는 잔사를 제공하며 이것을 물(50ml)에 용해시키고 메틸렌 클로라이드(3 × 80ml)로서 추출한다. 결합된 유기상을 나트륨 바이술파이트(80ml) 1% 수용액 이어서 염수로서 세척하고 건조시킨다. 감압하에 40℃에서 용매의 제거는 원 생성물을 제공하며 이것을 용출액으로서 헥산과 아세톤의 혼합물을 사용한 컬럼에 의해 정제하여 순수한 생성물(4.75mmol, 95%)을 제공한다.

[실시예 8]

실시예 6과 7에 유사한 방식으로, 표 3에 기재된 다음 화합물을 시약으로서 서로 다른 (테트라히드-2´H-피란-2´일)옥시-알킨 또는 서로 다른 카본 테트라할라이드를 사용하여 제조한다.

[표 3]

[실시예 9]

[17α-(5´-클로로펜틴일)-17β-히드록시-6α-메틸-4-안드로스텐-3-온(EM 339)의 합성]

이 합성은 반응식 6에 기재되어 있다.

[에폭시드 20]

이소프로판올(500ml)내 세탈 14(40g, 0.21mol)에 물(250ml)내 모노퍼옥시프탈산, 마그네슘염(MMPP)(89.6g, 0.18mol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열한다음 증발시키고 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로서 추출하고 유기상을 물로서 세척한다음, 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 헥산(4:6)의 혼합물로서 “플래쉬” 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 β-이성체(20g)와 α-이성체(17g)를 제공하였다.

[세토알코올 21]

메틸마그네슘 클로라이드(20ml, THF에서 6M)에 아르곤하에서 무수 에테르(250ml)내 에폭시드 20(7.0g, 0.02mol)의 α-이성체를 적가하였다. 혼합물을 환류하에서 1시간 동안 가열하고 상온에서 3시간 동안 교반하였고 암모늄 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로서 추출하였다. 유기상을 물로서 세척하고, 건조시킨다음 증발 건조시켰다.

건조 메틸렌 클로라이드(400ml)에 용해된 잔사에 셀라이트(18g)와 피리디늄 디크로메이트(18g)를 첨가하였고 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르에 부었고 셀라이트의 층에 의해 피복된 플로리실을 통해 여과시켰다. 용매의 증발은 원 세토알코올 21을 제공하였고 에틸 아세테이트와 헥산(4:6)의 혼합물로서 “플래쉬” 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

[첨가물 22]

1L 둥근 밑면 플라스크에서 2-(4-펜틴일록시)테트라히드로-2H-피란(13.8g, 0.083mol)을 -60℃에서, 아르곤 분위기하에 무수 THF 200ml내 메틸리튬 용액(에테르에서 MeLi 1.4M 59ml, 0.08mol)에 적가하였다. 이 첨가를 완료한 후, 냉각조를 제거하고 용액을 5시간 동안 방치하였다. 용액을 다시 -60℃에서 냉각하고 무수 THF 150ml내 세토알코올 21(6g, 0.017mol)의 용액을 적가하였다. 이 첨가를 완료한 후, 냉각조를 제거하고 혼합물을 상온에서 16h 동안 방치하였다. 이 혼합물에, 염수 20ml를 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트로서 희석하였고, 염수로서 세척하고 무수 MgSO₄로서 건조시켰다. 용매를 증발시켰고 잔사를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물(0:10 내지 4:6)로서 “플래쉬” 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 첨가물 22(7.5g, 0.014mol)을 제공하였다.

[세토트리올 23]

첨가물 22(6.2g, 12mmol)을 초산, 아세톤, THF 및 물의 혼합물(4:2:2:1)에 용해시켰고 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 그후 혼합물을 부피의 반에서 농축하였고, 냉각한다음 에틸 아세테이트로서 추출하였다. 유기상을 염수로서 세척하고, 건조시킨다음 증발시켰다. 벤젠과 헥산의 혼합물로서 잔사의 재결정화는 순수한 세토트리올 23(3.1g, 7.7mmol)을 제공하였다.

[엔온디올 24]

메탄올(150ml)에 용해되 세토트리올 23(1.0g, 2.8mmol)에 0.1M NaOH(10ml)를 첨가하고 용액을 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 묽은 염산으로 중화한후, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로서 추출하였다. 유기상을 물로서 세척하고, 건조시킨다음 증발 건조시켰다. 잔사를 용출액으로서 아세톤과 헥산의 혼합물(0:20 내지 2:8)을 사용한 “플래쉬” 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 엔온디올 24(784mg, 2.0mmol)을 제공하였다: m.p. 153-154℃.

[17α-(5´-클로로펜틴일)-17β-히드록시-6α-메틸-4-안드로스텐-3-온(EM 339):]

엔온디올 24(102mg, 0.27mmol), 트리페닐포스핀(131mg, 0.5mmol) 및 카본 테트라클로라이드(40mg, 0.26mmol)의 혼합물을 환류하에서 무수 디클로로메탄 20ml에서 10h 동안 가열하였다. 용매의 증발 후에, 원 혼합물을 “플래쉬” 실리카 겔에 흡착시키고 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물(0:10 내지 3:7)로서 용출하여 EM 339(66mg, 0.16mmol)를 제공하였다; m.p. 56-58℃; IR υ cm^-1(KBr) 1606.4, 1663.1, 2871.9, 2947.6 및 3414.4;¹H NMR δ (CDCl₃, 300MHz, TMS): 0.88(s, 3H, 18-CH₃), 1.07(d, 3H, J=6.43Hz, 6-CH₃), 1.19(s, 3H, 19-CH₃), 2.42(t, 2H, J=6.85Hz, CCCH₂), 3.63(t, 2H, J=6.37Hz, CH₂Cl), 5.79(s, 1H, C-4H);¹³C NMR δ (CDCl₃, 75MHz, TMS): 12.8, 16.3, 18.4, 20.9, 23.0, 31.4, 32.7, 33.7, 33.8, 36.0, 36.1, 39.0, 39.2, 40.6, 43.6, 46.8, 49.9, 53.8, 77.2, 79.8, 84.4, 121.3, 174.2 및 199.8; 질량 스펙트럼 m/e: 402(M⁺), 369, 259, 137, 105, 91(100), 79, 67, 55.

[반응식 6]

[실시예 10]

[17α-(5´-요도펜틴일)-17β-히드록시-6α-메틸-4-안드로스텐-3-온(EM 371)의 합성]

[17α-(5´-브로모펜틴일)-17β-히드록시-6α-메틸-4-안드로스텐-3-온(EM 304)]

이 화합물을 카본 테트라클로라이드 대신에 카본 테트라브로마이드를 사용하여 실시예 9와 유사한 방식으로 제조하였다. IR υ cm^-1(KBr) 1600, 1650, 2890, 2950 및 3400;¹H NMR δ (CDCl₃, 300MHz, TMS): 0.88(s, 3H, 18-CH₃), 1.07(d, 3H, J=6.44Hz, 6-CH₃), 1.20(s, 3H, 19-CH₃), 2.42(t, 2H, J=5.28Hz, CCCH₂), 3.50(t, 2H, J=4.98Hz, CH₂Br), 5.79(s, 1H, C-4H);¹³C NMR δ (CDCl₃, 75MHz, TMS): 12.8, 17.5, 18.3, 20.9, 23.0, 31.4, 32.3, 32.6, 33.6, 33.8, 35.9, 36.0, 38.9, 39.1, 40.5, 43.6, 46.7, 49.8, 53.7, 79.7, 84.2, 121.2, 174.4 및 199.8; 질량 스펙트럼 m/e: 448, 446(M⁺), 433, 431, 340, 259, 137(100), 91.55.

[17α-(5´-요도펜틴일)-17β-히드록시-6α-메틸-4-안드로스텐-3-온(EM-371):]

아세톤(20ml)내 EM-304(140mg, 0.32mmol)에 NaI(75mg, 0.5mmo l)를 첨가하고 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 냉각 및 용매의 제거후에, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로서 추출하였다. 유기상을 1% 나트륨 바이술파이트 및 물로서 세척하고, 건조시킨다음, 증발 건조시켰다. 잔사를 아세톤과 헥산의 혼합물(0:10 내지 1:9)을 사용한 “플래쉬” 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 EM-371(79mg, 0.16mmol)을 제공하였다: m.p. 68-70℃; IR υ cm^-1(KBr) 1605.9, 1683.1, 2941.3 및 3423.3;¹H NMR δ (CDCl₃, 300MHz, TMS): 0.87(s, 3H, 18-CH₃), 1.06(d, 3H, J=6.32Hz, 6-CH₃), 1.18(s, 3H, 19-CH₃), 1.96(q, 2H, J=6.7Hz, CH_-2CH₂I), 3.27(t, 2H, J=6.80Hz, CH₂I), 5.78(s, 1H, C-4H);¹³C NMR δ (CDCl₃, 75MHz, TMS): 5.2, 12.8, 18.3, 19.8, 20.9, 22.9, 29.6, 31.3, 31.8, 32.6, 33.6, 33.7, 35.9, 36.0, 38.9, 39.1, 40.5, 46.8, 49.2, 53.7, 79.7, 84.8 121.2, 174.3, 199.8; 질량 스펙트럼 m/e: 494(M⁺), 479, 367, 300, 259, 137, 105, 91, 79, 67(100), 55.

[표 4]

[실시예 11]

.[17α-(5´-클로로펜틴일)-17β-히드록시-6α-메틸-안드로스타-4,6-디엔-3-온(EM 683)의 합성:]

벤젠(20ml)내 EM-339(100mg, 0.25mmol)에 p-톨루엔 술폰사(4.72mg, 0.025mmol) 및 클로라닐(74mg, 0.29mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 Dean-Stark로서 가열하였다. 냉각 후에, 에테르를 첨가하였고 유기상을 NaHS₂O₃및 물로서 세척하였고, MgSO₄에서 건조시킨다음 증발 건조시켰다. 잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용한 “플래쉬” 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 원하는 화합물(48mg, 48% 수율)을 제공하였다: IR υ cm^-1(KBr) 1070, 1577, 1624, 2870, 2943 및 3421;¹H NMR δ (CDCl₃, 300MHz, TMS): 0.92(s, 3H, 18-CH₃), 1.09(s, 3H, 19-CH₃), 1.83(s, 3H, 6-CH₃), 1.95(q, 2H, J=6.53Hz, CH₂CH₂CI), 2.41(t, 2H, J=6.87Hz, CCCH₂), 3.62(t, 2H, J=6.32Hz, CH₂Cl), 5.86(s, 1H, C-4H), 5.93(s, 1H, C-7H).¹³C NMR δ (CDCl₃, 75MHz, TMS): 12.7, 16.3, 16.4, 19.9, 20.4, 22.6, 31.4, 32.6, 33.6, 34.1, 36.2, 37.8, 39.1, 43.7, 47.6, 47.9, 50.6, 79.5, 84.3, 84.4, 121.1, 131.1, 138.1, 164.4, 200.

[실시예 12]

실시예 11과 유사한 방식으로, 표 5에 기재된 다음 화합물을 출발물질로서 실시예 9와 10에 따라 합성된 서로 다른 화합물을 사용하여 제조하다.

[표 5]

[실시예 13]

[17α-(부탄-3-엔-1-인일)-17β-히드록시-4-안드로스텐-3-온(EM 656)의 합성:]

벤젠(25ml)내 EM-250(466mg, 1mmol)에 세슘 플루오라이드(759mg, 5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반한 다음 물로써 세척하고, 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔사를 용출액으로서 디에틸 에테르 및 헥산의 혼합물(6:4)을 사용한 “플래쉬” 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 원하는 화합물(186mg, 0.55mmol)을 제공하였다:¹H NMR δ (CDCl₃, 300MHz, TMS): 0.90(s, 3H, 18-CH₃), 1.20(s, 3H, 19-CH₃), 5.46(dd, 1H, J=10.97Hz, J=1.82Hz, =CH₂), 5.61(dd, 1H, J=17.4Hz, =CH₂), 5.73(s, 1H, C-4H), 5.83(dd, 1H, J=17.4hz, J=10.97Hz, CH=CH₂).

[실시예 14]

[17α-(펜탄-4-엔-1-인일)-17β-히드록시-4-안드로스텐-3-온의 합성:]

이 화합물을 실시예 13에 기재된 것과 유사한 기술에 의해 EM-159로부터 제조한다.

[실시예 15]

[17α-(4´-요도부틸)-17β-히드록시-4-안드로스텐-3-온(29)의 합성]

이 합성은 반응식 7에 기재되어 있다.

[히드록시 케탈 25]

Dean-Stark로서 구비된 장치에서 안드로스타놀론(50g, 0.17mol)(미국 위스콘신 밀워키의 Aldrich Chemical Company, Inc제)을 촉매량의 p-톨루엔술폰산(1g)의 존재하에 환류에서 16h 동안 톨루엔(1L)내 디에틸렌 글리콜(100ml)에 의해 처리한다. 냉각 및 에테르의 첨가후에, 유기상을 포화 나트륨 바이카보네이트와 물로서 세척하고, 건조시킨다음 증발시켜 히드록시 케탈 25를 제공한다.

[세토케탈 26]

건조 메틸렌 클로라이드(1L)내 히드록시 케탈 25(40g, 0.12mol)에 피리디늄 디크로메이트(90g, 0.24mol)를 첨가하고 혼합물을 상온에서 밤새 교반한다음 용출액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용한 1% 트리에틸아민 예비처리 실리카 겔에서 여과시킨다.

[부틴일-첨가물 27]

아르곤의 분위기하에 불꽃 건조된 플라스크에서 (테트라히드로-2´H-피란-2´일)옥시-부틴(77g, 0.5mol) 및 무수 테트라히드로푸란(1L)을 첨가한다. 용액을 -78℃로 냉각하고 2.5N n-BuLi(200ml)를 첨가하고 용액을 이 온도에서 2시간 동안 교반한다. 그후, 테트라히드로푸란(1L)내 세토케탈 26(33g, 0.1mol)을 첨가한다. 2시간 후에, 물을 첨가하고 혼합물을 상온으로 가열한다. 용액을 진공 농축하고 에테르로서 추출한다. 유기상을 물로서 세척하고, 건조시킨다음 증발시킨다. 잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용한 실리카 겔에서 정제한다.

[세토-알코일 28]

에탄올 500ml에 용해된 부틴일-첨가물 27(43.7g, 0.09mol)에 목탄위 5% 팔라듐을 첨가한다. 수소로서 3회 퍼지후에, 혼합물을 중간 압력에서 수소하에 적어도 60분간 교반한다음 셀라이트에서 여과한다. 고체를 메탄올과 메틸렌 클로라이드의 혼합물로서 세척하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 메탄올과 몇 방울의 진한 HCl에 용해시키고, 환류에서 1시간 동안 가열한다. 냉각 및 일부 용매의 증발후에, 세토-알코올 28을 에틸 아세테이트로서 추출하고, 물로서 세척하고, 건조시킨다음 용출액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용한 “플래쉬” 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.

[17α-(4´-요도부틸)-17β-히드록시-4-안드로스텐-3-온(29)]

촉매량의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트(100mg, 0.5mmol)를 함유한 디메틸 포름아미드(50ml)내 교반 용액 세토-알코올 28(1.8g, 5mmol)에 상온에서 8시간의 기간에 걸쳐 동일 용매(10ml)니 브로마이드(880mg, 5.5mmol)를 첨가한다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로서 추출한다. 유기상을 1% 나트륨 바이술파이트 수용액으로서 그리고 물로서 세척하고, 건조시킨다음 증발시킨다. 디메틸 포름아미드(50ml)에 용해된 잔사에 리튬 카보네이트(1.0g)와 리튬 브로마이드(1.0g)를 첨가하고 혼합물을 환류에서 수시간 동안 가열한다. 냉각후에, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로서 추출한다. 유기상을 1% 나트륨 바이술파이트 수용액으로서 그리고 물로서 세척하고, 건조시킨다음 증발시킨다. 잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용한 “플래쉬” 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 이와 같이 얻어진 정제된 엔온-알코올을 상온에서 트리페닐포스핀(1.3g, 5mmol), 요드(1.26g, 5mmol) 및 이미다졸(0.34g, 5mmol)의 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 30분간 교반한다음 에테르로서 희석한다. 그후 형성된 고체를 유리 깔때기에서 여과한다. 여과액을 증발시키고 잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용한 “플래쉬” 실리카 겔에서 크로마토그래피한다.

[반응식 7]

[실시예 16]

17α-(5´-클로로펜틴일)-17β-히드록시-6-플루오로-4-안드로스텐-3-온(EM 649)의 합성:]

이 합성은 반응식 8에 기재되어 있다.

[플루오로케탈 30]

에테르와 벤젠의 무수 혼합물(1:1)내 에폭시드 20(1g, 2.9mmol)의 α-이성체에 5-10℃에서 BF₃OEt₂(1ml)를 첨가하고 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기상을 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액으로서 그리고 물로서 세척하고, 건조시킨다음 증발시켜 백색고체(380mg, 36% 수율)를 제공하였다.

[플루오로알코올 31]

건조 디클로로메탄(15ml)내 플루오로케탈 30(320mg, 0.87mmol)의 용액을 피리디늄 클로로크로메이트(0.6g, 0.7mol), 분자체 3A(0.5g) 및 나트륨 아세테이트(100mg)의 용액에 교반하면서 상온에서 적가하였다. 첨가가 완료된후에, 혼합물을 16h 동안 교반한다음 디에틸 에테르(100ml)로서 희석하고 유리 깔때기에서 실리카 겔을 통해 여과시켰다. 여과액을 진공 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로서 “플래쉬” 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 플루오알코올 31(270mg, 84% 수율)을 제공하였다.

[풀루오로디올 32]

0.5L 둥근 밑면 플라스크에서 2-(4-펜틴일록시)테트라히드로-2H-피란(4.61g, 0.027mol)을 무수 THF 100ml내 메틸리튬 용액(에테르에서 MeLi 1.4M 19.6ml, 0.028mol)에 -78℃에서 아르곤 분위기하에 적가하였다. 이 첨가가 완료된 후에, 냉각조를 제거하고 용액을 2시간 동안 방치시켰다. 용액을 다시 -78℃에 냉각하고 무수 THF 100ml내 플루오로알코올 32(2g, 5.48mmol)의 용액을 적가하였다. 이 첨가를 완료시킨 후, 냉각조를 제거하고 혼합물을 상온에서 16h 동안 방치시켰다. 이 혼합물에, 염수 20ml를 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트로서 희석하고, 염수로서 세척한다음 무수 MgSO₄로서 건조시켰다. 용매를 증발시킨다음 잔사를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물(0:10 내지 4:6)로서 “플래쉬” 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 플루오로디올 32를 제공하였다.

[플루오로트리올 33]

플루오로디올 32(410mg, 0.776mmol), 초산(40ml), THF(20ml), 아세톤(20ml) 및 물(10ml)의 혼합물을 환류에서 8시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로서 추출하였다. 유기상을 나트륨 바이카보네이트의 포화 수용액으로서 그리고 물로서 세척하고, 건조시킨다음 증발시켰다. 잔사를 용출액으로서 아세톤과 헥산의 혼합물을 사용한 “플래쉬” 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 플루오로트리올 33(181mg, 57% 수율)을 제공하였다.

[17α-(5´-클로로펜틴일)-17β-히드록시-6-풀루오로-4-안드로스텐-3-온(EM 649):]

풀루오로트리올 33(100mg, 0.246mmol), 트리페닐포스핀(129mg, 0.492mmol) 및 카본 테트라클로라이드(5ml)의 혼합물을 환류하에 무수 디클로로메탄 20ml에서 3h 동안 가열하였다. 용매의 증발후에, 원 혼합물을 실리카 겔에 흡착시키고 아세톤/헥산(0:10 내지 3:7)으로서 이 겔(플래쉬)에서 크로마토그래피하였다; IR υ cm^-1(KBr), 1670, 2943 및 3444;¹H NMR δ (CDCl₃, 300MHz, TMS): 0.91(s, 3H, 18-CH₃), 1.32(d, 3H, J=1.5Hz, 19-CH₃), 1.96(q, 2H, J=6.5Hz, CH₂CH₂Cl), 2.43(t, 2H, J=6.9Hz, CCCH₂), 3.64(t, 2H, J=6.5Hz, CH₂Cl), 4.99(d, 1H, J=49.1Hz, C-6H), 5.88(d, 1H, J=4.8Hz, C-4H).

[반응식 8]

[실시예 17]

[17α-(4´-클로로부틴일)-17β-히드록시-안드로스타-1,4-디엔의 합성]

EM-248(187mg, 0.5mmol), DDQ(170mg, 0.75mmol 디클로로디시아노벤조퀴논), p-니트로페놀(5mg) 및 톨루엔(3ml)의 혼합물을 12시간 동안 가열하였다. 냉각후에, 에테르(150ml)를 첨가하고 용액을 NaHSO₃, 1N NaOH 및 물로서 세척하고, 건조시킨다음 증발시켰다. 잔사를 용출액으로서 에테르와 헥산의 혼합물(7:3)을 사용한 “플래쉬” 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 재결정화는 화합물(56mg, 30% 수율)을 제공하였다.

[실시예 18]

[17α-(4´-요도부틴일)-17β-히드록시-4-메틸-4-안드로스텐-3-온의 합성]

출발물질로서 4-안드로스텐-3,17-디온 대신에 4-메틸-4-안드로스텐-3,17-디온을 사용하여 실시예 2의 합성 B에 기재된 17α-(4´-요도부틴일)-17β-히드록시-4-안드로스텐-3-온(EM 250)의 제조와 유사한 방법으로 이 화합물을 제조한다.

4-메틸-4-안드로스텐-3,17-디온의 합성은 다음과 같이 수행될 수 있다:

테스토스테론 아세테이트(미국 뉴햄프셔 윌톤의 Steraloids Inc제)(3.3g, 10mmol), 포름알데히드 수용액(1ml) 및 티오페놀(0.9g, 8mmol)의 혼합물을 트리에탄올아민(30ml)에서 아르곤 분위기하에 110℃에서 10h 동안 교반한다. 4h 후에, 추가의 포름알데히드 수용액(0.7ml) 및 티오페놀(0.5mg)을 첨가한다. 냉각 후에, 혼합물을 염수에 붓고 메틸렌 클로라이드로서 추출한다. 유기상을 묽은 나트륨 히드록시드 용액으로서 그리고 물로서 세척하고, 건조시킨다음 증발시킨다. 잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용한 “플래쉬” 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 아세톤(15ml)내 정제된 잔사를 아세톤(60ml)내 Raney 니켈(35g)에 첨가하고 이것을 1h 부터 환류하에 가열한다. 환류를 15분간 계속한다. 뜨거운 유기상을 경사분리하고 금속을 뜨거운 아세톤으로서 세척한다. 결합된 여과액을 농축하였고 용출액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용한 “플래쉬” 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 잔사를 메탄올 칼륨 히드록시드 용액(50mg, 3%)에 용해시키고 상온에서 4h 동안 아르곤 분위기하에 유지한다. 농축후에, 혼합물을 물에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시킨다음 증발 건조시킨다. 용출액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용한 “플래쉬”실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제된, 잔사를 아세톤(30ml)에 용해시키고 약간 과량의 Jone´s 시약(8N 크롬 트리옥사이드)(적색까지)과 함께 0℃에서 처리한다. 15분 후, 이소프로판올(1ml)을 첨가하고 혼합물을 염수에 붓고 에틸 아세테이트로서 추출한다. 유기상을 염수로서 세척하고, 건조시킨다음 증발 건조시킨다. 용출액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용한 “플래쉬” 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 잔사의 정제는 순수한 4-메틸-4-안드로스텐-3,17-디온을 제공한다.

[전구약물]

본 발명에 따른 항안드로겐의 전구약물 형태를 변형되지 않은 치환체로 생체내에서 다시 전환되는 성분으로 화합물의 치환체를 변형시키는 공지 기술에 따라 제조할 수 있다(참조예, H. Bundgaard, Desing and application of prodrugs. In A testbook of Drug Design and Development, Edited by P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard. Harwood Academic Publishers GmfH, Chur, Switzerland, 1991, pp. 113-191). 바람직한 일예에서 예를들어 본 발명의 항안드로겐의 3-케토기의 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 디옥산, 디옥솔란, 디티올란 또는 디티안으로 전환함으로서 전구약물을 형성한다. 모두본체(body)에서 불안정하며 상응하는 3-케토 화합물을 재생한다.

본 발명의 항안드로겐에 적용될 수 있는 몇가지 바람직한 전구약물 변형체의 비제한적인 실시예가 다음에 기재된다.

[실시예 19]

17α-(4´-클로로부틴일)-17β-히드록시-5-안드로스텐-3-스피로-2´-(1´,3´-티아졸리딘-4´-에틸 카르복실레이트(34)]

이 합성은 반응식 9에 기재되어 있다.

17α-(클로로부틴일)-17β-히드록시-4-안드로스텐-3-온(EM-248)(0.37g, 1mmol)을 L-시스테인 에틸 에스테르 히드로클로라이드가 첨가되어 있는 피리딘(5ml)에 아르곤하에 용해시킨다. 반응 혼합물을 적어도 12시간 동안 가열한다. 과량의 피리딘을 증발시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 유기 용액을 물로서 세척하고,마그네슘 술페이트로서 건조시키고 증발시켜 17α-(4´-클로로부틴일)-17β-히드록시-5-안드로스텐-3-스피로-2´-(1´,3´-티아졸리딘-4´-에틸 카르복실레이트)를 제공한다.

[반응식 9]

[실시예 20]

17α-(4´-클로로부틴일)-17β-히드록시-5-안드로스텐-3-스피로-2´-(1´,3´-옥사졸리딘-4´-에틸 카르복실레이트)(35)]

이 합성은 반응식 10에 기재되어 있다.

EM-248(3.7g, 10mmol)을 무수 에탄올에 용해시키고, 나트륨 아세테이트 이어서 L-세린 에틸 에스테르 히드로클로라이드(17g, 100mmol)를 첨가하고 혼합물을 아르곤 분위기하에 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시킨다. 메틸렌 클로라이드를 첨가하여 과량의 L-세린 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 침전시킨다. 용액을 여과시키고 여과액을 물로서 2회 세척하고, 마그네슘 술페이트에서 건조시키고, 여과한다음 진공 증발시킨다. 잔사를 에탄올로서 분쇄하여 결정체를 제공한다.

[반응식 10]

[실시예 21]

[17α-(4´-요도부틴일)-17β-히드록시-3,3-메틸에틸렌디옥시-5-안드로스텐(38)의 합성]

이 합성은 반응식 11에 기재되어 있다.

[케탈디올 36]

벤젠(100ml) 및 프로필렌 글리콜(20ml)내 알코올 5(3.75g, 10mmol)(라세미 혼합물 또는 바람직하게는 순수한 에난시오머가 사용될 수 있다)에 p-톨루엔술폰산(189mg, 2mmol)을 첨가하고 혼합물을 환류하에 Dean-Stark 장치로서 24시간 동안 가열한다. 냉각 후에, 에테르로서 희석된 혼합물을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 그리고 물로서 세척하고, 건조시킨다음 진공에서 농축 건조하여 원 케탈디올 36을 제공한다.

[케탈토실레이트 37]

교반기와 온도계가 설치된 100ml 삼목 플라스크에서 케탈디올 36(3.46g, 8mmol) 및 피리딘(7.9g, 100mmol)을 넣는다. 플라스크를 0℃로 냉각한다. 이 온도에서, p-톨루엔술포닐 클로라이드(1.7g, 9mmol)를 20-30분간에 걸쳐, 또는 온도가 20℃를 초과하지 않는 속도에서 부분 첨가한다. 혼합물을 상온에서 12h 동안 교반하고, 그후 혼합물을 얼음 물 70ml내 염산 20ml로서 희석한다. 수용액을 메틸렌 클로라이드로서 추출한다. 유기상을 염수로서 세척하고 건조시킨다. 40℃에서 용매의 제거는 케탈토실레이트 37을 제공한다.

[17α-(4´-요도부틴일)-17β-히드록시-3,3-메틸에틸렌디옥시-5-안드로스텐(38)]

2-부탄온(12ml)내 케탈토실레이트 37(2.62g, 4.45mmol) 및 NaI(1.33g, 4.45mmol)를 12h 동안 환류시킨다. 용매의 제거는 잔사를 제공하며 이를 물(50ml)에 용해시키고 메틸렌 클로라이드로서 추출한다. 유기상을 1% 나트륨 바이술파이트 수용액(80ml) 이어서 염수로서 세척하고 건조시킨다. 감압하에서 40℃에 용매의 제거는 원 생성물을 제공하며 용출액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용한 0.1% 트리에틸아민 예비처리된 “플래쉬” 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.

[반응식 11]

[실시예 22]

[17α-(4´-요도부틴일)-17β-히드록시-3-에톡시-안드로스타-3,5-디엔(40)의 합성]

[17α-(4´-클로로부틴일)-17β-히드록시-3-에톡시-안드로스타-3,5-디엔(39)]

THF(20ml)내 EM-248(1.9g, 5mmol)을 (EtO)₃CH(1.7g, 16mmol) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트(45mg, 0.24mmol)로서 처리한다. 혼합물을 2.5h 동안 교반하고 Et₃N(0.2ml, 1.6mmol) 및 그후 H₂O(0.5ml)로서 처리한다. 용매의 제거는 잔사를 제공하고 이것을 H₂O(20ml)와 함께 10분간 교반하고 여과시킨다. 고체를 물로서 세척하였고 고진공하에 80℃에서 건조시켜 원 화합물 39를 제공하였다. 순수한 생성물이 용출액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용한 0.1% 트리에틸아민 예비처리된 “플래쉬” 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 얻어진다.

[17α-(4´-요도부틴일)-17β-히드록시-3-에톡시-안드로스타-3,5-디엔(40)]

부탄온(12ml)내 화합물 39(800mg, 2mmol) 및 NaI(580mg, 2mmol)을 12h 동안 환류시킨다. 용매의 제거는 잔사를 제공하며 이것을 물(50ml)에 용해시키고 메틸렌 클로라이드로서 추출한다. 유기상을 1% 나트륨 바이술파이트 수용액(80ml) 이어서 염수로서 세척하고 건조시킨다. 감압하에 40℃에서 용매의 제거는 원 생성물을 제공하며 이것을 용출액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용한 0.1% 트리에틸아민 예비처리된 “플래쉬” 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.

[반응식 12]

전구약물을 포함한 본 발명의 항안드로겐은 바람직하게도 약리적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 다같이 선행 기술에서 사용된 항안드로겐의 종래 항안드로겐 농도에서 약제 조성물로 배합된다. 주치 임상의는 각 환자의 특정 반응에 대해 복용량을 조절하기 위하여 농도 및/또는 투여량을 수정하도록 선택할 수 있다. 바람직하게도, 주치 임상의는 특히 치료 초기에 각 환자의 전체 반응과 항안드로겐의 혈청 수준(상기에 논의된 바람직한 혈청 농도에 비하여)을 검측할 것이며, 필요에 따라 치료에 대한 정해진 환자의 대사 또는 반응이 비정형적인 투여량을 조절하면서, 치료에 대한 환자의 전체 반응을 검측할 것이다. 본 발명에서 논의된 항안드로겐을 가진 캡슐이 또한 이용될 수 있다. 다음에 보다 상세히 논의된 바와 같이, 담체 또는 희석제는 고체 및 액체를 포함한다. 조성물이 즉석 사용을 위한 것외에 제조될 때, 기술-인정(art-recognized) 방부제(예를들어, 벤질 알코올)가 전형적으로 포함된다. 본 발명의 신규 약제 조성물은 안드로겐-관련 질병의 치료에 사용될 수 있다. 전신적으로 투여될 때(예를들어, 전립선암, 양성 전립선 과형성, 및 피부에 일차적으로 영향이 없는 다른 질병의 치료를 위해) 전신 사용을 위해 약리적으로 허용되는 본 기술에 알려져 있는 종래의 희석제 또는 담체, 예를들어 식염수, 물, 에탄올 수용액, 오일 등이 사용된다. 담체는 때로 성분들의 혼합물이다.

전신 사용을 위해 배합될 때, 항안드로겐이 경구 또는 주사와 같은 종래의 방식으로 투여를 위해 제조될 수 있다. 항안드로겐은 예를들어 경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 종래의 약제 부형제(예를들어 스프레이 건조된 락토스 및 마그네슘 스테아레이트)와 함께 경구 투여용 정제 또는 캡슐로 배합될 수 있다. 물론, 맛-개선 물질이 경구 투여 형태의 경우에 첨가될 수 있다. 경구 섭취용 캡슐이 사용될 때, 본 기술에서 알려진 약제 캡슐이 본 발명에서 논의된 추가 희석제 및 다른 첨가제와 함께 또는 이들 없이, 본 발명의 활성 성분으로 충전될 수 있다.

활성 물질은 고체의, 분말 담체 물질, 이를테면 나트륨 시트레이트, 칼슘 카보네이트 또는 디칼슘 포스페이트, 및 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴, 또는 셀룰로스 유도체와 같은 결합제와 혼합함으로서, 가능하게는 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트, “Carbowax” 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제를 또한 첨가함으로서 정제 또는 당의정 코어로 가공될 수 있다.

추가 형태로서, 예를들어 경질 젤라틴의 플러그 캡슐, 그외에 연화제 또는 가소제, 예를들어 글리세린으로 이루어진 폐쇄된 연질-젤라틴 캡슐을 사용할 수 있다. 플러그 캡슐은 바람직하게는 입자 형태로, 예를들어 충전제, 이를테면 락토스, 사카로스, 만니톨, 전분, 이를테면 감자 전분 또는 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체 또는 고분산 규산과 혼합하여 활성 물질을 함유한다. 연질-젤라틴 캡슐에서, 활성물질은 바람직하게도 적합한 액체, 이를테면 식물성 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 분산된다.

미국특허 제3,742,951호에서 기재된 바와 같이, 건조 분배계가 사용될 수 있다.

별도로, 활성 성분은 본 기술에서 공지된 구조, 유럽특허 제0279982호에 제시된 것과 같은 구조를 가진 경피 패치로 넣어질 수 있다.

미국특허 제5,064,654, 5,071,644 또는 5,071,657호에 기재된 용매 또는 장치는 전신적 효과가 요구될 때 경피 침투를 용이하게 하는데 사용될 수 있다. 전신 질환을 치료하는데 사용될 때, 피부에 적용 부위는 스테로이드의 과량의 국부 농도를 피하기 위하여 변화되어야 한다.

바람직한 일예에서, 본 발명의 억제제는 좌창, 피지루, 안드로겐성 원형 탈모증 및 조숙 남성 탈모증과 같은 피부의 안드로겐 관련 질병의 치료에 사용된다. 이들 목적을 위해 사용될 때, 항안드로겐은 바람직하게도 종래의 국부 담체 또는 희석제와 다같이 국부로 투여된다. 국부로 사용될 때, 희석제 또는 담체가 그들이 원치않는 전신적 효과를 야기시킬 수 있는 혈류 또는 다른 조직으로 활성 성분의 경피 침투를 촉진하지 않는 것이 바람직하다.

화합물이 피부 또는 국부 담체 또는 희석제로 투여될 때, 담체 또는 희석제는 화장품 및 의약 기술에서 알려져 있는 많은 것들, 예를들어, 겔, 크림, 로션, 연고, 액체 또는 비액체 담체,유화제, 용매, 액체 희석제 또는 피부 또는 다른 생존 동물 조직에 유해작용을 나타내지 않는 다른 유사한 부형제중에서 선택될 수 있다. 담체 또는 희석제는 통상적으로 액체 알코올, 액체 글리콜, 액체 폴리알킬렌 글리콜, 물, 액체 아미드, 액체 에스테르, 액체 라놀린 및 라놀린 유도체 및 유사 물질을 포함하나, 이에 국한하지 않는 여러 가지 성분의 혼합물이다. 알코올은 에탄올, 글리세롤, 소르비톨, 이소프로판올, 디에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 만니톨 및 메톡시에탄올을 비롯한, 모노 및 다가 알코올을 포함한다. 전형적인 담체는 또한 에테르, 예를들어 디에틸 및 디프로필 에테르, 메톡시폴리옥시에틸렌, 카르보왁스, 폴리에틸렌글리세롤, 폴리옥시에틸렌 및 소르비톨을 포함할 수 있다. 통상적으로, 국부 담체는 친수성 및 친유성 용해도를 최소화하기 위하여 물 및 알코올 모두, 예를들어 물과 함께 에탄올 또는 이소프로판올의 혼합물을 포함한다.

국부 담체는 또한 연고 및 로션에서 통상적으로 사용되고 화장품 및 의약 기술에서 잘알려져 있는 여러 가지 다른 성분을 포함할 수 있다. 예를들어, 방향제, 산화방지제, 향료, 겔화제, 카르복시메틸셀룰로스와 같은 중점제, 계면활성제, 안정화제, 에몰리언트, 착색제 및 다른 유사 시약이 존재할 수 있다.

연고, 크림, 겔 또는 로션에서 활성 성분의 농도는 전형적으로 약 3-20% 바람직하게는 5-10% 및 가장 바람직하게는 5%(로션, 크림, 겔 또는 연고의 충중량에 비해 중량으로)이다. 바람직한 범위내에서, 보다 높은 농도는 보다 적은 양으로 또는 적은 빈도로서 로션, 연고, 겔 또는 크림을 사용하면서 적합한 투여량이 성취되게 한다.

다음의 비제한적인 실시예는 각각 전형적인 크림, 로션, 겔 및 연고의 제조를 기술한다. 이들 부형제에 더하여, 본 기술에 숙련되자는 특정 피부학적 필요성을 채택하기 위하여 다른 부형제를 선택할 수 있다.

[실시예 23]

[실시예 24]

[실시예 25]

항안드로겐이 전신적으로 투여될 때, 그들은 바람직하게도 경구로 또는 비경구로 투여된다. 자연스럽게, 국부 투여는 원하는 작용 부위가 피부일 때 바람직하다.

활성 부형제의 농도는 약제 조성물을 투여하는 방법에 따라 공지 방식으로 달라진다. 경구 투여에 적합한 조성물은 바람직하게도 약제 조성물에서 이러한 모든 항안드로겐의 전체 농도가 조성물의 약 1%-95%(중량으로), 및 바람직하게는 약 5%-약 20%인 항안드로겐의 적어도 한가지 억제제를 포함할 수 있다. 항안드로겐의 조합물이 사용되는 경우, 모든 항안드로겐의 합계의 총 투여량이 상기에 인용된 투여량 범위에 동일해야 한다. 항안드로겐의 혈액 수준은 흡수와 신진 대사의 각 변화를 고려한 적절한 투여량의 바람직한 한계이다. 약리적으로 허용되는 희석제는 바람직하게도 전분 또는 락토스이다(타르트라진과 함께 또는 이것 없이).

경구 주사를 위해 제조될 때, 항안드로겐은 바람직하게도 약 1.0mg/ml-약 100mg/ml(바람직하게는 약 2.0mg/ml-약 10mg/ml)의 농도에서 첨가된다.

전신 활성이 필요할 때, 단지 항안드로겐이 혈액 혈청 농도가 원하는 수준을 얻게 하는데 충분한 방식 및 투여량에서 투여될 필요가 있다. 혈청 항안드로겐 농도는 전형적으로 리터당 10-2000 마이크로그램, 바람직하게는 리터당 100-1000 마이크로그램 및 가장 바람직하게는 리터당 200-500 마이크로그램을 유지해야 한다. 적합한 혈청 수준은 또한 치료에 대한 환자 반응에 의해 평가될 수 있다.

전형적인 환자를 위해, 원하는 혈청 농도를 성취하는 항안드로겐의 적절한 투여량은 경구로 투여될 때 체중 50kg당 1일달 활성 성분 10-2000 밀리그램이다. 주사에 의해 투여될 때, 체중 50kg당 1일당 약 1-2000mg, 바람직하게는 10-100mg이 추천된다.

국부 사용을 위해 로션, 연고, 겔 또는 크림을 과량이 확실이 보일 수 없도록 피부에 완전히 문질러야 하며, 피부에서 적어도 30분간 그 부위를 세정하지 않는 것이 바람직하다. 도포된 양은 도포당 제곱 센티당 항안드로겐 적어도 0.02 밀리그램(바람직하게는 0.1-1mg/㎠)을 제공해야 한다. 작용 부위에 국부 조성물을 1일 1-6회, 예를들어 거의 규칙적인 간격으로 1일 3회 바르는 것이 바람직하다. 본 발명의 몇가지 일예에서, 본 발명의 항안드로겐이 조합 치료의 일부로서 다른 활성 성분과 조합하여 사용된다. 예를들어, 신규 항안드로겐은 항안드로겐이 혼합되는 것과 동일한 약제 조성물로 혼합될 수 있거나, 또는 별도로 투여될 수 있는 분리된 5α-리덕타제 억제제와 다같이 사용될 수 있다. 활성 화합물은 항안드로겐성 및 5α-리덕타제 억제 활성 모두를 가질수 있으며, 이들 첨가제의 각각 또는 모두를 강화하는 다른 화합물(예, 다른 항안드로겐 또는 5α-리덕타제의 다른 억제제)로서 보충될 수 있다. 조합 치료는 또한 테스토스테론 또는 그의 전구체의 생산을 억제하는 한가지 또는 그 이상의 화합물로서의 치료를 포함할 수 있다. 본 발명의 바람직한 몇가지 일예에서, 국부 약제 조성물은 추가로 스테로이드 5α 리덕타제 활성의 억제제를 포함한다. 이러한 한가지 억제제(“Proscar”)는 Mear Sharp and Dohme사로부터 상용될 수 있다. 다른 억제제는 합성이 다음과 같은, EM-735 및 EM-638이다:

[17β-히드록시-17α-부틸-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온(EM-735)의 제조:]

[17β-히드록시-5-옥소-A-노르-3,5-세코안드로스탄-3-산(a)]

삼차-부틸 알코올(2L)내 테스토스테론 아세테이트(미국 뉴햄프셔 윌튼의 Steraloids Inc.사제)(200g, 0.605mol)의 교반 혼합물에 물 460ml내 나트륨 카보네이트(96.3g, 0.908mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 환류시키고 온수(75℃)내 나트륨 퍼요데이트(893.8g, 4.17mol) 및 칼륨 퍼망가네이트(70.8g, 0.45mol)의 용액을 환류 온도를 유지하면서 점차(1h) 첨가하였다. 반응물을 30℃로 냉각하고, 15분 후에 고체를 여과에 의해 제거하였다. 고체를 물 800ml로서 세척하고, 결합된 여과액을 감압하에 농축하여 대부분의 삼차-부틸 알코올(최종 부피 1.0L)을 제거하였다. 수성 잔사를 냉각하고 진한 염화수소 용액으로 pH 3.0으로 산성화하였다. 수용액을 메틸렌 클로라이드(4 × 800ml)로서 추출하고 결합된 유기상을 물로서 세척한다음 건조시키고 고체로 농축하였다. 따라서 얻어진 고체를 메탄올(2.0L)내 NaOH(34.3g, 0.857mol)로서 12h 동안 환류함으로서 아세테이트 가수분해하였다. 반응 혼합물을 400ml로 농축하고, 물(600ml)로서 희석한 다음 pH 3으로 산성화하였다. 고체를 여과하고, 물로서 세척한다음 건조시켰다. 여과액을 메틸렌 클로라이드(3 × 1.00L)로서 추출하고, 결합된 유기상을 시럽으로 농축하였다. 침전물과 시럽 모두를 끓인 EtOAc로서 스위싱하고(swished) 0℃에서 밤새 냉각시켜 무색 결정체 125g(67% 수율)을 제공하였다; mp 205-207℃.

[17β-히드록시-4-메틸-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온(b)]

Schlenk 튜브에서, MeNH₂를 상온에서 에틸렌 글리콜(80ml)내 세코산 a(8.0g, 25.98mmol)의 혼합물에 포화시까지 버블링하였다. 투영한 황색 용액을 점차(3℃/min) 180℃까지 가열하고 이 온도에서 1h 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고 물(80ml)을 교반하면서 첨가하였다. 고체를 여과하고, 물(20ml)로서 세척한다음 건조시켜 화합물 b(81%) 6.1g을 제공하였다; mp 181-183℃.

[17β-히드록시-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온(c)]

초산(99.9%, 130ml)내 화합물 b(6g, 20.7mmol)의 용액을 상온에서 출발하여, 45 p.s.i.에서 백금 옥사이드(600mg)의 존재하에 수소화하고 12h에 걸쳐 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 여과하였다. 촉매를 초산(30ml)으로서 세척하고, 결합된 여과액을 고체(5.5g, 91%)로 농축하였다; mp 178-180℃.

[4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3,17-디온(d)]

메틸렌 클로라이드(260ml)내 화합물 c(7.3g, 25mmol)의 교반 용액에 피리디늄 클로로크로메이트(8.1g, 37mmol)를 첨가하고 혼합물을 상온에서 3h 동안 교반하였다. 내용물을 Florisil(30-60 메쉬)로 통과시켜 침전물을 제거하고 여과액을 물(2 × 200ml)로서 세척한다음 건조시켰다. 얻어진 잔사를 “플래쉬” 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 디온 d(4.4g, 61%)를 제공하였다. mp 126-128℃.

[17β-히드록시-17α-(1´-부틴일)-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온(EM-728)]

-20℃에서 건조 n-헥산(150ml)내 디이소프로필아민(8.35g, 82.51mmol)의 용액에 n-부틸리튬(33ml, 82.5mmol; 헥산내 2.5M)을 첨가하고, 이어서 건조 디에틸 에테르 100ml를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기하에 -20℃에서 1h 동안 교반하였다. 1-부틴을 -50℃에서 디에틸 에테르(10ml)로 버블링하였다(약 1.0g/min의 속도에서). 디에틸 에테르(5.5 당량)내 1-부틴의 냉각된 용액을 -50℃에서 디에틸 에테르(250ml)내 4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3,17-디온 d(5.0g, 16.50mmol)의 용액에 첨가하였다. 1h 후에, 반응물을 0℃로 가열하고 상온에서 12h 동안 교반하였다. 반응물을 암모니아 클로라이드 포화 수용액(5ml)으로서 급랭하고 물(100ml)로서 희석하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트(3 × 80ml)로서 추출하였다. 결합된 유기상을 무수 마그네슘 술페이트에서 건조시키고, 여과시킨다음 농축하여 원 혼합물을 제공하였고 이것을 “플래쉬” 컬럼 크로마토그래피(C₆H₁₄:CH₃COCH₃:EtOAc, 75:10:15 내지 55:30:15)에 의해 정제하여 수율 71%로 EM-728 4.20g을 제공하였다: mp 155-157℃; IR υ cm^-1(KBr) 3335, 2947, 2870, 1624, 1609, 1444, 1399, 1316, 1240, 1052, 1024;¹H-NMR δ (CDCl₃, 300MHz, TMS): 0.84(s, 3H, 18-CH₃), 0.90(s, 3H, 19-CH₃), 0.78-1.01(m, 1H), 1.15(t, J=7.6, 7.6Hz, 3H, 4´-CH₃), 1.25-1.49(m, 9H), 1.50-1.69(m, 4H), 1.78-1.92(m, 2H), 1.96(dd, J=2.0, 2.1Hz, 1H), 2.00(ddd, J=3.0, 7.4, 12.0Hz, 2H), 2.21(ddd, J=3.0, 5.1, 10.3Hz, 1H), 2.24(q, J=7.6hz, 2H, 3´-CH₂), 2.44(dd, J=4.7, 9.5Hz, 2H), 2.93(s, 3H, 4-NCH₃), 3.14(s, 1H, OH), 3.03(dd, J=3.6, 12.6Hz, 1H, 5α-H),¹³C-NMR δ (CDCl₃, 300MHz, TMS): 170.8, 87.8(2´-C), 82.9(17-C), 79.8(1´-C), 65.8, 51.7, 49.9, 47.0, 39.1, 36.5, 35.0, 33.0, 32.7, 31.6, 29.8, 29.1, 25.3, 23.0, 22.6, 20.9, 14.1, 12.9, 12.5. EI-MS m/s(상대세기) 357(M⁺, 94), 342(100), 328(48), 262(94), 248(27), 206(22), 138(25), 124(63), 112(61), 96(33), 79(24), 70(85), C₂₃H₃₅O₂N에 대한 HRMS 계산치, 357.2668; 실측치 357.2662.

[17β-히드록시-17α-부틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온(EM-700)]

에틸 아세테이트(60ml)내 EM-728(1.0g, 2.80mmol)의 교반 용액에 활성탄위 팔라듐(팔라듐 함량 10%) 0.10g을 첨가하였다. 플라스크를 Hg 22mm하에 배기시키고 수소로서 3회 플러쉬하였다. 혼합물을 상온에서 3h 동안 발룬에 충전된 H₂압력하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite^R521을 통해 여과시키고 에틸 아세테이트로서 세척하였다. 용매의 제거는 원 생성물을 제공하였고 이것을 용출액(C₆H₁₄:CH₃COCH₃, 7:3)이 있는 짧은 “플래쉬” 실리카 겔 컬럼을 통과시켜 수율 95%로 화합물 EM-700 0.96g을 제공하였다: mp 147-149℃; IR υ cm^-1(KBr) 3417, 2948, 2866, 1628, 1457, 1429, 1395, 1305, 1237, 1112, 1026;¹H-NMR δ (CDCl₃, 300MHz, TMS): 0.88(s, 3H, 18-CH₃), 0.90(s, 3H, 19-CH₃), 0.93(t, J=7.1, 7.0Hz, 3H, 4´-CH₃), 0.79(ddd, J=2.9, 4.3, 8.4Hz, 1H), 1.14-1.26(m, 1H), 1.27-1.61(m, 18H), 1.78-1.87(m, 2H), 1.98-2.04(m, 2H), 2.44(dd, J=4.7, 9.5Hz, 2H), 2.93(s, 3H, 4-NCH₃), 2.96(dd, J=3.5, 12.6Hz, 1H, 5α-H);¹³C-NMR δ (CDCl₃, 300MHz, TMS): 170.8, 83.2, 65.8, 52.0, 50.1, 46.6, 36.5(2C), 35.3, 34.4, 33.0, 31.5, 30.0, 29.1(2C), 25.8, 25.4, 23.6(2C), 20.8, 14.5, 14.2, 12.4; EI-MS m/s(상대 세기) 361(M⁺, 86), 346(18), 332(47), 304(66), 286(49), 262(85), 248(56), 234(57), 140(40), 124(65), 113(84), 95(31), 70(100). C₂₃H₃₉O₂N에 대한 HRMS 계산치, 361.2980; 실측치 361.2979.

[17β-히드록시-17α-부틸-4-아지-5α-안드로스트-1-엔-3-온(EM-735)]

아르곤 입구, 환류-콘덴서, 첨가 깔때기, 기계 교반기 및 침지형 온도계가 구비된 50ml 삼목 둥근 밑면 플라스크에 교반하면서 디옥산 25ml 이어서 EM-700 0.96g(2.66mmol)을 부분 충전하였다. 이 분산액에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 0.73g(3.19mmol)을 부분 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고(22˝Hg) 아르곤으로 3회 플러쉬하였다. 이 교반 분산액에 첨가 깔때기에 의해 5ml/min의 속도에서 비스(트리메틸실리)트리플루오로아세트아미드(BSTFA, 1.98g, 7,72mmol)를 첨가하였다. 온도를 천천히 22℃-25℃로 30분의 기간에 상승시키면서 대부분의 고체를 이 기간내에 용해시켜 투명한 용액을 제공하였다. 용을을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다(그후 두가지 디아스테레오머 첨가물의 형성이 TLC에 의해 관찰되었다). 그후 용액을 오일조에서 가열하여 매우 부드러운 환류 상태를 유지하였다(조온도 120℃, 내부 온도 108℃). 16시간 후에 반응 혼합물을 22℃로 냉각하고 메틸렌 클로라이드 50ml와 1% 나트륨 바이술파이트 수용액 9.2ml의 혼합물에 부었다. 비균일 혼합물을 15분간 교반하고 여과시켜 침전 히드로퀴논을 제거하였다. 진한 적색 유기층을 분리하고 6N 염화수소 용액 20ml 이어서 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 세척하고, 건조시킨다음 농축하였다. 원 혼합물을 테트라히드로푸란(25ml), 물(12.5ml) 및 초산(빙초산, 25ml)의 혼합물에 용해시키고 55℃에서 3h 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 잔사를 제공하고 이것을 물 40ml로서 희석하고, 디클로로메탄(3 × 50ml)로서 추출하였다. 결합된 유기상을 나트륨 클로라이드 포화 용액 50ml로서 세척하고, 건조시킨다음 농축하였다. 얻어진 잔사를 추가로 실리카 겔 크로마토그래피(C₆H₁₄:CH₃COCH₃, 95:5 내지 70:30)에 의해 정제하여 원하는 생성물 EM-735 0.412g(수율 43%)을 제공하였다: mp 194-196℃; IR υ cm^-1(KBr) 3397, 2946, 2866, 1658, 1602, 1434, 1400, 1099, 1013, 820;¹H-NMR δ (CDCl₃, 300MHz, TMS): 0.89(s, 3H, 18-CH₃), 0.93(s, 3H, 19-CH₃), 0.94(t, J=7.6, 7.9Hz, 3H, 4´-CH₃), 0.90-1.01(m, 1H), 1.25(dd, J=2.8, 2.4Hz, 1H), 1.39(dd, J=6.7, 11.7Hz, 1H), 1.35-1.53(m, 9H), 1.55-1.60(m, 4H), 1.61-1.66(m, 2H), 1.78(dd, J=3.3, 11.7Hz, 1H), 1.85(dd, J=3.4, 13.2Hz, 1H), 1.97(t, J=3.0, 3.3Hz, 1H), 1.97(dd, J=4.2, 8.5Hz, 1H), 2.95(s, 3H, 4-NCH₃), 3.32(dd, J=3.7, 13.1Hz, 1H, 5α-H), 5.84(d, J=9.6hz, 1H, 2-H), 6.69(d, J=9.9Hz, 1H, 1-H);¹³C-NMR δ (CDCl₃, 300MHz, TMS): 165.6, 148.7, 123.2, 83.2, 63.9, 50.0, 47.9, 46.7, 39.6, 36.5, 35.6, 34.4, 31.5, 29.8, 27.6, 24.4, 23.6(2C), 21.0, 14.6, 14.2, 12.2; EI-MS m/s(상대 세기) 357(M⁺, 86), 344(12), 302(32), 284(15), 260(81), 246(27), 232(26), 137(44), 124(100), 113(46), 70(53). C₂₃H₃₇O₂N에 대한 HRMS 계산치, 395.2824; 실측치 359.2805.

[17(2´,3´α)-2´,5´-디히드로푸란-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온(EM-638)의 합성]

[17β-히드록시-17α-(3´-히드록시-1´-프로펜일)-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온:]

무수 피리딘 10ml내 알킨(100mg, 0.288mmol)에 Pd/CaCO₃30mg을 첨가하였다. 용액을 진공으로 교체하면서 수소로서 3회 퍼지한다음, 상온과 대기압에서 3h의 기간에 걸쳐 수소화하였다. 더 이상 출발물질이 남지 않을 때, 반응 혼합물을 Celite에서 여과하여 원 생성물을 제공하였고 용출액으로서 CH₂Cl₂: CH₃OH(9:1)를 사용하여 “플래쉬” 크로마토그래피하여 생성물(73%) 73mg을 제공하였다.

[17(2´,3´α)-2´,5´-디히드로푸란-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온(EM-638)]

무수 피리딘 30ml내 17β-히드록시-17α-(3´-히드록시-1´-프로펜일)-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온(730mg, 2.0mmol) 용액에 p-TsCl(800g, 4.0mmol)을 첨가하고 상온에서 6h 동안 교반하였다. 피리딘을 증발시키고 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로서 추출하였다. 원 혼합물을 용출액으로서 CH₂Cl₂: CH₃OH(9:1)를 사용한 “플래쉬” 크로마토그래피에 의해 정제하여 수율 88%로 EM-638 420mg을 제공하였다. IR υ cm^-1(KBr) 3045(이중 결합), 1646(아미드);¹H-NMR δ (CDCl₃, 300MHz, TMS): 0.87(s, 3H, 18-CH₃), 0.88(s, 3H, 19-CH₃), 2.41(dd, J=4.5, 9.3Hz, 2H), 2.90(s, 3H, 4-NCH₃), 3.0(dd, J=3.5, 12.5Hz, 1H, 5α-H), 4.52(m, 2H, O-CH₂), 5.78(m, 2H, CH=CH),¹³C NMR (CDCl₃) δ 170.8, 132.1, 124.4, 100.6, 74.4, 65.8, 52.0, 50.8, 45.8, 36.4, 35.5, 34.8, 32.9(2C), 29.8, 29.1, 29.0, 25.3, 23.1, 20.6, 14.2, 12.3. C₂₂H₃₅O₂N에 대한 HRMS 계산치, 343.2502; 실측치 343.2524.

5α-리덕타제 억제제를 항안드로겐에 대해 상기에 제시된 것과 동일한 농도 및 투여량에서, 종래의 농도에서 배합하고 종래의 투여량에서 투여한다.

5α-리덕타제 억제제와 항안드로겐을 포함한 조합 치료는 테스토스테론 수준의 감소가 몇몇 환자에서 바람직하지 못한 부작용을 야기시킬 수 있는, 테스토스테론 수준을 상당히 감소시키지 않고 두가지 서로 다른 기구에 의해 안드로겐 리셉터의 활성화를 억제하는 유용한 작용을 가진다. 적합한 경우에,즉 전립선암 또는 다른 안드로겐 관련 질병이 치료에 대해 만족스럽게 반응하지 않는 경우에, 테스토스테론 수준을 감소시키려는 동시 치료가 또한 이용될 수 있다(예, 본 기술에서 알려진 LHRH 동근 또는 길항근을 투여함으로서 외과적 또는 화학적 절제).

본 발명이 그의 특정 일예에 관해 기재되었지만, 많은 다른 변형과 수정 및 다른 용도가 본 기술에 숙련된 자에게 명백해질 것이다. 따라서 청구범위에 의해 한정된 본 발명은 개시에 국한하지는 않는다.

Claims

다음 분자식의 항안드로겐 화합물:

(식중, 점선은 임의의 파이 결합이고; R⁴는 -H 또는 CH₃이며; R⁶는 -H, -CH₃, 또는 할로겐이나, 6,7 위치의 임의의 파이 결합이 부재하는 경우에는 수소이고; n은 2 또는 3; X는 염소, 브롬 또는 요오드이며; 단, n이 3이면, R⁴와 R⁶중 적어도 하나는 수소가 아님)
다음 분자 구조를 갖는 항안드로겐 화합물:

[17α-(4´-요오도부틴일)-17β-히드록시-4-안드로스텐-3-온]
제1항에 있어서, 다음 중에서 선택되는 항안드로겐 화합물:

[17α-(5´-클로로펜틴일)-17β-히드록시-6α-메틸-4-안드로스텐-3-온]

[17α-(5´-요오도펜틴일)-17β-히드록시-6α-메틸-4-안드로스텐-3-온]

[17α-(4´-클로로부틴일)-17β-히드록시-4-안드로스텐-3-온]

[17α-(5´-클로로펜틴일)-17β-히드록시-6α-메틸-안드로스타-4,6-디엔-3-온]