JP2002542255A

JP2002542255A - 選択活性のあるエストロゲンとしてのエント−ステロイド

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Publication number: JP2002542255A
Application number: JP2000612318A
Authority: JP
Inventors: シュバルツ，ジークフリート; コセムント，ディルク; ミュールラー，ゲルト; リヒター，マルギート; ペテルス，オラーフ; ドロエシャー，ペーター; エルガー，バルター; ヒリッシュ，アレクサンダー; ベーマー，ウルフ; フリッツマイアー，カール−ハインリッヒ; ヘーゲレ−ハルトゥンク，クリスタ
Original assignee: シエーリングアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1999-04-15
Filing date: 2000-04-17
Publication date: 2002-12-10
Also published as: AR023497A1; EP1169336A1; ATE316978T1; ES2258005T3; CO5180552A1; WO2000063228A1; DE60025817D1; AU4401100A; CA2371972A1; DE60025817T2; EP1169336B1; DE19917930A1; PE20010042A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、ラットの子宮に由来するエストロゲン受容体調製物よりもラットの前立腺に由来するエストロゲン受容体調製物に対してインビトロでより大きなアフィニティを有し、インビボでは、子宮よりは骨に対してより大きな作用を及ぼすことが好ましく、および／または、5HT2aの受容体とトランスポータの発現促進に関して顕著な作用を有する薬理学的に活性な成分としての、一般式（I）（この一般式（I）において、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹およびR¹⁹は明細書に示した意味を有する）で表わされる新規なエント-ステロイドと、その製造方法と、その治療への応用と、この新規な化合物を含む薬理学的供給形態とを記述している。本発明は、エストロゲン不足によって誘導される疾患や異常を治療するための、（8α-H、9β-H、10α-H、13α-H、14β-H）-ゴナン骨格のもとになるステロイドの使用も記述している。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の属する技術分野本発明は、ラットの子宮に由来するエストロゲン受容体調製物よりもラットの
前立腺に由来するエストロゲン受容体調製物に対してインビトロで大きなアフィ
ニティを有し、インビボでは、子宮よりは骨に対してより大きな作用を及ぼすこ
とが好ましく、および／または、5HT2aの受容体とトランスポータの発現促進に
関して顕著な作用を有する薬理学的に活性な成分としての新規な化合物と、その
製造方法と、その治療における利用と、この新規な化合物を含む薬理学的供給形
態とに関する。

【０００２】この化合物は、新規なステロイド性組織選択的エストロゲンである。

【０００３】発明の背景ホルモン不足によって誘導される症状の治療に関して確立しているエストロゲ
ン療法と、骨、脳、血管その他の器官系の防御作用。

【０００４】ホルモン不足によって誘導されるほてりなどの症状、エストロゲンが標的とす
る器官の衰え、失禁の治療におけるエストロゲンの効果並びに閉経期及び閉経後
の女性における骨量の低下の防御のためのエストロゲン療法の好結果の使用は多
くの文献に記載されており、一般に受け入れられている（グラディ, D.他、「An
n. Intern. Med.」、第117巻、1016〜1037ページ、1992年）。閉経後の女性や、
卵巣の機能障害が何らかの別の原因によって起こった女性にエストロゲン置換療
法を行なうことにより、エストロゲンで治療していない女性と比べると心臓血管
疾患のリスクが少なくなることも、多くの文献に記載されている（グラディ他、
上記文献）。

【０００５】以上に加えて、さらに最近の研究によると、エストロゲンには、神経変性疾患
、例えばアルツハイマー病に対する防御作用（ヘンダーソン、「Neurology」、
第48巻（補7）、S27〜S35ページ、1997年；ビルゲ、「Neurology」、第48巻（補
7）、S36〜S41ページ、1997年）、脳機能、例えば記憶力や学習能力に関する防
護作用（マクユーエン他、「Neurology」、第48巻（補7）、S8〜S15ページ、199
7年；シャーウィン、「Neurology」、第48巻（補7）、S21〜S26ページ、1997年
）、ホルモン不足によって誘導される気分変動に対する防御作用（ハルブライヒ
、「Neurology」、第48巻（補7）、S16〜S20ページ、1997年）のあることが確認
されている。

【０００６】さらに、エストロゲン置換療法は、結腸ガンの発生を少なくするのに効果的で
あることも証明されている（カレ, E.F.他、「J. Natl. Cancer Inst.」、第87
巻、517〜523ページ、1995年）。

【０００７】従来のエストロゲン置換療法またはホルモン置換療法（HRT）では、エストラ
ジオールなどの天然のエストロゲンや、ウマの尿からなる複合エストロゲンが、
単独で、またはゲスターゲンと組み合わせて使用されている。天然のエストロゲ
ンの代わりに、エステル化によって得られる誘導体、例えば、吉草酸17β-エス
トラジオールも用いることができる。

【０００８】子宮内膜に対して用いられるエストロゲンの刺激作用によって子宮内膜ガンの
リスクが上昇するため（ハーラップ, S.、Am. J. Obstet Gynecol.、第166巻、1
986〜1992ページ、1992年）、エストロゲン／ゲスターゲンを組み合わせた調製
物は、ホルモン置換療法で使用することが好ましい。エストロゲン／ゲスターゲ
ン組み合わせ調製物におけるゲスターゲン成分により子宮内膜の肥大が避けられ
るが、ゲスターゲンを含むこの組み合わせ調製物には、望ましからぬ月経周期内
の出血も伴う。

【０００９】選択的エストロゲンは、エストロゲン／ゲスターゲン組み合わせ調製物に対す
る最近の代替物である。現在までのところ、選択的エストロゲンは、子宮に栄養
を与えない（すなわち、抗エストロゲン性）という部分的作用を有するため、脳
、骨、血管系に対してエストロゲン様の効果を有する化合物であると定義されて
いるが、子宮内膜に対する増殖効果はない。

【００１０】選択的エストロゲンの望ましい性質に部分的に合致する一群の物質は、いわゆ
る「選択的エストロゲン受容体モジュレータ」（SERM）（R.F. カウフマン、H.U
. ブライアント、「DNAP」、第8巻（第9号）、531〜539ページ、1995年）である
。この場合、これら化合物は、エストロゲン受容体のサブタイプ「ERα」の部分
的アゴニストである。しかしこのタイプの物質は、ほてりなどの急性閉経後疾患
の治療には効果がない。SERMの一例として、骨粗鬆症に望ましいとして最近導入
されたラロキシフェンを挙げることができる。

【００１１】エストロゲン受容体β（ERβ）エストロゲン受容体β（ERβ）は、エストロゲン受容体の第2のサブタイプと
して最近発見された（クイパー他、「Proc. Natl. Acad. Sci.」、第93巻、5925
〜5930ページ、1996年；モッセルマン、ディーケマ、「Febs. Letters」、第392
巻、49〜53ページ、1996年；トレンブレー他、「Molecular Endocrinology」、
第11巻、353〜365ページ、1997年）。ERβの発現パターンは、ERαとは異なって
いる（クイパー他、「Endocrinology」、第138巻、863〜870ページ、1996年）。
例えばERβはラットの前立腺においてERαよりも優勢であるのに対し、ラットの
子宮ではERαがERβよりも優勢である。それぞれのケースにおいて2つあるERの
サブタイプのうちの1つだけが発現している領域が、脳で明らかにされている（
シュグルー他、「Steroids」、第61巻、678〜681ページ、1996年；リー他、「Ne
uroendocrinology」、第66巻、63〜67ページ、1997年）。ERβは、認識プロセス
と「気分」に関して重要であると考えられている領域で発現する（シュグルー他
、「J. Comparative neurology」、第388巻、507〜525ページ、1997年）。

【００１２】こうした脳の領域におけるERβの分子標的は、5HT2a受容体とセロトニン・ト
ランスポータである可能性がある（G. フィンクとB.E.H. サムナー、「Nature」
、第383巻、306ページ、1996年；B.E.H. サムナー他、「Molecular Brain Resea
rch」、印刷中、1999年）。神経伝達物質であるセロトニン（5-ヒドロキシトリ
プタミン）は、かなり多数のプロセスに関与しているが、閉経によって関与しな
くなる可能性がある。中でも、閉経が感情や認識作用に及ぼす影響は、セロトニ
ンによって活性化される系と関係している。エストロゲン置換療法は、エストロ
ゲン不足によって生まれるこうした症状の治療に効果的であることがわかってい
る。おそらくセロトニンの受容体とトランスポータの発現を変えているのであろ
う。

【００１３】 ERβが比較的多く発現している他の器官系としては、骨（オノエ, Y.他、「En
docrinology」、第138巻、4509〜4512ページ、1997年）、血管系（レジスター,
T.C.とアダムズ, M.R.、「J. Steroid Molec. Biol.」、第64巻、187〜191ペー
ジ、1998年）、泌尿生殖管（クイパー, G.J.M.他、「Endocrinology」、第138巻
、863〜870ページ、1996年）、胃腸管（キャンベル−トプソン、「BBRC」、第24
0巻、478〜483ページ、1997年）、精子細胞（シュグルー他、「Steroids」、第6
3巻、498〜504ページ、1998年）を含めた精巣（モッセルマン, S.他、「Febs. L
ett.」、第392巻、49〜53ページ、1996年）がある。この組織分布から、エスト
ロゲンがERβを通じて諸器官の機能を調節していることがわかる。ERβがこのよ
うな機能を有するという事実は、ERα（αERKO）またはERβ（βERKO）をノック
アウトしたマウスにおける研究でも確かめられる。子宮摘出によってERKOマウス
では骨量が減少するが、エストロゲン置換によってそうならないようにすること
ができる（キンブロ他、「内分泌学会会合」、ニューオーリンズ、要約OR7-4、1
998年）。メスのERKOマウスの血管中のエストラジオールも、血管と筋肉細胞の
スムーズな増殖を抑制する（イアフラティ, M.D.他、「Nature Medicine」、第3
巻、545〜548ページ、1997年）。エストラジオールのこれらの防御作用は、ERKO
マウスにおいてはおそらくERβを通じて行なわれているのであろう。

【００１４】 βERKOマウスの観察から、前立腺や膀胱におけるERβの機能が示唆される。す
なわち、老齢のオスのマウスでは、前立腺や膀胱の肥大という症状が発生する（
クレーゲ, J.H.他、「Proc. Natl. Acad. Sci.」、第95巻、15677〜15682ページ
、1998年）。さらに、メスのERKOマウス（ルバーン, D.B.他、「Proc. Natl. Ac
ad. Sci.」、第90巻、11162〜11166ページ、1993年）とオスのERKOマウス（ヘス
, R.A.他、「Nature」、第390巻、509〜512ページ、1997年）では、メスのβERK
Oマウス（クレーゲ, J.H.、1998年）と同様、繁殖に異常が見られた。したがっ
て、エストロゲンが、精巣と卵巣の機能を維持する上で重要な機能を担っている
ことが確認される。

【００１５】ウェスターリンドらは、1998年に、16α-ヒドロキシエストロンが、メスのラ
ットの骨と一方では、生殖器官に対して選択的な作用を及ぼすことを記述してい
る（ウェスターリンド他、「J. Bone and Mineral Res.」、第13巻、1023〜1031
ページ、1998年）。

【００１６】 16α-ヒドロキシエストロンは、ヒト・エストロゲン受容体α（ERα）よりも
ヒト・エストロゲン受容体β（ERβ）に対して3倍もよく結合することが、いく
つかの研究で明らかにされている。ラット前立腺のエストロゲン受容体に関する
この物質のRBA値は、ラット子宮のエストロゲン受容体に関するこの物質のRBA値
よりも5倍も大きい。いくつかの知見によれば、ウェスターリンドが記述してい
るこの物質の作用の違いは、この物質がERαよりもERβのほうを好むことに帰す
ることができる。

【００１７】 ERの2つのサブタイプの分布が組織または器官で異なっていることに基づくサ
ブタイプ特異的リガンドによって、特定の標的器官に対する選択的エストロゲン
作用を実現することが可能であった。インビトロでの受容体結合試験においてER
αよりもERβを好む物質が、クイパー他によって記述されている（クイパー他、
「Endocrinology」、第138巻、863〜870ページ、1996年）。エストロゲン受容体
のサブタイプ特異的リガンドがインビボでエストロゲン選択的パラメータに対し
て及ぼす選択的作用は、これまで明らかにはされていない。

【００１８】したがって本発明の目的は、エストロゲン受容体調製物に対する結合に関して
ラットの前立腺由来のものとラットの子宮由来のものでインビトロにおける結合
力が異なるとともに、インビボでは子宮よりは骨に関してより多く結合する化合
物を調製することである。この化合物は、ラットの子宮に由来するエストロゲン
受容体調製物よりもラットの前立腺に由来するエストロゲン受容体調製物に対し
てインビトロで大きなアフィニティを有し、インビボでは、子宮刺激作用、およ
び／または、5HT2aの受容体とトランスポータの発現促進に関する顕著な作用よ
りは、ホルモン不足によって誘導される骨量の低下に対する防御作用のほうが大
きいことが好ましい必要がある。

【００１９】より広い意味では、エストロゲンの作用が子宮よりは骨に対して大きいという
上記の薬理学的特徴を有する化合物を得ることを可能にする構造と作用の関係が
、本発明によって利用できるようになる。

【００２０】本発明によれば、上記の目的は、エストロゲン不足によって誘導される疾患や
異常を治療および予防するための（8α-H、9β-H、10α-H、13α-H、14β-H）-
ゴナン骨格をベースとしたステロイドを提供することによって実現される。

【００２１】キラリティ中心のいくつかは、逆に配置することができる。例えば14α、15α
-メチレン基が存在している場合には、炭素原子14を逆に配置することができる
。

【００２２】本発明の一変形例によれば、エント-13-アルキルゴナンから誘導される（8α-
H、9β-H、10α-H、13α-H、14β-H）-ゴナン骨格を有するこれら化合物を用い
ることができる。

【００２３】これらの13-アルキルゴナンは、ステロイド骨格中に１以上の二重結合を備え
ていてもよい。

【００２４】ステロイド骨格中にいくつかの二重結合を有する本発明で使用する13-アルキ
ルゴナンの場合には、13-アルキルゴナンが芳香族A環を有するステロイドである
ことが好ましい。ステロイド骨格に残っている環の中に他の二重結合が存在して
いてもよい。

【００２５】ステロイド骨格中に付加的な二重結合が存在している場合には、立体中心の数
を減らすことができる。しかしこの点に関して述べておくと、分子のキラリティ
は原則として変化しない。

【００２６】芳香族A環を有するステロイドは、エント-13-アルキルゴナ-1,3,5（10）-トリ
エン-3-オールから誘導されることが好ましい。

【００２７】特に、エント-13-アルキルゴナ-1,3,5（10）-トリエン-3-オールは、エント-
エストラジオール、エント-エストリオール、エント-エストラ-1,3,5（10）-ト
リエン-3,16-ジオールや、これらの18-同族体から誘導される。

【００２８】本発明で使用するステロイドの別の態様は、エント-エストロン骨格を有する
。

【００２９】例えば本発明に関しては、以下の化合物を用いることができる（前半に提示す
る化合物は新規である）。

【００３０】エント-エストリオールエント-エストリオール-3-スルファメートエント-エストリオール-3-（N-アセチル）スルファメートエント-エストリオール-3,16,17-トリプロピオネートエント-エストロン-3-スルファメートエント-エストロン-（N-アセチル）スルファメートエント-エストラジオール-3-スルファメートエント-エストラジオール-3,17-ジスルファメートエント-エストラジオール-3-（N-アセチル）スルファメートエント-エストラジオール-3,17-ビス（N-アセチル）スルファメートエント-エストロン-（N-プロピオニル）スルファメートエント-エストラジオール-3-（N,N-ジメチル）スルファメートエント-エストラジオール-3-（N,N-ジエチル）スルファメートエント-エストラジオール-3-ピロリジノスルフォネートエント-エストラジオール-17-バレリアネートエント-エストラジオール-17-デカノエートエント-3,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-2-イル-スルフ
ァメートエント-16α-ヒドロキシ-17-オキソ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3-イル-
スルファメートエント-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-17-オンエント-16α-ヒドロキシ-3-メトキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-17-オ
ンエント-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,16α-ジオールエント-3-メトキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-16α,17β-ジオールエント-2-メトキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオールエント-17β-ヒドロキシ-14α, 15α-メチレン-エストラ-1,3,5（10）-トリエ
ン-3-イル-（N-アセチル）スルファメートエント-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3-, 17β-ジオ
ールエント-14β,15β-メチレン-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3-, 17β-ジオ
ールエント-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-3, 17α-ジ
オールエント-17α-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5（10）,8-テト
ラエン-3-イル-（N-アセチル）スルファメートエント-14β,15β-メチレン-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-3-, 17β-
ジオールエント-16α-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3-イル-スルファメ
ートエント-16α-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3-イル-ベンゾエー
トエント-3-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-17α-イル-ウンデカノ
エートエント-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-3-イル-スルフ
ァメートエント-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-3-イル-（N-ブ
チリル）スルファメートエント-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-3,17α-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-3,17β-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）,9（11）-テトラエン-3,17β-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）,7-テトラエン-3,17β-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）,7-テトラエン-3,17α-ジオールエント-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）,7-テトラエン-3-イル-スルフ
ァメートエント-エストラ-1,3,5（10）,6-テトラエン-3,17β-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）,6,8-テトラエン-3,17β-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）,6,8-テトラエン-3,17α-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）,8,14-ペンタエン-3,17β-ジオール-3-ブチレー
トエント-エストラ-1,3,5（10）,8,14-ペンタエン-3,17α-ジオールエント-7α-メチルエストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオールエント-9α-メチルエストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオールエント-9α-エチルエストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオールエント-11β-フルオロエストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,16β-ジオール上記の化合物に加え、公知のエント-ステロイド、例えば以下に示す化合物も
、本発明の目的には適している。

【００３１】エント-エストラジオールエント-エストラジオール-3-アセテートエント-エストラジオール-17-アセテートエント-エストラジオール-ジアセテートエント-エストロンエント-エストロン-アセテートエント-エストラジオール-3-ベンゾエートエント-17α-エチニル-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17-ジオールエント-17α-エチニル-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17-ジイル-ジアセ
テートエント-3-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）,7-テトラエン-17-オンエント-3-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）,6,8-ペンタエン-17-オンエント-16β-ブロモ-3-メトキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-17-オンエント-3,16α-ジヒドロキシエストラ-1,3,5（10）-トリエン-17-オン後半に提示したこれら既知の化合物に関しては、選択的エストロゲン作用、中
でも本発明での用途は、これまでに報告されたことはない。

【００３２】本発明は、（8α-H、9β-H、10α-H、13α-H、14β-H）-ゴナン骨格に基づい
ていて、１以上の二重結合をステロイド骨格中に備えていてもよいステロイドを
、エストロゲン不足によって誘導される疾患および異常を治療するために用いる
上記用法に加えて、以下の一般式（I）で表わされるエント-ステロイドにも関す
る。

【００３３】

【化３】

【００３４】この式において、 R¹は、水素原子；または R¹²-O-基（R¹²は、水素原子、または5個までの炭素原子を有し、C-C二重結合
またはC-C三重結合を1つ含むことができる炭化水素基である）；または R¹³ SO₂-O-基（R¹³はR¹⁴R¹⁵N基であり、R¹⁴とR¹⁵は互いに独立で、水素原子、
C₁〜C₅のアルキル基、C（O）R¹⁶基（R¹⁶は、12個までの炭素原子を有し、3つま
での二重結合および／または三重結合を付加的に含んでいてもよい炭化水素基で
ある）、C₃〜C₇のシクロアルキル基、アリール基、またはこれら構造の組み合わ
せを表わすか、あるいは、N原子と合わさって、4〜6個の炭素原子を有するポリ
メチレンイミノ基またはモルフォリノ基を表わす）を表わし； R²は、R¹²-O-基、R¹³SO₂-O-基、または-O-C（O）R¹⁶基（R¹²、R¹³およびR¹⁶は
、それぞれ、R¹に関して説明した意味である）を表わし； R³、R⁴、R⁵、R⁸およびR⁹は、互いに独立で、水素原子、ハロゲン原子、R¹²-O-
基、R¹³ SO₂-O-基、またはR¹⁶（R¹²、R¹³およびR¹⁶は、それぞれ、R¹に関して説
明した意味である）を表わし； R⁶がβ位置の水素原子であり、かつ R⁷が水素原子であるか、または R⁶とR⁷が合わさってα-メチレン基またはβ-メチレン基となっており； R¹⁰は、2つの水素原子；2つのハロゲン原子：1つの水素原子と1つのハロゲン
原子；1つの=C R¹⁷ R¹⁸基（R¹⁷とR¹⁸は、互いに独立で、1つの水素原子と1つの
ハロゲン原子；1つの水素原子と1つの R¹²-O-基；1つの水素原子と1つのR¹³ SO₂ -O-基；1つのR¹²基と1つの-O-C（O）R¹⁶基；1つのR¹²基と1つの水酸基（R¹²、R¹ ³ 、R¹⁶は、それぞれ、R¹に関して説明した意味である）を表わす）；1つの酸素
原子を表わし； R¹¹は、水素原子、メチル基、またはエチル基を表わし； R¹⁹は、水素原子、または、5個までの炭素原子を有し、一部または全部がフッ
素化されていることが可能で、C-C二重結合またはC-C三重結合を1つ含んでいて
もよい炭化水素基を表わし；１以上の二重結合が、位置6、7；7、8；8、9；9、11；11、12；8、14；14、15；
15、16および16、17に存在することが可能であり、除外される化合物が、エント-エストラジオール、エント-エストラジオール-3
-アセテート、エント-エストラジオール-17-アセテート、エント-エストラジオ
ール-ジアセテート、エント-エストロン、エント-エストロン-アセテート、エン
ト-エストラジオール-3-ベンゾエート、エント-17α-エチニル-エストラ-1,3,5
（10）-トリエン-3,17-ジオール、エント-17α-エチニル-エストラ-1,3,5（10）
-トリエン-3,17-ジイル-ジアセテート、エント-3-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（
10）,7-テトラエン-17-オン、エント-3-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）,6,8-
ペンタエン-17-オン、エント-16β-ブロモ-3-メトキシ-エストラ-1,3,5（10）-
トリエン-17-オンである。

【００３５】本発明の一変形例は、エント-13-アルキルゴナンから誘導される一般式（I）
で表わされる化合物を必要とする。

【００３６】エント-13-アルキルゴナンから誘導される一般式（I）で表わされる化合物は
、ステロイド骨格中に１以上の二重結合を持つことができる。

【００３７】この場合、これらの化合物は、芳香族A環を有するエント-13-アルキルゴナン
であることが好ましい。

【００３８】一般式（I）で表わされる化合物と、芳香族A環を有するアルキルゴナンは、ス
テロイド骨格中のB環、C環、D環に１以上の（付加的な）二重結合を備えること
ができる。

【００３９】本発明のさらに別の態様によると、芳香族A環を有するエント-13-アルキルゴ
ナンは、3-水酸基（R²）を備えている。

【００４０】さらに、このエント-13-アルキルゴナ-1,3,5（10）-トリエン-3-オールは、17
α-水酸基または17β-水酸基を備えることができる。すなわちR¹⁰は、水素原子
または水酸基を表わす。

【００４１】水酸基は、エント-13-アルキルゴナ-1,3,5（10）-トリエン-3-オールの16位置
（R⁹）にも位置することができる。

【００４２】最後の2つの変形例は、本発明により同時に生成させることもできる。その場
合には、これらは3,16,17-トリオールである。

【００４３】さらに、エント-13-アルキルゴナ-1,3,5（10）-トリエン-3-オールが17-ケト
基を有する可能性もある。するとR¹⁰は酸素原子を表わす。

【００４４】本発明の化合物は、13位置（R¹¹）に主としてメチル基またはエチル基を備え
ることが可能である。

【００４５】置換基R³、R⁴、R⁵、R⁸、R⁹および置換基の組み合わせR¹⁰のハロゲン原子とし
ては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子が可能であるが、フ
ッ素原子が好ましい。

【００４６】本発明で好ましいのは、一般式（I）で表わされる以下の化合物である。

【００４７】エント-エストリオールエント-エストリオール-3-スルファメートエント-エストリオール-3-（N-アセチル）スルファメートエント-エストリオール-3,16,17-トリプロピオネートエント-エストロン-3-スルファメートエント-エストロン-（N-アセチル）スルファメートエント-エストラジオール-3-スルファメートエント-エストラジオール-3,17-ジスルファメートエント-エストラジオール-3-（N-アセチル）スルファメートエント-エストラジオール-3,17-ビス-（N-アセチル）スルファメートエント-エストロン-（N-プロピオニル）スルファメートエント-エストラジオール-3-（N,N-ジメチル）スルファメートエント-エストラジオール-3-（N,N-ジエチル）スルファメートエント-エストラジオール-3-ピロリジノスルフォネートエント-エストラジオール-17-バレリアネートエント-エストラジオール-17-デカノエートエント-3,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-2-イル-スルフ
ァメートエント-16α-ヒドロキシ-17-オキソ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3-イル-
スルファメートエント-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-17-オンエント-16α-ヒドロキシ-3-メトキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-17-オ
ンエント-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,16α-ジオールエント-3-メトキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-16α,17β-ジオールエント-2-メトキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオールエント-17β-ヒドロキシ-14α, 15α-メチレン-エストラ-1,3,5（10）-トリエ
ン-3-イル-（N-アセチル）スルファメートエント-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3-, 17β-ジオ
ールエント-14β,15β-メチレン-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3-, 17β-ジオ
ールエント-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-3, 17α-ジ
オールエント-17α-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5（10）,8-テト
ラエン-3-イル-（N-アセチル）スルファメートエント-14β,15β-メチレン-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-3-, 17β-
ジオールエント-16α-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3-イル-スルファメ
ートエント-16α-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3-イル-ベンゾエー
トエント-3-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-17α-イル-ウンデカノ
エートエント-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-3-イル-スルフ
ァメートエント-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-3-イル-（N-ブ
チリル）スルファメートエント-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-3,17α-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-3,17β-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）,9（11）-テトラエン-3,17β-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）,7-テトラエン-3,17β-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）,7-テトラエン-3,17α-ジオールエント-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）,7-テトラエン-3-イル-スルフ
ァメートエント-エストラ-1,3,5（10）,6-テトラエン-3,17β-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）,6,8-テトラエン-3,17β-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）,6,8-テトラエン-3,17α-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）,8,14-ペンタエン-3,17β-ジオール-3-ブチレー
トエント-エストラ-1,3,5（10）,8,14-ペンタエン-3,17α-ジオールエント-7α-メチルエストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオールエント-9α-メチルエストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオールエント-9α-エチルエストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオールエント-11β-フルオロエストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,16β-ジオールエント-3,16α-ジヒドロキシエストラ-1,3,5（10）-トリエン-17-オン一般式（I）で表わされる化合物における置換基の定義：本発明においては、アリール基は、フェニル基、1-ナフチル基、または2-ナフ
チル基であり；フェニル基が好ましい。

【００４８】特別な記載がない限りは、アリール基には常にヘテロアリール基も含まれるも
のとする。ヘテロアリール基の具体例としては、2-ピリジニル基、3-ピリジニル
基、4-ピリジニル基、2-フリル基、3-フリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、
2-ピロリル基、3-ピロリル基、2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、5-イミダ
ゾリル基、ピラジニル基、2-ピリミジニル基、4-ピリミジニル基、5-ピリミジニ
ル基、3-ピリダジニル基、4-ピリダジニル基が挙げられる。

【００４９】アリール基とヘテロアリール基の両方が置換されることも可能である。

【００５０】アリール基またはヘテロアリール基の置換基としては、例えば、メチル基、エ
チル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、トリフルオロメチル
チオ基、メトキシ基、エトキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン（フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素）、水酸基、アミノ基、モノ（C_1-8アルキル）アミノ基または
ジ（C_1-8アルキル）アミノ基（両方のアルキル基は同じでも異なっていてもよい
）、ジ（アラルキル）アミノ基（両方のアルキル基は同じでも異なっていてもよ
い）が挙げられる。

【００５１】 5個までの炭素原子を有する炭化水素基は、C₁〜C₅のアルキル基（例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第三
ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基またはネオペンチル基）、C₂〜C₅のアル
ケニル基またはC₂〜C₅のアルキニル基（例えば、エチニル基、プロピニル基、ペ
ンチニル基、ビニル基）、またはアリル基である。

【００５２】 1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基の代表例としては
、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基
、第三ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘプチル基、
ヘキシル基、デシル基が挙げられる。中でもメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基が、アルキル基または炭化水素基として好ましい。

【００５３】アルキル基または炭化水素基は、一部または全部をフッ素化させること、ある
いは、1〜5個のハロゲン原子、水酸基、またはC₁〜C₄のアルコキシ基で置換する
ことが可能である。過フッ素化させたアルキル基としては、例えば、トリフルオ
ロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチルを挙げることができる。
一部がフッ素化された代表的なアルキル基は、例えば2,2,2-トリフルオロエチル
、5,5,5,4,4-ペンタフルオロペンチル、9,9,9,8,8,7,7,6,6-ノナフルオロヘキシ
ルなどである。

【００５４】二重結合がステロイド骨格のB環、C環、D環に存在している場合には、以下の
ような変異体が存在する。

【００５５】炭素原子6と7の間、または炭素原子7と8の間、または炭素原子8と9の間、また
は炭素原子9と11の間、または炭素原子11と12の間、または炭素原子8と14の間、
または炭素原子14と15の間、または炭素原子15と16の間、または炭素原子16と17
の間に二重結合を有するもの；好ましいのは、炭素原子7と8の間、または炭素原
子8と9の間、または炭素原子15と16の間、または炭素原子16と17の間に二重結合
を有するものである。いくつかの二重結合がステロイド骨格のB環、C環、D環に
存在している場合には、以下のような変異体が存在することが好ましい：炭素原
子6と7の間および炭素原子7と8の間、または炭素原子8と9の間および炭素原子14
と15の間、または炭素原子6と7の間および炭素原子7と8の間および炭素原子14と
15の間に二重結合を有するもの。

【００５６】一般式（I）で表わされる化合物に含まれる遊離水酸基は、エステル化するこ
とができる。その際に用いるのは、直鎖または分岐鎖で飽和または不飽和のC₁〜
C₁₄の脂肪族モノカルボン酸または脂肪族ポリカルボン酸、芳香族カルボン酸、
あるいはα-アミノ酸またはβ-アミノ酸である。

【００５７】エステル化に適したそのようなカルボン酸としては、例えば、以下のものが挙
げられる。

【００５８】モノカルボン酸：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ
吉草酸、ピバリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、アクリル酸、プロピオール酸
、メタクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸、オレイン酸、エライジン酸。

【００５９】ジカルボン酸：シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピ
メリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、マレイン酸、フマル酸、ム
コン酸、シトラコン酸およびメサコン酸。

【００６０】芳香族カルボン酸：安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ナフ
トエ酸、o-トルイル酸、m-トルイル酸、p-トルイル酸、ヒドロアトロパ酸、アト
ロパ酸、桂皮酸、ニコチン酸、イソニコチン酸。

【００６１】アミノ酸としては、当業者に十分によく知られた代表的なものが適切であり、
例えば、アラニン、β-アラニン、アルギニン、システイン、シスチン、グリシ
ン、ヒスチジン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリンなどが
挙げられる。

【００６２】本発明のエント-ステロイドのエステルは、投与方法、作用機序、強度、作用
持続時間に関し、エステル化されていない活性成分と比べるとプロドラッグとし
て有利である。

【００６３】本発明のエント-ステロイド-スルファメートは、薬物動態および薬力学の点で
も有利である。この点に関し、天然の絶対配置を有するエストロゲンから誘導さ
れるスルファメートの場合にすでに効果が報告されている（「J. Steroid Bioch
em. molec. Biol.」、第55巻、395〜403ページ、1995年；「Exp. Opinion Inves
t. Drugs」、第7巻、575〜589ページ、1998年）。

【００６４】本発明の別の側面は、化合物の全体構造の要素として、子宮よりは骨に対する
エストロゲン作用が大きい（8α-、9β-、10α-、13α-、14β-）-ゴナン構造要
素を利用することに関する。

【００６５】これらの構造要素中において可能な炭素原子6、7、11、15、16、17の置換は、
それぞれα位置またはβ位置においてである。水素原子でない置換基が14に存在
しているとき、水素原子がβ位置またはα位置にいることが可能である。

【００６６】構造要素は、位置2、3、6、7、11、14、15、16および17において置換しうるが
、これら位置において一般式（I）から既知の置換基で置換されることが好まし
い。

【００６７】同様にして、構造要素は、自身のステロイド骨格中に、例えば芳香族A環に、
１以上の二重結合を有すること、および／またはB環、C環、D環内に付加的な二
重結合を有することが可能である。

【００６８】本特許出願では、（8α-H、9β-H、10α-H、13α-H、14β-H）-ゴナン骨格の
もとになるステロイドは、エストロゲン受容体βを通じた疾患や異常を治療する
ための選択的エストロゲンとして記載してある。これらのエストロゲンは、エス
トロゲン受容体調製物に対する結合に関してラットの前立腺由来のものとラット
の子宮由来のものでインビトロにおける結合力が異なっており、インビボでは子
宮よりは骨に対してより多く作用することが好ましい。つまりこの物質は、広範
な用量にわたって、子宮を刺激することなく骨を防護するように作用する。同じ
用量では、肝臓への作用は少ない。さらに、この物質は、血管系と脳機能に対し
てエストロゲン様作用を及ぼす。

【００６９】本発明の化合物はキラルなステロイドであり、その分子環骨格は、天然のステ
ロイドに対して鏡像の関係になっている。化学構造は同じであるが、あらゆるキ
ラリティ中心において鏡像配置によって区別される光学活性のある化合物同士は
、鏡像異性体と呼ばれる。天然のステロイド、または天然ステロイドの環骨格と
立体化学が同じ合成ステロイド誘導体は、環骨格に関して何ら特別な立体化学上
の呼称を必要としない。例えば、エストラン骨格の立体化学は、エストロンとい
う名称の中に暗に含まれている。エント-（エナンチオ-）エストロンという名称
は、エストロンのすべてのキラリティ中心（C-8、C-9、C-13、C-14）が逆に配置
されていることを意味する。それぞれの鏡像異性体の同じ部分を混合したものは
ラセミ化合物である。

【００７０】エント-ステロイドに関しては、ホルモン作用がほとんど、またはまったくな
いことが知られている。

【００７１】メスの性ホルモンである天然のエストラジオール（エント-エストラジオール
）とエストロゲン作用に関して非常に活性の大きな8α-エストラジオール（エン
ト-8α-エストラジオール）の鏡像異性体は、女性化がない場合には抗高脂血作
用を有することが報告されている。

【００７２】極端に強力な活性を有するエストロゲンである17α-エチニルエストラジオー
ルは、鏡像異性体の形態において、エストロンと比較して5％未満のエストロゲ
ン性を示す（「J. med. Chem.」、第10巻、199〜204ページ、1967年）。

【００７３】クラウベルグ試験において、エント-17α-クロロエチニル-17β-ヒドロキシ-1
8a-ホモ-エストロ-4-エン-3-オンは、効果がないことがわかった（「Endocrinol
ogy」、第63巻、464ページ、1958年）が、天然の絶対配置を有するこの化合物は
ゲスターゲンである。

【００７４】天然の絶対配置を有するステロイドであるRU486（11β-［4-（ジメチルアミノ
）フェニル］-17β-ヒドロキシ-17α-（1-プロピニル）エストラ-4,9-ジエン-3-
オン）は、強力な抗ホルモン作用を特徴とする。エント-RU486は、抗ゲスターゲ
ン活性も抗グルココルチコイド活性も示さない（「Steroids」、第44巻、519〜5
30ページ、1984年）。

【００７５】しかしエント-ステロイドは、ホルモン作用以外の作用を持っている可能性が
ある。

【００７６】エント-エストラ-1,3,5（10）-トリエン誘導体であるRU1868は、ラット精巣の
膜内の（+）PPP結合部位に対する選択的なアフィニティを有するが、標準的な形
態のステロイド受容体には結合しない化合物であることが報告されている（「J. Steroid Biochem. Mol. Biol.」、第59巻、49〜54ページ、1996年）。

【００７７】エント-ステロイドに関しては、ヒト精子におけるカルシウム流入に影響を与
え、したがってオスの産児制限に適している可能性があることが報告されている
（EP-A 67 62 02：EP-A 67 51 34）。

【００７８】エント-ステロイドには、ラットにおいて、血漿中のコレステロールのレベル
を下げないのに抗不整脈活性を有すること（「Steroids」、第40巻、615〜623ペ
ージ、1982年；アメリカ合衆国特許第4,330,540号）、ネコにおいて神経・筋肉
を抑制すること（「Eur. J. Med. Chem.」、第19巻、43〜47ページ、1984年）、
卵巣を摘出したラットにおいて脊柱前湾症を活性化させること（1970年のステロ
イド・ホルモンと脳機能に関するシンポジウム、会議のプロシーディング、237
〜245ページ、1970年）並びにエストロゲン作用がまったくない場合にコレステ
ロールを低下させる活性があること（フランス国特許第1 45 32 12号；フランス
国特許第1 33 83 08号に対する補足）がわかっている。

【００７９】本発明のエント-ステロイドは、さまざまな異常や疾患を治療するための選択
的エストロゲンとして適しており、対応する標的組織または器官においてエスト
ロゲン受容体αよりもエストロゲン受容体βの含有量が多いことを特徴とする。

【００８０】本発明は、一般式（I）で表わされる少なくとも1つの化合物（または、生理学
的に適合性のあるその有機酸および無機酸との付加塩）を含む薬理学的調製物と
、これら化合物を利用して、特に以下に示す症状のための薬理学的製剤を製造す
る方法にも関する。

【００８１】この化合物は、以下の症状に対し、経口投与後および非経口投与後の両方で使
用することができる。

【００８２】この明細書に記載した新規な選択的エストロゲンは、薬理学的調製物における
個々の成分として使用すること、または、特に抗エストロゲンまたはゲスターゲ
ンと組み合わせて使用することができる。特に好ましいのは、選択的エストロゲ
ンと、ERα選択性抗エストロゲンまたは末梢的−選択的な活性を有する（すなわ
ち血液−脳の障壁を通過しない）抗エストロゲンとの組み合わせである。

【００８３】これらを含む物質や薬理学的製剤は、閉経期および閉経後の症状、中でもほて
り、睡眠障害、いらいら、気分変動、失禁、膣の衰えや、ホルモン不足によって
誘導される情動疾患の治療に特に適している。何らかの原因で起こった外科的機
能不全、薬効不全、または卵巣機能不全の場合にホルモン置換のために用いる物
質、ホルモン不足によって誘導される症状の治療に用いる物質も適している。閉
経後の女性、子宮を摘出した女性、LHRHアゴニストまたはLHRHアンタゴニストで
治療した女性の骨量減少を予防することも用途の一部である。

【００８４】本発明の化合物は、男性の更年期と女性の更年期に現われる症状を緩和するこ
と、すなわち、特に予防と治療の両方を目的とした男性と女性のホルモン置換療
法（HRT）に適しているのに加えて、月経困難に付随する症状の治療とアクネの
治療にも適している。

【００８５】さらに、この物質は、ホルモン不足によって誘導される骨量減少や骨粗鬆症の
予防、心臓血管疾患、中でも動脈硬化症などの血管疾患の予防、動脈の平滑筋細
胞の増殖抑制、原発性肺高血圧の治療、ホルモン不足によって誘導されるアルツ
ハイマー病などの神経変性疾患の予防、ホルモン不足によって誘導される記憶力
や学習能力の低下の予防に用いることができる。

【００８６】さらに、この物質は、炎症性疾患や免疫系疾患、中でも関節リューマチなどの
自己免疫疾患の治療に用いることができる。

【００８７】さらに、この化合物は、オスの生殖障害や前立腺疾患の治療にも用いることが
できる。

【００８８】この化合物は、骨形成のための天然のビタミンD3またはカルシトリオールのア
ナログと組み合わせて使用することや、骨量の減少を引き起こす療法（例えば、
グルココルチコイドを用いた療法、化学療法）に対する補助療法として使用する
こともできる。

【００８９】最後に、一般式（I）の化合物は、プロゲステロン受容体のアンタゴニストと
組み合わせて、特にホルモン置換療法や婦人科系疾患の治療に使用することがで
きる。

【００９０】閉経期や閉経後の異常の選択的エストロゲン療法において、同時に、順番に、
別々に使用するためのエストロゲンと純粋な抗エストロゲンを含む治療用生成物
は、すでにEP-A 0 346 014号に記載されている。

【００９１】一般式（I）の化合物の投与量は広い範囲で変えることができ、効果のある任
意の量をカバーすることができる。治療条件および投与法によって異なるが、投
与する化合物の量は、1日に体重1kgにつき0.01μg〜10mgが可能であるが、0.04
μg〜1mgであることが好ましい。

【００９２】ヒトにおいては、これが、1日に0.8μg〜800mgの用量に対応しているが、好ま
しいのは3.2μg〜80mgである。

【００９３】本発明によれば、単位用量は、一般式（I）で表わされる１以上の化合物を1.6
μg〜200mg含んでいる。

【００９４】本発明の化合物と酸付加塩は、薬理学的な組成物と調製物を製造するのに適し
ている。この薬理学的組成物または薬理学的製剤は、活性成分として、１以上の
本発明の化合物またはその酸付加塩を含んでいる。場合によっては、他の薬物学
的または薬理学的に活性な物質と混合してもよい。この薬理学的製剤は、既知の
方法で製造される。そのとき、既知で一般に使用されている薬理学的アジュバン
トおよび一般的な他の賦形剤や希釈剤を用いることができる。

【００９５】そのような賦形剤とアジュバントとしては、例えば、以下の参考文献で薬学や
化粧品その他の関連分野におけるアジュバントとして推薦または言及されている
ものが適している：「ウルマンの技術化学百科事典」、第4巻、1〜39ページ、19
53年；チェッシュ−リンデンヴァルト社が発行した「Journal of Pharmaceutica
l Sciences」、第52巻、1963年、918ページ以降；「薬学と関連分野」、製薬工
業会、第2号、1961年、72ページ以降；H.P. フィールダー博士、「薬学、化粧品
および関連分野のアジュバント辞典」、カントール社、アウレンドルフ・イン・
ヴュルテンベルク、1971年。

【００９６】本発明の化合物は、経口または非経口で投与することができる。例えば、腹腔
内投与、筋肉内投与、皮下投与、または経皮投与する。この化合物は、組織内に
埋め込むこともできる。

【００９７】経口投与の場合には、カプセル、ピル、錠剤、被覆錠剤などが適している。単
位用量には、活性成分に加え、薬理学的に適合性のある賦形剤、例えばデンプン
、糖、ソルビトール、ゼラチン、滑剤、ケイ酸、タルクなどが含まれていてもよ
い。

【００９８】非経口投与の場合には、活性成分は、薬理学的に適合性のある希釈剤の中に溶
解または分散させるとよい。希釈剤としては、溶解剤、表面活性剤、分散剤、乳
化剤を添加した、または添加していない油が非常によく用いられる。使用される
油の具体例としては、オリーブ油、ピーナッツ油、綿実油、ダイズ油、ヒマシ油
、ゴマ油が挙げられる。

【００９９】本発明の化合物は、蓄積注射または埋め込み調製物の形態で使用して、活性成
分がゆっくりと放出されるようにすることもできる。

【０１００】インプラントには、不活性物質として、例えば生物分解性ポリマー、またはシ
リコーン・ゴムなどの合成シリコーンが含まれていてもよい。さらに、経皮投与
では、活性成分を例えばパッチに添加することができる。

【０１０１】局所的に投与するために一般式（I）の活性化合物が装填された膣内系（例え
ば膣リング）または子宮内系（例えばペッサリー、コイル、IUD、ミレナ（登録
商標））を製造するには、さまざまなポリマー、例えばシリコーン・ポリマー、
エチレン酢酸ビニル、ポリエチレン、またはポリプロピレンが適している。

【０１０２】活性成分の生物学的利用能を向上させるため、この化合物をシクロデキストリ
ン包接化合物の形態にすることもできる。この目的で、この化合物をα-シクロ
デキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、またはγ-シ
クロデキストリンの誘導体と反応させる（PCT/EP/95/02656）。

【０１０３】本発明によれば、一般式（I）の化合物は、リポソームで包み込むこともでき
る。

【０１０４】方法エストロゲン受容体の結合に関する研究新規な選択的エストロゲンの結合アフィニティを、ラットの前立腺とラットの
子宮のエストロゲン受容体調製物に対するリガンドとして3H-エストラジオール
を用いた競合実験でテストした。前立腺サイトソルの調製と、前立腺サイトソル
を用いたエストロゲン受容体試験を、テスタスら（1981年）が記載しているよう
にして実施した（テスタス, J.他、「Endocrinology」、第109巻、1287〜1289ペ
ージ、1981年）。

【０１０５】ラット子宮サイトソルの調製と、ERを含有するサイトソルを用いた受容体試験
は、基本的に、スタックとゴルスキー（1985年）が記載しているようにして実施
した（スタックとゴルスキー、「Endocrinology」、第117巻、2024〜2032ページ
、1985年）。ただし、フールマン他（1995年）が記述しているようなわずかな変
更を行なった（フールマン, U.他、「Contraception」、第51巻、45〜52ページ
、1995年）。

【０１０６】この明細書で説明する物質は、ラットの子宮のエストロゲン受容体よりもラッ
トの前立腺のエストロゲン受容体に対する結合アフィニティが大きい。この場合
、ラットの前立腺ではERβがERαよりも優勢であり、ラットの子宮ではERαがER
βよりも優勢である。表1は、前立腺と子宮の受容体に対する結合比が、ヒトのE
RβとラットのERαに対する相対的結合アフィニティ（RBA）の比と定性的に一致
していることを示している（クイパー他、「Endocrinology」、第138巻、863〜8
70ページ、1996年による）（表1）。

【０１０７】さらに、「前立腺のER対子宮のERの試験システム」の予言能力が、組織選択的
作用に関してインビボでの研究により確認された。前立腺のERに対する好みを示
す物質は、骨と子宮に対する作用に関してはインビボで異なり、骨に対してより
多く作用する（表2）。

【０１０８】骨の研究年齢が3ヶ月のメスのラットから卵巣を摘出し、手術直後から28日間にわたっ
て1日に1回、テスト化合物で処理した。化合物をピーナッツ油／エタノール中に
溶かして皮下投与した。最後に投与した日にラットを殺し、頸骨と子宮を摘出し
た。組織学的研究のため、子宮の重量を測定し、固定し、一連の検査を行なった
。調製した長い骨について、生体外で骨密度をQCT（定量的コンピュータ・トモ
グラフィ）により決定した。測定は、近位頸骨の関節のボールから4〜6mmの距離
の位置で行なった。

【０１０９】卵巣摘出によって、測定した領域にある骨梁骨の密度がCa²⁺にして約400mg/cm ³ 〜300mg/cm³低下する。一般式（I）で表わされる本発明の化合物で処理するこ
とにより、骨密度の低下が予防または抑制される。近位頸骨における骨密度を測
定した。

【０１１０】表2は、本発明で使用するエント-17-エストラジオールについての結果を示し
ている。この表からは、結合アフィニティが、ラットの子宮のエストロゲン受容
体〔ER（RBA）=0.8〕に対するよりもラットの前立腺のエストロゲン受容体〔ER
（RBA）=6.1〕に対して大きくなっていることがわかる。エント-17-エストラジ
オールはこのことをインビボで再現しているが、量は大きく異なっている。すな
わち、骨量の減少に関して50％の骨の保護［30μg／個体］、または15％の子宮
刺激［300μg／個体］がなされる。これは、偽手術を行なったため子宮を摘出し
ていないラットではなく、子宮を摘出してから28日後の未処理のメスのラットで
測定することができる。

【０１１１】本発明のエストロゲンの血管への作用は、エラーゲらが記載しているように、
アポEをノックアウトしたモデル・マウスで決定する（エラーゲ, R.他、「Arter
iosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology」、第17巻、2679〜2684ページ
、1997年）。

【０１１２】脳機能に対するエストロゲンの作用を検出するため、オキシトシン受容体のmR
NAの発現を代替パラメータとして用いる（フラボフスキー, E.他、「Endocrinol
ogy」、第139巻、2600〜2604ページ、1998年）。子宮を摘出したラットを7日間
にわたって試験物質または賦形剤で処理する（投与：皮下または経口で1日に6回
）。最初の投与から7日目にラットの首をひねり、子宮の重量を測定し、適切な
脳区画内でインサイチュ・ハイブリダイゼーションによりオキシトシン受容体の
mRNAのレベルを研究する。子宮の成長促進およびオキシトシン受容体のmRNAの誘
導に関してED₅₀値を決定する。

【０１１３】本発明の物質のエストロゲン作用に差があることをインビボにおいて明らかに
する別の方法は、この物質をラットに1回投与した後、ERβが豊富な脳の領域で
、5HT2a-受容体とセロトニン・トランスポータの発現に対する効果とmRNAのレベ
ルを測定できるという事実に基づいている。LHの分泌に対する効果を、セロトニ
ン受容体とセロトニン・トランスポータに対する効果と比較して測定する。ラッ
トの子宮のエストロゲン受容体よりはラットの前立腺により多く結合する物質は
、LHの放出を促進する効果と比べると、セロトニン受容体およびセロトニン・ト
ランスポータの発現を増やすことに関してより強力である。セロトニン受容体と
セロトニン・トランスポータの密度は、放射性リガンドを用いて脳の各区画で決
定する。対応するmRNAはインサイチュ・ハイブリダイゼーションにより決定する
。この方法は文献に記載されている：G. フィンクとB.E.H. サムナー、「Nature
」、第383巻、306ページ、1996年；B.E.H. サムナー他、「Molecular Brain Res
earch（脳の分子的研究）」、1999年。

【０１１４】本発明の化合物の製造産業上の観点からすると、本発明のエント-ステロイドの塩基は、総合的合成
によってのみ得ることができる。総合的合成の場合にはラセミ化合物になるが、
塩基はキラル・アジュバントを用いてラセミ化合物を切断することにより得られ
る（例えば、イギリス国特許第1,139,019号、第1,159,649号；フランス国特許第
1,526,031号：「J. Med. Chem.」、第10巻、199〜204ページ、1967年）。あるい
は、最初のプロキラル生成物を微生物を用いてキラル中間生成物に変換し、さら
に処理するという非対称合成によって塩基を得ることもできる（例えば、リービ
ッヒス、「Ann. Chem.」、第701巻、206〜216ページ、1967年）。別の製造方法
は、出発物質が天然のキラル生成物であり、ステロイド骨格をそのキラル生成物
から構成するという事実に基づいている（例えば、「Can. J. Chem.」、第65巻
、1〜6ページ、1987年）。

【０１１５】エント-ステロイドの化学的性質は天然に構成されるステロイドと同じである
ため、キラル試薬を用いない場合には、本発明のエント-ステロイドは、天然に
構成されたステロイドを従来技術で知られている方法に従って化学反応させるこ
とにより得られる。したがって、エント-エストロンまたはエント-エストラジオ
ールは、天然のホルモンと同様、酸化、エーテルの切断、還元によって総合的に
合成されるエント-エストラジオール-3-メチルエーテルから得られる（「J. Med
. Chem.」、第10巻、199〜202ページ、1967年）。

【０１１６】エント-エストリオールは、エント-エストロンからエストリオールを製造する
プロセス（「J. Am. Chem. Soc.」、第76巻、2943ページ、1954年）と同様の方
法でエント-エストロンから合成される。

【０１１７】同様に、鏡像異性体ゴナン骨格のもとになっていて、付加的な二重結合をB環
、C環および／またはD環に有するステロイドは、対応する不飽和鏡像異性体ステ
ロイド中間生成物から得られる。

【０１１８】鏡像異性体ゴナン骨格のB環、C環、D環にさまざまな置換基を導入するには、
対応するゴナン誘導体を製造する場合と同じ化学的知識を利用する（例えば、「
Steroide（ステロイド）」、L.F. フィーザー、M. フィーザー、フェアラーク・
ヒミー社、ヴァインハイム／ベルクシュトラーセ、1961年；「Organic Reaction
s in Steroid Chemistry（ステロイドの化学における有機反応）」、J. フライ
ド、J.A. エドワーズ、ファン・ノストラント・ラインホルト社、ニューヨーク
、シンシナチ、トロント、ロンドン、メルボルン、1972年；「Medicinal Chemis
try of Steroids（ステロイドの医薬化学）」、F.J. ツェーレン、エルスヴィア
社、アムステルダム、オックスフォード、ニューヨーク、東京、1990年を参照の
こと）。これは、例えば、水酸基、アルキロキシ基、アルキル基、アルケニル基
、アルキニル基などの置換基、またはフッ素を位置2、6、7、11、14、15、16ま
たは17に導入することと関係している。

【０１１９】本発明のエント-ステロイド・カルボン酸エステルは、天然のステロイド活性
成分から誘導されるエステルと同様にして製造される（例えば、「Pharmazeutis
che Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwendungen（薬理学的活性成分、合成
、特許、応用）」、A. クレーマン、J. エンゲル、ゲオルク・ティーメ・フェア
ラーク社、シュトゥットガルト、1978年；「Arzneimittel, Fortschritte 薬理
学的製剤、進歩 1972年〜1985年」、A. クレーマン、E. リンダー、J. エンゲ
ル編、VCH社、773〜814ページ、1987年を参照のこと）。

【０１２０】本発明のエント-ステロイド-スルファメートは、従来技術で知られている方法
に従い、対応するエント-ステロイドから、塩基の存在下で塩化スルファモイル
を用いたエステル化により得られる（Z. Chem.、第15巻、270〜272ページ、1975
年；Steroids、第61巻、710〜717ページ、1996年）。続いてスルファミド基をア
シル化すると、本発明のエント-ステロイド（N-アシル）スルファメートが得ら
れる。これについては、薬物動態学上の利点が、天然に構成された一連のもので
既に確かめられている（参考：DE 195 40 233 A1）。

【０１２１】 N置換した塩化スルファモイルまたはN置換していない塩化スルファモイルを用
いてポリヒドロキシル化したステロイドの位置選択的エステル化は、エステル化
されずに残る水酸基を部分的に保護した後に行なう。シリル・エーテルは、この
点に関して適切な選択活性を有する保護基であることがわかった。というのも、
シリル・エーテルは、スルファメートが形成される条件下では安定であり、シリ
ル・エーテルが再び切断されてこの分子に含まれる残った水酸基を再生産すると
きに、スルファミン基がそのまま残るからである（「Steroids」、第61巻、710
〜717ページ、1996年）。

【０１２２】分子内の１以上の付加的な水酸基を有する本発明のスルファメートは、出発物
質として適切なヒドロキシ-ステロイド・ケトンを用いて製造することも可能で
ある。まず最初に、ゴールがどこであるかに応じ、存在している１以上の水酸基
をスルファモイル化する。次に、必要に応じて、塩基の存在下で望む塩化アシル
を用いてスルファメート基を個々の（N-アシル）スルファメートに変換する。次
に、この時点で存在しているオキソスルファメートまたはオキソ-（N-アシル）
スルファメートを、還元により対応するヒドロキシスルファメートまたはヒドロ
キシ-（N-アシル）スルファメートに変換する（「Steroids」、第61巻、710〜71
7ページ、1996年）。

【０１２３】ホウ水素化ナトリウムとホウ素−硫化ジメチル複合体は、適切な還元剤である
ことがわかった。この方法の一例はエント-エストラジオール-3-（N-アセチルま
たはプロピオニル）スルファメートの製造であり、それが実施例16、26、27に記
載してある。

【０１２４】一般式（I）で表わされる本発明の化合物は、実施例に記載したようにして製
造する。実施例に記載した試薬と同様の試薬を用いた似たような方法によって、
一般式（I）で表わされる別の化合物を得ることができる。

【０１２５】遊離水酸基のエーテル化および／またはエステル化は、当業者によく知られて
いる方法に従って行なう。

【０１２６】実施例実施例1 エント-エストリオール 0℃に冷やしたメタノール（50ml）中にエント-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ
-1,3,5（10）-トリエン-17-オン（EP 33 561 A1）（0.508g）を溶かした溶液に
、撹拌しながら、ホウ水素化ナトリウム（0.508g）を5分以内に添加した。この
混合物を0℃にてさらに1時間にわたって撹拌し、次いでpHが6になるまで酢酸を
注意深く一滴ずつ添加した。次に、この溶液を真空回転式蒸発器（VRV）の中で
完全に蒸留した。残留物を水で抽出し、乾燥させ、酢酸エチルから再結晶させた
。すると、融点が275〜280℃のエント-エストリオールが得られた。

【０１２７】実施例2 エント-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,16α-ジオールジメチルスルホキシド（38ml）と水（3.5ml）の中にエント-3-メトキシ-1,3,5
（10）,16-エストラテトラエン（1.0g）を溶かし、撹拌して+8℃にした溶液に、
N-ブロモスクシンイミド（0.815g）を少しずつ添加した。30分後、この溶液を水
で希釈し、エーテルで抽出した。抽出物をいっしょにして水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、VRV中で蒸発させることにより濃縮した。残留物（エ
ント-17α-ブロモ-3-メトキシ-1,3,5（10）-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-16
β-オール）をエタノール（29ml）中に溶解させた。ヒドラジン水和物（80％、2
.6ml）とラネー・ニッケルをこの溶液に添加した。この混合物を6時間にわたっ
て還流−沸騰させた。次に、ラネー・ニッケルを濾過して除去し、VRV中で濾過
液を蒸発させて乾燥状態にした。残留物を沸騰しているベンゼンで数回抽出した
。抽出物をいっしょにしてVRV中で蒸発させることにより濃縮した。残留物をn-
ヘキサンから再結晶させることにより、エント-3-メトキシ-エストラ-1,3,5（10
）-トリエン-16β-オールが得られた。ベンゼン（14ml）、酢酸（0.4ml）、トリ
フェニルホスファン（1.83g）およびエント-3-メトキシ-エストラ-1,3,5（10）-
トリエン-16β-オール（1.0g）の混合物に、撹拌しながら、ジエチル-アゾジカ
ルボキシレート（1.12ml）と無水ベンゼン（3.5ml）の溶液を室温にて一滴ずつ
添加した。1時間後、沈殿物を濾過して除去し、VRV中で濾過液を蒸発させて濃縮
した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにかけた（溶離液：ベンゼン）
。するとエント-3-メトキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-16α-イル-アセテ
ートが得られた。これを、メタノール（7ml）に水酸化カリウム（0.209g）を溶
かした溶液で加水分解すると、エント-3-メトキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリ
エン-16α-オールが得られた。沸騰しているトルエン（7.8ml）中の水素化ジイ
ソブチルアルミニウム（3.9ml）で還元性エーテル切断を行なうと、融点が222〜
226℃の標題の化合物が（メタノールから）得られた。

【０１２８】付加的な二重結合を有するエント-エストラ--1,3,5（10）-トリエン-3,17-ジ
オール実施例3 エント-3-メトキシ-エストラ-1,3,5（10）,8,14-ペンタエン-17α-オール 14α-ヒドロキシ-3-メトキシ-8,14-セコ-エストラ-1,3,5（10）,9（11）-テト
ラエン-17-オン（50g）を沸騰させながらメタノール（200ml）に溶解させた。透
明な溶液が得られた後、濃縮塩化水素酸（5ml）を一滴ずつ添加し、さらに3時間
にわたって沸点まで加熱した。次に、生成物を水で沈殿させた。融点は75〜77℃
であった。

【０１２９】実施例4 エント-3-メトキシ-1,3,5（10）,8-テトラエン-17α-オールエント-3-メトキシ-エストラ-1,3,5（10）,8,14-ペンタエン-17α-オール（10
g）をテトラヒドロフラン／メタノール混合物（70：30（v/v）、75ml）に溶解さ
せた。アルゴン・ガスに暴露しながらこの溶液にラネー・ニッケル（水で湿らせ
てある、2.20g）を添加した。次に、この溶液を圧力0の水素で水素化した。次に
、触媒を濾過により除去し、VRV中で濾液を蒸発させて55mlに濃縮した。すると
生成物が結晶となって析出した。融点は105〜115℃であった。

【０１３０】実施例5 エント-エストラ-1,3,5（10）,9（11）-テトラエン-3,17β-ジオールジクロロメタン（200ml）にエント-エストラジオールジアセテート（10g）を
溶かした溶液に、水（200ml）、重炭酸ナトリウム（64g）、アセトン（177ml）
および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（0.1g）を添加した。この懸濁液を+1
2℃まで冷却し、強く撹拌しながら2.5時間以内にオキソン（133g）を少しずつ添
加した。撹拌は、+15℃〜+20℃にてさらに3.5時間継続した。次に、この混合物
を濾過し、分離した有機相をVRV中で蒸発させることにより濃縮した。トルエン
／酢酸エチル（10：1（v/v））を用いてシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグ
ラフィを行ない、メタノールから結晶化させると、エント-9-ヒドロキシ-エスト
ラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジイル-ジアセテートが得られた。エント-9-
ヒドロキシ化合物（10g）をジクロロメタン（200ml）に溶解させた。この溶液を
-20℃まで冷却し、水性硫酸（70％、1ml）とともに2時間にわたって強く撹拌し
た。次に、中性になるまで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、有機相を分
離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、VRV中で蒸発させることにより濃縮した
。残留物を、メタノール（133ml）に水酸化カリウム（6.65g）を溶かした溶液で
40℃にて4時間処理した。次に、大量のメタノールをVRV中で蒸留によって除去し
、標題の化合物を水で沈殿させた。メタノールから再結晶させることにより精製
した。融点は186〜191℃であった。

【０１３１】実施例6 エント-エストラ-1,3,5（10）,6-テトラエン-3,17-ジオール -20℃に冷却したジクロロメタン（845ml）に酸化クロム-VI（112.4g）を懸濁
させた懸濁液に、撹拌しながら、3,5-ジメチルピラゾール（107.9g）を少しずつ
添加した。さらに撹拌を15分続けた後、ジクロロメタン（150ml）にエント-17α
-エストラジオールジアセテート（20g）を溶解させた溶液を添加した。撹拌しな
がら、-20℃でさらに4.5時間反応させた。次に、水酸化ナトリウム水溶液（5N、
460ml）を添加することにより反応を停止させた。複数の相を1つずつ分離し、ジ
クロロメタンを用いて水相を完全に抽出し、有機溶液同士を合体させ、水、希塩
化水素酸、飽和塩化ナトリウム水溶液、水で順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウム
を用いて乾燥させ、VRV中で蒸発させることにより大部分を濃縮した。残留物を
アセトンで結晶化させた。次に、得られた物質を、トルエン／酢酸エチル／ジク
ロロメタン（6：3：1（v/v/v））を用いてシリカゲル・カラム上でクロマトグラ
フィによりさらに精製した。するとエント-6-オキソ-エストラ-1,3,5（10）-ト
リエン-3,17α-ジイル-ジアセテートが得られた。この化合物（4g）を、メタノ
ール（160ml）と水（28ml）の混合物中の炭酸カリウム（11.2g）を用いて60℃で
加水分解した。一連の操作を行なった後、エント-3,17α-ジヒドロキシ-エスト
ラ-1,3,5（10）-トリエン-6-オンが得られた。この化合物（2g）を、メタノール
（25ml）とテトラヒドロフラン（20ml）の混合物中のホウ水素化ナトリウム（1.
3g）を用いて還元することにより、エント-エストラ-1,3,5（10）-3,6α,17α-
トリオールが得られた。トリオール（1.03g）をジメチルスルホキシド（6ml）に
溶解させ、この溶液を3時間にわたって加熱して180℃にした。この溶液を室温ま
で冷却した後、氷の上に注いだ。沈殿物が生成したが、それは標題の化合物から
のものであった。それを濾過して除去し、水で洗浄し、乾燥させた。融点は222
℃であった。

【０１３２】エント-3-メトキシエストラテトラエン-と3-メトキシ-エストラペンタエン・
ステロイドのエーテル切断ステロイドエント-3-メトキシ-エストラテトラエン-17-オールまたはエント-3-メトキシ
エストラペンタエン-17-オール（それぞれ1g）、トルエン（10ml）、水素化ジイ
ソブチルアルミニウム（5ml）からなる溶液を3時間にわたって還流−沸騰させた
。次に、この反応溶液を-5℃まで冷却し、過剰な水素化ジイソブチルアルミニウ
ムをエタノールで分解させた。水と、希釈した水性の塩化水素酸を注意深く添加
した後、有機相を分離し、中性状態に洗浄し、乾燥させ、VRV中で蒸発させるこ
とにより乾燥状態にした。必要に応じて事前にフラッシュ・クロマトグラフィを
行なった後、結晶化させることにより、例えば、以下のような本発明の化合物が
得られた。

【０１３３】実施例7〜14 エント-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-3,17β-ジオール、融点130〜132
℃；エント-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-3,17α-ジオール、アモルファス
；エント-エストラ-1,3,5（10）,7-テトラエン-3,17β-ジオール、融点170〜176
℃；エント-エストラ-1,3,5（10）,7-テトラエン-3,17α-ジオール、融点200℃；エント-エストラ-1,3,5（10）,6,8-ペンタエン-3,17β-ジオール、融点241℃
；エント-エストラ-1,3,5（10）,6,8-ペンタエン-3,17α-ジオール、融点212〜2
15℃；エント-エストラ-1,3,5（10）,8,14-ペンタエン-3,17β-ジオール、油。

【０１３４】エント-ゴナ-1,3,5（10）-トリエン-3-イル-スルファメートとエント-ゴナ-1,
3,5（10）-トリエン-3-イル-（N-メチル）スルファメートジクロロメタン（16ml）にゴナ-1,3,5（10）-トリエン-3-オール（1ミリモル
）と2,6-ジ-第三ブチル-ピリジン（3ミリモル）を溶かした溶液に、撹拌しなが
ら塩化スルファモイルまたは塩化N-メチルスルファモイル（それぞれの場合に6
ミリモル）を一滴ずつ添加した。30分後、有機相を水を用いて中性状態に洗浄し
、無水硫化ナトリウム上で乾燥させ、VRV中で蒸発させることにより乾燥状態に
した。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィにより精製した。その後、必要
に応じて保護基の切断や17-オキソ基の還元などの反応ステップを実施した。続
いてフラッシュ・クロマトグラフィを行ない、アセトン／n-ヘキサンから再結晶
させることにより、以下のエント-スルファメートが得られた。

【０１３５】実施例15〜23 エント-エストリオール-3-スルファメート、融点207〜209℃；エント-エストロン-スルファメート、融点200〜201℃；エント-エストラジオール-3-スルファメート、融点202〜203℃；エント-16α-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3-イル-スルファメ
ート、アモルファス；エント-16α-ヒドロキシ-17-オキソ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3-イル-
スルファメート、融点180〜182℃；エント-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-3-イル-スルフ
ァメート、アモルファス；エント-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）,7-テトラエン-3-イル-スルフ
ァメート、融点199〜201℃；エント-17-オキソ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3-イル-（N-メチル）スル
ファメート、融点190〜192℃；エント-17-オキソ-18α-ホモ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3-イル-スルフ
ァメート、融点174〜176℃。

【０１３６】エント-ゴナ-1,3,5（10）-トリエン-3-イル-（N,N-ジアルキル）スルファメー
トエント-エストラジオール（1g）、ジクロロメタン（30ml）、塩化N,N-ジアル
キルスルファモイル（10モル当量）、水（3ml）および塩化トリエチルベンジル
アンモニウム（0.24g）からなる懸濁液に、強く撹拌しながら、水酸化ナトリウ
ム水溶液（40％、6ml）を一滴ずつ30分以内に添加した。さらに2時間にわたって
撹拌した後、有機相を分離し、希釈した水性の塩化水素酸、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液、水で順番に洗浄した。この溶液を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥さ
せ、VRV中で蒸発させることにより濃縮した後、残留物を再結晶させたところ、
以下のものが得られた。

【０１３７】実施例24および25 エント-エストラジオール-3-（N,N-ジメチル）スルファメート、融点204〜208
℃；エント-エストラジオール-3-（N,N-ジエチル）スルファメート、融点174〜177
℃。

【０１３８】実施例26 エント-エストラジオール-3-（N-アセチル）スルファメートエント-エストロン-スルファメート（2.0g）をピリジン（100ml）に溶解させ
た。無水酢酸（100ml）をこの溶液に添加し、この混合物を+23℃にて2時間にわ
たって撹拌した。次に、それを氷を用いて分解させ、沈殿物を濾過により除去し
、水を用いて中性状態に洗浄し、空気流の中で乾燥させた。アセトンから再結晶
させたところ、エント-エストロン-（N-アセチル）スルファメート（融点219〜2
22℃）が得られた。エント-エストロン誘導体（1g）を、テトラヒドロフラン（1
00ml）とメタノール（100ml）の混合物の中で、ホウ水素化ナトリウム（0.68g）
を用いて0℃にて還元した。反応溶液を酢酸（2ml）を用いて中和した後、真空回
転式蒸発器の中で蒸発させることにより乾燥状態にした。残留物を水（150ml）
と酢酸エチル（150ml）の混合物の中に入れた。有機相を分離し、水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、VRV中で蒸発させることにより濃縮した
。残留物をアセトン／n-ヘキサンから再結晶させることにより、標題の化合物が
得られた。融点は194〜196℃であった。

【０１３９】実施例27 エント-エストラジオール-3-（N-プロピオニル）スルファメートジクロロメタン（35ml）にエント-エストロン-スルファメート（1.0g）を溶か
した溶液に、トリエチルアミン（0.4ml）、p-ジメチルアミノピリジン（0.35g）
および無水プロピオン酸（7.4ml）を順番に添加した。この反応混合物を+23℃に
て20時間にわたって撹拌し、次に氷を用いて分解させた。有機相を飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、VRV中で
蒸発させることにより濃縮した。するとエント-エストロン-（N-プロピオニル）
スルファメートが得られた。融点は207〜209℃であった。エストロン-（N-アセ
チル）スルファメートの還元と同様にしてこの化合物を還元すると、標題の化合
物が得られた。融点199〜202℃であった。

【０１４０】実施例28 エント-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,16β-ジオール 0.77g（2.94ミリモル）のトリフェニルホスフィンと0.49g（2.94ミリモル）の
4-ニトロ安息香酸を添加した20mlのトルエンに、エント-エストラ-1,3,5（10）-
トリエン-3,16α-ジオールを0.2g（0.73ミリモル）溶解させた。この溶液に、1.
3ml（2.94ミリモル）のジエチルアゾジカルボキシレート溶液（トルエン中に40
％）をゆっくりと一滴ずつ添加した。室温で48時間にわたって反応させた後、酢
酸エチルで希釈し、有機相を重炭酸ナトリウム溶液、水および塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発により濃縮した。

【０１４１】得られた生成物（0.345g）を50mlのメタノールに溶解させ、1.67gの炭酸カリ
ウムと混合した。それを鹸化が完了するまで室温で撹拌した。ワークアップのた
め、メタノールの大部分を蒸留によって除去し、残留物を酢酸エチルに入れた。
それを塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。蒸発に
より濃縮した後、粗生成物をクロマトグラフィにかけた（シリカゲル；溶離液は
シクロヘキサン／酢酸エチル、2+1）。するとエント-エストラ-1,3,5（10）-ト
リエン-3,16β-ジオールが0.17g（0.62ミリモル：理論値の85％）堆積した。酢
酸エチルから再結晶させると、無色の結晶が得られた。融点235〜241℃、［α］
D=-76°（ジオキサン、c=1.1）であった。

【０１４２】実施例29 エント-7α-メチルエストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオール 3,17-ビス（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ）エストラ-1,3,5（10）-トリ
エン-6-オン 25mlの塩化メチレンにエント-3,17β-ジヒドロキシエストラ-1,3,5（10）-ト
リエン-6-オン（実施例6を参照のこと）を0.25g（0.87ミリモル）溶解させ、1.5
8mlの3,4-ジヒドロ-2H-ピランおよび44mgのピリジニウム-4-トルエンスルホネー
トと混合した。この溶液を室温で撹拌して反応を完了させた後、飽和重炭酸ナト
リウム溶液150mlと混合した。塩化メチレンを用いて抽出を行なった後、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、蒸発によって濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精
製した（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル、4+1）。すると無色で泡状の3,1
7β-ビス（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ）エストラ-1,3,5（10）-トリエン
-6-オンが0.4g（0.87ミリモル；理論値の99％）堆積した。

【０１４３】 3,17β-ビス（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ）-7α-メチルエストラ-1,3,
5（10）-トリエン-6-オン水分のない環境で、3.5mlの第三ブタノールに0.42g（3.75ミリモル）のカリウ
ム-第三ブチレートを溶解させた。この溶液に、2mlの1,2-ジメトキシ-エタンに
溶解させた0.396g（0.87ミリモル）の3,17-ビス（テトラヒドロピラン-2-イルオ
キシ）エストラ-1,3,5（10）-トリエン-6-オンを添加した。次に、これを0.27ml
（4.3ミリモル）のヨウ化メチルと混合し、反応が完了するまで室温にて撹拌し
た。ワークアップのため、飽和塩化ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルを用い
て抽出した。粗生成物をシリカゲル上で精製した（溶離液：シクロヘキサン／酢
酸エチル、8+1）。すると無色で泡状の3,17β-ビス（テトラヒドロピラン-2-イ
ルオキシ）-7α-メチルエストラ-1,3,5（10）-トリエン-6-オンが0.15g（0.33ミ
リモル；理論値の37％）得られた。

【０１４４】エント-7α-メチルエストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオール 10mlの塩化メチレンに150mg（0.33ミリモル）の3,17β-ビス（テトラヒドロフ
ラン-2-イルオキシ）-7α-メチルエストラ-1,3,5（10）-トリエン-6-オンを溶解
させ、3.1ml（19.2ミリモル）のトリエチルシランと混合した。次にこの溶液を-
10℃まで冷却した。6.43ml（51.2ミリモル）の三フッ化ホウ素エチルエテレート
を添加し、-10℃にて1時間にわたって撹拌した。次に、それを飽和塩化ナトリウ
ム溶液と混合し、酢酸エチルを用いて抽出した。乾燥させ（MgSO₄）、溶媒を蒸
発させると、エント-7α-メチルエストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオー
ルが90mg（3.14ミリモル；理論値の95％）得られた。酢酸エチルから再結晶させ
ると、無色の結晶が得られた。融点151〜155℃、［α］D=-54°（ジオキサン、c
=1.29）であった。

【０１４５】実施例30 エント-11β-フルオロ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオールエント-3,17β-ビス-（第三ブチルジメチル）シリルオキシ-エストラ-1,3,5（
10）-トリエン-11α-オール 105mlのジメチルホルムアミドに4.5gのエント-エストラ-1,3,5（10）,9（11）
-テトラエン-3,17β-ジオール（実施例5）を溶かした溶液に対し、まず最初に13
.5gのイミダゾールを、次に17.1gの第三ブチルジメチルクロロシランを添加し、
室温で1時間にわたって撹拌した。この反応混合物に100mlのn-ヘキサンを混合し
、水で数回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させ、
泡状残留物（8.5g）をさらに精製せずに次の段階で用いた。

【０１４６】 8.5gの粗エント-3,17β-ビス-（第三ブチルジメチル）シリルオキシ-エストラ
-1,3,5（10）,9（11）-テトラエン（2）を40mlのTHFの中に溶解させ、50℃にて
、4.9mlのホウ素−硫化ジメチル複合体と注意深く混合し、その温度を1時間にわ
たって維持した。次に、0℃にて8mlの水と32mlの3Nの水酸化ナトリウム溶液を順
番に添加し、15.5mlの30％過酸化水素と混合した。この反応混合物を室温に加熱
して4時間にわたって撹拌し、次に200mlのn-ヘキサンを添加した。これを飽和チ
オ硫酸ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させた。溶媒を回転式蒸発器の中で蒸留することによって除去し、残留物を
シリカゲル上でクロマトグラフィにかけた（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸
エチル=96/4）。生成物であるエント-3,17β-ビス-（第三ブチルジメチル）シリ
ルオキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-11α-オール（3）が、泡として5.6g
堆積した。

【０１４７】エント-11β-フルオロ-3-ぺルフルオロブタンスルホニルオキシ-17β-（第三
ブチルジメチル）シリルオキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン（4） 4mlの無水トルエンに550mgのエント-3,17β-ビス-（第三ブチルジメチル）シ
リルオキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-11α-オール（3）を溶解させた溶
液に、-5℃にて、0.5mlの1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク-7-エンを混合
し、さらに0.4mlのぺルフルオロブタンスルホン酸フッ化物をゆっくりと混合し
た。それを室温に加熱して1時間にわたって撹拌した。この混合物をジクロロメ
タンに入れ、水で数回洗浄し、硫酸アトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させ
て乾燥状態にした。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにかけることによ
り（溶媒混合物：シクロヘキサン／酢酸エチル=99/1）、油状のエント-11β-フ
ルオロ-3-ぺルフルオロブタン-スルホニルオキシ-17β-（第三ブチルジメチル）
シリルオキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン（4）が511mg得られた。

【０１４８】エント-11β-フルオロ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオール（5
） 100mlの無水テトラヒドロフランに入れた374mgの水素化アルミニウムリチウム
を、-78℃にて、アルゴン雰囲気下で、20mlのテトラヒドロフランにエント-11β
-フルオロ-3-ぺルフルオロブタンスルホニルオキシ-17β-（第三ブチルジメチル
）シリルオキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン（4）を溶かした溶液と混合し
、この温度を10分間維持した後、室温に加熱してさらに3時間撹拌した。この混
合物を氷で冷やしながら水と混合し、4Nの硫酸で酸性化し、トルエンとジエチル
エーテルを用いてそれぞれ3回抽出した。回収した有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥させた後、真空中で蒸発させて乾燥状態にした。蒸発による残留物を9mlの
テトラヒドロフランに溶解させ、3.90gのフッ化テトラブチルアンモニウム−三
水和物を添加し、50℃で3.5時間撹拌した。次に、この混合物を冷却し、4Nの硫
酸で酸性化してpHを2にし、水と酢酸エチルそれぞれ10mlと混合した。有機相を
分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を回転式蒸発器の中で除去し、
残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにかけた（溶媒混合物：トルエン／酢
酸エチル／クロロホルム=6/3/1）。無色で融点が199〜200℃のエント-11β-フル
オロ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオール（5）が148mg得られた。

【０１４９】実施例31 エント-9α-メチル-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-トリオールエント-3,17β-ビス-（第三ブチルジメチル）シリルオキシ-エストラ-1,3,5（
10）-トリエン-11-オン（6） 3.16gのエント-3,17β-ビス-（第三ブチルジメチル）シリルオキシ-エストラ-
1,3,5（10）-トリエン-11α-オール（実施例30）を30mlのジクロロメタンに溶解
させ、12gの酸化アルミニウムに混合した4.1gのクロロクロム酸ピリジニウムと
ともに室温で3時間にわたって撹拌した。この反応混合物を小量のシリカゲル上
でジクロロメタンを用いて濾過し、シリカゲル上で精製した（溶媒混合物：ジク
ロロメタン／メタノール=3/1）。無色で泡状の11-オキソステロイド（6）が2.47
g得られた。

【０１５０】エント-9α-メチル-3,17β-ビス-（第三ブチルジメチル）シリルオキシ-エス
トラ-1,3,5（10）-トリエン-11-オン（7a）固体のカリウム第三ブチレート890mgを、アルゴン雰囲気下で、室温にて、7.3
mlのヨウ化メチルと7.3mlの第三ブタノールに1.0gのエント-3,17β-ビス-（第三
ブチルジメチル）シリルオキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-11-オン（6）
を溶かした溶液に添加し、この混合物を室温にて15時間にわたって撹拌した。次
に、それを砕いた氷の上に注ぎ、ジクロロメタンを用いて3回抽出し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させた。溶媒を回転式蒸発器の中で除去し、残留物をシリカゲル
上で精製した（溶媒混合物：ジクロロメタン／シクロヘキサン=1/1）。無色の泡
の形態をしたステロイド（7a）が770mg得られた。

【０１５１】エント-9α-メチル-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオール（8a） 350mgのエント-9α-メチル-3,17β-ビス-（第三ブチルジメチル）シリルオキ
シ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-11-オン（7a）を、70mlのトリエチレングリ
コールに930mgの水酸化カリウムを溶かした溶液に添加し、0.74mlのヒドラジニ
ウム水和物（水で80％）と混合し、3時間かけて205℃に加熱した。冷却後、55ml
の水を用いて希釈し、10.5mlの4N硫酸を注意深く添加し、ジエチルエーテルで数
回抽出した。回収した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させ
て濃縮した。粗生成物をn-ヘキサン／アセトンから再結晶させた。融点が144〜1
47℃のエント-9α-メチル-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオールが1
35mg堆積した。

【０１５２】実施例32 エント-9α-エチル-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオール（8b）実施例31と同様、1.0gのエント-3,17β-ビス-（第三ブチルジメチル）シリル
オキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-11-オンから、融点が121〜123℃のエン
ト-9α-エチル-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオールが54mg得られ
た。

【０１５３】実施例33 エント-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-3,17α-ジ
オールエント-3-メトキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン
-17α-オール 22.5gの亜鉛粉末、5.0gのエント-3-メトキシ-エストラ-1,3,5（10）,8,14-ペ
ンタエン-17α-オールおよび30mgのヨウ素を、50mlのテトラヒドロフランに懸濁
させ、アルゴン雰囲気下で70℃に加熱した。次に、8mlのジヨードメタンを超音
波（35kHz）下でゆっくりと一滴ずつ添加し、この混合物を超音波下でさらに3時
間にわたって70℃に維持した。次に、それを10℃まで冷却し、75mlの酢酸エチル
を用いて希釈し、370mlの20％塩化アンモニウム溶液を添加して分解させた。こ
れを濾過することにより沈殿物から分離し、塩化アンモニウム溶液と水を用いて
数回再洗浄した。この場合、沈殿物は廃棄するまで常に濡れた状態に維持した。
濾液の有機相を分離し、水相を酢酸エチルを用いて数回抽出した。回収した有機
相を、塩化アンモニウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液および水で順番に洗
浄した後、水蒸気蒸留を行なった。蒸留によって得られた懸濁液を濾過すること
によって生成物が得られた。フィルター・ケーキをまず最初にデシケータ内の塩
化カルシウム上で乾燥させ、次にメタノールから再結晶させた。融点が167〜168
℃の無色の結晶が3.0g得られた。

【０１５４】エント-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-3,17α-ジ
オール一般的な操作指示に従ってDIBAHを用いてエント-3-メトキシ-14α,15α-メチ
レン-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-17α-オールからエーテルを切断する
ことにより、エント-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-
3,17α-ジオールが得られた。融点は特定できない（分解温度＞80℃）。

【０１５５】実施例34 エント-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオー
ルエント-3-メトキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-17
α-オール 20mlのテトラヒドロフランと1.6mlのアニリンに溶解させた1.33gのエント-3-
メトキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-17α-オー
ルを、一滴ずつ55mlの液体アンモニアに添加した。200mgのリチウム小片を-60℃
にて次々に添加した。還元が終わってから、1.9gの塩化アンモニウムをこの反応
混合物に添加し、アンモニアを蒸発させた。残留物を水と混合し、塩化メチレン
を用いて抽出した。有機相を中性状態に洗浄し、乾燥させ、蒸発によって濃縮し
た。粗生成物をメタノールから再結晶させた。この場合、無色の結晶としてエン
ト-3-メトキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-17α-オー
ルが0.9g得られた。

【０１５６】エント-3-メトキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-17
β-オール 25mlのアセトンに0.9gのエント-3-メトキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,
3,5（10）-トリエン-17α-オールを溶かした溶液を10℃に冷却し、6分以内にジ
ョーンズ試薬1.7mlを一滴ずつ添加した。0.25時間後、まず最初に0.9mlのイソプ
ロパノールを、次いで35mlの水を添加し、酢酸エチルを用いて数回抽出した。回
収した有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液と水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、回転式蒸発器内で蒸発させて乾燥状態にした。粗生成物（0.9g）をさら
に精製することなく次の段階で使用した。

【０１５７】 3mlのテトラヒドロフランに0.9gの粗エント-3-メトキシ-14α,15α-メチレン-
エストラ-1,3,5（10）-トリエン-17α-オンを溶かした溶液を、（テトラヒドロ
フランに混合したホウ水素化ナトリウムと三フッ化ホウ素エーテレートから調製
した新鮮な）ジボラン溶液とともに0℃にて3.5時間にわたって撹拌した。この反
応混合物を水を用いて加水分解した後、生成した沈殿物を濾過して除去し、空気
中で乾燥させた。シリカゲル上でクロマトグラフィにより精製したところ、無色
で泡状のエント-3-メトキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5（10）-トリエ
ン-17β-オールが511mg得られた。

【０１５８】エント-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオー
ル一般的な操作指示に従ってDIBAHを用いてエント-3-メトキシ-14α,15α-メチ
レン-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-17β-オールからエーテルを切断すること
により、エント-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-
ジオールが得られた。融点は213〜215℃である。

【０１５９】実施例35 エント-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-17-オンエント-3-第三ブチルジメチルシリルオキシ-エストラ--1,3,5（10）-トリエン
-17-オン 4.7g（17.4ミリモル）のエント-3-ヒドロキシ-エストラ--1,3,5（10）-トリエ
ン-17-オンと4.5g（65.7ミリモル）のイミダゾールを室温で100mlのDFMに溶解さ
せた。次に、この溶液を5.9g（39.2ミリモル）の第三ブチルジメチルクロロシラ
ンと混合した。反応温度は約30℃まで上昇し、溶液が暗い茶色になった。析出物
は完全に反応して1.5時間後にシリルエーテルになった。生成物を分離するため
、反応溶液を250mlの氷水に一滴ずつ添加した。得られた懸濁液を吸引して除去
し、水で洗浄し、生成物を乾燥させた。

【０１６０】このようにして得られた粗生成物をシリカゲル上で濾過することにより精製し
た（塩化メチレン）。

【０１６１】エント-3,16α-第三ブチルジメチルシリルオキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリ
エン-17-オンが5.7g（理論値の85％）得られた。

【０１６２】エント-3-第三ブチルジメチルシリルオキシ-17-トリメチル-シリルオキシ-エ
ストラ-1,3,5（10）,16-テトラエン 1.24ml（8.8ミリモル）のジイソプロピルアミンを10mlのテトラヒドロフラン
に添加し、約-30℃に冷却した。常に冷却した状態で、3.2ml（8ミリモル）のn-
ブチルリチウム溶液（トルエン中に2.5M）を一滴ずつ添加した。約-30℃で0.5時
間反応させた後、5mlのテトラヒドロフランに溶解させた769mg（2ミリモル）の
エント-3-第三ブチルジメチルシリルオキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-17
-オンをこの溶液に添加した。次に、さらに0.5時間にわたって撹拌した後、この
混合物を1.54ml（12ミリモル）のトリメチルクロロシランと混合した。それを約
-30℃でさらに1時間撹拌し、反応溶液を重炭酸ナトリウム溶液に添加した。クロ
ロホルムを用いて生成物を抽出した。抽出溶液を蒸発によって約10mlの体積に濃
縮した後、その溶液をただちに次の段階で使用した。

【０１６３】エント-3-第三ブチルジメチルシリルオキシ-16α,17α-エポキシ-17-トリメチ
ルシリルオキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン 740mg（4.3ミリモル）のm-クロロ過安息香酸を前躯体からのクロロホルム溶液
（約10ml）に添加した。反応温度がわずかに上昇した。反応溶液を室温で1時間
撹拌した後、重炭酸ナトリウム溶液と水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、クロロホルム溶液を蒸発させて濃縮した後に、黄色の結晶性物質が0.91g得
られた。

【０１６４】エント-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-17-オン 0.91gのエント-3-第三ブチルジメチルシリルオキシ-16α,17α-エポキシ-17-
トリメチルシリルオキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン（粗生成物）をメタノ
ールに溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（5M）を用いてpHを8〜9にした。数時
間撹拌した後、反応溶液を中和し、メタノールを蒸留して除去し、反応生成物を
酢酸エチルを用いて抽出した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィに
より精製した（シクロヘキサン／酢酸エチル、2/1）。

【０１６５】収量：175mg（エント-3-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-17-オン
に対して理論値の65％）融点：204〜208℃：［α］25D=-170°（エタノール）

【０１６６】

【表１】

【０１６７】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 5/00 Ａ６１Ｐ 5/00 5/32 5/32 9/00 9/00 9/10 １０１ 9/10 １０１ 15/00 15/00 15/12 15/12 19/10 19/10 25/28 25/28 29/00 29/00 35/00 35/00 37/00 37/00 Ｃ０７Ｊ 31/00 Ｃ０７Ｊ 31/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ミュールラー，ゲルトドイツ連邦共和国，デー−07745 イエーナ，マークデルスティーク 132 (72)発明者リヒター，マルギートドイツ連邦共和国，デー−07745 イエーナ，マークデルスティーク 117ベー (72)発明者ペテルス，オラーフドイツ連邦共和国，デー−07745 イエーナ，アム，ビルンスティール 22 (72)発明者ドロエシャー，ペータードイツ連邦共和国，デー−99425 バイマール，レッシンクシュトラーセ７ (72)発明者エルガー，バルタードイツ連邦共和国，デー−14195 ベルリン，ショルレンマーアレー 12ベー (72)発明者ヒリッシュ，アレクサンダードイツ連邦共和国，デー−07745 イエーナ，ルーサーシュトラーセ 84 (72)発明者ベーマー，ウルフドイツ連邦共和国，デー−13347 ベルリン，ノイエノハシュトラーセ 11 (72)発明者フリッツマイアー，カール−ハインリッヒドイツ連邦共和国，デー−13505 ベルリン，ラーベンシュトラーセ５アー (72)発明者ヘーゲレ−ハルトゥンク，クリスタドイツ連邦共和国，デー−45470 ミュルハイムアンデルルーア，ベーレンベック 101 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA08 DA09 MA01 MA04 NA14 ZA15 ZA16 ZA36 ZA45 ZA66 ZA68 ZA81 ZA97 ZB11 ZB26 ZC03 ZC11 4C091 AA01 BB03 BB04 BB07 CC01 DD01 EE04 FF01 GG01 HH01 JJ01 KK01 LL01 MM03 NN01 PA02 PA09 QQ01

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の一般式（I）で表わされるエント-ステロイド：【化１】（この一般式（I）において、 R¹は、水素原子；または R¹²-O-基（R¹²は、水素原子、または5個までの炭素原子を有し、C-C二重結合
またはC-C三重結合を1つ含むことができる炭化水素基である）；または R¹³ SO₂-O-基（R¹³はR¹⁴ R¹⁵N基であり、R¹⁴とR¹⁵は互いに独立で、水素原子
、C₁〜C₅のアルキル基、C（O）R¹⁶基（R¹⁶は、12個までの炭素原子を有し、3つ
までの二重結合および／または三重結合を付加的に含んでいてもよい炭化水素基
である）、C₃〜C₇のシクロアルキル基、アリール基、またはこれら構造の組み合
わせを表わすか、あるいは、N原子と合わさって、4〜6個の炭素原子を有するポ
リメチレンイミノ基またはモルフォリノ基を表わす）を表わし； R²は、R¹²-O-基、R¹³ SO₂-O-基、または-O-C（O）R¹⁶基（R¹²、R¹³およびR¹⁶
は、それぞれ、R¹に関して説明した意味である）を表わし； R³、R⁴、R⁵、R⁸およびR⁹は、互いに独立で、水素原子、ハロゲン原子、R¹²-O-
基、R¹³ SO₂-O-基、またはR¹⁶（R¹²、R¹³およびR¹⁶は、それぞれ、R¹に関して説
明した意味である）を表わし； R⁶がβ位置の水素原子であり、かつ R⁷が水素原子であるか、または R⁶とR⁷が合わさってα-メチレン基またはβ-メチレン基となっており； R¹⁰は、2つの水素原子；2つのハロゲン原子：1つの水素原子と1つのハロゲン
原子；1つの=CR¹⁷R¹⁸基（R¹⁷とR¹⁸は、互いに独立で、1つの水素原子と1つのハ
ロゲン原子；1つの水素原子と1つの R¹²-O-基；1つの水素原子と1つのR¹³ SO₂-O
-基；1つのR¹²基と1つの-O-C（O）R¹⁶基；1つのR¹²基と1つの水酸基（R¹²、R¹³
およびR¹⁶は、それぞれ、R¹に関して説明した意味である）を表わす）；1つの酸
素原子を表わし； R¹¹は、水素原子、メチル基、またはエチル基を表わし； R¹⁹は、水素原子、または、5個までの炭素原子を有し、一部または全部がフッ
素化されていることが可能で、C-C二重結合またはC-C三重結合を1つ含んでいて
もよい炭化水素基を表わし；１以上の二重結合が、位置6、7；7、8；8、9；9、11；11、12；8、14；14、15
；15、16および16、17に存在することが可能であり、除外される化合物が、エント-エストラジオール、エント-エストラジオール-3
-アセテート、エント-エストラジオール-17-アセテート、エント-エストラジオ
ール-ジアセテート、エント-エストロン、エント-エストロン-アセテート、エン
ト-エストラジオール-3-ベンゾエート、エント-17α-エチニル-エストラ-1,3,5
（10）-トリエン-3,17-ジオール、エント-17α-エチニル-エストラ-1,3,5（10）
-トリエン-3,17-ジイル-ジアセテート、エント-3-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（
10）,7-テトラエン-17-オン、エント-3-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）,6,8-
ペンタエン-17-オン、エント-16β-ブロモ-3-メトキシ-エストラ-1,3,5（10）-
トリエン-17-オンである）。
【請求項２】エント-13-アルキルゴナンから誘導される、一般式（I）の
化合物。
【請求項３】ステロイド骨格中に１以上の二重結合を有する、請求項2に
記載の13-アルキルゴナン。
【請求項４】芳香族A環を有する、請求項3に記載の13-アルキルゴナン。
【請求項５】１以上の付加的な二重結合をステロイド骨格のB環、C環およ
びD環に有する、請求項4に記載のアルキルゴナン。
【請求項６】 R²が水酸基である、請求項4に記載の13-アルキルゴナン。
【請求項７】 R¹⁰が水素原子および水酸基である、請求項6に記載のエント
-13-アルキルゴナ-1,3,5（10）-トリエン-3-オール。
【請求項８】 R⁹が水酸基である、請求項6に記載のエント-13-アルキルゴ
ナ-1,3,5（10）-トリエン-3-オール。
【請求項９】 R⁹が水酸基であり、R¹⁰が水素原子および水酸基である、請
求項6に記載のエント-13-アルキルゴナ-1,3,5（10）-トリエン-3-オール。
【請求項１０】 R¹⁰が酸素原子である、請求項6に記載のエント-13-アルキ
ルゴナ-1,3,5（10）-トリエン-3-オール。
【請求項１１】 R¹⁰が酸素原子である、請求項8に記載のエント-13-アルキ
ルゴナ-1,3,5（10）-トリエン-3-オール。
【請求項１２】 R¹¹がメチル基である、請求項2に記載のエント-ステロイ
ド。
【請求項１３】 R¹¹がエチル基である、請求項2に記載のエント-ステロイ
ド。
【請求項１４】一般式（I）で表わされる以下の化合物：エント-エストリオールエント-エストリオール-3-スルファメートエント-エストリオール-3-（N-アセチル）スルファメートエント-エストリオール-3,16,17-トリプロピオネートエント-エストロン-3-スルファメートエント-エストロン-（N-アセチル）スルファメートエント-エストラジオール-3-スルファメートエント-エストラジオール-3,17-ジスルファメートエント-エストラジオール-3-（N-アセチル）スルファメートエント-エストラジオール-3,17-ビス（N-アセチル）スルファメートエント-エストロン-（N-プロピオニル）スルファメートエント-エストラジオール-3-（N,N-ジメチル）スルファメートエント-エストラジオール-3-（N,N-ジエチル）スルファメートエント-エストラジオール-3-ピロリジノスルフォネートエント-エストラジオール-17-バレリアネートエント-エストラジオール-17-デカノエートエント-3,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-2-イル-スルフ
ァメートエント-16α-ヒドロキシ-17-オキソ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3-イル-
スルファメートエント-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-17-オンエント-16α-ヒドロキシ-3-メトキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-17-オ
ンエント-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,16α-ジオールエント-3-メトキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-16α,17β-ジオールエント-2-メトキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオールエント-17β-ヒドロキシ-14α, 15α-メチレン-エストラ-1,3,5（10）-トリエ
ン-3-イル-（N-アセチル）スルファメートエント-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3-, 17β-ジオ
ールエント-14β,15β-メチレン-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3-, 17β-ジオ
ールエント-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-3, 17α-ジ
オールエント-17α-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5（10）,8-テト
ラエン-3-イル-（N-アセチル）スルファメートエント-14β,15β-メチレン-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-3-, 17β-
ジオールエント-16α-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3-イル-スルファメ
ートエント-16α-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3-イル-ベンゾエー
トエント-3-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-17α-イル-ウンデカノ
エートエント-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-3-イル-スルフ
ァメートエント-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-3-イル-（N-ブ
チリル）スルファメートエント-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-3,17α-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-3,17β-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）,9（11）-テトラエン-3,17β-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）,7-テトラエン-3,17β-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）,7-テトラエン-3,17α-ジオールエント-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）,7-テトラエン-3-イル-スルフ
ァメートエント-エストラ-1,3,5（10）,6-テトラエン-3,17β-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）,6,8-テトラエン-3,17β-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）,6,8-テトラエン-3,17α-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）,8,14-ペンタエン-3,17β-ジオール-3-ブチレー
トエント-エストラ-1,3,5（10）,8,14-ペンタエン-3,17α-ジオールエント-7α-メチルエストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオールエント-9α-メチルエストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオールエント-9α-エチルエストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオールエント-11β-フルオロエストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,16β-ジオールエント-3,16α-ジヒドロキシエストラ-1,3,5（10）-トリエン-17-オン。
【請求項１５】以下の一般式（I）で表わされるエント-ステロイド：【化２】（この一般式（I）において、 R¹は、水素原子；または R¹²-O-基（R¹²は、水素原子、または5個までの炭素原子を有し、C-C二重結合
またはC-C三重結合を1つ含むことができる炭化水素基である）；または R¹³ SO₂-O-基（R¹³はR¹⁴ R¹⁵N基であり、R¹⁴とR¹⁵は互いに独立で、水素原子
、C₁〜C₅のアルキル基、C（O）R¹⁶基（R¹⁶は、12個までの炭素原子を有し、3つ
までの二重結合および／または三重結合を付加的に含んでいてもよい炭化水素基
である）、C₃〜C₇のシクロアルキル基、アリール基、またはこれら構造の組み合
わせを表わすか、あるいは、N原子と合わさって、4〜6個の炭素原子を有するポ
リメチレンイミノ基またはモルフォリノ基を表わす）を表わし； R²は、R¹²-O-基、R¹³ SO₂-O-基、または-O-C（O）R¹⁶基（R¹²、R¹³およびR¹⁶
は、それぞれ、R¹に関して説明した意味である）を表わし； R³、R⁴、R⁵、R⁸およびR⁹は、互いに独立で、水素原子、ハロゲン原子、R¹²-O-
基、R¹³ SO₂-O-基、またはR¹⁶（R¹²、R¹³およびR¹⁶は、それぞれ、R¹に関して説
明した意味である）を表わし； R⁶がβ位置の水素原子であり、かつ R⁷が水素原子であるか、または R⁶とR⁷が合わさってα-メチレン基またはβ-メチレン基となっており； R¹⁰は、2つの水素原子；2つのハロゲン原子：1つの水素原子と1つのハロゲン
原子；1つの=C R¹⁷ R¹⁸基（R¹⁷とR¹⁸は、互いに独立で、1つの水素原子と1つの
ハロゲン原子；1つの水素原子と1つの R¹²-O-基；1つの水素原子と1つのR¹³ SO₂ -O-基；1つのR¹²基と1つの-O-C（O）R¹⁶基；1つのR¹²基と1つの水酸基（R¹²、R¹ ³ およびR¹⁶は、それぞれ、R¹に関して説明した意味である）を表わす）；1つの
酸素原子を表わし； R¹¹は、水素原子、メチル基、またはエチル基を表わし； R¹⁹は、水素原子、または、5個までの炭素原子を有し、一部または全部がフッ
素化されていることが可能で、C-C二重結合またはC-C三重結合を1つ含んでいて
もよい炭化水素基を表わし；１以上の二重結合が、位置6、7；7、8；8、9；9、11；11、12；8、14；14、15；
15、16および16、17に存在することが可能である）の、女性および男性において
エストロゲン不足によって誘導される疾患や異常を治療するための使用。
【請求項１６】エント-13-アルキルゴナンから誘導されるステロイドの、
請求項15に記載の使用。
【請求項１７】ステロイド骨格中に１以上の二重結合を有する13-アルキ
ルゴナンの、請求項16に記載の使用。
【請求項１８】芳香族A環を有する請求項3に記載の13-アルキルゴナンの
使用。
【請求項１９】１以上の付加的な二重結合をステロイド骨格のB環、C環お
よびD環に有する13-アルキルゴナンの、請求項18に記載の使用。
【請求項２０】 R²が水酸基である13-アルキルゴナンの、請求項18に記載
の使用。
【請求項２１】 R¹⁰が水素原子および水酸基であるエント-13-アルキルゴ
ナ-1,3,5（10）-トリエン-3-オールの、請求項20に記載の使用。
【請求項２２】 R⁹が水酸基であるエント-13-アルキルゴナ-1,3,5（10）-
トリエン-3-オールの、請求項20に記載の使用。
【請求項２３】 R⁹が水酸基であり、R¹⁰が水素原子および水酸基であるエ
ント-13-アルキルゴナ-1,3,5（10）-トリエン-3-オールの、請求項20に記載の使
用。
【請求項２４】 R¹⁰が酸素原子であるエント-13-アルキルゴナ-1,3,5（10
）-トリエン-3-オールの、請求項20に記載の使用。
【請求項２５】 R¹⁰が酸素原子であるエント-13-アルキルゴナ-1,3,5（10
）-トリエン-3-オールの、請求項22に記載の使用。
【請求項２６】 R¹¹がメチル基であるエント-ステロイドの、請求項16に記
載の使用。
【請求項２７】 R¹¹がエチル基であるエント-ステロイドの、請求項16に記
載の使用。
【請求項２８】以下のエント-ステロイド：エント-エストリオールエント-エストリオール-3-スルファメートエント-エストリオール-3-（N-アセチル）スルファメートエント-エストリオール-3,16,17-トリプロピオネートエント-エストロン-3-スルファメートエント-エストロン-（N-アセチル）スルファメートエント-エストラジオール-3-スルファメートエント-エストラジオール-3,17-ジスルファメートエント-エストラジオール-3-（N-アセチル）スルファメートエント-エストラジオール-3,17-ビス（N-アセチル）スルファメートエント-エストロン-（N-プロピオニル）スルファメートエント-エストラジオール-3-（N,N-ジメチル）スルファメートエント-エストラジオール-3-（N,N-ジエチル）スルファメートエント-エストラジオール-3-ピロリジノスルフォネートエント-エストラジオール-17-バレリアネートエント-エストラジオール-17-デカノエートエント-3,17β-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-2-イル-スルフ
ァメートエント-16α-ヒドロキシ-17-オキソ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3-イル-
スルファメートエント-3,16α-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-17-オンエント-16α-ヒドロキシ-3-メトキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-17-オ
ンエント-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,16α-ジオールエント-3-メトキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-16α,17β-ジオールエント-2-メトキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオールエント-17β-ヒドロキシ-14α, 15α-メチレン-エストラ-1,3,5（10）-トリエ
ン-3-イル-（N-アセチル）スルファメートエント-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3-, 17β-ジオ
ールエント-14β,15β-メチレン-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3-, 17β-ジオ
ールエント-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-3, 17α-ジ
オールエント-17α-ヒドロキシ-14α,15α-メチレン-エストラ-1,3,5（10）,8-テト
ラエン-3-イル-（N-アセチル）スルファメートエント-14β,15β-メチレン-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-3-, 17β-
ジオールエント-16α-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3-イル-スルファメ
ートエント-16α-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3-イル-ベンゾエー
トエント-3-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-17α-イル-ウンデカノ
エートエント-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-3-イル-スルフ
ァメートエント-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-3-イル-（N-ブ
チリル）スルファメートエント-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-3,17α-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）,8-テトラエン-3,17β-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）,9（11）-テトラエン-3,17β-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）,7-テトラエン-3,17β-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）,7-テトラエン-3,17α-ジオールエント-17β-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）,7-テトラエン-3-イル-スルフ
ァメートエント-エストラ-1,3,5（10）,6-テトラエン-3,17β-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）,6,8-テトラエン-3,17β-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）,6,8-テトラエン-3,17α-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）,8,14-ペンタエン-3,17β-ジオール-3-ブチレー
トエント-エストラ-1,3,5（10）,8,14-ペンタエン-3,17α-ジオールエント-エストラジオールエント-エストラジオール-3-アセテートエント-エストラジオール-17-アセテートエント-エストラジオール-ジアセテートエント-エストロンエント-エストロン-アセテートエント-エストラジオール-3-ベンゾエートエント-17α-エチニル-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17-ジオールエント-17α-エチニル-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17-ジイル-ジアセ
テートエント-3-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）,7-テトラエン-17-オンエント-3-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5（10）,6,8-ペンタエン-17-オンエント-16β-ブロモ-3-メトキシ-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-17-オンエント-7α-メチルエストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオールエント-9α-メチルエストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオールエント-9α-エチルエストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオールエント-11β-フルオロエストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオールエント-エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,16β-ジオールエント-3,16α-ジヒドロキシエストラ-1,3,5（10）-トリエン-17-オンの、請
求項15に記載の使用。
【請求項２９】閉経期および閉経後の症状を治療するための、請求項15に
記載の使用。
【請求項３０】男性の更年期および更年期後の症状を治療するための、請
求項15に記載の使用。
【請求項３１】ほてり、睡眠障害、いらいら、気分変動、失禁、膣の衰え
、ホルモン不足によって誘導される情動疾患を予防および治療するための、請求
項29に記載の使用。
【請求項３２】泌尿生殖管の疾患を予防および治療するための、請求項31
に記載の使用。
【請求項３３】胃腸疾患を予防および治療するための、請求項15に記載の
使用。
【請求項３４】胃腸管における潰瘍および出血素因を予防および治療する
ための、請求項33に記載の使用。
【請求項３５】腫瘍形成を予防および治療するための、請求項34に記載の
使用。
【請求項３６】男性不妊をインビトロで治療するための、請求項15に記載
の使用。
【請求項３７】男性不妊をインビボで治療するための、請求項15に記載の
使用。
【請求項３８】女性の不妊をインビトロで治療するための、請求項15に記
載の使用。
【請求項３９】女性の不妊をインビボで治療するための、請求項15に記載
の使用。
【請求項４０】ホルモン置換療法（HRT）のための、請求項15に記載の使
用。
【請求項４１】何らかの原因で起こった外科的機能不全、薬効不全、また
は卵巣機能不全の場合にホルモン不足によって誘導される症状を治療するための
、請求項15に記載の使用。
【請求項４２】ホルモン不足によって誘導される骨量の減少を予防および
治療するための、請求項15に記載の使用。
【請求項４３】骨粗鬆症を予防および治療するための、請求項42に記載の
使用。
【請求項４４】心臓血管疾患を予防および治療するための、請求項15に記
載の使用。
【請求項４５】血管疾患を予防および治療するための、請求項15に記載の
使用。
【請求項４６】動脈硬化を予防および治療するための、請求項45に記載の
使用。
【請求項４７】新生内膜過形成を予防および治療するための、請求項45に
記載の使用。
【請求項４８】ホルモン不足によって誘導される神経変性疾患を予防およ
び治療するための、請求項15に記載の使用。
【請求項４９】アルツハイマー病およびホルモン不足によって誘導される
記憶力や学習能力の低下を予防および治療するための、請求項15に記載の使用。
【請求項５０】炎症性疾患および免疫系の疾患を治療するための、請求項
15に記載の使用。
【請求項５１】良性前立腺過形成（BPH）を予防および治療するための、
請求項15に記載の使用。
【請求項５２】子宮よりは骨に対するエストロゲン作用が大きい（8α-、
9β-、10α-、13α-、14β-）-ゴナン構造要素の、化合物の全体構造の要素とし
て使用。
【請求項５３】請求項1〜14のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合
物と、薬理学的に適合性のある賦形剤とを含む薬理学的組成物。