JPS6248693A - 新規ステロイドおよび医薬 - Google Patents
新規ステロイドおよび医薬Info
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- JPS6248693A JPS6248693A JP61182596A JP18259686A JPS6248693A JP S6248693 A JPS6248693 A JP S6248693A JP 61182596 A JP61182596 A JP 61182596A JP 18259686 A JP18259686 A JP 18259686A JP S6248693 A JPS6248693 A JP S6248693A
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- Japan
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- mice
- cancer
- compound according
- formula
- skin
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0025—Esters
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J11/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/008—Ketals at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0016—Oximes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［ｆｒＬ業上の利用分野］
本発明は、抗癌剤、抗肥満剤、抗糖尿病剤および抗高脂
血症剤として有用な新規ステロイド、とりわけアンドロ
ステロン誘導体に関する。
血症剤として有用な新規ステロイド、とりわけアンドロ
ステロン誘導体に関する。
本発明は、一部ナシヨナル・インスティテユートス・才
ブ・ヘルス（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎ５ｔｉＬｕＬｃｓ
ｏｒ ｌ１ｅａｌｔｈ）の奨励による研究によって完
成されたちのである。
ブ・ヘルス（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎ５ｔｉＬｕＬｃｓ
ｏｒ ｌ１ｅａｌｔｈ）の奨励による研究によって完
成されたちのである。
［従来技術〕
デヒドロエピアンドロステロン（ＤＩ−ＩＥＡ）および
Ｄ ■ＥＡスルフェートは、ヒトにおける主な副腎分泌
生成物である。Ｄ ＨＥＡスルフェートは、ヒトにおい
てコレステロールに次いて最も豊富なステロイドである
が、その血漿濃度は、すべての既知のステロイドのうち
最ら著しく加齢と共に低下する。
Ｄ ■ＥＡスルフェートは、ヒトにおける主な副腎分泌
生成物である。Ｄ ＨＥＡスルフェートは、ヒトにおい
てコレステロールに次いて最も豊富なステロイドである
が、その血漿濃度は、すべての既知のステロイドのうち
最ら著しく加齢と共に低下する。
Ｄ ＨＥ Ａスルフェートは、胎盤エストロゲンの主な
前駆物質であり、末梢組織て活性アンドロゲンに変換し
得るが、通常の単独の状態ではＤ ＨＥ八にもＤ Ｉ−
Ｔ Ｅ Ａスルフェートにも明らかな生物学的作用はな
い。回顧的および予見的ないくつかの研究によって、こ
のようなステロイドのレベルが異常な女性は乳癌になり
やすいことが指摘されている。例えば、以下の文献を参
照のこと：ブラウンセイ（Ｉ３ ｒｏｗｎｓｅｙ）ら、
「プラズマ・デヒドロエピアンドロステロン・スルフェ
ート・レベルズ・イン・ペイシャンツ・ウィズ・ベナイ
ン・アンド・マリグナント・プレスト・ディシーズ（Ｐ
ｌａｓｍａ ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒ
ｏｎｅ ５ｕｌｆａｔｅ １ｅｖｅｌｓ ｉｎ ｐａｔ
ｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｂｅｎｉｇｎ ａｎｄ ｍｅｌ
ｉｇｎａｎｔ ｂｒｅａｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ）」、ヨ
ーロピアン・ジャーナル・オン・カンサー（Ｅｕｒ、
Ｊ、 Ｃａｎｃｅｒ）、８，１３１１３７（１９７２年
）：バルブルック（Ｂ ｕ １ｂｒｏｏｋ）ら、［リレ
イノヨン・ヒトゥイーン・ウリナリー・アンドロゲン・
アンド・コーティコイド・エクスクリーンヨン・アンド
・サブノークエント・プレスト・カンサー（Ｒｅｌａｔ
ｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｕｒｉｎａＬｙ ａｎｄｒｏ
ｇｅｎ ａｎｄ ｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｅｘｃｒｅｔｉ
ｏｎ ａｎｄ ５ｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｂｅｒａｓｔ
ｃａｎｃｅｒ）ｊ、ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）、ｌ、
３９５−３９８（１９７１年）−ローズ（Ｒｏｓｅ）ら
、「プラズマ・デヒドロエピアンドロステロン・スルフ
ェート、アンドロステネジオン・アンド・コーチツル、
アンド・ウリナリー・フリー・コーチツル・エクスクリ
−ジョン・イン・プレスト・カンサー（Ｐｌａｓｍａ
ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓＬｃｒｏｎｅ ｓ
ｕｌ「ａＬｅ、 ａｎｄｒｏｓＬｅｎｅｄｉｏｎｅ
ａｎｄ ｃｏｒｔｉｓｏｌ、ａｎｄ ｕｒｉｎａｒｙ
ｆｒｅｅ ｃｏｒｔｉｓｏｌ ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ ｉ
ｎ ｂｅｒａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）Ｊ、ヨーロピアン−
ジャーナル・オン・カンサー、且、４３−４７（１９７
７年）、ワン（ｗ ａｎｇ）ら、「スタディーズ・オン
・ザ・スルフェート・エスターズ・才ブ・デヒドロエピ
アンドロステロン・アンド・アンドロステロン・イン・
ザ・ブラッド・オン・ライメン・ウィズ・プレスト・カ
ンサー（Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ５ｕｌｆａｔ
ｅ ｅｓｔｅｒｓ ｏｒ ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉ
ａｎｄｒｏｓＬｅｒｏｎｅ ａｎｄ ａｎｄｒｏｓ
Ｌｅｒｏｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｏｒ ｗｏ
ｍｅｎ ｗｉｔｈ ｂｅｒａｓＬ ｃａｎｃｅｒ）Ｊ、
ヨーロピアン・ツヤ−ナル・才ブ・カンサー、１ｙ、４
７７−４１１１２（１９７４年）；およびズモフ（Ｚ＋
ｒｍｏｌ’Ｄら、［アブノーマル・２４−アワー・ミー
ン・プラズマ・コンセントレイションズ・才ブ・デヒド
ロイソアンドロステロン・アンド・デヒドロイソアンド
ロステロン・スルフェート・イン・ライメン・ウィズ・
プライマリ−・オペラブル・プレスト・カンサー（八ｂ
ｎｏｒｍａｌ ２４−ｈｒ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅ
ｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｄｅｈｙｄｒｏｉｓｏａｎ
ｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ ａｎｄ ｄｅｈｙｄｒｏｉ
ｓｏａｎｄｒｏｓＬｅｒｏｎｅ ５ｕｌｆａｔｅ
ｉｎｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｏｐｅｒ
ａｂｌｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）Ｊ、カンサー
・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、４１
．３３６０−３３６３．１９８１年９月。
前駆物質であり、末梢組織て活性アンドロゲンに変換し
得るが、通常の単独の状態ではＤ ＨＥ八にもＤ Ｉ−
Ｔ Ｅ Ａスルフェートにも明らかな生物学的作用はな
い。回顧的および予見的ないくつかの研究によって、こ
のようなステロイドのレベルが異常な女性は乳癌になり
やすいことが指摘されている。例えば、以下の文献を参
照のこと：ブラウンセイ（Ｉ３ ｒｏｗｎｓｅｙ）ら、
「プラズマ・デヒドロエピアンドロステロン・スルフェ
ート・レベルズ・イン・ペイシャンツ・ウィズ・ベナイ
ン・アンド・マリグナント・プレスト・ディシーズ（Ｐ
ｌａｓｍａ ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒ
ｏｎｅ ５ｕｌｆａｔｅ １ｅｖｅｌｓ ｉｎ ｐａｔ
ｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｂｅｎｉｇｎ ａｎｄ ｍｅｌ
ｉｇｎａｎｔ ｂｒｅａｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ）」、ヨ
ーロピアン・ジャーナル・オン・カンサー（Ｅｕｒ、
Ｊ、 Ｃａｎｃｅｒ）、８，１３１１３７（１９７２年
）：バルブルック（Ｂ ｕ １ｂｒｏｏｋ）ら、［リレ
イノヨン・ヒトゥイーン・ウリナリー・アンドロゲン・
アンド・コーティコイド・エクスクリーンヨン・アンド
・サブノークエント・プレスト・カンサー（Ｒｅｌａｔ
ｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｕｒｉｎａＬｙ ａｎｄｒｏ
ｇｅｎ ａｎｄ ｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｅｘｃｒｅｔｉ
ｏｎ ａｎｄ ５ｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｂｅｒａｓｔ
ｃａｎｃｅｒ）ｊ、ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）、ｌ、
３９５−３９８（１９７１年）−ローズ（Ｒｏｓｅ）ら
、「プラズマ・デヒドロエピアンドロステロン・スルフ
ェート、アンドロステネジオン・アンド・コーチツル、
アンド・ウリナリー・フリー・コーチツル・エクスクリ
−ジョン・イン・プレスト・カンサー（Ｐｌａｓｍａ
ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓＬｃｒｏｎｅ ｓ
ｕｌ「ａＬｅ、 ａｎｄｒｏｓＬｅｎｅｄｉｏｎｅ
ａｎｄ ｃｏｒｔｉｓｏｌ、ａｎｄ ｕｒｉｎａｒｙ
ｆｒｅｅ ｃｏｒｔｉｓｏｌ ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ ｉ
ｎ ｂｅｒａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）Ｊ、ヨーロピアン−
ジャーナル・オン・カンサー、且、４３−４７（１９７
７年）、ワン（ｗ ａｎｇ）ら、「スタディーズ・オン
・ザ・スルフェート・エスターズ・才ブ・デヒドロエピ
アンドロステロン・アンド・アンドロステロン・イン・
ザ・ブラッド・オン・ライメン・ウィズ・プレスト・カ
ンサー（Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ５ｕｌｆａｔ
ｅ ｅｓｔｅｒｓ ｏｒ ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉ
ａｎｄｒｏｓＬｅｒｏｎｅ ａｎｄ ａｎｄｒｏｓ
Ｌｅｒｏｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｏｒ ｗｏ
ｍｅｎ ｗｉｔｈ ｂｅｒａｓＬ ｃａｎｃｅｒ）Ｊ、
ヨーロピアン・ツヤ−ナル・才ブ・カンサー、１ｙ、４
７７−４１１１２（１９７４年）；およびズモフ（Ｚ＋
ｒｍｏｌ’Ｄら、［アブノーマル・２４−アワー・ミー
ン・プラズマ・コンセントレイションズ・才ブ・デヒド
ロイソアンドロステロン・アンド・デヒドロイソアンド
ロステロン・スルフェート・イン・ライメン・ウィズ・
プライマリ−・オペラブル・プレスト・カンサー（八ｂ
ｎｏｒｍａｌ ２４−ｈｒ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅ
ｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｄｅｈｙｄｒｏｉｓｏａｎ
ｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ ａｎｄ ｄｅｈｙｄｒｏｉ
ｓｏａｎｄｒｏｓＬｅｒｏｎｅ ５ｕｌｆａｔｅ
ｉｎｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｏｐｅｒ
ａｂｌｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）Ｊ、カンサー
・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、４１
．３３６０−３３６３．１９８１年９月。
Ｄ ■Ｉ Ｅ Ａが、ホ乳動物のグルコース−６−ホス
フェートデヒドロゲナーゼ（０６Ｐ Ｄ Ｈ）の強力な
非競合阻害剤であることも証明された。例えば、以下の
文献を参照のこと、エルテル（Ｏｅｒｔｅｌ）ら、「ジ
・イフエクツ・オン・ステロイズ・オン・グルコ−支−
６−ホスフェート・デヒドロゲナーゼ（Ｔｈｅ ｅｆｆ
ｅｃｔｓ ｏｒ ５ｔｅｒｏｉｄｓ ｏｎ ｇｌｕｃｏ
ｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄａｈｙｄｒｏｇｅｎ
ａｓｅ）Ｊ、ジャーナル・オン・ステロイド・バイオケ
ミストリー（Ｊ、 ５ｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅ霞、
）、３，４９３１９ｅ、（１９７２年）およびマークス
（Ｍａｒｋｓ）ら、「インヒビンヨン・オン・ママリア
ン・グルコース−６−ホスフェート・デヒドロゲナーゼ
・パイ・ステロイズ（１０ｈｉｂｉＬｉｏｎ ｏｆｍａ
ｍｍａｌｉａｎ ｇｌｕｃｏｓｅ−トｐｈｏｓｐｈａｔ
ｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｂｙ ５ｔｅｒｏｉｄ
ｓ）Ｊ、プロシーデイングズ・ナショナル・アカデミ−
・サイエンス（Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔ’ ｌΔｃｅｄ。
フェートデヒドロゲナーゼ（０６Ｐ Ｄ Ｈ）の強力な
非競合阻害剤であることも証明された。例えば、以下の
文献を参照のこと、エルテル（Ｏｅｒｔｅｌ）ら、「ジ
・イフエクツ・オン・ステロイズ・オン・グルコ−支−
６−ホスフェート・デヒドロゲナーゼ（Ｔｈｅ ｅｆｆ
ｅｃｔｓ ｏｒ ５ｔｅｒｏｉｄｓ ｏｎ ｇｌｕｃｏ
ｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄａｈｙｄｒｏｇｅｎ
ａｓｅ）Ｊ、ジャーナル・オン・ステロイド・バイオケ
ミストリー（Ｊ、 ５ｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅ霞、
）、３，４９３１９ｅ、（１９７２年）およびマークス
（Ｍａｒｋｓ）ら、「インヒビンヨン・オン・ママリア
ン・グルコース−６−ホスフェート・デヒドロゲナーゼ
・パイ・ステロイズ（１０ｈｉｂｉＬｉｏｎ ｏｆｍａ
ｍｍａｌｉａｎ ｇｌｕｃｏｓｅ−トｐｈｏｓｐｈａｔ
ｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｂｙ ５ｔｅｒｏｉｄ
ｓ）Ｊ、プロシーデイングズ・ナショナル・アカデミ−
・サイエンス（Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔ’ ｌΔｃｅｄ。
Ｓｃｉ、）、米国、±６，４４７−４５２（１９６０年
）。更に、エン（Ｙｅｎ）ら、「プリベンンヨン・才ブ
・オペシティ・イン・Ａｖｙ／ａ・マイス・パイ・デヒ
ドロエピアンドロステロン（Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏ
ｆｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ Ａｖｙ／ａ ｍ１ｃｅ ｂｙ
ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ）ｊ
、リビッズ（Ｌｉｐｉｄｓ）、１え、４０９−４１３（
１９７７年）には、Ｄ ＨＥＡをＶ Ｙ−Ａｖｙ／ａマ
ウスに艮１す１間投与することによって、食欲を抑制す
ることなく肥満を防止できることが報告されている。
）。更に、エン（Ｙｅｎ）ら、「プリベンンヨン・才ブ
・オペシティ・イン・Ａｖｙ／ａ・マイス・パイ・デヒ
ドロエピアンドロステロン（Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏ
ｆｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ Ａｖｙ／ａ ｍ１ｃｅ ｂｙ
ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ）ｊ
、リビッズ（Ｌｉｐｉｄｓ）、１え、４０９−４１３（
１９７７年）には、Ｄ ＨＥＡをＶ Ｙ−Ａｖｙ／ａマ
ウスに艮１す１間投与することによって、食欲を抑制す
ることなく肥満を防止できることが報告されている。
更に、Ｄ Ｉ−Ｉ ＥＡによるＣ ３１１マウスの長期
間処置によって、食欲を抑制ずろことなく体重を減少で
きろことに加えて、自然な乳癌の進行が著しく阻害され
、老化が遅れることも知られている。ＤＩ−Ｉ Ｅ Ａ
は、癌プロモーター（＋ ２−０−テトラデカノイルフ
ォルボール−１３−アセテート）の能力に拮抗して、マ
ウスの表皮および培養ラット腎上皮細胞ラインにおいて
’ ｔｌ−デミジン取り込みを刺激することが見出され
た。以下の文献を参照のこと：シュヴアルツ（Ｓｃｈｗ
ａｒｔｚ）、ｒインヒピンヨン・オン・スポンテイニャ
ス・プレスト・カンザー・フォーメインヨン・イン・フ
ィメイル−Ｃ３Ｈ−Ａ ｖｙ／ ａ・マイス・パイ・ロ
ングーターム・トリートンント・ウィズ・デヒドロエピ
アンドロステロン（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ５ｐ
ｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｂｅｒａｓｔ ｃａｎｃｅｒ
ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｒｅｍａｌｅ Ｃ３
１１−八ｖｙ／ａ ｍ１ｃｅ ｂｙ １ｏｎｇ−
１ｅｒｍ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｄｅｈｙｄ
ｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｃｒ。
間処置によって、食欲を抑制ずろことなく体重を減少で
きろことに加えて、自然な乳癌の進行が著しく阻害され
、老化が遅れることも知られている。ＤＩ−Ｉ Ｅ Ａ
は、癌プロモーター（＋ ２−０−テトラデカノイルフ
ォルボール−１３−アセテート）の能力に拮抗して、マ
ウスの表皮および培養ラット腎上皮細胞ラインにおいて
’ ｔｌ−デミジン取り込みを刺激することが見出され
た。以下の文献を参照のこと：シュヴアルツ（Ｓｃｈｗ
ａｒｔｚ）、ｒインヒピンヨン・オン・スポンテイニャ
ス・プレスト・カンザー・フォーメインヨン・イン・フ
ィメイル−Ｃ３Ｈ−Ａ ｖｙ／ ａ・マイス・パイ・ロ
ングーターム・トリートンント・ウィズ・デヒドロエピ
アンドロステロン（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ５ｐ
ｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｂｅｒａｓｔ ｃａｎｃｅｒ
ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｒｅｍａｌｅ Ｃ３
１１−八ｖｙ／ａ ｍ１ｃｅ ｂｙ １ｏｎｇ−
１ｅｒｍ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｄｅｈｙｄ
ｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｃｒ。
ｎｅ） Ｊ、カンサー・リサーチ、１黒、１１２９−１
１３２（１９７９年）；お上びンユヴアルツら、「デヒ
ドロエピアンドロステロン、アン・アンチ−オペシティ
・アンド・アンチーカーシノゲニツク・エイジェント（
ＤｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓＬｅｒｏｎｅ： ａ
ｎ ａｒ＋ｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ａｎｔｉ−
ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃ ａｇｅｎｔ）ｊ、ヌ１〜−
カンサー（Ｎｕｔ、 Ｃａｎｃｅｒ）、災、４６−５３
（１９８１年）。
１３２（１９７９年）；お上びンユヴアルツら、「デヒ
ドロエピアンドロステロン、アン・アンチ−オペシティ
・アンド・アンチーカーシノゲニツク・エイジェント（
ＤｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓＬｅｒｏｎｅ： ａ
ｎ ａｒ＋ｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ａｎｔｉ−
ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃ ａｇｅｎｔ）ｊ、ヌ１〜−
カンサー（Ｎｕｔ、 Ｃａｎｃｅｒ）、災、４６−５３
（１９８１年）。
ベン−ディピッド（Ｂｅｎ−Ｄａｖｉｄ）らは、Ｄ Ｈ
Ｅ Ａが、マウスに対して抗過コレステリン＋ｌｎ症作
用を有することを見出した［「アンチーハイパーコレス
テロレミック・イフエクト・オン・デヒドロエピアンド
ロステロン・インψラツツ（Ａｎｔ ｉ −ｈｙｐｅｒ
ｃｈ。
Ｅ Ａが、マウスに対して抗過コレステリン＋ｌｎ症作
用を有することを見出した［「アンチーハイパーコレス
テロレミック・イフエクト・オン・デヒドロエピアンド
ロステロン・インψラツツ（Ａｎｔ ｉ −ｈｙｐｅｒ
ｃｈ。
ｌｃｓｔａｒｏｌｅｍｉｃ ｅｒｒｅｃｔ ｏｒ ｄｅ
ｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ ｉｎ ｒ
ａｔｓ）Ｊ、プロシーデイングズ・オン・ソサエティ・
フォー・エクスペリメンタル・バイオロジー・アンド・
メデイシン（Ｐｒｏｃ、 Ｓｏｃ、 Ｅｘｐｔ、 Ｂｉ
ｏｆ、 Ｍｅｄ、）、＋２５、＋１３６−１１４０（１
９６７年）コ。一方、コレマン（Ｃｏｌｅｍａｎ）らは
、Ｄ １１ Ｅへの投与によって、Ｃ５７１３Ｌ／Ｋｓ
Ｊ −ｄｂ／ｄｂマウスに顕著な血糖低下作用が現れる
ことを報告しているしダイアビーティーズ（１） １ａ
ｂｅｔａｓ）、ｌ↓、８３０．１９８２年］。後者の著
者は、Ｄ ＴＩ Ｅ Ａの処置効果は、そのエストロゲ
ンへの代謝によるものと考えている。
ｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ ｉｎ ｒ
ａｔｓ）Ｊ、プロシーデイングズ・オン・ソサエティ・
フォー・エクスペリメンタル・バイオロジー・アンド・
メデイシン（Ｐｒｏｃ、 Ｓｏｃ、 Ｅｘｐｔ、 Ｂｉ
ｏｆ、 Ｍｅｄ、）、＋２５、＋１３６−１１４０（１
９６７年）コ。一方、コレマン（Ｃｏｌｅｍａｎ）らは
、Ｄ １１ Ｅへの投与によって、Ｃ５７１３Ｌ／Ｋｓ
Ｊ −ｄｂ／ｄｂマウスに顕著な血糖低下作用が現れる
ことを報告しているしダイアビーティーズ（１） １ａ
ｂｅｔａｓ）、ｌ↓、８３０．１９８２年］。後者の著
者は、Ｄ ＴＩ Ｅ Ａの処置効果は、そのエストロゲ
ンへの代謝によるものと考えている。
Ｄ Ｉ（ＥＡおよび１６α−ブロモ−エピアンドロステ
ロンは、エブトシュタインーバール（Ｅｐｔｓｔｅｉｎ
−Ｂａｒｒ）ビールス誘発性ヒトリンパ球転換の阻害剤
であり、１６α−プロモーエピアンドロステロンはＤ
Ｉ（Ｅ Ａよりも強力なホ乳動物０６ＰＤＨの阻害剤で
あることら知られている［ンユヴアルツら、カーノノジ
ェネシス（Ｃａｒｃ ｉ ｎｏｇｅｎｅｓ ｉｓ）、第
２巻、第７号、６Ｂ：３−６８６（１９８１年）コ。
ロンは、エブトシュタインーバール（Ｅｐｔｓｔｅｉｎ
−Ｂａｒｒ）ビールス誘発性ヒトリンパ球転換の阻害剤
であり、１６α−プロモーエピアンドロステロンはＤ
Ｉ（Ｅ Ａよりも強力なホ乳動物０６ＰＤＨの阻害剤で
あることら知られている［ンユヴアルツら、カーノノジ
ェネシス（Ｃａｒｃ ｉ ｎｏｇｅｎｅｓ ｉｓ）、第
２巻、第７号、６Ｂ：３−６８６（１９８１年）コ。
Ｄ １４ Ｅ Ａが前記のように有効であることが見出
されたが、長期間投与後にエストロゲン性の作用が現れ
ることが分かっている。Ｄ ＨＥ Ａはそれ自体エスト
ロゲンではないが、エストロゲンに変換し得ることがよ
く知られている。更に、Ｄ ＨＥ Ａの処置用量はかな
り高い。従って、前記と同様のＤ Ｉ（Ｅ Ａの利点を
持ちながら、より強力で、かつエストロゲン性作用をも
たらさないステロイドを提供することが非常に望ましい
。
されたが、長期間投与後にエストロゲン性の作用が現れ
ることが分かっている。Ｄ ＨＥ Ａはそれ自体エスト
ロゲンではないが、エストロゲンに変換し得ることがよ
く知られている。更に、Ｄ ＨＥ Ａの処置用量はかな
り高い。従って、前記と同様のＤ Ｉ（Ｅ Ａの利点を
持ちながら、より強力で、かつエストロゲン性作用をも
たらさないステロイドを提供することが非常に望ましい
。
［発明の記載］
従って、本発明は、新規ステロイドを提供する。
本発明のステロイドは、重要な望ましい薬理特性を示し
、癌予防剤として特に有用である。
、癌予防剤として特に有用である。
前記ステロイドは、抗肥満剤、抗高血糖症剤、抗老化剤
および抗過コレステリン血症剤としても有用である。
および抗過コレステリン血症剤としても有用である。
本発明は、更に、抗癌剤、抗肥満剤、抗高血糖症剤、抗
老化剤および抗過コレステリン血症剤として有用であり
、かつエストロゲン性作用の無いステロイドをも提供す
る。
老化剤および抗過コレステリン血症剤として有用であり
、かつエストロゲン性作用の無いステロイドをも提供す
る。
本発明は、癌、肥満、老化、糖尿病および高上＋ｍ症の
治療および／または予防方法をも提供する。
治療および／または予防方法をも提供する。
本発明は、
１式中、Ｙは低級アルキル、および
Ｘおよびｔはそれぞれ個別に水素、ハロゲン、低級アル
ギルらしくはヒドロキシ、またはＸおよびＺは良にヒド
ロキシイミノであり、Ｙがメチルお、１；びＺが水素な
らば、ＸはメチルまたはヒトＣ１キシではなく、Ｘおよ
びＺが」（に水素であることはない。〕 で示される新規ステロイドを提供ずろ。
ギルらしくはヒドロキシ、またはＸおよびＺは良にヒド
ロキシイミノであり、Ｙがメチルお、１；びＺが水素な
らば、ＸはメチルまたはヒトＣ１キシではなく、Ｘおよ
びＺが」（に水素であることはない。〕 で示される新規ステロイドを提供ずろ。
本発明の好ましい化合物は、式：
［式中、Ｘはハロゲンまたは低級アルキル、Ｚは水素ま
たは低級アルキル、および ＸおよびＺは共にヒドロキシイミノであり、Ｚが水素な
らばＸはメチルではない。］ で示される化合物である。
たは低級アルキル、および ＸおよびＺは共にヒドロキシイミノであり、Ｚが水素な
らばＸはメチルではない。］ で示される化合物である。
本発明は、更に、処置有効量の前記ステロイドを、被投
与体（例えばホ乳動物）に投与することによる、癌、肥
満、老化、糖尿病および高脂血症の予防方法を提供する
。
与体（例えばホ乳動物）に投与することによる、癌、肥
満、老化、糖尿病および高脂血症の予防方法を提供する
。
本発明は、処置有効量の本発明の新規ステロイドを被投
与体（例えばホ乳りＪ物）に投与することを含んで成る
、癌、肥満、老化、糖尿病および高脂血症の予防方法を
提供する。
与体（例えばホ乳りＪ物）に投与することを含んで成る
、癌、肥満、老化、糖尿病および高脂血症の予防方法を
提供する。
本発明によると、驚くべきことに、ある構造を有するス
テロイド（以下、詳細に記述する）が、毒性または望ま
しくないエストロゲン性作用を伴わずに重要な薬理特性
を持つことが見出された。すなわち、本発明のステロイ
ドは、癌予防剤、抗肥満剤、抗糖尿病剤、抗老化剤およ
び抗過コレステリン血症剤として有用であり、その作用
はＤ Ｉ−Ｉ ＥＡよりも強力で、エストロゲン性作用
を殆どまたは全く示さないことが、極めて思いがけな（
見出された。
テロイド（以下、詳細に記述する）が、毒性または望ま
しくないエストロゲン性作用を伴わずに重要な薬理特性
を持つことが見出された。すなわち、本発明のステロイ
ドは、癌予防剤、抗肥満剤、抗糖尿病剤、抗老化剤およ
び抗過コレステリン血症剤として有用であり、その作用
はＤ Ｉ−Ｉ ＥＡよりも強力で、エストロゲン性作用
を殆どまたは全く示さないことが、極めて思いがけな（
見出された。
本発明において、アルキル基は、好ましくは炭素原子を
５個まで有する直鎖または分枝状の低級アルキル基であ
る。例としては、メチル、メチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、アミルなどがあ
る。最も好ましいアルキル基は、メチル基である。
５個まで有する直鎖または分枝状の低級アルキル基であ
る。例としては、メチル、メチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、アミルなどがあ
る。最も好ましいアルキル基は、メチル基である。
ハロゲン原子は、好ましくはＢｒ、ＦまたはＣＱｌとり
わけＦまたはＢｒである。
わけＦまたはＢｒである。
α位の種々の置換基は、置換基とステロイド核をつなぐ
破線（・・・・・・・・・）で示されており、β位の置
換基は、実線（□）で示されている。置換基がα−また
はβ−位のいずれかに存在し得る場合には、ステロイド
核に破線および実線を並べてつなぐことにより示す。更
に、Ｉ ＵＰＡＣ命名法によると、本発明のステロイド
の炭素原子は以下のように番号付けられ、ステロイドの
立体化学構造は以下のように示される。
破線（・・・・・・・・・）で示されており、β位の置
換基は、実線（□）で示されている。置換基がα−また
はβ−位のいずれかに存在し得る場合には、ステロイド
核に破線および実線を並べてつなぐことにより示す。更
に、Ｉ ＵＰＡＣ命名法によると、本発明のステロイド
の炭素原子は以下のように番号付けられ、ステロイドの
立体化学構造は以下のように示される。
式（１）で示されろ本発明において有用な化合物の例と
しては、次のような化合物が挙げられろ：１６α−フル
オロー３β−メチルアンドロスタ−５−エン−１７−オ
ン： １６α−ブ【１モー３β−メチルアンド（Ｊスター５−
エン−１フーオン； ＩＧα−ヒトＣ１キンイミノ−３β−メチルアンドロス
タ−５−エン−１７−オン： １６α−フルオ【１−３β、１６β−ジメチル−５−ア
ンドで２ステン−１７−オン。
しては、次のような化合物が挙げられろ：１６α−フル
オロー３β−メチルアンドロスタ−５−エン−１７−オ
ン： １６α−ブ【１モー３β−メチルアンド（Ｊスター５−
エン−１フーオン； ＩＧα−ヒトＣ１キンイミノ−３β−メチルアンドロス
タ−５−エン−１７−オン： １６α−フルオ【１−３β、１６β−ジメチル−５−ア
ンドで２ステン−１７−オン。
本発明のステ〔ｌイドを、従来のＹｒ機合成法に従って
合成し得る。例えば、以下の製法を、本発明のステＣ１
イドの合成に用いろことができろ：３ （：Ｉ−の炭線
□□□ヱ邊づソリζ３位炭素のアルキル化を、次の反応
式ｌに図示する。
合成し得る。例えば、以下の製法を、本発明のステＣ１
イドの合成に用いろことができろ：３ （：Ｉ−の炭線
□□□ヱ邊づソリζ３位炭素のアルキル化を、次の反応
式ｌに図示する。
３泣炭素の水酸基がメチル基に置換したデヒドロエピア
ンドロステロンの合成を、次の反応式ｌに示す。３位炭
素におけるメチルの配置はβであることがＸ線解析によ
って決定された。カテコールホスホクロリデートに次い
でヨウ素を用いて、３β−ヒドロキンアンドロスタ−５
−エン−１７＝オン（限）の３位炭素をヨウ素化した。
ンドロステロンの合成を、次の反応式ｌに示す。３位炭
素におけるメチルの配置はβであることがＸ線解析によ
って決定された。カテコールホスホクロリデートに次い
でヨウ素を用いて、３β−ヒドロキンアンドロスタ−５
−エン−１７＝オン（限）の３位炭素をヨウ素化した。
３β−ヨードアンドロスタ−５−エン−１７−オン（Ｉ
Ｌ）をケタール化し、次いでテトラヒドロフラン中でメ
ヂルリヂウムおよびノアン化第１銅の混合物を用いてア
ルキル化して、３β−メチルアンドロスタ−５−エン−
１７−ニチレンケクール（１灸）を得た。ケクールの加
水分解によって、３β−メチルアンドロスタ−５−エン
−１７−オン（ｌ先）が得られた。
Ｌ）をケタール化し、次いでテトラヒドロフラン中でメ
ヂルリヂウムおよびノアン化第１銅の混合物を用いてア
ルキル化して、３β−メチルアンドロスタ−５−エン−
１７−ニチレンケクール（１灸）を得た。ケクールの加
水分解によって、３β−メチルアンドロスタ−５−エン
−１７−オン（ｌ先）が得られた。
反応式１
％式％
さらに詳細に述べると、３β−ヨードアンドロスタ−５
−エン−１７−オン（１１Ｘ１１．８３ｇ。
−エン−１７−オン（１１Ｘ１１．８３ｇ。
２９ 、７ ｍｍｏｆ２）、エチレングリコール（２０
ＩＴＩＱ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２００ｍｇ
）を、ベンゼン（２５０ｍｇ）中で、ディーンースター
ク（Ｄｅａｎ−３ｔａｒｋ） トラップを用いて７２時
間還流した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム、水で洗い
、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発およびエー
テルからの再結晶によって、３β−ヨードアンドロスタ
−５−エン−１７−オン・Ｉ７エチレンケタール（上２
）１１．５ｇ（８７，３％）が得られた：ｍｐ１４０−
１４１’Ｃ１ＩＲ（ＫＢｒ）３０１０，２９４０．１４
７０．１４２５、ｌ ３７５ｃｎ＋−’； ’Ｉ−（−
ＮＭＲ（ＣＤＣ（ｈ）δ ５ ．４ ４ （ｂｒｄ、
Ｊ ＝ ６ Ｈｚ、 ｌ Ｈ。
ＩＴＩＱ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２００ｍｇ
）を、ベンゼン（２５０ｍｇ）中で、ディーンースター
ク（Ｄｅａｎ−３ｔａｒｋ） トラップを用いて７２時
間還流した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム、水で洗い
、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発およびエー
テルからの再結晶によって、３β−ヨードアンドロスタ
−５−エン−１７−オン・Ｉ７エチレンケタール（上２
）１１．５ｇ（８７，３％）が得られた：ｍｐ１４０−
１４１’Ｃ１ＩＲ（ＫＢｒ）３０１０，２９４０．１４
７０．１４２５、ｌ ３７５ｃｎ＋−’； ’Ｉ−（−
ＮＭＲ（ＣＤＣ（ｈ）δ ５ ．４ ４ （ｂｒｄ、
Ｊ ＝ ６ Ｈｚ、 ｌ Ｈ。
Ｈ−６）、３．９１ （ｓ、 ４ Ｈ，ケタール）、１
．０７（ｓ、 ３ Ｈ，Ｃ−１９Ｍｅ）、 ０
．８８（ｓ、 ３ ）Ｔ 、 Ｃ−ｌ ８Ｍｅ）
； ＭＳ（ｍ／ｅ）４４２（Ｍ＝、ｌ）、３８０（３５
）、３１５（５７）、２５３（６７）、２２７（ＩＩ）
、＋０５（２４）、９９（１００）、９１（３５）、５
５（２７）、４１（３３）。
．０７（ｓ、 ３ Ｈ，Ｃ−１９Ｍｅ）、 ０
．８８（ｓ、 ３ ）Ｔ 、 Ｃ−ｌ ８Ｍｅ）
； ＭＳ（ｍ／ｅ）４４２（Ｍ＝、ｌ）、３８０（３５
）、３１５（５７）、２５３（６７）、２２７（ＩＩ）
、＋０５（２４）、９９（１００）、９１（３５）、５
５（２７）、４１（３３）。
シアン化第１銅（４，４６５ｇ、 ４９．９ｍｍｏＣ）
を磁気撹拌機付きの乾燥した５００ｍｆ２３つ日丸底フ
ラスコに入れた。系をＮ、てフラッシュし、乾燥Ｔ Ｉ
−Ｉ Ｐ （３０ｍＱ）を加えた。懸濁液を一７８°Ｃ
に冷却し、メチルリチウム１．５Ｍ（６６，５ｍＬ ９
９ 。
を磁気撹拌機付きの乾燥した５００ｍｆ２３つ日丸底フ
ラスコに入れた。系をＮ、てフラッシュし、乾燥Ｔ Ｉ
−Ｉ Ｐ （３０ｍＱ）を加えた。懸濁液を一７８°Ｃ
に冷却し、メチルリチウム１．５Ｍ（６６，５ｍＬ ９
９ 。
８ ｍｍｏｆ２）を注入器から加えた。溶液を５分間θ
℃にすると、黄褐色透明な溶液が得られた。
℃にすると、黄褐色透明な溶液が得られた。
−７８°Ｃに再冷却後、乾燥テトラヒドロフラン４０ｍ
１２中の３β−ヨード−１７−ケタール（上１）（７，
３５ｇ、 １６．６ｍｍｏｆ２）を注入器から加え、
溶液を室温にし、Ｎｔ雰囲気中で１８時間撹拌した。
１２中の３β−ヨード−１７−ケタール（上１）（７，
３５ｇ、 １６．６ｍｍｏｆ２）を注入器から加え、
溶液を室温にし、Ｎｔ雰囲気中で１８時間撹拌した。
溶液ヲ、９０ ％飽和Ｎ Ｈ４ＣＱ７１０ ％６Ｎ Ｈ
−ＯＨ１００ｍ１２で抽出した。有機相を分離し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、粗生成物６．６９ｇを得
た。フラッシュシリカ（２４０ｇ）クロマトグラフィー
を行い、１％Ｅｔ、Ｏ／９９％ヘキサンで溶出して、無
色結晶６．４１ｇを得た。メタノール（２００ｍ９）か
らの再結晶によって、３β−メチルアンドロスタ−５−
エン−１フーオン・１７−エチレンケタールが得られた
。
−ＯＨ１００ｍ１２で抽出した。有機相を分離し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、粗生成物６．６９ｇを得
た。フラッシュシリカ（２４０ｇ）クロマトグラフィー
を行い、１％Ｅｔ、Ｏ／９９％ヘキサンで溶出して、無
色結晶６．４１ｇを得た。メタノール（２００ｍ９）か
らの再結晶によって、３β−メチルアンドロスタ−５−
エン−１フーオン・１７−エチレンケタールが得られた
。
ｍｐ１２１−１２２℃：
元素分析
計算値： Ｃ８０，０６、Ｉ（１０，３８実氾１１（直
：Ｃ８０，１２、Ｉ（１０，５５Ｉ ｆｌ（ＫＩ３ｒ）
３０１０．２９３０．１４５０．１４３０．１３７０ｃ
ｍ−’； ’１−１−ＮＭＲｌ−１−Ｎ＋）δ５ 、３
３ （ｂｒｄＳＪ ＝ ６１１ｚＳＩ Ｉ−１、Ｈ−６
）、３９０（ｓ、４１−１、ケタール）、１．０３（ｓ
、３１１、ＣＩ９Ｍｅ）、０．９１（ｓ、 ３１（ＳＣ
Ｉ ８Ｍｅ）、０．９７ （（Ｌ ３ ｔｌ、Ｃ−３Ｍ
ｅ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）３３０（Ｍ“、１Ｇ）、３１６
（７）、２６８（２９）、２５３（２２）、２３９（９
）、９９（ｔｏｏ）、９１（２２）、５５（２７）、４
１（２２）。
：Ｃ８０，１２、Ｉ（１０，５５Ｉ ｆｌ（ＫＩ３ｒ）
３０１０．２９３０．１４５０．１４３０．１３７０ｃ
ｍ−’； ’１−１−ＮＭＲｌ−１−Ｎ＋）δ５ 、３
３ （ｂｒｄＳＪ ＝ ６１１ｚＳＩ Ｉ−１、Ｈ−６
）、３９０（ｓ、４１−１、ケタール）、１．０３（ｓ
、３１１、ＣＩ９Ｍｅ）、０．９１（ｓ、 ３１（ＳＣ
Ｉ ８Ｍｅ）、０．９７ （（Ｌ ３ ｔｌ、Ｃ−３Ｍ
ｅ）； ＭＳ（ｍ／ｅ）３３０（Ｍ“、１Ｇ）、３１６
（７）、２６８（２９）、２５３（２２）、２３９（９
）、９９（ｔｏｏ）、９１（２２）、５５（２７）、４
１（２２）。
３β−メチルアンドロスタ−５−エン−１フーオン・１
７−ニチレンケクール（１３）（２，２０ｇ。
７−ニチレンケクール（１３）（２，２０ｇ。
６ 、７ ｍｍｏｆりをアセトン（１００ｍ１２）に溶
解した。ｐ−トルエンスルホン酸（ｌｏＯｍｇ）および
Ｉ−１□Ｏ（２０ｍＱ）を加え、溶液を２時間還流した
。溶液を蒸発させ、エーテル（３０ｍＱ）に溶解し、飽
和Ｎａ１（ＣＯ３、ｌ−Ｔ２Ｏて洗い、次いてＭ ｇ
Ｓ Ｏ４て乾燥した。
解した。ｐ−トルエンスルホン酸（ｌｏＯｍｇ）および
Ｉ−１□Ｏ（２０ｍＱ）を加え、溶液を２時間還流した
。溶液を蒸発させ、エーテル（３０ｍＱ）に溶解し、飽
和Ｎａ１（ＣＯ３、ｌ−Ｔ２Ｏて洗い、次いてＭ ｇ
Ｓ Ｏ４て乾燥した。
溶液を濾過し、蒸発させて得られた無色固体をメタノー
ルから再結晶して、３β−メチルアンドロスタ−５−エ
ン−１７−オン（旦）の無色板状結晶１．１７ｇ（６１
％）を得た。
ルから再結晶して、３β−メチルアンドロスタ−５−エ
ン−１７−オン（旦）の無色板状結晶１．１７ｇ（６１
％）を得た。
ｍｆ）１４８−１５０°Ｃ９
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）３０１０．２９１Ｏ１１７４０，１４
５５，１４３０，１３６５ｃｍ−’； ’Ｉ−（−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＱ＋）δ５．４１ （ｂｒｄ、 Ｊ ＝ ６
ＨｚＳＩ ＨｌＨ−６）、１．１１（ｓ、３Ｈ１Ｃ−
１９Ｍｅ）、０．９９（ｓ、３Ｉ］、Ｃ−１８Ｍｅ）、
１．０７（ｄ、３ Ｔ−（、Ｃ−３Ｍｅ）； Ｍ Ｓ
（ｍ／ｅ） ２８６ （Ｍ”″、５８）、２７１（５１
）、２２９（３１）、１５９（３６）、ｌ Ｏ５（７２
）、９１（９５）、７９（８９）、５５（９）、４１（
１０Ｑ）。
５５，１４３０，１３６５ｃｍ−’； ’Ｉ−（−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＱ＋）δ５．４１ （ｂｒｄ、 Ｊ ＝ ６
ＨｚＳＩ ＨｌＨ−６）、１．１１（ｓ、３Ｈ１Ｃ−
１９Ｍｅ）、０．９９（ｓ、３Ｉ］、Ｃ−１８Ｍｅ）、
１．０７（ｄ、３ Ｔ−（、Ｃ−３Ｍｅ）； Ｍ Ｓ
（ｍ／ｅ） ２８６ （Ｍ”″、５８）、２７１（５１
）、２２９（３１）、１５９（３６）、ｌ Ｏ５（７２
）、９１（９５）、７９（８９）、５５（９）、４１（
１０Ｑ）。
元素分析
計算値： Ｃ８３，８５、Ｉ−（１０，５５実測値：
ＣＢ３．６６、ｌ−Ｔｌ０．６５前記の方法を用い、（
Ｃ１Ｔａ）ｔｃｕ（ＣＮ）ＬＬを（Ｙ）ｔｃｕ（ＣＮ）
Ｌ ｉｔに代えて、他の３−アルキル誘導体を合成し得
る。
ＣＢ３．６６、ｌ−Ｔｌ０．６５前記の方法を用い、（
Ｃ１Ｔａ）ｔｃｕ（ＣＮ）ＬＬを（Ｙ）ｔｃｕ（ＣＮ）
Ｌ ｉｔに代えて、他の３−アルキル誘導体を合成し得
る。
１６位の炭素のアルキル化
旦
ｎ−ブチルリチウムを塩基として用い、次いでハロゲン
化アルキルＲｘを用いてＤＩＩＥＡ３−テトラヒドロピ
ラニルエーテルの１７−ケドジメチルヒドラゾンをアル
キル化することによって、１６α−アルキル化ステロイ
ドが得らヒ１こ。水性テトラヒドロフラン中で塩化第１
銅を用いてヒドラゾン分解することによって、Ｃ−１７
ケトンが再随して、＋６α−アルキル−３β−ヒドロキ
シアンドロスタ−５−エン−１７−オン（２）が得られ
た。
化アルキルＲｘを用いてＤＩＩＥＡ３−テトラヒドロピ
ラニルエーテルの１７−ケドジメチルヒドラゾンをアル
キル化することによって、１６α−アルキル化ステロイ
ドが得らヒ１こ。水性テトラヒドロフラン中で塩化第１
銅を用いてヒドラゾン分解することによって、Ｃ−１７
ケトンが再随して、＋６α−アルキル−３β−ヒドロキ
シアンドロスタ−５−エン−１７−オン（２）が得られ
た。
前記３位の炭素のアルキル化の項に示された方法によっ
て最終生成物（３）が生成した。
て最終生成物（３）が生成した。
以下の方法は、１６位の炭素のヒドロキシ化を説明ずろ
ものである。
ものである。
１１１１記３位の炭素のアルキル化の項に記載の方法に
従ってＩ）ＩＩＩコΔ（＋）を３−アルキル誘導体（影
）に変換することによって、ｘ６−クロロ誘導体を合成
し得ろ。化合物（２）と無水酢酸との反応によって、エ
ノールアセテート（３）が得られろ。化合物（３）とＮ
−クロロコハク酸イミドとの反応によって、３−アルキ
ル−１６α−クロｃ１−５−アンド３β、１７−ジヒド
（１キシアンドロスタ−５，１Ｇ−ジエン−１７−アセ
テート（±）を酢酸第２水粗と反応させ、次いでヨウ化
カリウムで処理することによって、１６α−ヨウ化物を
得、それを酸で加水分解して、３β−ヒドロキシ−！６
α−ヨードアンドロスター５−エン−１７−オン（２ｄ
）とする。化合物（碩をフッ化銀と反応さＵ・ろことに
よって、３β−ヒト【１キシ−１０α−フルオｃ１アン
ドｃ！スター５〜エン−１７−オン（，２ａ）が得られ
ろ。
従ってＩ）ＩＩＩコΔ（＋）を３−アルキル誘導体（影
）に変換することによって、ｘ６−クロロ誘導体を合成
し得ろ。化合物（２）と無水酢酸との反応によって、エ
ノールアセテート（３）が得られろ。化合物（３）とＮ
−クロロコハク酸イミドとの反応によって、３−アルキ
ル−１６α−クロｃ１−５−アンド３β、１７−ジヒド
（１キシアンドロスタ−５，１Ｇ−ジエン−１７−アセ
テート（±）を酢酸第２水粗と反応させ、次いでヨウ化
カリウムで処理することによって、１６α−ヨウ化物を
得、それを酸で加水分解して、３β−ヒドロキシ−！６
α−ヨードアンドロスター５−エン−１７−オン（２ｄ
）とする。化合物（碩をフッ化銀と反応さＵ・ろことに
よって、３β−ヒト【１キシ−１０α−フルオｃ１アン
ドｃ！スター５〜エン−１７−オン（，２ａ）が得られ
ろ。
更に、化合物（２ｃ）をＮａｌ／アセトンと−・晩反応
すｕ・ること１．：、１： −ｙ ”ｉ：、＋６（！−
１−３β−ヒトτ１キンアンドロスタ〜５−エン−１７
−オンの混合物が得られる。
すｕ・ること１．：、１： −ｙ ”ｉ：、＋６（！−
１−３β−ヒトτ１キンアンドロスタ〜５−エン−１７
−オンの混合物が得られる。
化合物（１）とＮ−ヨードーコハタ酸イミドとの反応に
よって化合物（呵）を合成ずろことらできろ。
よって化合物（呵）を合成ずろことらできろ。
前記先度曵−ｆｆｌＸＯ７少キルイこの項に記載の方法
を用いて、化合物（ス３）、（劣すお上び（２ｄ）のス
テロイドの３位炭素をアルキル化して最終生成物（止）
を合成し得ろ。
を用いて、化合物（ス３）、（劣すお上び（２ｄ）のス
テロイドの３位炭素をアルキル化して最終生成物（止）
を合成し得ろ。
止
３β−ヒドロキシアンドロスタ−５＝−エン−１７−オ
ン（↓）とジエチル（２−り【１ロー１ 、１．２−ト
リフルオロエチル）アミンとの反応によって、３β−フ
ルオロアンドロスタ−５−エン−１７−オン（−乳Ａ）
が１１、）られろ。化合物（±）と塩化チオニルとの反
応によって、３β−りＣＩ Ｃ７アンドロスタ−５−エ
ンーＩ７−オン（旦）が得られろ。化合物（１）と三臭
化リンとの反応によって、３β〜ブ【１モアンド口スタ
ー５−エン−１７−オン（２ｃ）が得られる。化合物（
＋）を、０−フェニレンホスホク【１リジトに次いでヨ
ウ素と反応させることによって、３β−ヨードアンド【
１スター５−エン−１７−オン（ス旦）が得られろ。
ン（↓）とジエチル（２−り【１ロー１ 、１．２−ト
リフルオロエチル）アミンとの反応によって、３β−フ
ルオロアンドロスタ−５−エン−１７−オン（−乳Ａ）
が１１、）られろ。化合物（±）と塩化チオニルとの反
応によって、３β−りＣＩ Ｃ７アンドロスタ−５−エ
ンーＩ７−オン（旦）が得られろ。化合物（１）と三臭
化リンとの反応によって、３β〜ブ【１モアンド口スタ
ー５−エン−１７−オン（２ｃ）が得られる。化合物（
＋）を、０−フェニレンホスホク【１リジトに次いでヨ
ウ素と反応させることによって、３β−ヨードアンド【
１スター５−エン−１７−オン（ス旦）が得られろ。
前記の適当な方法を用いて、化合物（２ａＸ２ｂ）（２
ｃ）または（２ｄ）から化合物（３Ｌ）を合成し得ろ。
ｃ）または（２ｄ）から化合物（３Ｌ）を合成し得ろ。
本発明の化合物の合成において、３泣の炭素のアルキル
化を、１６位の置換の前に行っても後に行ってもよい。
化を、１６位の置換の前に行っても後に行ってもよい。
以下の実施例によって、本発明をより詳細に説明する。
実施例Ｉ
３β−メチルアンドロスタ−５−エン−１７−オンを前
記方法により調製し、ｔ−ブタノールに溶解し、金属カ
リウムを加えた。窒素雰囲気下で亜硝酸イソアミルを滴
下し、混合物を１５分間還流した。暗赤色反応混合物を
水浴中で冷却した。
記方法により調製し、ｔ−ブタノールに溶解し、金属カ
リウムを加えた。窒素雰囲気下で亜硝酸イソアミルを滴
下し、混合物を１５分間還流した。暗赤色反応混合物を
水浴中で冷却した。
粗生成物を濾取し、オククデシルシラン力ラムおよびア
セトニロリル／ Ｈｔ ｏ溶離剤を用いた逆相ＨＰ Ｌ
Ｃにより精製した。淡黄色固形物を単離した（融点＝
１６８〜１７０℃）。
セトニロリル／ Ｈｔ ｏ溶離剤を用いた逆相ＨＰ Ｌ
Ｃにより精製した。淡黄色固形物を単離した（融点＝
１６８〜１７０℃）。
実施例■
３β、＋６β−ジメチルアンドロスタ−５−エン−１７
−オン １６β−メチル−３β−ヒドロキシ−５，１６−プレグ
ナジェン−２０−オンの溶液にトルエン、エチレングリ
コールおよびｐ−トルエンスルホン酸をＩｎえた。生成
溶液を一晩還流し、２０−ケタールを得た。このケター
ル化段階の手順は、ジャーナル・オン・ノ・アメリカン
・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ、Δｍ、 Ｃｈｅｍ、
Ｓａｃ、 ）７１３ 、５６７４（＋９５４）に記載さ
れている。塩化トシルのビリノン溶液を上記生成物に加
え、３β−トシレート誘導体を得た。３β−トシレート
を１０％Ｎａ■／アセトンとともに一晩還流し、３β−
ヨウドー１６−メチルー５，１６−プレグナジェン−２
０−オン−エチレンケタールを得た。この生成物を窒素
雰囲気下−７８℃においてエーテルおよびテトラヒドロ
フラン中でジメチル銅酸リチウムによりメチル化し、３
β、１６−ノメチルー５，１６−プレグナジェン−２０
−オンエチレンケタールルホン酸の存在下で還流するこ
とにより脱ケタール化した。生成３β、１６−シメチル
ー５．１６−プレグナジェン−２０−オンを、過剰のヒ
ドロキシルアミン塩酸塩の存在下、エタノールおよびピ
リノン中で還流することによりＣ−２０−オキシムに転
化させた。この生成物において、ローゼンクランツら （ｒｔｏｓｅｎｋｒａｎｚ、ｅｔ ａｌ）によるジャー
ナル・オン・オーガニック・ケミストリイー（Ｊ、Ｏｒ
ｇ、Ｃｈｅｍ、）。
−オン １６β−メチル−３β−ヒドロキシ−５，１６−プレグ
ナジェン−２０−オンの溶液にトルエン、エチレングリ
コールおよびｐ−トルエンスルホン酸をＩｎえた。生成
溶液を一晩還流し、２０−ケタールを得た。このケター
ル化段階の手順は、ジャーナル・オン・ノ・アメリカン
・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ、Δｍ、 Ｃｈｅｍ、
Ｓａｃ、 ）７１３ 、５６７４（＋９５４）に記載さ
れている。塩化トシルのビリノン溶液を上記生成物に加
え、３β−トシレート誘導体を得た。３β−トシレート
を１０％Ｎａ■／アセトンとともに一晩還流し、３β−
ヨウドー１６−メチルー５，１６−プレグナジェン−２
０−オン−エチレンケタールを得た。この生成物を窒素
雰囲気下−７８℃においてエーテルおよびテトラヒドロ
フラン中でジメチル銅酸リチウムによりメチル化し、３
β、１６−ノメチルー５，１６−プレグナジェン−２０
−オンエチレンケタールルホン酸の存在下で還流するこ
とにより脱ケタール化した。生成３β、１６−シメチル
ー５．１６−プレグナジェン−２０−オンを、過剰のヒ
ドロキシルアミン塩酸塩の存在下、エタノールおよびピ
リノン中で還流することによりＣ−２０−オキシムに転
化させた。この生成物において、ローゼンクランツら （ｒｔｏｓｅｎｋｒａｎｚ、ｅｔ ａｌ）によるジャー
ナル・オン・オーガニック・ケミストリイー（Ｊ、Ｏｒ
ｇ、Ｃｈｅｍ、）。
２１．５２０〜５２２（１９５６）に記載の方法に従っ
てｐ−アセトアミドベンゼンスルホニルクロライドピリ
ジンの存在下にべ・ツクマン転位を生じさせた。生成物
、１７−アセトアミド−３β、１６−シメチルー５，１
６−アンドロスタジエンをテトラヒドロフラン／塩酸中
で還流した。３β。
てｐ−アセトアミドベンゼンスルホニルクロライドピリ
ジンの存在下にべ・ツクマン転位を生じさせた。生成物
、１７−アセトアミド−３β、１６−シメチルー５，１
６−アンドロスタジエンをテトラヒドロフラン／塩酸中
で還流した。３β。
１６β−ジメチルアンドロステン−１７−オンを得、１
インチ×２５Ｃ１１１シリカゲル分取カラムおよび酢酸
エチル／ヘキサン（０〜２０％の勾配範囲で）溶離剤を
用いた流速３０ｒＱ／分の順相Ｉ４ Ｐ Ｌ Ｃによｔ
）７：錦絵からｌ；＋鮒り精製した。生成物をメタノ−
ルにより再結晶し、ＮＭＲおよびＩＲにより分析した。
インチ×２５Ｃ１１１シリカゲル分取カラムおよび酢酸
エチル／ヘキサン（０〜２０％の勾配範囲で）溶離剤を
用いた流速３０ｒＱ／分の順相Ｉ４ Ｐ Ｌ Ｃによｔ
）７：錦絵からｌ；＋鮒り精製した。生成物をメタノ−
ルにより再結晶し、ＮＭＲおよびＩＲにより分析した。
生成物、３β、１６β−ジメチル−５−アンドロステン
−１フーオンの無色結晶を単離した（融点：８Ｂ、５〜
８８８５°Ｃ）。
−１フーオンの無色結晶を単離した（融点：８Ｂ、５〜
８８８５°Ｃ）。
同様に、適当な出発原料を用いて、以下の化合物をも調
製した； ３β、１６β−ジエチル−５−アンドロステン−１フー
オン ３β−メチル−１６β−エチル−５−アンドロステン−
１７−オン 実施例■ 前記のように調製した１７−アセトアミド−３β、【６
α−ジメチル−５，１６−プレグナジエンをフッ化ペル
クロリル（ＦＣＱＯｓ）で処理し、１６α−Ｆ−３β−
メチル−１７−アセトアミド−５−アンドロステンを得
た。ＨＣｌ２を含むＴ ＨＦ水溶液中での加水分解によ
り最終生成物を得た。
製した； ３β、１６β−ジエチル−５−アンドロステン−１フー
オン ３β−メチル−１６β−エチル−５−アンドロステン−
１７−オン 実施例■ 前記のように調製した１７−アセトアミド−３β、【６
α−ジメチル−５，１６−プレグナジエンをフッ化ペル
クロリル（ＦＣＱＯｓ）で処理し、１６α−Ｆ−３β−
メチル−１７−アセトアミド−５−アンドロステンを得
た。ＨＣｌ２を含むＴ ＨＦ水溶液中での加水分解によ
り最終生成物を得た。
実施例■
１６α−フルオロ−３β、＋６β−ジメチル−５出発原
料が３β、１６−シメチルー３β−ヒドロキシ−５，１
６−プレグナジェン−２０−オンである以外は３β−メ
チル−Ｉ６α−フルオロ−アンドロスタ−５−エン−１
７−オンと同様の手順を用いた。溶離剤として酢酸エチ
ル／ヘキサンを用いた順相）ＩＰＬＣにより精製し、メ
タノールにより再結晶した最終生成物は、無色結晶であ
り、１２９〜１３０℃で溶融した。
料が３β、１６−シメチルー３β−ヒドロキシ−５，１
６−プレグナジェン−２０−オンである以外は３β−メ
チル−Ｉ６α−フルオロ−アンドロスタ−５−エン−１
７−オンと同様の手順を用いた。溶離剤として酢酸エチ
ル／ヘキサンを用いた順相）ＩＰＬＣにより精製し、メ
タノールにより再結晶した最終生成物は、無色結晶であ
り、１２９〜１３０℃で溶融した。
実施例■
３、β−メチル−５−アンドロステン−１７−オンを臭
化第２銅とともにメタノール中で一晩還流した。反応混
合物を水中に投入し、結晶を濾集した。
化第２銅とともにメタノール中で一晩還流した。反応混
合物を水中に投入し、結晶を濾集した。
実施例■
前記のように得た１６α−ブロモ誘導体を、ＡｇＦを含
むトルエンおよびイソプロパツール中で還流し、最終生
成物を得た。
むトルエンおよびイソプロパツール中で還流し、最終生
成物を得た。
実施例■
前記のように製造した１６α−ブロモ誘導体をアセトン
中でヨウ化ナトリウムとともに一晩還流した。【６α−
ヨウド誘導体と！６β−ヨウド誘導体の混合物が生成し
、酢酸メチル／ヘキザン（勾配０→２０％）を溶離剤と
し１インチｘ２ｓｃｍカラム中でシリカゲルを吸着剤と
する順相ｔｌ Ｐ Ｌ Ｃにより分離した。
中でヨウ化ナトリウムとともに一晩還流した。【６α−
ヨウド誘導体と！６β−ヨウド誘導体の混合物が生成し
、酢酸メチル／ヘキザン（勾配０→２０％）を溶離剤と
し１インチｘ２ｓｃｍカラム中でシリカゲルを吸着剤と
する順相ｔｌ Ｐ Ｌ Ｃにより分離した。
Ｇ ６ Ｐ Ｄ Ｈの抑制
ガン予防作用の１つの指標としての精製中副腎Ｇ ６
Ｐ Ｄ Ｈ活性の抑制について、以下の表の化合物をス
クリーニングした。精製中副腎０６ Ｐ Ｄ Ｈの抑制
の試験分析は、バイオキミヵ・エト・バイオフィジカ・
アクタ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ、
）。
Ｐ Ｄ Ｈ活性の抑制について、以下の表の化合物をス
クリーニングした。精製中副腎０６ Ｐ Ｄ Ｈの抑制
の試験分析は、バイオキミヵ・エト・バイオフィジカ・
アクタ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ、
）。
１８４．４５９−４６０（＋ ９６９）に記載されたエ
ーテル、ジー・ダブリュー（Ｏｅｒｔｅｌｌ、Ｇ 、Ｗ
、）およびレベレイン、アイ（Ｒｅｂｅｌｅｉｎ、 Ｉ
）の方法に従った。結果を第１表に示す。
ーテル、ジー・ダブリュー（Ｏｅｒｔｅｌｌ、Ｇ 、Ｗ
、）およびレベレイン、アイ（Ｒｅｂｅｌｅｉｎ、 Ｉ
）の方法に従った。結果を第１表に示す。
Ｇ ６１） Ｉ） １．１抑制試験
第 １ 表
世へ敬 五里 ４叱（、ｌｌ肩） 国側５
ＤＩＩＥΔ ｌ Ｉｎ ５１，５２１）ＩＩＥ
Ａ ｌ １０ ５３・５７１）ＨｌシΔ
１１０ｌ１ ０５３ＤおよびＴＰＡの作用に対するバックグラウンド
情報 ７．１２−ジメチルベンジルアントラセン（ＤＭＢＡ）
などの発癌物質を一週間適用することによって、あるい
は発癌物質を域値下で一回適用し、続いて腫ようプロモ
ーターテトラデカノイルフォルボール−１３−アセテー
ト（ＴＰＡ）を二週間毎に適用することによって、皮膚
腫ようをマウスに生じさせる。その発癌効果を発現させ
るためには、ＤＭＢＡは、ＤＮＡに共有結合しかつ悪性
変態を導く変異を生じさせる化学的反応性中間体へと、
Ｎ Ａ Ｄ Ｐ Ｉ−１依存混成機能オキシダーゼによ
り代謝されねばならない。デバイドロエビアンドロステ
ロン（ＤＨＥＡ）および３β−メチルアンドロスタ−５
−エン−１７−オンは、マウスにおける７゜１２−ジメ
チルベンズ（ａ）アントラセン（ＤＭＢ’Ａ）イニシエ
ート性および１２−ｏ−テトラデカノイルフォルボール
−１３−アセテ−） （Ｔ Ｐ Ａ）プロモート性の皮
膚腫よう形成［カルチノゲニシス（Ｃａｒｃｉｎｏｇｅ
ｎｅｓｉｓ）、 ５ 、４６４−４６６ ］を抑制し、
Ｄ Ｉ−Ｉ ＥＡは、局所的に適用された’ Ｉ’ｔ
−Ｄ Ｍ ［３ＡのＡ／Ｊマウス皮膚ＤＮＡへの結合速
度を抑制する（第４表参照）。アンドロゲン、テストス
テロンには抑制効果が無い。Ｄ ＨＥ Ａのこの効果は
Ｇ６Ｐ Ｄ １１の抑制およびＮ Ａ Ｄ Ｐ Ｈの細
胞内貯留の低下の結果であり、これはＤＭＩ３Ａの混成
機能オキシダーゼ活性の共因子である。Ｄ Ｉ−Ｉ Ｅ
Ａまたは３β−メチルアンドロスタ−５−エン−１フ
ーオンの局所的な適用は、完全な発癌モデル［パシュコ
、エル・エル（Ｐ ａｓｈｋｏ、 Ｌ 、 Ｌ 、）、
ハード、ジー・シー（ｔｌ ａｒｄ、 Ｇ 、 Ｃ、）
、〔！ビト、アール・ジェイ（ＲｏｖｉＬｏ、１１．Ｊ
、）、ウィリアムズ、ンエイ・アール（Ｗｉｌｌｉａ
ｍｓ、 Ｊ 、Ｒ，）、ソーベル、イー・エル（Ｓｏｂ
ｅｌ。
ＤＩＩＥΔ ｌ Ｉｎ ５１，５２１）ＩＩＥ
Ａ ｌ １０ ５３・５７１）ＨｌシΔ
１１０ｌ１ ０５３ＤおよびＴＰＡの作用に対するバックグラウンド
情報 ７．１２−ジメチルベンジルアントラセン（ＤＭＢＡ）
などの発癌物質を一週間適用することによって、あるい
は発癌物質を域値下で一回適用し、続いて腫ようプロモ
ーターテトラデカノイルフォルボール−１３−アセテー
ト（ＴＰＡ）を二週間毎に適用することによって、皮膚
腫ようをマウスに生じさせる。その発癌効果を発現させ
るためには、ＤＭＢＡは、ＤＮＡに共有結合しかつ悪性
変態を導く変異を生じさせる化学的反応性中間体へと、
Ｎ Ａ Ｄ Ｐ Ｉ−１依存混成機能オキシダーゼによ
り代謝されねばならない。デバイドロエビアンドロステ
ロン（ＤＨＥＡ）および３β−メチルアンドロスタ−５
−エン−１７−オンは、マウスにおける７゜１２−ジメ
チルベンズ（ａ）アントラセン（ＤＭＢ’Ａ）イニシエ
ート性および１２−ｏ−テトラデカノイルフォルボール
−１３−アセテ−） （Ｔ Ｐ Ａ）プロモート性の皮
膚腫よう形成［カルチノゲニシス（Ｃａｒｃｉｎｏｇｅ
ｎｅｓｉｓ）、 ５ 、４６４−４６６ ］を抑制し、
Ｄ Ｉ−Ｉ ＥＡは、局所的に適用された’ Ｉ’ｔ
−Ｄ Ｍ ［３ＡのＡ／Ｊマウス皮膚ＤＮＡへの結合速
度を抑制する（第４表参照）。アンドロゲン、テストス
テロンには抑制効果が無い。Ｄ ＨＥ Ａのこの効果は
Ｇ６Ｐ Ｄ １１の抑制およびＮ Ａ Ｄ Ｐ Ｈの細
胞内貯留の低下の結果であり、これはＤＭＩ３Ａの混成
機能オキシダーゼ活性の共因子である。Ｄ Ｉ−Ｉ Ｅ
Ａまたは３β−メチルアンドロスタ−５−エン−１フ
ーオンの局所的な適用は、完全な発癌モデル［パシュコ
、エル・エル（Ｐ ａｓｈｋｏ、 Ｌ 、 Ｌ 、）、
ハード、ジー・シー（ｔｌ ａｒｄ、 Ｇ 、 Ｃ、）
、〔！ビト、アール・ジェイ（ＲｏｖｉＬｏ、１１．Ｊ
、）、ウィリアムズ、ンエイ・アール（Ｗｉｌｌｉａ
ｍｓ、 Ｊ 、Ｒ，）、ソーベル、イー・エル（Ｓｏｂ
ｅｌ。
Ｅ、Ｌ、）およびシュワルツ、ニー・ジー（Ｓ ｃｈｗ
ａｒＬｚ。
ａｒＬｚ。
Ａ、Ｇ、）による、マウスにおけるデバイドロエビアン
ドロステロンおよび３β−メチルアンドロスタ−５−エ
ン−１７−オンによる７、１２−ジメチルベンズ（ａ）
アントラセン誘導皮膚腫ようおよび癌の抑制（Ｉｎｈｉ
ｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ７．１２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ｂ
ｅｎｚ（ａ）ａｎｔｈｒａｃｅｎｅ １ｎｄｕｃｅｄ
ｓｋｉｎ ｐａｐｉｌｌｏｍａｓ ａｎｄ ｃａｒｃｉ
ｎｏｍａｓ ｂｙｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓＬ
ｅｒｏｎｅ ａｎｄ ３β−ｍｅｔｈｙｌａｎｄｒｏｓ
ｔ−５−ｅｎ−１７−ｏｎｅ ｉｎ ｍ１ｃｅ） 、キ
ャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、）、４５
．１６４−１６６（１９８５）〕におけるＤＭＢＡ形成
腫ようおよび癌をも抑制する。
ドロステロンおよび３β−メチルアンドロスタ−５−エ
ン−１７−オンによる７、１２−ジメチルベンズ（ａ）
アントラセン誘導皮膚腫ようおよび癌の抑制（Ｉｎｈｉ
ｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ７．１２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ｂ
ｅｎｚ（ａ）ａｎｔｈｒａｃｅｎｅ １ｎｄｕｃｅｄ
ｓｋｉｎ ｐａｐｉｌｌｏｍａｓ ａｎｄ ｃａｒｃｉ
ｎｏｍａｓ ｂｙｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓＬ
ｅｒｏｎｅ ａｎｄ ３β−ｍｅｔｈｙｌａｎｄｒｏｓ
ｔ−５−ｅｎ−１７−ｏｎｅ ｉｎ ｍ１ｃｅ） 、キ
ャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、）、４５
．１６４−１６６（１９８５）〕におけるＤＭＢＡ形成
腫ようおよび癌をも抑制する。
腫よう促進剤、例えばＴＰＡは、皮膚に適用された場合
に、過形成およびＤＮＡ合成を刺激し、この刺激は腫よ
う形成の増強において重要な段階であると考えられてい
る。このＴＰＡによる表皮ＤＮＡ合成率の刺激は、ＴＰ
Ａ適用から２０時間後のマウス表皮における増加された
’Ｔ−１−チミジン組込率により示される。この場合も
、局所ＤＨＥＡ処置はこの刺激を無くならせる（第５表
）。
に、過形成およびＤＮＡ合成を刺激し、この刺激は腫よ
う形成の増強において重要な段階であると考えられてい
る。このＴＰＡによる表皮ＤＮＡ合成率の刺激は、ＴＰ
Ａ適用から２０時間後のマウス表皮における増加された
’Ｔ−１−チミジン組込率により示される。この場合も
、局所ＤＨＥＡ処置はこの刺激を無くならせる（第５表
）。
Ｄ Ｉ−Ｔ Ｅ Ａによる表皮’ ｌ−１−チミジン組
込のＴＰＡ刺激の抑制は、０６ＰＤＨ抑制からも生じる
。
込のＴＰＡ刺激の抑制は、０６ＰＤＨ抑制からも生じる
。
ペントース／ホスフェート経路は、リボヌクレオチド合
成用のリボース／ホスフェート、ならびに葉酸の（リボ
ヌクレオチドおよびチミジイレート合成のため必要な）
テトラヒドロ葉酸への還元のためおよびリボヌクレオチ
ドリダクテースの活性のための両方に必要であるＮ Ａ
Ｄ Ｐ Ｉ−１を与える。
成用のリボース／ホスフェート、ならびに葉酸の（リボ
ヌクレオチドおよびチミジイレート合成のため必要な）
テトラヒドロ葉酸への還元のためおよびリボヌクレオチ
ドリダクテースの活性のための両方に必要であるＮ Ａ
Ｄ Ｐ Ｉ−１を与える。
１０−’Ｍ−１０−’Ｍの範囲のＤＨＥＡは、培養中の
多くの種々のセルラインの生長を遅くずろ。１種のＨｅ
Ｌ ａ細胞株、ＴＣＲＣ”−２は、Ｄ ＨＥ Ａ誘導
生長抑制に対して特に感応性である。この生長抑制は、
ＤＨＥＡ７＞＜Ｇ６ＰＤＩ−１抑制により細胞生長を抑
制するという仮説［ドオーキン、シー・アール（Ｄｗｏ
ｒｋｉｎ、Ｃ，Ｒ，）、ゴーマン、ニス・ディー（Ｇｏ
ｒｍａｎ、Ｓ、Ｄ、）、パシュコ、エル・エル（Ｐａｓ
ｈｃｏ、Ｌ、Ｌ、）、クリストフッ０．ブイ・ジェイ（
Ｃｒｉｓｔｏｒａｌｌｏ、Ｖ、Ｊ 、）およびシュワル
ツ、ニー・ノー（Ｓ ｃｈｗａｒｔｚ、 Ａ 、 Ｇ
、）による、デハイドａｘピアンドロステロンによるＨ
ｅ Ｌ ａおよびＷ＋−３８細胞の生長抑制ならびに
リボ−およびデオキシリボヌクレオチドによるその逆転
（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆＨｅＬａ ａｎｄ Ｗ
Ｉ −３８ｃｅｌｌｓ ｂｙｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎ
ｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｖｅｒｓ
ａｌ ｂｙｒｉｂｏ−ａｎｄ ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｕ
ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）、ライフ０サイエンシズ（Ｌ
ｉｆｅＳｃｉ、）、３８．１４５１−１４５７（１９８
６）。］に合致し、アデニンとグアニンとシトシンとチ
ミンのデオキシリボヌクレオチドの混合物を培養媒体に
加えることによりほぼ完全に解決される 食餌制限および癌予防 実験マウスの食物摂取を減少させることによって、自然
的で化学的に誘導された腫ようの広範スペクトルの発現
を抑制する［タネンバウム、ニー（Ｔａｎｎｅｎｂａｕ
ｍ、Ａ、 ）： 腫ようの抑制および生長、緒言１１
減食の効果、アメリカン・ツヤ−ナル・イン・キャンサ
ー（Ａｍ、 Ｊ 、 Ｃａｎｃｅｒ）、 ３８ 、３３
５−３５０（１９４０）］ことが４５年前に知られてい
たが、この効果の機構は明確でなかった。マウスの二速
間にわたる食餌制限によって、皮膚ＤＮＡへの３８−Ｄ
ＭＢＡの結合、およびＤＩ−ｔＥＡ４００μｇの適用で
観測されるものに匹敵する程度の皮膚″Ｈ−チミジン組
込のＴＰＡ刺激（第２表および第３表）の両方が抑制さ
れる。食餌制限のこれら効果は、０６ＰＤＨ活性の低下
から生じるようである（第５表）。従って、Ｇ ６ Ｐ
Ｄ Ｈ活性の抑制は、食餌制限およびＤＨＥＡ処置の
両方の癌予防効果における重要な要素である。
多くの種々のセルラインの生長を遅くずろ。１種のＨｅ
Ｌ ａ細胞株、ＴＣＲＣ”−２は、Ｄ ＨＥ Ａ誘導
生長抑制に対して特に感応性である。この生長抑制は、
ＤＨＥＡ７＞＜Ｇ６ＰＤＩ−１抑制により細胞生長を抑
制するという仮説［ドオーキン、シー・アール（Ｄｗｏ
ｒｋｉｎ、Ｃ，Ｒ，）、ゴーマン、ニス・ディー（Ｇｏ
ｒｍａｎ、Ｓ、Ｄ、）、パシュコ、エル・エル（Ｐａｓ
ｈｃｏ、Ｌ、Ｌ、）、クリストフッ０．ブイ・ジェイ（
Ｃｒｉｓｔｏｒａｌｌｏ、Ｖ、Ｊ 、）およびシュワル
ツ、ニー・ノー（Ｓ ｃｈｗａｒｔｚ、 Ａ 、 Ｇ
、）による、デハイドａｘピアンドロステロンによるＨ
ｅ Ｌ ａおよびＷ＋−３８細胞の生長抑制ならびに
リボ−およびデオキシリボヌクレオチドによるその逆転
（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆＨｅＬａ ａｎｄ Ｗ
Ｉ −３８ｃｅｌｌｓ ｂｙｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎ
ｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｖｅｒｓ
ａｌ ｂｙｒｉｂｏ−ａｎｄ ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｕ
ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）、ライフ０サイエンシズ（Ｌ
ｉｆｅＳｃｉ、）、３８．１４５１−１４５７（１９８
６）。］に合致し、アデニンとグアニンとシトシンとチ
ミンのデオキシリボヌクレオチドの混合物を培養媒体に
加えることによりほぼ完全に解決される 食餌制限および癌予防 実験マウスの食物摂取を減少させることによって、自然
的で化学的に誘導された腫ようの広範スペクトルの発現
を抑制する［タネンバウム、ニー（Ｔａｎｎｅｎｂａｕ
ｍ、Ａ、 ）： 腫ようの抑制および生長、緒言１１
減食の効果、アメリカン・ツヤ−ナル・イン・キャンサ
ー（Ａｍ、 Ｊ 、 Ｃａｎｃｅｒ）、 ３８ 、３３
５−３５０（１９４０）］ことが４５年前に知られてい
たが、この効果の機構は明確でなかった。マウスの二速
間にわたる食餌制限によって、皮膚ＤＮＡへの３８−Ｄ
ＭＢＡの結合、およびＤＩ−ｔＥＡ４００μｇの適用で
観測されるものに匹敵する程度の皮膚″Ｈ−チミジン組
込のＴＰＡ刺激（第２表および第３表）の両方が抑制さ
れる。食餌制限のこれら効果は、０６ＰＤＨ活性の低下
から生じるようである（第５表）。従って、Ｇ ６ Ｐ
Ｄ Ｈ活性の抑制は、食餌制限およびＤＨＥＡ処置の
両方の癌予防効果における重要な要素である。
長期間における毎日はぼ４００ ｍｑ／に９の投与量の
Ｄ Ｉ−Ｉ ＥＡの投与は、胸、肺および結腸の腫よう
の発現を抑制す、ることかわかっている。この投与ｍの
ＤＩ−ＩＥＡは、数週間にわたって繰り返して投与した
場合に、重量抑制効果をも示す。しかし、マウスへのＤ
ＨＥＡ４００ｍ９／に９の単一投与は、皮膚ＤＮＡへの
３１−１３１−１−Ｄ結合を抑制せず、食餌制限または
ＤＨＥＡ４００μｇの局所適用のいずれかによって形成
されるものに匹敵する程度の皮膚３Ｈ−デミジン組込に
おけるＴＰＡ刺激を抑制しない（第２．３および４表に
対して第７表を参照）。シカシ、ＤＩ−ＩＥＡ４００ａ
９／＆ｙ１．：、にル４週間のマウスの処置は、皮膚Ｄ
ＮＡに対する３■■−ＤＭＢＡ結合を抑制しないが、Ｄ
Ｉ−Ｉ Ｅ Ａ処置のこの食摂生は重量抑制効果をも
示し、これは、食物摂取の減少および食物利用能率にお
ける低下の両方に原因する。従って、Ｄ Ｉ−Ｉ Ｅ
Ａの癌予防効果は、標的細胞またはＤ ＨＥ Ａの直接
効果でなく、その重量抑制作用から間接的に生じる。
Ｄ Ｉ−Ｉ ＥＡの投与は、胸、肺および結腸の腫よう
の発現を抑制す、ることかわかっている。この投与ｍの
ＤＩ−ＩＥＡは、数週間にわたって繰り返して投与した
場合に、重量抑制効果をも示す。しかし、マウスへのＤ
ＨＥＡ４００ｍ９／に９の単一投与は、皮膚ＤＮＡへの
３１−１３１−１−Ｄ結合を抑制せず、食餌制限または
ＤＨＥＡ４００μｇの局所適用のいずれかによって形成
されるものに匹敵する程度の皮膚３Ｈ−デミジン組込に
おけるＴＰＡ刺激を抑制しない（第２．３および４表に
対して第７表を参照）。シカシ、ＤＩ−ＩＥＡ４００ａ
９／＆ｙ１．：、にル４週間のマウスの処置は、皮膚Ｄ
ＮＡに対する３■■−ＤＭＢＡ結合を抑制しないが、Ｄ
Ｉ−Ｉ Ｅ Ａ処置のこの食摂生は重量抑制効果をも
示し、これは、食物摂取の減少および食物利用能率にお
ける低下の両方に原因する。従って、Ｄ Ｉ−Ｉ Ｅ
Ａの癌予防効果は、標的細胞またはＤ ＨＥ Ａの直接
効果でなく、その重量抑制作用から間接的に生じる。
しかし、化合物２０は、マウスに経口投与した場合に、
皮膚ＤＮＡへの’ Ｔ−１−Ｄ Ｍ ［Ｉ Ａ結合、お
よび４００ ｍ９／に９以下の投与での食餌制限により
生じるものに匹敵する程度に３１−［−チミジン組込に
おけるＴＰＡ刺激を抑制するが、一方、Ｄ ｔｌ ＥＡ
は不活性である。新規化合物は、これら投与量において
重量抑制効果を示さない。従って、本発明化合物の癌予
防効果はＤ Ｉ−Ｉ Ｅ Ａの癌予防効果よりも高く、
更に、本発明の新規ステロイドの癌予防活性は、抗肥満
性効果から分離している。
皮膚ＤＮＡへの’ Ｔ−１−Ｄ Ｍ ［Ｉ Ａ結合、お
よび４００ ｍ９／に９以下の投与での食餌制限により
生じるものに匹敵する程度に３１−［−チミジン組込に
おけるＴＰＡ刺激を抑制するが、一方、Ｄ ｔｌ ＥＡ
は不活性である。新規化合物は、これら投与量において
重量抑制効果を示さない。従って、本発明化合物の癌予
防効果はＤ Ｉ−Ｉ Ｅ Ａの癌予防効果よりも高く、
更に、本発明の新規ステロイドの癌予防活性は、抗肥満
性効果から分離している。
第２表
皮膚ＤＮＡへの（’Ｉ−１ｌ−１）Ｄ結合に対するステ
ロイド処置または二速間の食物制限の効果 （３ｔ［）ＤＭＢＡのマウス皮膚ＤＮＡへの結合は、パ
シュコ、エル・エル（Ｐ ａｓｈｃｏ、Ｌ、、 Ｌ 、
）およびシュワルツ、ニー・ジー（Ｓｃｈｗａｒｔｚ、
Ａ、Ｇ、）による、３ＴＩ−７，１２−ジメチルベンズ
（ａ）アントラセンのマウス皮膚ＤＮＡへの結合に対す
る食餌制限、デバイドロエビアンドロステロンまたは肥
満症の効果（Ｅｆｆｅｃｔ ｏｒ ｒｏｏｄ ｒｅｓｔ
ｒｉｃｔｉｏｎ、ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔ
ｃｒｏｎｅ、ｏｒ ｏｂｅｓｉｔｙ ｏｎ ｔｈ
ｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ’ｌ−１−７、１２
−ｄｉｍｅＬｈｙｌｂｅｎｚ（ａ）ａｎｔｈｒａｃｅｎ
ｅ ｔｏ ｍｏｕｓｅジカル・ナーシング（Ｊ 、Ｇｅ
ｒｏｎｔｏｌ、）、３８．８−１２（１９８４）に記載
されたようにして測定した。
ロイド処置または二速間の食物制限の効果 （３ｔ［）ＤＭＢＡのマウス皮膚ＤＮＡへの結合は、パ
シュコ、エル・エル（Ｐ ａｓｈｃｏ、Ｌ、、 Ｌ 、
）およびシュワルツ、ニー・ジー（Ｓｃｈｗａｒｔｚ、
Ａ、Ｇ、）による、３ＴＩ−７，１２−ジメチルベンズ
（ａ）アントラセンのマウス皮膚ＤＮＡへの結合に対す
る食餌制限、デバイドロエビアンドロステロンまたは肥
満症の効果（Ｅｆｆｅｃｔ ｏｒ ｒｏｏｄ ｒｅｓｔ
ｒｉｃｔｉｏｎ、ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔ
ｃｒｏｎｅ、ｏｒ ｏｂｅｓｉｔｙ ｏｎ ｔｈ
ｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ’ｌ−１−７、１２
−ｄｉｍｅＬｈｙｌｂｅｎｚ（ａ）ａｎｔｈｒａｃｅｎ
ｅ ｔｏ ｍｏｕｓｅジカル・ナーシング（Ｊ 、Ｇｅ
ｒｏｎｔｏｌ、）、３８．８−１２（１９８４）に記載
されたようにして測定した。
値は、３つの測定の平均上ＳＤであり、それぞれの測定
において２匹のマウスからの組織を合わせる。ＤＨＥＡ
またはテストステロン（アセトン０゜２１１Ｑ中４００
μ９）を（’Ｈ）ＤＭＢＡの１時間前に皮膚に適用した
。平均重量は、食餌制限マウスにおいて１８．５±１．
０９（ｎ＝、６ ）であり、自由給餌において２７．４
±１．０９（ｎ＝６）、自由給餌およびＤ ＨＥ Ａ処
置において２８．２±０．９９（ｎ＝６）、自由給餌お
よびテストステロンにおいて２８．３±０．９９（ｎ富
６）であり、続いて２週間食物を与えた。平均食物消費
は、食餌制限、自由給餌、自由給餌およびＤＨＥＡ、な
らびに自由給餌およびテストステロンの群のそれぞれに
おいて、２．２．３．８．３．８および４．０ｇ／マウ
ス／日であった。
において２匹のマウスからの組織を合わせる。ＤＨＥＡ
またはテストステロン（アセトン０゜２１１Ｑ中４００
μ９）を（’Ｈ）ＤＭＢＡの１時間前に皮膚に適用した
。平均重量は、食餌制限マウスにおいて１８．５±１．
０９（ｎ＝、６ ）であり、自由給餌において２７．４
±１．０９（ｎ＝６）、自由給餌およびＤ ＨＥ Ａ処
置において２８．２±０．９９（ｎ＝６）、自由給餌お
よびテストステロンにおいて２８．３±０．９９（ｎ富
６）であり、続いて２週間食物を与えた。平均食物消費
は、食餌制限、自由給餌、自由給餌およびＤＨＥＡ、な
らびに自由給餌およびテストステロンの群のそれぞれに
おいて、２．２．３．８．３．８および４．０ｇ／マウ
ス／日であった。
＊ ： 自由給餌マウスよりも有意に少ない、ｐ＜０
．０１０ ｓｋｉｎ Ｄ Ｎ Ａ）、ジャーナル・イン・ジエロン
トロｐ＜０．０１０ 第 ３ 表 Ｄ Ｉ−Ｉ Ｅ Ａによる皮膚における’Ｈ−チミジン
組込のＴＰＡ／Ｊマウス皮膚ＤＮＡへの！′ｌ−１−チ
ミジンの組込は、パシュコ、エル・エル（Ｐ ａｓｈｃ
ｏ、 Ｌ 、 Ｌ 、）、シュワルツ、ニー・ジー（Ｓ
ｃｈｗａｒＬｚ、Ａ、Ｇ 、）、アバウーガービア、エ
ム（Ａｂｏｕ−Ｇｈａｒｂｉａ、Ｍ、）およびスウェー
ン、ディー （Ｓ ｗｅｒｎ、 Ｄ 、）による、デバ
イドロエビアンドロステロンおよび関連ステロイドによ
るマウス皮膚および胸乳首におけるＤＮＡ合＊＊：
自由給餌マウスよりも有意に多い、成の抑制（Ｉｎｈｉ
ｂｉｔｉｏｎ ｏｒ ＤＮＡ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉ
ｎｍｏｕｓｅ ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ ａｎｄ ｂｒｅａ
ｓｔ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ ｂｙｄｅｈｙｄｒｏｅｐ
ｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ
５ｔｅｒｏｉｄｓ ）、カルチノゲニシス（Ｃａｒｃ
ｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ）、 ２ 、７１７−７２１（１
９８１）に記載されたようにして測定した。値は、ＴＰ
Ａ適用２０時間後のそれぞれの群における３匹の別個に
処置されたマウスの平均±ＳＤである。ＤＨＥＡまたは
テストステロンは、ＴＰＡ添加１時間前に０ 、２ ｍ
Ｑアセトン溶液として局所的に適用した。
．０１０ ｓｋｉｎ Ｄ Ｎ Ａ）、ジャーナル・イン・ジエロン
トロｐ＜０．０１０ 第 ３ 表 Ｄ Ｉ−Ｉ Ｅ Ａによる皮膚における’Ｈ−チミジン
組込のＴＰＡ／Ｊマウス皮膚ＤＮＡへの！′ｌ−１−チ
ミジンの組込は、パシュコ、エル・エル（Ｐ ａｓｈｃ
ｏ、 Ｌ 、 Ｌ 、）、シュワルツ、ニー・ジー（Ｓ
ｃｈｗａｒＬｚ、Ａ、Ｇ 、）、アバウーガービア、エ
ム（Ａｂｏｕ−Ｇｈａｒｂｉａ、Ｍ、）およびスウェー
ン、ディー （Ｓ ｗｅｒｎ、 Ｄ 、）による、デバ
イドロエビアンドロステロンおよび関連ステロイドによ
るマウス皮膚および胸乳首におけるＤＮＡ合＊＊：
自由給餌マウスよりも有意に多い、成の抑制（Ｉｎｈｉ
ｂｉｔｉｏｎ ｏｒ ＤＮＡ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉ
ｎｍｏｕｓｅ ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ ａｎｄ ｂｒｅａ
ｓｔ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ ｂｙｄｅｈｙｄｒｏｅｐ
ｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ
５ｔｅｒｏｉｄｓ ）、カルチノゲニシス（Ｃａｒｃ
ｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ）、 ２ 、７１７−７２１（１
９８１）に記載されたようにして測定した。値は、ＴＰ
Ａ適用２０時間後のそれぞれの群における３匹の別個に
処置されたマウスの平均±ＳＤである。ＤＨＥＡまたは
テストステロンは、ＴＰＡ添加１時間前に０ 、２ ｍ
Ｑアセトン溶液として局所的に適用した。
第４表
皮膚’ ｌ−１−チミジン組込のＴＰＡ刺激に対する二
速間食餌制限の効果 Ａ／Ｊマウス皮膚ＤＮＡへの３８−チミジンの組込は第
３表のようにして測定した。値は、それぞれの群におい
て３匹の別個に処置したマウスの平均±ＳＤである。平
均重量は、食餌制限マウスにおいて１８．３±０．６９
（ｎ＝３ ）、自由給餌マウスにおいて２６．７±１．
４９（ｎ＝６ ）であり、続けて２週間食物を与えた。
速間食餌制限の効果 Ａ／Ｊマウス皮膚ＤＮＡへの３８−チミジンの組込は第
３表のようにして測定した。値は、それぞれの群におい
て３匹の別個に処置したマウスの平均±ＳＤである。平
均重量は、食餌制限マウスにおいて１８．３±０．６９
（ｎ＝３ ）、自由給餌マウスにおいて２６．７±１．
４９（ｎ＝６ ）であり、続けて２週間食物を与えた。
平均消費食物は、食餌制限マウスにおいて２．４ｇ／マ
ウス／日であり、自由給餌マウス／において４．９ｇ／
マウス／日であった。
ウス／日であり、自由給餌マウス／において４．９ｇ／
マウス／日であった。
第５表
皮膚Ｇ６ＰＤＨ活性度は、シボ−、ブイ・ニー（Ｚｉｂ
ｏｈ、Ｖ、Ａ、）、ドライズ、エム・ニー（Ｄ ｒｅｉ
ｚｅ。
ｏｈ、Ｖ、Ａ、）、ドライズ、エム・ニー（Ｄ ｒｅｉ
ｚｅ。
Ｍ、Ａ、）およびヒュシア、ニス・エル（Ｈａｉａ、
Ｓ 。
Ｓ 。
し、）による、デバイドロエビアンドロステロンによる
ラット皮膚におけるグルコース−６−フォスフニードブ
ハイドロゲナーゼおよび脂肪合成の抑制（Ｉｎｈｉｂｉ
ｔｉｏｎ ｏｒ １ｉｐｉｄ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ ａ
ｎｄ ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅ
ｈｙｄｒｏｉｃｅｎａｓｅ ｉｎ ｒａｔ ５ｋｉｎ
ｂｙｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｃｒｏｎｅ
）、ジャーナル・イン彎すピド・リサーチ（Ｊ、Ｌｉｐ
ｉｄ Ｒｅｓ、）、↓±、３４６−３５１（１９７０
）、ならびにグロック、ジー・イー（Ｇ Ｌｏｃｋ、
Ｇ 、Ｅ 、）およびマツクリーン、ピー（ＭａｃＣ１
ｅａｎ、 Ｐ 、）による、ラット肝臓におけろグルコ
ース−６−ホスフニートデハイドロゲナーゼおよび６−
ホスホゲルコネートデハイドロゲナーゼの性質の研究（
Ｆ ｕｒｔｈｅｒ ５ｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅｐｒ
ｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓ
ｐｈａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ａｎｄ ６−
ｐｈｏｓｐｈｏｇｌｕｃｏｎａＬｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅ
ｎａｓｅ ｏｒ ｒａｔ １ｉｖｅｒ）、バイオケミカ
ル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｊ、）、５５．４０
０−４０８（１９５３）に記載されているようにして測
定した。値は、それぞれの測定において用いた４匹のマ
ウスからの皮膚組織を合わせた状態での、３つの別個の
測定の平均±ＳＤである。食餌制限マウスの平均重量は
１８．４±０．８９（ｎ＝ １２ ）でありた。平均消
費食物は、食餌制限マウスにおいて２゜４ｇ／マウス／
日であり、自由給餌マウスにおいて３ 、９ ？／マウ
ス／日であった。
ラット皮膚におけるグルコース−６−フォスフニードブ
ハイドロゲナーゼおよび脂肪合成の抑制（Ｉｎｈｉｂｉ
ｔｉｏｎ ｏｒ １ｉｐｉｄ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ ａ
ｎｄ ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅ
ｈｙｄｒｏｉｃｅｎａｓｅ ｉｎ ｒａｔ ５ｋｉｎ
ｂｙｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｃｒｏｎｅ
）、ジャーナル・イン彎すピド・リサーチ（Ｊ、Ｌｉｐ
ｉｄ Ｒｅｓ、）、↓±、３４６−３５１（１９７０
）、ならびにグロック、ジー・イー（Ｇ Ｌｏｃｋ、
Ｇ 、Ｅ 、）およびマツクリーン、ピー（ＭａｃＣ１
ｅａｎ、 Ｐ 、）による、ラット肝臓におけろグルコ
ース−６−ホスフニートデハイドロゲナーゼおよび６−
ホスホゲルコネートデハイドロゲナーゼの性質の研究（
Ｆ ｕｒｔｈｅｒ ５ｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅｐｒ
ｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓ
ｐｈａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ａｎｄ ６−
ｐｈｏｓｐｈｏｇｌｕｃｏｎａＬｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅ
ｎａｓｅ ｏｒ ｒａｔ １ｉｖｅｒ）、バイオケミカ
ル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｊ、）、５５．４０
０−４０８（１９５３）に記載されているようにして測
定した。値は、それぞれの測定において用いた４匹のマ
ウスからの皮膚組織を合わせた状態での、３つの別個の
測定の平均±ＳＤである。食餌制限マウスの平均重量は
１８．４±０．８９（ｎ＝ １２ ）でありた。平均消
費食物は、食餌制限マウスにおいて２゜４ｇ／マウス／
日であり、自由給餌マウスにおいて３ 、９ ？／マウ
ス／日であった。
第６表
マウス皮膚における’Ｈ−デミジン組込のＴＰＡ刺激に
対する経口投与Ｄ ｔｌ Ｅ Ａまたは１９の効果、１ り オスＩＣＲマウスに、ごま油（０，５ｉ１２／マウス）
中に懸濁した表示量のステロイドを経口挿管投与した。
対する経口投与Ｄ ｔｌ Ｅ Ａまたは１９の効果、１ り オスＩＣＲマウスに、ごま油（０，５ｉ１２／マウス）
中に懸濁した表示量のステロイドを経口挿管投与した。
ステロイドを投与しなかったマウスにはごま浦のみを投
与した。１時間後のＴＰＡ局所適用マウスおよび２０時
間後の皮膚への３１−１−チミジ定した。
与した。１時間後のＴＰＡ局所適用マウスおよび２０時
間後の皮膚への３１−１−チミジ定した。
第 ７ 表
皮膚ＤＮＡへの（’ＩＩ）ＤＭＢＡ結合に対する経口投
与ＤＨＥ Ａまたは二週間食餌制限の効果 オスＡ／Ｊマウスに、ごま油（０，５ｍＱ／マウス）に
懸濁した表示量のステロイドを経口挿管投与した。ステ
ロイドを投与しなかったマウスにはごま油のみを投与し
た。食餌制限マウスには、二速間にわたって、自由給餌
マウスの約６０％の食物を投与した。経口挿管投与から
１時間後にＣＨ） ＤＭＢＡを皮膚に局所適用し、ＤＮ
Ａへの結合量を、第３表で記載したように、１２時間後
に求めた。
与ＤＨＥ Ａまたは二週間食餌制限の効果 オスＡ／Ｊマウスに、ごま油（０，５ｍＱ／マウス）に
懸濁した表示量のステロイドを経口挿管投与した。ステ
ロイドを投与しなかったマウスにはごま油のみを投与し
た。食餌制限マウスには、二速間にわたって、自由給餌
マウスの約６０％の食物を投与した。経口挿管投与から
１時間後にＣＨ） ＤＭＢＡを皮膚に局所適用し、ＤＮ
Ａへの結合量を、第３表で記載したように、１２時間後
に求めた。
第 ８ 表
マウス皮膚における３Ｈ−チミジン組込のＴＰＡ刺激に
オスＩＣＲマウスに、ごま油（０，５ｆｆ１２／マウス
）中に懸濁した表示ｍのステロイドを経口挿管投与した
。ステロイドを投与しなかったマウスにはごま油のみを
投与した。１時間後のＴＰＡ局所適用マウスおよび２０
時間後の皮膚への３Ｈ−チくジン組込率を、第３表に記
載されたようにして測定した。
オスＩＣＲマウスに、ごま油（０，５ｆｆ１２／マウス
）中に懸濁した表示ｍのステロイドを経口挿管投与した
。ステロイドを投与しなかったマウスにはごま油のみを
投与した。１時間後のＴＰＡ局所適用マウスおよび２０
時間後の皮膚への３Ｈ−チくジン組込率を、第３表に記
載されたようにして測定した。
第９表
皮膚ＤＮＡへの（″Ｉ−ＤＤＭＢＡ結合に対する経口投
与Ｄ −オスＡ／Ｊマウスに、ごま油（０，５
＋Ｑ／マウス）に懸濁した表示量のステロイドを経口挿
管投与した。ステロイドを投与しなかったマウスにはご
ま油のみを投与した。経口挿管投与から１時間後に（’
Ｈ）ＤＭＢＡを皮膚に局所適用し、ＤＮＡへの結合量は
、第３表で記載したように、１２時間後に求めた。
与Ｄ −オスＡ／Ｊマウスに、ごま油（０，５
＋Ｑ／マウス）に懸濁した表示量のステロイドを経口挿
管投与した。ステロイドを投与しなかったマウスにはご
ま油のみを投与した。経口挿管投与から１時間後に（’
Ｈ）ＤＭＢＡを皮膚に局所適用し、ＤＮＡへの結合量は
、第３表で記載したように、１２時間後に求めた。
抗自己免疫活性
ニューシーラント・ブラック（Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ
Ｂｌａｃｋ、ＮＺＢ）マウスには、加齢と共に進行性
自己免疫性の、クームス陽性溶血性貧匣が現れる。ＮＺ
ＢマウスをＤ ＨＥＡで長期間処置することによって、
自己免疫性貧血の進行速度が非常に遅くなることが予め
見出されている。本発明のステロイドがＤ ＩＩ Ｅ
Ａの抗自己免疫活性をも保持している可能性は充分にあ
る。
Ｂｌａｃｋ、ＮＺＢ）マウスには、加齢と共に進行性
自己免疫性の、クームス陽性溶血性貧匣が現れる。ＮＺ
ＢマウスをＤ ＨＥＡで長期間処置することによって、
自己免疫性貧血の進行速度が非常に遅くなることが予め
見出されている。本発明のステロイドがＤ ＩＩ Ｅ
Ａの抗自己免疫活性をも保持している可能性は充分にあ
る。
化合物３β−メチル−５−アンドロステン−１フーオン
（以下ＤＥ−７と称する）を合成して、ＤＩ−Ｉ Ｅ
Ａのエストロゲン性作用およびＤ Ｉ−Ｉ ＥＡが有し
ている可能性のあるアンドロゲン性作用を克服した。性
的に未熟なラットにＤ ｔ（Ｅ Ａ ６０ ｍｇ／ｋｇ
を３日間皮下注射すると、ＤＨＥＡがエストロゲンに代
謝された結果として子宮が拡大する［クヌドセン、ティ
ー・ティー（Ｋｎｕｄｓｅｎ、 Ｔ、 Ｔ、）およびマ
ケシュ、ヴイ・ビー（Ｍａｋｅｓｈ、 Ｖ、 Ｂ、）、
【９７５年、イニシエーシヨン・才ブ・ブレコンヤス・
セフシュアル・マヂュレイション・イン・ジ・イマチュ
ア・ラット・トリーテッド・ウィズ・デヒドロエピアン
ドロステロン（Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｅｃ
。
（以下ＤＥ−７と称する）を合成して、ＤＩ−Ｉ Ｅ
Ａのエストロゲン性作用およびＤ Ｉ−Ｉ ＥＡが有し
ている可能性のあるアンドロゲン性作用を克服した。性
的に未熟なラットにＤ ｔ（Ｅ Ａ ６０ ｍｇ／ｋｇ
を３日間皮下注射すると、ＤＨＥＡがエストロゲンに代
謝された結果として子宮が拡大する［クヌドセン、ティ
ー・ティー（Ｋｎｕｄｓｅｎ、 Ｔ、 Ｔ、）およびマ
ケシュ、ヴイ・ビー（Ｍａｋｅｓｈ、 Ｖ、 Ｂ、）、
【９７５年、イニシエーシヨン・才ブ・ブレコンヤス・
セフシュアル・マヂュレイション・イン・ジ・イマチュ
ア・ラット・トリーテッド・ウィズ・デヒドロエピアン
ドロステロン（Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｅｃ
。
ｃｉｏｕｓ ５ｅｘｕａｌ ｍａＬｕｒａｔｉｏｎ ｉ
ｎ ｔｈｅ ｉｍｍａｔｕｒｅ ｒａｔｔｒｅａｔｅｄ
ｗｉｔｈ ｄｅｈｙｄｒｏｅｐＬａｎｄｒｏｓｔｅｒ
ｏｎｅ）、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｔ
ｏｇｙ）、 ９工、４ｓｇ；。
ｎ ｔｈｅ ｉｍｍａｔｕｒｅ ｒａｔｔｒｅａｔｅｄ
ｗｉｔｈ ｄｅｈｙｄｒｏｅｐＬａｎｄｒｏｓｔｅｒ
ｏｎｅ）、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｔ
ｏｇｙ）、 ９工、４ｓｇ；。
対照的に、ＤＦ、−７を注射すると、子宮重量が誠少す
る。
る。
実験データ
生後２６〜２７日の雌のＣＤラットを使用した。
ラットに、プロピレングリコール中のＤ Ｉ−Ｉ ＥＡ
またはＤＥ−７を３日間皮下注射した。対照のラットに
は、プロピレングリコールのみを投与した。
またはＤＥ−７を３日間皮下注射した。対照のラットに
は、プロピレングリコールのみを投与した。
４日目にラットを殺し、子宮を摘出して重量を量った。
対照 １９５±２４（ｎ−６）ＤＨＥ
Ａ（６０ｍｇ／ｋｇ） ２２２±７７（ｎ＝６）ＤＥ
−７（６０ｍｇ／ｋｇ） ＋２６±８７（ｎ＝６）Ｄ
Ｅ−７（１２０ｍｇ／ｋｇ） １１１±２７（ｎ＝６
）すなわち、ＤＥ−７を６０ ｍｇ／ ｋｇまたはそれ
以上の用量で皮下注射すると抗エストロゲン作用が現れ
ることは明らかである。
Ａ（６０ｍｇ／ｋｇ） ２２２±７７（ｎ＝６）ＤＥ
−７（６０ｍｇ／ｋｇ） ＋２６±８７（ｎ＝６）Ｄ
Ｅ−７（１２０ｍｇ／ｋｇ） １１１±２７（ｎ＝６
）すなわち、ＤＥ−７を６０ ｍｇ／ ｋｇまたはそれ
以上の用量で皮下注射すると抗エストロゲン作用が現れ
ることは明らかである。
ＤＥ−７の抗エストロゲン性作用に加えて、このステロ
イドは、抗アンドロゲン性をら有する。
イドは、抗アンドロゲン性をら有する。
雄のＡ／ＪマウスをＤＥ−７で４週間処置すると、貯精
嚢および前立腺の重量が明らかに減少した。
嚢および前立腺の重量が明らかに減少した。
実験データ
雄のＡ／Ｊマウス（生後５週間）を、ジャクマン・ラボ
ラトリ−（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）か
ら取り寄せ、ポリカーボネート製の箱の中で飼育した（
１和尚たり５匹）。箱の中の温度を２４±１℃に保ち、
毎日１２時間明るく、１２時間暗くした。１週間後、Ｄ
Ｅ−７を０．１８％もしくは０．０９％含有するか、ま
たはステロイドを含有しない規定食をマウスに与えた６
毎週マウスの体重を測定した。４週間後、マウスを殺し
、貯精嚢および前立腺を摘出し、重量を測定した。
ラトリ−（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）か
ら取り寄せ、ポリカーボネート製の箱の中で飼育した（
１和尚たり５匹）。箱の中の温度を２４±１℃に保ち、
毎日１２時間明るく、１２時間暗くした。１週間後、Ｄ
Ｅ−７を０．１８％もしくは０．０９％含有するか、ま
たはステロイドを含有しない規定食をマウスに与えた６
毎週マウスの体重を測定した。４週間後、マウスを殺し
、貯精嚢および前立腺を摘出し、重量を測定した。
対照 ５．５±０ 、９ （ｎ＝ ６
）Ｄ Ｅ −７（０，０９％） ４．０±０．７
（ｎ＝６）ＤＥ−７（０，１８％） ３．４±０．１１
（ｎ＝６）ＤＥ−７は抗エストロゲン性および抗アンド
ロゲン性の両方を有するので、ヒトに投与する薬物とし
ては許容できないと考えられる。
）Ｄ Ｅ −７（０，０９％） ４．０±０．７
（ｎ＝６）ＤＥ−７（０，１８％） ３．４±０．１１
（ｎ＝６）ＤＥ−７は抗エストロゲン性および抗アンド
ロゲン性の両方を有するので、ヒトに投与する薬物とし
ては許容できないと考えられる。
ＤＥ−７およびＤＨＥＡは構造が類似しているので、Ｄ
Ｅ−７は、酵素３β−ヒドロキシステロイド・デヒドロ
ゲナーゼによるＤ Ｉ−Ｉ Ｅ Ａの５−アンドロステ
ン−３，１７−ジオンへの変換を競合阻害し得ると考え
られる。５−アンドロステン−３、【７−ジオンは、テ
ストステロンおよびエストロンの両方の前駆体である。
Ｅ−７は、酵素３β−ヒドロキシステロイド・デヒドロ
ゲナーゼによるＤ Ｉ−Ｉ Ｅ Ａの５−アンドロステ
ン−３，１７−ジオンへの変換を競合阻害し得ると考え
られる。５−アンドロステン−３、【７−ジオンは、テ
ストステロンおよびエストロンの両方の前駆体である。
すなわち、ＤＥ−７は、内因性Ｄ ＨＥ Ａのテストス
テロンおよびエストロンへの変換を競合阻害し得、この
ことによって、このステロイドの抗エストロゲン活性お
よび抗アンドロゲン活性の両方が説明される。
テロンおよびエストロンへの変換を競合阻害し得、この
ことによって、このステロイドの抗エストロゲン活性お
よび抗アンドロゲン活性の両方が説明される。
エイ−ニス・ゴールドマン（Ａ、 Ｓ、 Ｇｏｌｄｍａ
ｎ）およびケイ・シエス（Ｋ、 ５ｈｅｔｈ）、「イン
ヒビターズ・イン・ヒユーマン・プラセンタール・Ｃ１
ｏ・アンド・Ｃ２ｌ・３β−ヒドロキシステロイド・デ
ヒドロゲナーゼズ（Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｒ ｌｌ
ｕｍａｎ ＰｌａｃｅｎｔａＬＣｏｏ １１ｎａｌ
Ｃｔ＋ ：（β −１１ｙｄｒｏｘｙｓＬａｒｏｉ＋
ｌ Ｄａｌ＋ｙｄｒｏｇａｎａｓａ８）、１、’−’
イＦｌ’ −ｇ−＝ ：／４−バイオフィジカ・アクタ
（鴫ｉｔ＞ａｌｔ、ｊｍｉｃａ Ｂｉｙｉｙｓｉｃａ
ＡｃＬａ）、 ３１−二巨一、 ２５３（１９７３
年）においては、一連のステＣ！イドの、３β−ヒドロ
キシステロイド・デヒドＣｌゲナーゼ阻害力が試験され
た。△６アンド【Ｊステン系の＋ａα−０１１らしくは
Ｌｐ−オキシム：ごＬ換またはΔ４アンドｃ１ステン系
の１Ｌ：」υＪ−置換によって、１）＋１１Ｅへのエス
ト（１ゲンへの酵素変換に対４°ろステロイドの阻害力
が非常に弱まることが記載されている。従って、１）Ｉ
’；〕−７のｂ′Ｌエスト（ｌゲン活性および抗アンド
ロゲン活性を克服４°ろ丸めには、以ドのステ〔ｌイド
が好ましい。
ｎ）およびケイ・シエス（Ｋ、 ５ｈｅｔｈ）、「イン
ヒビターズ・イン・ヒユーマン・プラセンタール・Ｃ１
ｏ・アンド・Ｃ２ｌ・３β−ヒドロキシステロイド・デ
ヒドロゲナーゼズ（Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｒ ｌｌ
ｕｍａｎ ＰｌａｃｅｎｔａＬＣｏｏ １１ｎａｌ
Ｃｔ＋ ：（β −１１ｙｄｒｏｘｙｓＬａｒｏｉ＋
ｌ Ｄａｌ＋ｙｄｒｏｇａｎａｓａ８）、１、’−’
イＦｌ’ −ｇ−＝ ：／４−バイオフィジカ・アクタ
（鴫ｉｔ＞ａｌｔ、ｊｍｉｃａ Ｂｉｙｉｙｓｉｃａ
ＡｃＬａ）、 ３１−二巨一、 ２５３（１９７３
年）においては、一連のステＣ！イドの、３β−ヒドロ
キシステロイド・デヒドＣｌゲナーゼ阻害力が試験され
た。△６アンド【Ｊステン系の＋ａα−０１１らしくは
Ｌｐ−オキシム：ごＬ換またはΔ４アンドｃ１ステン系
の１Ｌ：」υＪ−置換によって、１）＋１１Ｅへのエス
ト（１ゲンへの酵素変換に対４°ろステロイドの阻害力
が非常に弱まることが記載されている。従って、１）Ｉ
’；〕−７のｂ′Ｌエスト（ｌゲン活性および抗アンド
ロゲン活性を克服４°ろ丸めには、以ドのステ〔ｌイド
が好ましい。
ステシー１フーオンの活性
３β−メチル−１６−オキシム−５−アンドロステン−
１７−オン（ＤＥ−７−１６オキシム）ａ、エストロゲ
ン活性（抗エストロゲン試験）雌のＣＤラット（生後２
６−２７日）に、プロピレングリコール中のＤＥ−７ま
たはＤＥ−７−＋６α−メチル６０ｍｇ／ｋｇを３日間
皮下注射した。
１７−オン（ＤＥ−７−１６オキシム）ａ、エストロゲ
ン活性（抗エストロゲン試験）雌のＣＤラット（生後２
６−２７日）に、プロピレングリコール中のＤＥ−７ま
たはＤＥ−７−＋６α−メチル６０ｍｇ／ｋｇを３日間
皮下注射した。
対照のラットには、プロピレングリコールのみを投与し
た。４日目にラットを殺し、子宮を摘出して重量を測定
した。
た。４日目にラットを殺し、子宮を摘出して重量を測定
した。
対照 １，９７±０．２０（ｎ＝７）Ｄ
Ｅ−７１，１５±０．１６（ｎ＝７）Ｄ Ｅ−７−１６
−オキシム ｌ、９９±０．２４（ｎ＝７）ＤＥ−７−
１６−オキシムは、明らかなエストロゲン活性も抗エス
トロゲン活性も示さない。ＤＥ−７は、抗エストロゲン
活性が高い。
Ｅ−７１，１５±０．１６（ｎ＝７）Ｄ Ｅ−７−１６
−オキシム ｌ、９９±０．２４（ｎ＝７）ＤＥ−７−
１６−オキシムは、明らかなエストロゲン活性も抗エス
トロゲン活性も示さない。ＤＥ−７は、抗エストロゲン
活性が高い。
ｂ、抗肥満作用
雄のＡ／Ｊマウス（生後５週間）を、ジャクマン・ラボ
ラトリ−から取り寄せ、ポリカーボネート製の箱の中で
飼育した（１和尚たり５匹）。箱の中の温度を２４士ピ
Ｃに保ち、毎日１２時間明るく、１２時間暗くした。１
ａ間後、［）ＩＩＥＡまたはＤＥ−７−１６−オキシム
０．５４％を含有する現定食をマウスに与えた。この化
合物は、Ｄ Ｉ−Ｉ Ｅ Ａが抗肥満作用を示すのに必
要な量の約２倍の用量では明らかな抗肥満作用を示さな
かった。
ラトリ−から取り寄せ、ポリカーボネート製の箱の中で
飼育した（１和尚たり５匹）。箱の中の温度を２４士ピ
Ｃに保ち、毎日１２時間明るく、１２時間暗くした。１
ａ間後、［）ＩＩＥＡまたはＤＥ−７−１６−オキシム
０．５４％を含有する現定食をマウスに与えた。この化
合物は、Ｄ Ｉ−Ｉ Ｅ Ａが抗肥満作用を示すのに必
要な量の約２倍の用量では明らかな抗肥満作用を示さな
かった。
この化合物、すなわち本発明の処置剤を、単独で、また
は薬学的に許容し得る担体との組み合わせとして投与し
得る。組み合わＵ・の比率は、化合物の溶解度および化
学的性質、投与方法並びに標準的な製剤によって決定さ
れる。例えば、この化合物を、デンプン、乳糖、ある種
のクレーなどのような賦形剤を含有する錠剤、丸薬また
はカプセル剤の形で経口投与し得る。この化合物を、着
色剤および香料を含有していることらある溶液の形で経
口投与することができ、または非経口的に（すなわち筋
肉内、静脈内または皮下に）注射し得る。
は薬学的に許容し得る担体との組み合わせとして投与し
得る。組み合わＵ・の比率は、化合物の溶解度および化
学的性質、投与方法並びに標準的な製剤によって決定さ
れる。例えば、この化合物を、デンプン、乳糖、ある種
のクレーなどのような賦形剤を含有する錠剤、丸薬また
はカプセル剤の形で経口投与し得る。この化合物を、着
色剤および香料を含有していることらある溶液の形で経
口投与することができ、または非経口的に（すなわち筋
肉内、静脈内または皮下に）注射し得る。
非経口的投与を行う場合には、他の溶質（例えば溶液を
等張にするのに充分な量の食塩液またはグルコース）を
含有する滅菌溶液の形で化合物を使用し得る。
等張にするのに充分な量の食塩液またはグルコース）を
含有する滅菌溶液の形で化合物を使用し得る。
医師は、本発明の処置剤の用量を、最も適当なように決
定する。用量は、投与法、投与する特定の化合物、およ
び更には処置する特定の患者に応じて変化する。医師は
、通例、実質的に化合物の最適の用量を越えない牛用量
で処置を開始し、情況に応じて最適の効果が得られるま
で少しずつ用量を増やそうとするであろう。通例、組成
物を経口投与する場合、非経口投与を行う場合と同等の
効果をもたらすためには、より多量の活性成分が必要で
あることがわかる。本発明の化合物は、匹敵する他の処
置剤と同様に有用であり、本発明化合物の用量レベルは
、匹敵する他の処置剤のそれと同程度である。
定する。用量は、投与法、投与する特定の化合物、およ
び更には処置する特定の患者に応じて変化する。医師は
、通例、実質的に化合物の最適の用量を越えない牛用量
で処置を開始し、情況に応じて最適の効果が得られるま
で少しずつ用量を増やそうとするであろう。通例、組成
物を経口投与する場合、非経口投与を行う場合と同等の
効果をもたらすためには、より多量の活性成分が必要で
あることがわかる。本発明の化合物は、匹敵する他の処
置剤と同様に有用であり、本発明化合物の用量レベルは
、匹敵する他の処置剤のそれと同程度である。
経口投与を行う場合、本発明の化合物の処置用量は、通
例、投与する特定のホ乳動物の種類および所望の作用（
例えば癌予防、抗肥満、抗糖尿病など）に応じて、通例
、約４〜４５０ ｍｇ／ ｋｇ／日である。非経口投与
を行う場合にも、化合物の投与量は、通例、被投与体お
よび所望の効果に応じて、例えば約０．５〜１５ｍｇ／
ｋｇ／日である。
例、投与する特定のホ乳動物の種類および所望の作用（
例えば癌予防、抗肥満、抗糖尿病など）に応じて、通例
、約４〜４５０ ｍｇ／ ｋｇ／日である。非経口投与
を行う場合にも、化合物の投与量は、通例、被投与体お
よび所望の効果に応じて、例えば約０．５〜１５ｍｇ／
ｋｇ／日である。
前記の内容に照らして、本発明の改良および変化が可能
であることは明らかである。すなわち、特許請求の範囲
に記載された本発明の範囲内の特別の態様において変化
が可能であると理解される。
であることは明らかである。すなわち、特許請求の範囲
に記載された本発明の範囲内の特別の態様において変化
が可能であると理解される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙは低級アルキル；および ＸおよびＺはそれぞれ個別に水素、ハロゲン、低級アル
キルもしくはヒドロキシであるが、またはＸおよびＺは
一緒になってヒドロキシイミノであり、但しＹがメチル
およびＺが水素ならば、Ｘはメチルまたはヒドロキシで
はなく、さらにＸおよびＺが共に水素であることはない
。］ で示される化合物。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘはハロゲンまたは低級アルキル、Ｚは水素ま
たは低級アルキル、および ＸおよびＺは一緒になってヒドロキシイミノであり、但
しＺが水素ならばＸはメチルではない。］で示される特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、前記アルキル基が、炭素原子１〜５個を有する低級
アルキル基である特許請求の範囲第１項または第２項記
載の化合物。 ４、前記アルキル基がメチル基である特許請求の範囲第
１〜３項のいずれか１項に記載の化合物。 ５、前記ハロゲンが臭素またはフッ素である特許請求の
範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の化合物。 ６、前記ハロゲンがフッ素である特許請求の範囲第１〜
５項のいずれか１項に記載の化合物。 ７、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項または第２項記載の化
合物。 ８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項または第２項記載の化
合物。 ９、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項または第２項記載の化
合物。 １０、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項または第２項記載の化
合物。 １１、特許請求の範囲第１〜１０項のいずれかに記載の
化合物およびその薬剤担体を含んで成る処置用組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76258485A | 1985-08-02 | 1985-08-02 | |
| US762584 | 1985-08-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6248693A true JPS6248693A (ja) | 1987-03-03 |
| JP2512439B2 JP2512439B2 (ja) | 1996-07-03 |
Family
ID=25065487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61182596A Expired - Fee Related JP2512439B2 (ja) | 1985-08-02 | 1986-08-02 | 新規ステロイドおよび医薬 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0210665B1 (ja) |
| JP (1) | JP2512439B2 (ja) |
| AU (1) | AU598201B2 (ja) |
| CA (1) | CA1314871C (ja) |
| DE (1) | DE3666437D1 (ja) |
| DK (1) | DK171968B1 (ja) |
| ES (1) | ES2000613A6 (ja) |
| GR (1) | GR862043B (ja) |
| IE (1) | IE58540B1 (ja) |
| IL (1) | IL79583A (ja) |
| PT (1) | PT83138B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993012798A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-07-08 | Rikagaku Kenkyusho | Obesity inhibitor |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE60027B1 (en) * | 1986-05-21 | 1994-05-18 | Research Corp | Steroids useful as anti-cancer and anti-obesity agents |
| US5175154A (en) * | 1987-11-25 | 1992-12-29 | Research Corporation Technologies, Inc. | 5 α-pregnan-20-ones and 5-pregnen-20-ones and related compounds |
| US5001119A (en) * | 1987-11-25 | 1991-03-19 | Schwartz Arthur G | 16-substituted androstanes and 16-substituted androstenes |
| US5028631A (en) * | 1987-11-25 | 1991-07-02 | Schwartz Arthur G | Homoandrostan-17-one and homoandrosten-17-ones |
| US4898694A (en) * | 1987-11-25 | 1990-02-06 | Schwartz Arthur G | 17-Hydroxy-steroids |
| US5424463A (en) * | 1990-08-29 | 1995-06-13 | Humanetics Corporation | Δ5-androstenes useful for promoting weight maintenance or weight loss and treatment process |
| US5585371A (en) * | 1990-08-29 | 1996-12-17 | Humanetics Corporation | Treatment of immune system with Δ5-androstenes |
| US5736537A (en) * | 1995-09-12 | 1998-04-07 | Estee Lauder, Inc. | Dehydroep:androsterone sailcylate useful against skin atrophy |
| EP0907351B2 (de) * | 1996-03-29 | 2012-04-18 | Keyvest GmbH | Kosmetikum bzw. kosmetikzusammensetzung zur glättung und straffung der haut bei gestörtem unterhaut-binde-fettgewebe, insbesondere bei der "cellulite" |
| CN103409144B (zh) * | 2013-08-16 | 2014-11-26 | 东北大学 | 含甾体基元的环状碳酸酯类活泼液晶单体及其制备方法 |
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| JPS59155140U (ja) * | 1983-04-06 | 1984-10-18 | 沖電気工業株式会社 | 光プリントヘツドの組立構造 |
| JPS6162016A (ja) * | 1984-09-03 | 1986-03-29 | Nhk Spring Co Ltd | Ｌｅｄプリンタヘツド |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6069096A (ja) * | 1983-08-02 | 1985-04-19 | リサ−チ・コ−ポレイシヨン | 新規ステロイド |
-
1986
- 1986-08-01 GR GR862043A patent/GR862043B/el unknown
- 1986-08-01 DK DK368486A patent/DK171968B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-08-01 AU AU60797/86A patent/AU598201B2/en not_active Ceased
- 1986-08-01 CA CA000515261A patent/CA1314871C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-01 IL IL79583A patent/IL79583A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-08-01 DE DE8686110648T patent/DE3666437D1/de not_active Expired
- 1986-08-01 IE IE206286A patent/IE58540B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-08-01 EP EP86110648A patent/EP0210665B1/en not_active Expired
- 1986-08-02 ES ES8601524A patent/ES2000613A6/es not_active Expired
- 1986-08-02 JP JP61182596A patent/JP2512439B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-04 PT PT83138A patent/PT83138B/pt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS598074B2 (ja) * | 1979-01-23 | 1984-02-22 | 沖電気工業株式会社 | 発光素子アレイ装置 |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| GR862043B (en) | 1986-12-24 |
| IE862062L (en) | 1987-02-02 |
| PT83138B (pt) | 1989-03-30 |
| AU598201B2 (en) | 1990-06-21 |
| ES2000613A6 (es) | 1988-03-01 |
| DK171968B1 (da) | 1997-09-01 |
| JP2512439B2 (ja) | 1996-07-03 |
| AU6079786A (en) | 1987-02-05 |
| EP0210665A1 (en) | 1987-02-04 |
| PT83138A (en) | 1986-09-01 |
| DE3666437D1 (en) | 1989-11-23 |
| IE58540B1 (en) | 1993-10-06 |
| DK368486D0 (da) | 1986-08-01 |
| EP0210665B1 (en) | 1989-10-18 |
| IL79583A (en) | 1990-11-29 |
| DK368486A (da) | 1987-02-03 |
| IL79583A0 (en) | 1986-11-30 |
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