JP2512439B2 - 新規ステロイドおよび医薬 - Google Patents

新規ステロイドおよび医薬

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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、抗癌剤、抗肥満剤、抗糖尿病剤および抗高
脂血症剤として有用な新規ステロイド、とりわけアンド
ロステロン誘導体に関する。
本発明は、一部ナショナル・インスティテュートス・
オブ・ヘルス（National Institutes of Health）の奨
励による研究によって完成されたものである。
［従来技術］ デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）およびDHEAス
ルフェートは、ヒトにおける主な副腎分泌生成物であ
る。DHEAスルフェートは、ヒトにおいてコレステロール
に次いで最も豊富なステロイドであるが、その血漿濃度
は、すべての既知のステロイドのうち最も著しく加齢と
共に低下する。
DHEAスルフェートは、胎盤エストロゲンの主な前駆物
質であり、末梢神経で活性アンドロゲンに変換し得る
が、通常の単独の状態ではDHEAにもDHEAスルフェートに
も明らかな生物学的作用はない。回顧的および予見的な
いくつかの研究によって、このようなステロイドのレベ
ルが異常な女性は乳癌になりやすいことが指摘されてい
る。例えば、以下の文献を参照のこと：ブラウンセイ
（Brownsey）ら、「プラズマ・デヒドロエピアンドロス
テロン・スルフェート・レベルズ・イン・ペイシャンツ
・ウィズ・ベナイン・アンド・マリグナント・ブレスト
・ディジーズ（Plasma dehydroepiandrosterone sulfat
e levels in patients with benign and melignant bre
ast disease）」、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・
カンサー（Eur.J.Cancer）、8、131−137（1972年）；
バルブルック（Bulbrook）ら、「リレイション・ビトゥ
イーン・ウリナリー・アンドロゲン・アンド・コーティ
コイド・エクスクリーション・アンド・サブシークエン
ト・ブレスト・カンサー（Relation between urinaty a
ndrogen and corticoid excretion and subsequent ber
ast cancer）」、ランセット（Lancet）、2、395−398
（1971年）；ローズ（Rose）ら、「プラズマ・デヒドロ
エピアンドロステロン・スルフェート、アンドロステネ
ジオン・アンド・コーチソル・アンド・ウリナリー・フ
リー・コーチソル・エクスクリーション・イン・ブレス
ト・カンサー（Plasma dehydroepiandrosterone sulfat
e,androstenedione and cortisol,and urinary free co
rtisol excretion in berast cancer）」、ヨーロピア
ン・ジャーナル・オブ・カンサー、13、43−47（1977
年）；ワン（Wang）ら、「スタディーズ・オン・ザ・ス
ルフェート・エスターズ オブ・デヒドロエピアンドロ
ステロン・アンド・アンドロステロン・イン・ザ・ブラ
ッド・オブ・ウィメン・ウィズ・ブレスト・カンサー
（Studies on the sulfate esters of dehydroepiandro
sterone and androsterone in the blood of women wit
h berast cancer）」、ヨーロピアン・ジャーナル・オ
ブ・カンサー、10、477−482（1974年）；およびズモフ
（Zumoff）ら、「アブノーマル・24−アワー・ミーン・
プラズマ・コンセントレイションズ・オブ・デヒドロイ
ソアンドロステロン・アンド・デヒドロイソアンドロス
テロン・スルフェート・イン・ウィメン・ウィズ・プラ
イマリー・オペラブル・ブレスト・カンサー（Abnormal
24−hr Plasma concentrations of dehydroisoandrost
erone and dehydroisoandrosterone sulfate in women
with primary operable breast cancer）」、カンサー
・リサーチ（Cancer Research）、41、3360−3363、198
1年９月。
DHEAが、ホ乳動物のグルコース−６−ホスフェートデ
ヒドロゲナーゼ（G6PDH）の強力な非競合阻害剤である
ことも証明された。例えば、以下の文献を参照のこと：
エルテル（Oertel）ら、「ジ・イフェクツ・オブ・ステ
ロイズ・オン・グルコース−６−ホスフェート・デヒド
ロゲナーゼ（The effects of steroids on glucose−６
−phosphate dehydrogenase）」、ジャーナル・オブ・
ステロイド・バイオケミストリー（J.Steroid Bioche
m.）、3、493−496（1972年）およびマークス（Marks）
ら、「インヒビション・オブ・ママリアン・グルコース
−６−ホスフェート・デヒドロゲナーゼ・バイ・ステロ
イズ（Inhibition of mammalian glucose−６−phospha
te dehydrogenase by steroids）」、プロシーディング
ズ・ナショナル・アカデミー・サイエンス（proc.Nat'l
Aced.Sci.）、米国、46、447−452（1960年）。更に、
エン（Yen）ら、「プリベンション・オブ・オベシティ
・イン・Avy/a・マイス・バイ・デヒドロエピアンドロ
ステロン（Prevention of obesity in Avy/a mice by d
ehydroepiandrosterone）」、リピッズ（Lipids）、1
2、409−413（1977年）には、DHEAをVY−Avy/aマウスに
長期間投与することによって、食欲を抑制することなく
肥満を防止できることが報告されている。
更に、DHEAによるC3Hマウスの長期間処置によって、
食欲を抑制することなく体重を減少できることに加え
て、自然な乳癌の進行が著しく阻害され、老化が遅れる
ことも知られている。DHEAは、癌プロモーター（12−Ｏ
−テトラデカノイルフォルボール−13−アセテート）の
能力に拮抗して、マウスの表皮および培養ラット腎上皮
細胞ラインにおいて3H−チミジン取り込みを刺激するこ
とが見出された。以下の文献を参照のこと：シュヴァル
ツ（Schwartz）、「インヒビション・オブ・スポンテイ
ニャス・ブレスト・カンサー・フォーメイション・イン
・フィメイル・C3H−Avy/a・マイス・バイ・ロング−タ
ーム・トリートメント・ウィズ・デヒドロエピアンドロ
ステロン（Inhibition of spontaneous berast cancer
formation in female C3H−Avy/a mice by long−term
treatment with dehydroepiandrosterone）」、カンサ
ー・リサーチ、39、1129−1132（1979年）；およびシュ
ヴァルツら、「デヒドロエピアンドロステロン：アン：
アンチ−オベシティ・アンド・アンチ−カーシノゲニッ
ク・エイジェント（Dehydroepiandrosterne:an anti−o
besity and anti−carcinogenic agent）」、ヌト・カ
ンサー（Nut.Cancer）、3、46−53（1981年）。
ベン−デイビット（Ben−David）らは、DHEAが、マウ
スに対して抗過コレステリン血症作用を有することを見
出した［「アンチ−ハイパーコレステロレミック・イフ
ェクト・オブ・デヒドロエピアンドロステロン・イン・
ラッツ（Anti−hypercholesterolemic effect of dehyd
roepiandrosterone in rats）」、プロシーディングズ
・オブ・ソサエティ・フォー・エクスペリメンタル・バ
イオロジー・アンド・メディシン（Proc.Soc.Expt.Bio
l.Med.）、125、1136−1140（1967年）］。一方、コレ
マン（Coleman）らは、DHEAの投与によって、C57BL/KsJ
−db/dbマウスに顕著な血糖低下作用が現れることを報
告している［ダイアビーティーズ（Diabetes）、31、83
0、1982年］。後者の著者は、DHEAの処置効果は、その
そのエストロゲンへの代謝によるものと考えている。
DHEAおよび16α−ブロモ−エピアンドロステロンは、
エプトシュタイン−バール（Eptstein−Barr）ビールス
誘発性ヒトリンパ球転換の阻害剤であり、16α−ブロモ
−エピアンドロステロンはDHEAよりも強力なホ乳動物G6
PDHの阻害剤であることも知られている［シュヴァルツ
ら、カーシノジェネシス（Carcinogenesis）、第２巻、
第７号、683−686（1981年）］。
DHEAが前記のように有効であることが見出されたが、
長期間投与後にエストロゲン性の作用が現れることが分
かっている。DHEAはそれ自体エストロゲンではないが、
エストロゲンに変換し得ることがよく知られている。更
に、DHEAの処置用量はかなり高い。従って、前記と同様
のDHEAの利点を持ちながら、より強力で、かつエストロ
ゲン性作用をもたらさないステロイドを提供することが
非常に望ましい。
［発明の記載］ 従って、本発明は、新規ステロイドを提供する。
本発明のステロイドは、重要な望ましい薬理特性を示
し、癌予防剤として特に有用である。
前記ステロイドは、抗肥満剤、抗高血糖症剤、抗老化
剤および抗過コレステリン血症剤としても有用である。
本発明は、更に、抗癌剤、抗肥満剤、抗高血糖症剤、
抗老化剤および抗過コレステリン血症剤として有用であ
り、かつエストロゲン性作用の無いステロイドをも提供
する。
本発明は、癌、肥満、老化、糖尿病および高脂血症の
治療および／または予防方法をも提供する。
本発明は、 1.式： ［式中、Ｙは低級アルキル；および ＸおよびＺはそれぞれ個別に水素、ハロゲン、低級アル
キルもしくはヒドロキシ、または、ＸおよびＺは共にヒ
ドロキシイミノであり、ＹがメチルおよびＺが水素なら
ば、Ｘはメチルまたはヒドロキシではなく、ＸおよびＺ
が共に水素であることはない。］ で示される新規ステロイドを提供する。
本発明の好ましい化合物は、式： ［式中、Ｘはハロゲンまたは低級アルキル、 Ｚは水素または低級アルキル、および ＸおよびＺは共にヒドロキシイミノであり、Ｚが水素な
らばＸはメチルではない。］で示される化合物である。
本発明は、更に、処置有効量の前記ステロイドを、被
投与体（例えばホ乳動物）に投与することによる、癌、
肥満、老化、糖尿病および高脂血症の予防方法を提供す
る。
本発明は、処置有効量の本発明の新規ステロイドを被
投与体（例えばホ乳動物）に投与することを含んで成
る、癌、肥満、老化、糖尿病および高脂血症の予防方法
を提供する。
本発明によると、驚くべきことに、ある構造を有する
ステロイド（以下、詳細に記述する）が、毒性または望
ましくないエストロゲン性作用を伴わずに重要な薬理特
性を持つことが見出された。すなわち、本発明のステロ
イドは、癌予防剤、抗肥満剤、抗糖尿病剤、抗老化剤お
よび抗過コレステリン血症剤として有用であり、その作
用はDHEAよりも強力で、エストロゲン性作用を殆どまた
は全く示さないことが、極めて思いがけなく見出され
た。
本発明において、アルキル基は、好ましくは炭素原子
を５個まで有する直鎖または分枝状の低級アルキル基で
ある。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、アミルなどが
ある。最も好ましいアルキル基は、メチル基である。
ハロゲン原子は、好ましくはBr、ＦまたはCl、とりわ
けＦまたはBrである。
α位の種々の置換基は、置換基とステロイド核をつな
ぐ破線（……）で示されており、β位の置換基は、実線
（−）で示されている。置換基がα−またはβ−位のい
ずれかに存在し得る場合には、ステロイド核に破線およ
び実線を並べてつなぐことにより示す。更に、IUPAC命
名法によると、本発明のステロイドの炭素原子は以下の
ように番号付けられ、ステロイドの立体化学構造は以下
のように示される： 式（Ｉ）で示される本発明において有用な化合物の例
としては、次のような化合物が挙げられる： 16α−フルオロ−３β−メチルアンドロスタ−５−エ
ン−17−オン； 16α−ブロモ−３β−メチルアンドロスタ−５−エン
−17−オン； 16α−ヒドロキシイミノ−３β−メチルアンドロスタ
−５−エン−17−オン； 16α−フルオロ−３β,16β−ジメチル−５−アンド
ロステン−17−オン。
本発明のステロイドを、従来の有機合成法に従って合
成し得る。例えば、以下の製法を、本発明のステロイド
の合成に用いることができる。
３位の炭素のアルキル基 ３位炭素のアルキル化を、次の反応式１に図示する。
３位炭素の水酸基がメチル基に置換したデヒドロエピ
アンドロステロンの合成を、次の反応式１に示す。３位
炭素におけるメチルの配置はβであることがＸ線解析に
よって決定された。カテコールホスホクロリデートに次
いでヨウ素を用いて、３β−ヒドロキシアンドロスタ−
５−エン−17−オン−（10）の３位炭素をヨウ素化し
た。３β−ヨードアンドロスタ−５−エン−17−オン
（11）をケタール化し、次いでテトラヒドロフラン中で
メチルリチウムおよびシアン第１銅の混合物を用いてア
ルキル化して、３β−メチルアンドロスタ−５−エン−
17−エチレンケタール（13）を得た。ケタールの加水分
解によって、３β−メチルアンドロスタ−５−エン−17
−オン（14）が得られた。
さらに詳細に述べると、３β−ヨードアンドロスタ−
５−エン−17−オン（11）（11.83g、29.7mmol）、エチ
レングリコール（20ml）およびｐ−トルエンスルホン酸
（200mg）を、ベンゼン（250mg）中で、ディーン−スタ
ーク（Dean−Stark）トラップを用いて72時間還流し
た。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム、水で洗い、次いで
硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発およびエーテルから
の再結晶によって、３β−ヨードアンドロスタ−５−エ
ン−17−オン・17−エチレンケタール（12）11.5g（87.
3％）が得られた:mp140−141℃、IR（KBr）3010、294
0、1470、1425、1375cm-1；1H−NMR（CDCl3）δ5.44（b
rd、Ｊ＝6Hz、1H、Ｈ−６）、3.91（s.4H、ケター
ル）、1.07（ｓ、3H、Ｃ−19Me）、0.88（ｓ、3H、Ｃ−
18Me）;MS（m/e）442（M+、１）、380（35）、315（5
7）、253（67）、227（11）、105（24）、99（100）、9
1（35）、55（27）、41（33）。
シアン化第１銅（4.465g、49.9mmol）を磁気撹拌機付
きの乾燥した500ml3つ口丸底フラスコに入れた。系をN2
でフラッシュし、乾燥THF（30ml）を加えた。懸濁液を
−78℃に冷却し、メチルリチウム1.5M（66.5ml、99.8mm
ol）を注入器から加えた。溶液を５分間０℃にすると、
黄褐色透明な溶液が得られた。
−78℃に再冷却後、乾燥テトラヒドロフラン40ml中の
３β−ヨード−17−ケタール（12）（7.35g、16.6mmo
l）を注入器から加え、溶液を室温にし、N2雰囲気中で1
8時間撹拌した。溶液を、90％飽和NH4Cl/10％濃NH4OH10
0mlで抽出した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、蒸発
させて、粗生成物6.69gを得た。フラッシュシリカ（240
g）クロマトグラフィーを行い、１％Et2O/99％ヘキサン
で溶出して、無色結晶6.41gを得た。メタノール（200m
l）からの再結晶によって、３β−メチルアンドロスタ
−５−エン−17−オン.17−エチレンケタールが得られ
た。
mp121−122℃ 元素分析 計算値:C 80.06、Ｈ 10.38 実測値:C 80.12、Ｈ 10.55 IR（KBr）3010、2930、1450、1430、1370cm-1；1H−NMR
（CDCl3）δ5.33（brd、Ｊ＝6Hz、1H、Ｈ−６）、3.90
（ｓ、4H、ケタール）、1.03（ｓ、3H、Ｃ−19Me）;0.9
1（ｓ、3H、Ｃ−18Me）、0.97（ｄ、3H、Ｃ−3Me）;MS
（m/e）330（M+、16）、316（７）、268（29）、253（2
2）、239（９）、99（100）、91（22）、55（27）、41
（22）。
３β−メチルアンドロスタ−５−エン−17−オン・17
−エチレンケタール（13）（2.20g、6.7mmol）をアセト
ン（100ml）に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸（100
mg）およびH2O（20ml）を加え、溶液を２時間還流し
た。溶液を蒸発させ、エーテル（30ml）に溶解し、飽和
NaHCO3、H2Oで洗い、次いでMgSO4で乾燥した。溶液を濾
過し、蒸発させて得られた無色固体をメタノールから再
結晶して、３β−メチルアンドロスタ−５−エン−17−
オン（14）の無色板状結晶1.17g（61％）を得た。
mp148−150℃； IR（KBr）3010、2910、1740、1455、1430、1365cm-1；1
H−NMR（CDCl3）δ5.41（brd、Ｊ＝6Hz、1H、Ｈ−
６）、1.11（ｓ、3H、Ｃ−19Me）、0.99（ｓ、3H、Ｃ−
18Me）、1.07（ｄ、3H、Ｃ−3Me）;MS（m/e）286（M+、
58）、271（51）、229（31）、159（36）、105（72）、
91（95）、79（89）、55（９）、41（100）。
元素分析 計算値:C 83.85、Ｈ 10.55 実測値:C 83.66、Ｈ 10.65 前記の方法を用い、(CH3)2Cu(CN)Li2を(Y)2Cu(CN)Li2
に代えて、他の３−アルキル誘導体を合成し得る。
ｎ−ブチルリチウムを塩基として用い、次いでハロゲ
ン化アルキルRXを用いてDHEA3−テトラヒドロピラニル
エーテルの17−ケトジメチルヒドラゾンをアルキル化す
ることによって、16α−アルキル化ステロイドが得られ
た。水性テトラヒドロフラン中て塩化第１銅を用いてヒ
ドラゾン分解することによって、Ｃ−17ケトンが再生
し、テトラヒドロピラニルエーテルの分解が付随して、
16α−アルキル−３β−ヒドロキシアンドロスタ−５−
エン−17−オン（2）が得られた。
前記３位の炭素のアルキル化の項に示された方法によ
って最終生成物（3）が生成した。
以下の方法は、16位の炭素のヒドロキシ化を説明する
ものである。
メタノール中でDHEA（1）を臭化第２銅で臭素化する
ことによって、16α−ブロモ−DHEA（2）が得られる。
ブロモケトン（2）を、酸素雰囲気中、75％水性ピリジ
ンを用いて、1.8当量のNaOHで処理した。反応混合物
を、当量のHClを含有する氷／H2O混合物に加えた。生成
物をCH2Cl2で抽出し、H2Oで洗い、Na2SO4で乾燥した。
生成物が溶液から晶出し、結晶および母液を逆相HPLC
（溶出剤：アセトニトリル／H2O）に付した。無色固体
の融点は157−160℃であった。同様に、この方法で３β
−メチルアンドロスタ−５−エン−17−オンをヒドロキ
シ化して16α−水酸基を導入することによって、３β−
メチル−16α−ヒドロキシアンドロスタ−５−エン−17
−オンを合成し得る。
前記３位の炭素のアルキル化の項に記載の方法に従っ
て、化合物（3）から化合物（4）を合成し得る。
以下の方法は、３位または16位の炭素のハロゲン化方
法を示す。
16位の炭素のハロゲン化 ３β,16α−ジヒドロキシアンドロスタ−５−エン−1
7−オン・３β−アセテート（1）と、ジエチル（２−ク
ロロ−1,1,2−トリフルオロエチル）アミンとの反応に
よって、16α−フルオロ−３β−ヒドロキシアンドロス
タ−５−エン−17−オン・３−アセテート（3）が得ら
れる。エステルを塩基で加水分解することによって、16
α−フルオロ−３β−ヒドロキシアンドロスタ−５−エ
ン−17−オン（2a）が得られる。
３β−ヒドロキシアンドロスタ−５−エン−17−オン
（1）と臭化第２銅との反応によって、16α−ブロモ−
３β−ヒドロキシアンドロスタ−５−エン−17−オン
（2c）が得られる［イー・アール・グラジアー（E.R.Gl
azier）、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー（J.Org.Chem.）、1962年、（27）、4397］。
前記３位の炭素のアルキル化の項に記載の方法に従っ
てDHEA（1）を３−アルキル誘導体（2）に変換すること
によって、16−クロロ誘導体を合成し得る。化合物
（2）と無水酢酸との反応によって、エノールアセテー
ト（3）が得られる。化合物（3）とＮ−クロロコハク酸
イミドとの反応によって、３−アルキル−16α−クロロ
−５−アンドロスタン−17−オンが得られる。
３β,17−ジヒドロキシアンドロスタ−5,16−ジエン
−17−アセテート（1）を酢酸第２水銀と反応させ、次
いでヨウ化カリウムで処理することによって、16α−ヨ
ウ化物を得、それを酸で加水分解して、３β−ヒドロキ
シ−16α−ヨードアンドロスタ−５−エン−17−オン
（2d）とする。化合物（2d）をフッ化銀と反応させるこ
とによって、３β−ヒドロキシ−16α−フルオロアンド
ロスタ−５−エン−17−オン（2a）が得られる。
更に、化合物（2c）をNaI/アセトンと一晩反応させる
ことによって、16α−Ｉ−３β−ヒドロキシアンドロス
タ−５−エン−17−オンの混合物が得られる。
化合物（1）とＮ−ヨード−コハク酸イミドとの反応
によって化合物（2d）を合成することもできる。
前記３位の炭素のアルキル化の項に記載の方法を用い
て、化合物（2a）、（2b）および（2d）のステロイドの
３位炭素をアルキル化して最終生成物（3）を合成し得
る。
３位の炭素のハロゲン化 ３β−ヒドロキシアンドロスタ−５−エン−17−オン
（1）とジエチル（２−クロロ−1,1,2−トリフルオロエ
チル）アミンとの反応によって、３β−クロロアンドロ
スタ−５−エン−17−オン（2a）が得られる。化合物
（1）と塩化チオニルとの反応によって、３β−クロロ
アンドロスタ−５−エン−17−オン（2b）が得られる。
化合物（1）と三臭化リンとの反応によって、３β−ブ
ロモアンドロスタ−５−エン−17−オン（2c）が得られ
る。化合物（1）を、ｏ−フェニレンホスホクロリジト
に次いでヨウ素と反応させることによって、３β−ヨー
ドアンドロスタ−５−エン−17−オン（2d）が得られ
る。
前記の適当な方法を用いて、化合物（2a）（2b）（2
c）または（2d）から化合物（3）を合成し得る。
本発明の化合物の合成において、３位の炭素のアルキ
ル化を、16位の置換の前に行っても後に行ってもよい。
本発明の実施態様は以下の通りである。
（１）式： ［式中、Ｙは低級アルキル；および ＸおよびＺはそれぞれ個別に水素、ハロゲン、低級アル
キルもしくはヒドロキシであるか、またはＸおよびＺは
一緒になってヒドロキシイミノであり、但しＹがメチル
およびＺが水素ならば、Ｘはメチルまたはヒドロキシで
はなく、さらにＸおよびＺが共に水素であることはな
い。］ で示される化合物。
（２）式： ［式中、Ｘはハロゲンまたは低級アルキル、 Ｚは水素または低級アルキル、および ＸおよびＺは一緒になってヒドロキシイミノであり、但
しＺが水素ならばＸはメチルではない。］ で示される（１）項記載の化合物。
（３）前記アルキル基が、炭素原子１〜５個を有する低
級アルキル基である（１）項または（２）項記載の化合
物。
（４）前記アルキル基がメチル基である（１）〜（３）
項のいずれか１項に記載の化合物。
（５）前記ハロゲンが臭素またはフッ素である（１）〜
（４）項のいずれか１項に記載の化合物。
（６）前記ハロゲンがフッ素である（１）〜（５）項の
いずれか１項に記載の化合物。
（７）式： で示される（１）項または（２）項記載の化合物。
（８）式： で示される（１）項または（２）項記載の化合物。
（９）式： で示される（１）項または（２）項記載の化合物。
（10）式： で示される（１）項または（２）項記載の化合物。
（11）（１）〜（10）項のいずれかに記載の化合物およ
びその薬剤担体を含んで成る処置用組成物。
以下の実施例によって、本発明をより詳細に説明す
る。
実施例Ｉ 16−ヒドロキシイミノ−３β−メチルアンドロスタ−５
−エン−17−オン ３β−メチルアンドロスタ−５−エン−17−オンを前
記方法により調製し、ｔ−ブタノールに溶解し、金属カ
リウムを加えた。窒素雰囲気下で亜硝酸イソアミルを滴
下し、混合物を15分間還流した。暗赤色反応混合物を氷
浴中で冷却した。粗生成物を濾取し、オクタデシルシラ
ンカラムおよびアセトニトリル／H2O溶離剤を用いた逆
相HPLCにより精製した。淡黄色固形物を単離した（融
点:168〜170℃）。
実施例II ３β,16β−ジメチルアンドロスタ−５−エン−17−オ
ン 16β−メチル−３β−ヒドロキシ−5,16−プレグナジ
エン−20−オンの溶液にトルエン、エチレングリコール
およびｐ−トルエンスルホン酸を加えた。生成溶液を一
晩還流し、20−ケタールを得た。このケタール化段階の
手順は、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル
・ソサイエテ（J.Am.Chem.Soc.）76,5674（1954）に記
載されている。塩化トシルのピリジン溶液を上記生成物
に加え、３β−トシレート誘導体を得た。３β−トシレ
ートを10％NaI/アセトンとともに一晩還流し、３β−ヨ
ウド−16−メチル−5,16−プレグナジエン−20−オン−
エチレンケタールを得た。この生成物を窒素雰囲気下−
78℃においてエーテルおよびテトラヒドロフラン中でリ
チウムジメチルカプラートによりメチル化し、３β,16
−ジメチル−5,16−プレグナジエン−20−オンエチレン
ケタールを得た。この生成物をアセトン/p−トルエンス
ルホン酸の存在下で還流することにより脱ケタール化し
た。生成３β,16−ジメチル−5,16−プレグナジエン−2
0−オンを、過剰のヒドロキシルアミン塩酸塩の存在
下、エタノールおよびピリジン中で還流することにより
Ｃ−20−オキシムに転化させた。この生成物において、
ローゼンクランツら（Rosenkranz,et al）によるジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリィー（J.Org.Ch
em.），21,520〜522（1956）に記載の方法に従ってｐ−
アセトアミドベンゼンスルホニルクロライドピリジンの
存在下にベックマン転位を生じさせた。生成物、17−ア
セトアミド−３β,16−ジメチル−5,16−アンドロスタ
ジエンをテトラヒドロフラン／塩酸中で還流した。３
β,16β−ジメチルアンドロステン−17−オンを得、１
インチx25cmシリカゲル分取カラムおよび酢酸エチル／
ヘキサン（０〜20％の勾配範囲で）溶離剤を用いた流速
30ml/分の順相HPLCにより、不純物から分離し精製し
た。生成物をメタノールにより再結晶し、NMRおよびIR
により分析した。生成物。３β,16β−ジメチル−５−
アンドロステン−17−オンの無色結晶を単離した（融
点:86.5〜88.5℃）。
同様に、適当な出発原料を用いて、以下の化合物をも
調製した： ３β,16β−ジエチル−５−アンドロステン−17−オ
ン ３β−メチル−16β−エチル−５−アンドロステン−
17−オン 実施例III ３β−メチル−16α−フルオロ−アンドロスタ−５−エ
ン−17−オン 前記のように調製した17−アセトアミド−３β,16α
−ジメチル−5,16−プレグナジエンをフッ化ペルクロリ
ル（FClO3）で処理し、16α−Ｆ−３β−メチル−17−
アセトアミド−５−アンドロステンを得た。HClを含むT
HF水溶液中での加水分解により最終生成物を得た。
実施例IV 16α−フルオロ−３β,16β−ジメチル−５−アンドロ
ステン−17−オン 出発原料が３β,16−ジメチル−３β−ヒドロキシ−
5,16−プレグナジエン−20−オンである以外は３β−メ
チル−16α−フルオロ−アンドロスタ−５−エン−17−
オンと同様の手順を用いた。溶離剤として酢酸エチル／
ヘキサンを用いた順相HPLCにより精製し、メタノールに
より再結晶した最終生成物は、無色結晶であり、129〜1
30℃で溶融した。
実施例Ｖ 16α−ブロモ−３β−メチル−５−アンドロステン−17
−オン ３β−メチル−５−アンドロステン−17−オンを臭化
第２銅とともにメタノール中で一晩還流した。反応混合
物を水中に投入し、結晶を濾集した。
実施例VI 16β−フルオロ−３β−メチル−５−アンドロステン−
17−オン 前記のように得た16α−ブロモ誘導体を、AgFを含む
トルエンおよびイソプロパノール中で還流し、最終生成
物を得た。
実施例VII 16α−ヨウド−３β−メチル−５−アンドロステン−17
−オン 16β−ヨウド−３β−メチル−５−アンドロステン−17
−オン 前記のように製造した16α−ブロモ誘導体をアセトン
中でヨウ化ナトリウムとともに一晩還流した。16α−ヨ
ウド誘導体と16β−ヨウド誘導体の混合物が生成し、酢
酸エチル／ヘキサン（勾配０→20％）を溶離剤とし１イ
ンチx25cmカラム中でシリカゲルを吸着剤とする順相HPL
Cにより分離した。
G6PDHの抑制 ガン予防作用の１つの指標としての精製牛副腎G6PDH
活性の抑制について、以下の表の化合物をスクリーニン
グした。精製牛副腎G6PDHの抑制の試験分析は、バイオ
キミカ・エト・バイオフィジカ・アクタ（Biochem.Biop
hys.Acta.）,184,459−460（1969）に記載されたエーテ
ル，ジー・ダブリュー（Oertell,G.W.）およびレベレイ
ン，アイ（Rebelein,I）の方法に従った。結果を第１表
に示す。
DMBAおよびTPAの作用に対するバックグラウンド情報 7,12−ジメチルベンジルアントラセン（DMBA）などの
発癌物質を一週間適用することによって、あるいは発癌
物質を域値化で一回適用し、続いて腫ようプロモーター
テトラデカノイルフォルボール−13−アセテート（TP
A）を二週間毎に適用することによって、皮膚腫ようを
マウスに生じさせる。その発癌効果を発現させるために
は、DMBAは、DNAに共有結合しかつ悪性変態を導く変異
を生じさせる化学的反応性中間体へと、NADPH依存混成
機能オキシダーゼにより代謝されねばならない。デハイ
ドロエピアンドロステロン（DHEA）および３β−メチル
アンドロスタ−５−エン−17−オンは、マウスにおける
7,12−ジメチルベンズ（ａ）アントラセン（DMBA）イニ
シエート性および12−Ｏ−テトラデカノイルフォルボー
ル−13−アセテート（TPA）プロモート性の皮膚腫よう
形成［カルチノゲニシス（Carcinogenesis），5,464−4
66］を抑制し、DHEAは、局所的に適用された3H−DMBAの
A/Jマウス皮膚DNAへの結合速度を抑制する（第４表参
照）。アンドロゲン、テストステロンには抑制効果が無
い。DHEAのこの効果はG6PDHの抑制およびNADPHの細胞内
貯留の低下の結果であり、これはDMBAの混成機能オキシ
ダーゼ活性の共因子である。DHEAまたは３β−メチルア
ンドロスタ−５−エン−17−オンの局所的な適用は、完
全な発癌モデル［パシュコ，エル・エル（Pashko,L.
L.）、ハード，ジー・シー（Hard,G.C.）、ロビト，ア
ール・ジェイ（Rovito,R,J.）、ウィリアムズ，ジェイ
・アール（Williams,J.R.）、ソーベル，イー・エル（S
obel,E.L.）およびシュワルツ，エー・ジー（Schwartz,
A.G.）による、マウスにおけるデハイドロエピアンドロ
ステロンおよび３β−メチルアンドロスタ−５−エン−
17−オンによる7,12−ジメチル−ベンズ（ａ）アントラ
セン誘導皮膚腫ようおよび癌の抑制（Inhibition of 7,
12−dimethyl−benz（ａ）anthracene induced skin pa
pillomas and carcinomas by dehydroepiandrosterome
and 3β−methylandrost−５−en−17−one in mic
e），キャンサー・リサーチ（Cancer Res.），45,164−
166（1985）］におけるDMBA形成腫ようおよび癌をも抑
制する。
腫よう促進剤、例えばTPAは、皮膚に適用された場合
に、過形成およびDNA合成を刺激し、この刺激は腫よう
形成の増強において重要な段階であると考えられてい
る。このTPAによる表皮DNA合成率の刺激は、TPA適用か
ら20時間後のマウス表皮における増加された3H−チミジ
ン組込率により示される。この場合も、局所DHEA処置は
この刺激を無くならせる（第５表）。
DHEAによる表皮3H−チミジン組込のTPA刺激の抑制
は、G6PDH抑制からも生じる。ペントース／ホスフェー
ト経路は、リボヌクレオチド合成用のリボース／ホスフ
ェート、ならびに葉酸の（リボヌクレオチドおよびチミ
ジィレート合成のための必要な）テトラヒドロ葉酸への
還元のためおよびリボヌクレオチドリダクテースの活性
のための両方に必要であるNADPHを与える。10-5M〜10-4
Mの範囲のDHEAは、培養中の多くの種々のセルラインの
生長を遅くする。１種のHeLa細胞株、TCRC−２は、DHEA
誘導生長抑制に対して特に感応性である。この生長抑制
は、DHEAがG6PDH抑制により細胞生長を抑制するという
仮説［ドォーキン，シー・アール（Dworkin,C.R.）、ゴ
ーマン，エス・ディー（Gorman,S.D.）、パシュコ，エ
ル・エル（Pashco,L.L.）、クリストファロ，ブイ・ジ
ェイ（Cristofallo,V.J.）およびシュワルツ，エー・ジ
ー（Schwartz,A.G.）による、デハイドロエピアンドロ
ステロンによるHeLaおよびWI−38細胞の生長抑制ならび
にリボ−およびデオキシリボヌクレオチドによるその逆
転（Inhibition of HeLa and WI−38 cells by dehydro
epiandrosterone and its reversal by ribo−and deox
yribounucleosides）、ライフ・サイエンシズ（Life Sc
i.），38,1451−1457（1986）。］に合致し、アデニン
とグアニンとシトシンとチミンのデオキシリボヌクレオ
チドの混合物を培養媒体に加えることによりほぼ完全に
解決される。
食餌制限および癌予防 実験マウスの食物摂取を減少させることによって、自
然的で化学的に誘導された腫ようの広範スペクトルの発
現を抑制する［タネンバウム，エー（Tannenbaum,
A.）；腫ようの抑制および生長、諸言Ｉ、減食の効果、
アメリカン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Am.J.Can
cer），38,335−350（1940）］ことが45年前に知られて
いたが、この効果の機構は明確でなかった。マウスの二
週間にわたる食餌制限によって、皮膚DNAへの3H−DMBA
の結合、およびDHEA 400μｇの適用で観測されるものに
匹敵する程度の皮膚3H−チミジン組込のTPA刺激（第２
表および第３表）の両方が抑制される。食餌制限のこれ
ら効果は、G6PDH活性の低下から生じるようである（第
５表）。従って、G6PDH活性の抑制は、食餌制限およびD
HEA処置の両方の癌予防効果における重要な要素であ
る。
長期間における毎日ほぼ400mg/kgの投与量のDHEAの投
与は、胸、肺および結腸の腫ようの発現を抑制すること
がわかっている。この投与量のDHEAは、数週間にわたっ
て繰り返して投与した場合に、重量抑制効果をも示す。
しかし、マウスへのDHEA400mg/kgの単一投与は、皮膚DN
Aへの3H−DMBA結合を抑制せず、食餌制限またはDHEA400
μｇの局所適用のいずれかによって形成されるものに匹
敵する程度の皮膚3H−チミジン組込におけるTPA刺激を
抑制しない（第２、３および４表に対して第７表を参
照）。しかし、DHEA400mg/kgによる４週間のマウスの処
置は、皮膚DNAに対する3H−DMBA結合を抑制するが、DHE
A処置のこの食摂生は重量抑制効果をも示し、これは、
食物摂取の減少および食物利用能率における低下の両方
に原因する。従って、DHEAの癌予防効果は、標的細胞ま
たはDHEAの直接効果でなく、その重量抑制作用から間接
的に生じる。
しかし、化合物20は、マウスに経口投与した場合に、
皮膚DNAへの3H−DMBA結合、および400mg/kg以下の投与
での食餌制限により生じるものに匹敵する程度に3H−チ
ミジン組込におけるTPA刺激を抑制するが、一方、DHEA
は不活性である。（第６、7,8および９表参照）新規化
合物は、これら投与量において重量抑制効果を示さな
い。従って、本発明化合物の癌予防効果はDHEAの癌予防
効果よりも高く、更に、本発明の新規ステロイドの癌予
防活性は、抗肥満性効果から分離している。
(3H)DMBAのマウス皮膚DNAへの結合は、パシュコ，エ
ル・エル（Pashco,L.L.）およびシュワルツ，エー・ジ
ー（Schwartz,A.G.）による、3H−7,12−ジメチルベン
ズ（ａ）アントラセンのマウス皮膚DNAへの結合に対す
る食餌制限、デハイドロエピアンドロステロンまたは肥
満症の効果（Effect of food restriction,dehydroepia
ndrosterone,or obesity on the binding of 3H−7,12
−dimethylbenz（ａ）anthracene to mouse skin DN
A）、ジャーナル・オブ・ジェロントロジカル・ナーシ
ング（J.Gerontol.），38,8−12（1988）に記載された
ようにして測定した。値は、３つの測定の平均±SDであ
り、それぞれの測定において２匹のマウスからの組織を
合わせる。DHEAまたはテストステロン（アセトン0.2ml
中400μｇ）を(3H)DMBAの１時間前に皮膚に適用した。
平均重量は、食餌制限マウスにおいて18.5±1.0g（ｎ＝
６）であり、自由給餌において27.4±1.0g（ｎ＝６）、
自由給餌およびDHEA処置において28.2±0.9g（ｎ＝
６）、自由給餌およびテストステロンにおいて28.3±0.
9g（ｎ＝６）であり、続いて２週間食物を与えた。平均
食物消費は、食餌制限、自由給餌、自由給餌およびDHE
A、ならびに自由給餌およびテストステロンの群のそれ
ぞれにおいて、2.2、3.8、3.8および4.0g/マウス／日で
あった。
＊：自由給餌マウスよりも有意に少ない、ｐ＜0.01。
＊＊：自由給餌マウスよりも有意に多い、ｐ＜0.01。
A/Jマウス皮膚DNAへの3H−チミジンの組込は、パシュ
コ，エル・エル（Pashco,L.L.）、シュワルツ，エー・
ジー（Schwartz,A.G.）、アバウ−ガービア，エム（Abo
u−Gharbia,M.）およびスウェーン，ディー（Sween,
D.）による、デハイドロエピアンドロステロンおよび関
連ステロイドによるマウス皮膚および胸乳首におけるDN
A合成の抑制（Inhibition of DNA synthesis in mouse
epidermis and breast epithelium by dehydroepiandro
sterone and related steroids），カルチノゲニシス
（Carcinogenesis），2,717−721（1981）に記載された
ようにして測定した。値は、TPA適用20時間後のそれぞ
れの群における３匹の別個に処置されたマウスの平均±
SDである。DHEAまたはテストステロンは、TPA添加１時
間前に0.2mlアセトン溶液として局所的に適用した。
A/Jマウス皮膚DNAへの3H−チミジンの組込は第３表の
ようにして測定した。値は、それぞれの群において３匹
の別個に処置されたマウスの平均±SDである。平均重
量、食餌制限マウスにおいて18.3±0.6g（ｎ＝３）、自
由給餌マウスにおいて26.7±1.4g（ｎ＝６）であり、続
けて２週間食物を与えた。平均消費食物は、食餌制限マ
ウスにおいて2.4g/マウス／日であり、自由給餌マウス
／において4.9g/マウス／日であった。
皮膚G6PDH活性度は、ジボー，ブイ，エー（Ziboh,V.
A.）、ドライズ，エム・エー（Dreize,M.A.）およびヒ
ュシア，エス・エル（Hsia,S.L.）による、デハイドロ
エピアンドロステロンによるラット皮膚におけるグリコ
ール−６−フォスフェートデハイドロゲナーゼおよび脂
肪合成の抑制（Inhibition of lipid synthesis and gl
ucose−６−phosphate dehydrogenase in rat skin by
dehydroepiandrosterone），ジャーナル・オブ・リピド
・リサーチ（J.Lipid Res.），11,346−351（1970）、
ならびにグロック，ジー・イー（Glock,G.E.）およびマ
ックリーン，ピー（MacClean,P.）による、ラット肝臓
におけるグルコース−６−ホスフェートデハイドロゲナ
ーゼおよび６−ホスホグルコネートデハイドロゲナーゼ
の性質の研究（Further studies on the properties of
glucose−６−phosphate dehydrogenase and 6−phosp
hoglucohnate dehydrogenase of rat liver）、バイオ
ケミカル・ジャーナル（Biochem.J.），55,400−408（1
953）に記載されているようにして測定した。値は、そ
れぞれ測定において用いた４匹のマウスからの皮膚組織
を合わせた状態での、３つの別個の測定の平均±SDであ
る。食餌制限マウスの平均重量は、18.4±0.8g（ｎ＝1
2）であった。平均消費食物は、食餌制限マウスにおい
て2.4g/マウス／日であり、自由給餌マウス／において
3.9g/マウス／日であった。
オスICRマウスに、ごま油（0.5ml/マウス）中に懸濁
した表示量のステロイドを経口挿管投与した。ステロイ
ドを投与しなかったマウスにはごま油のみを投与した。
１時間後のTPA局所適用マウスおよび20時間後の皮膚へ
の3H−チミジン組込速度を、第３表に記載されたように
して測定した。
オスA/Jマウスに、ごま油（0.5ml/マウス）に懸濁し
た表示量のステロイドを経口挿管投与した。ステロイド
を投与しなかったマウスにはごま油のみを投与した。食
餌制限マウスには、二週間にわたって、自由給餌マウス
の約60％の食物を投与した。経口挿管投与から１時間後
に(3H)DMBAを皮膚に局所適用し、DNAへの結合量を、第
３表で記載したように、12時間後に求めた。
オスICRマウスに、ごま油（0.5ml/マウス）中に懸濁
した表示量のステロイドを経口挿管投与した。ステロイ
ドを投与しなかったマウスにはごま油のみを投与した。
１時間後のTPA局所適用マウスおよび20時間後の皮膚へ
の3H−チミジン組込率を、第３表に記載されたようにし
て測定した。
オスA/Jマウスに、ごま油（0.5ml/マウス）に懸濁し
た表示量のステロイドを経口挿管投与した。ステロイド
を投与しなかったマウスにはごま油のみを投与した。経
口挿管投与から１時間後に(3H)DMBAを皮膚に局所適用
し、DNAへの結合量は、第３表で記載したように、12時
間後に求めた。
抗自己免疫活性 ニュージーランド・ブラック（New Zealand Black、N
ZB）マウスには、加齢と共に進行性自己免疫性の、クー
ムス陽性溶血性貧血が現れる。NZBマウスをDHEAで長期
間処置することによって、自己免疫性貧血の進行速度が
非常に遅くなることが予め見出されている。本発明のス
テロイドがDHEAの抗自己免疫活性をも保持している可能
性は充分にある。
化合物３β−メチル−アンドロステン−17−オン（以
下DE−７と称する）を合成して、DHEAのエストロゲン性
作用およびDHEAが有している可能性のあるアンドロゲン
性作用を克服した。性的に未熟なラットにDHEA60mg/kg
を３日間皮下注射すると、DHEAがエストロゲンに代謝さ
れた結果として子宮が拡大する［ヌクドセン，ティー・
ティー（Knudsen,T.T.）およびマケシュ，ヴィ・ビー
（Makesh,V.B.）、1975年、イニシエーション・オブ・
プレコシャス・セクシュアル・マチュレイション・イン
・ジ・イマチュア・ラット・トリーテッド・ウィズ・デ
ヒドロエピアンドロステロン（Initiation of precocio
us sexual maturation in the immature rat treated w
ith dehydroepiandrosterone）、エンドクリノロジー
（Endocrinology）、97、458］。対照的に、DE−７を注
射すると、子宮重量が減少する。
実験データ 生後26−27日の雌のCDラットを使用した。ラットに、
プロピレングリコール中のDHEAまたはDE−７を３日間皮
下注射した。対照のラットには、プロピレングリコール
のみを投与した。４日目にラットを殺し、子宮を摘出し
て重量を量った。
すなわち、DE−７を60mg/kgまたはそれ以上の用量で
皮下注射すると抗エストロゲン作用が現れることは明ら
かである。
DE−７の抗アンドロゲン性作用 DE−７の抗エストロゲン性作用に加えて、このステロ
イドは、抗アンドロゲン性をも有する。雄のA/Jマウス
をDE−７で４週間処置すると、貯精嚢および前立腺の重
量が明らかに減少した。
実験データ 雄のA/Jマウス（生後５週間）をジャクソン・ラボラ
トリー（Jackson Laboratory）から取り寄せ、ポリカー
ボネート製の箱の中で飼育した（１箱当たり５匹）。箱
の中の温度を24±１℃に保ち、毎日12時間明るく、12時
間暗くした。１週間後、DE−７を0.18％もしくは0.09％
含有するか、またはステロイドを含有しない規定食をマ
ウスに与えた。毎週マウスの体重を測定した。４週間
後、マウスを殺し、貯精嚢および前立腺を摘出し、重量
を測定した。
DE−７は抗エストロゲン性および抗アンドロゲン性の
両方を有するので、ヒトに投与する薬物としては許容で
きないと考えられる。
抗エストロゲン性および抗アンドロゲン性を克服するた
めのDE−７の16−置換誘導体の使用 DE−７およびDHEAは構造が類似しているので、DE−７
は、酵素３β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナー
ゼによるDHEAの５−アンドロステン3,17−ジオンへの変
換を競合阻害し得ると考えられる。５−アンドロステン
−3,17−ジオンは、テストステロンおよびエストロンの
両方の前駆体である。すなわち、DE−７は、内因性DHEA
のテストステロンおよびエストロンへの変換を競合阻害
し得、このことによって、このステロイドの抗エストロ
ゲン活性および抗アンドロゲン活性の両方が説明され
る。
エイ・エス・ゴールドマン（A.S.Goldman）およびケ
イ・シェス（K.Sheth）、「インヒビターズ・オブ・ヒ
ューマン・プラセンタール・C19・アンド・C21・３β−
ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼズ（Inhibito
rs of Human Placental C19andC21 ３β−Hydroxyster
oid Dehydrogenases）」、バイオキミカ・バイオフィジ
カ・アクタ（Biochimica Biophysica Acta）、315、253
（1973年）においては、一連のステロイドの、３β−ヒ
ドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ阻害力が試験さ
れた。Δ5アンドロステン系の16α−OHもしくは16−オ
キシム置換またはΔ4アンドロステン系の６β−OH置換
によって、DHEAのエストロゲンへの酵素変換に対するス
テロイドの阻害力が非常に弱まることが記載されてい
る。従って、DE−７の抗エストロゲン活性および抗アン
ドロゲン活性を克服するためには、以下のステロイドが
好ましい。
３β−メチル−16−オキシム−５−アンドロステン−17
−オンの活性 ３β−メチル−16−オキシム−５−アンドロステン−17
−オン（DE−７−16オキシム） a.エストロゲン活性（抗エストロゲン試験） 雌のCDラット（生後26−27日）に、プロピレングリコ
ール中のDE−７またはDE−７−16α−メチル60mg/kgを
３日間皮下注射した。対照のラットには、プロピレング
リコールのみを投与した。４日目にラットを殺し、子宮
を摘出して重量を測定した。
DE−７−16−オキシムは、明らかなエストロゲン活性
も抗エストロゲン活性も示さない。DE−７は、抗エスト
ロゲン活性が高い。
b.抗肥満作用 雄のA/Jマウス（生後５週間）を、ジャクソン・ラボ
ラトリーから取り寄せ、ポリカーボネート製の箱の中で
飼育した（１箱当たり５匹）。箱の中の温度を24±１℃
に保ち、毎日12時間明るく、12時間暗くした。１週間
後、DHEAまたはDE−７−16−オキシム0.54％を含有する
規定食をマウスに与えた。この化合物は、DHEAが抗肥満
作用を示すのに必要な量の約２倍の用量では明らかな抗
肥満作用を示さなかった。
この化合物、すなわち本発明の処置剤を、単独で、ま
たは薬学的に許容し得る担体との組み合わせとして投与
し得る。組み合わせの比率は、化合物の溶解度および化
学的性質、投与方法並びに標準的な製剤によって決定さ
れる。例えば、この化合物を、デンプン、乳糖、ある種
のクレーなどのような賦形剤を含有する錠剤、丸薬また
はカプセル剤の形で経口投与し得る。この化合物を、着
色剤および香料を含有していることもある溶液の形で経
口投与することができ、または非経口的に（すなわち筋
肉内、静脈内または皮下に）注射し得る。非経口的投与
を行う場合には、他の溶質（例えば溶液を等張にするの
に充分な量の食塩液またはグルコース）を含有する滅菌
溶液の形で化合物を使用し得る。
医師は、本発明の処置剤の用量を、最も適当なように
決定する。用量は、投与法、投与する特定の化合物、お
よび更には処置する特定の患者に応じて変化する。医師
は、通例、実質的に化合物の最適の用量を越えない少用
量で処置を開始し、情況に応じて最適の効果が得られる
まで少しずつ用量を増やそうとするであろう。通例、組
成物を経口投与する場合、非経口投与を行う場合と同等
の効果をもたらすためには、より多量の活性成分が必要
であることがわかる。本発明の化合物は、匹敵する他の
処置剤と同様に有用であり、本発明化合物の用量レベル
は、匹敵する他の処置剤のそれと同程度である。
経口投与を行う場合、本発明の化合物の処置用量は、
通例、投与する特定のホ乳動物の種類および所望の作用
（例えば癌予防、抗肥満、抗糖尿病など）に応じて、通
例、約４〜450mg/kg/日である。非経口投与を行う場合
にも、化合物の投与量は、通例、被投与体および所望の
効果に応じて、例えば約0.5〜15mg/kg/日である。
前記の内容に照らして、本発明の改良および変化が可
能であることが明らかである。すなわち、特許請求の範
囲に記載された本発明の範囲内の特別の態様において変
化が可能であると理解される。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｊ 1/00 Ｃ０７Ｊ 1/00

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、Ｙは低級アルキル；および ＸおよびＺの一方は水素または低級アルキルであり、他
    方はフッ素であるか、またはＸおよびＺは一緒になって
    ヒドロキシイミノである。］ で示される化合物。
  2. 【請求項２】式： ［式中、Ｘはフッ素であって、 Ｚは水素またはメチルであるか、または ＸおよびＺは一緒になってヒドロキシイミノである。］ で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】式： で示される特許請求の範囲第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】式： で示される特許請求の範囲第２項記載の化合物。
  5. 【請求項５】式： で示される特許請求の範囲第２項記載の化合物。
  6. 【請求項６】式： ［式中、Ｙは低級アルキル；および ＸおよびＺの一方は水素または低級アルキルであり、他
    方はフッ素であるか、またはＸおよびＺは一緒になって
    ヒドロキシイミノである。］ で示される化合物を有効成分とする、癌処置剤。
  7. 【請求項７】式： ［式中、Ｙは低級アルキル；および ＸおよびＺの一方は水素または低級アルキルであり、他
    方はフッ素であるか、またはＸおよびＺは一緒になって
    ヒドロキシイミノである。］ で示される化合物を有効成分とする、肥満処置剤。
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