DE10048634A1

DE10048634A1 - 19-Nor-17alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-17beta-ole mit einem 21, 16alpha-Laktonring

Info

Publication number: DE10048634A1
Application number: DE10048634A
Authority: DE
Inventors: Gerd Mueller; Uwe Kollenkirchen; Dirk Kosemund; Karl-Heinrich Fritzemeier; Walter Elger
Original assignee: Jenapharm GmbH and Co KG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2000-09-27
Filing date: 2000-09-27
Publication date: 2002-04-18
Also published as: HUP0300504A3; EP1322662A1; WO2002026763A1; NO20025201L; HUP0300504A2; NO20025201D0; AU2001293843A1; IL151782A0

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 19-Nor-17alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-17beta-ole mit einem 21,16alpha-Laktonring der Formel II, DOLLAR F1 Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate sowie 17alpha-cyanomethylierte Estra-1,3,5(10)-triene, die Zwischenprodukte auf dem Weg zu den 19-Nor-17alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-17beta-olen darstellen. DOLLAR A Die 19-Nor-17alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-17beta-ole stellen neuartige selektive Estrogene dar, die im Gegensatz zu klassischen Estrogenen, wie Estradiol, Präferenz zugunsten eines der beiden bekannten Estrogenrezeptoren, Estrogenrezeptor alpha zeigen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-17β-ole mit einem 21,16α-Laktonring, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindun gen enthaltende pharmazeutische Präparate sowie 17α-cyanomethylierte Estra- 1,3,5(10)-triene, die Zwischenprodukte auf dem Weg zu den 19-Nor-17α-pregna- 1,3,5(10)-trien-17β-olen darstellen.

Die 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-17β-ole mit einem 21,16α-Laktonring stellen neuartige selektive Estrogene dar, die im Gegensatz zu klassischen Estrogenen, wie Estradiol, Präferenz zugunsten eines der beiden bekannten Estrogenrezeptoren, Estro genrezeptor alpha (ERα; Kuiper et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49-53 (und EP-A-0 798 378); Tremblay et al. (1997), Molecular Endocrinology 11: 353-365) aufweisen. Da die beiden Estrogenre zeptoren, ERα und ERβ, eine unterschiedliche Organverteilung aufweisen (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870), stellt die Auffindung ERα selektiver Estrogene einen wichtigen technischen Fortschritt dar. Mit diesen neuen Estrogenen ist eine selek tivere Therapie estrogenmangelbedingter Erkrankungen mit geringerer Estrogenwirkung auf Organe, die nicht ERα exprimieren, möglich.

Estrogene üben ihre physiologische Wirkung über ein Rezeptorprotein, den Estro genrezeptor (ER), aus. Es handelt sich dabei um einen kernständigen, durch Ligan den aktivierbaren, Transkriptionsfaktor. Bis vor wenigen Jahren wurde angenom men, daß Estrogene ihre Wirkung über einen einzigen Rezeptor ausüben. Kürzlich wurde ERb als zweiter Subtyp des Estrogenrezeptors entdeckt (Kuiper et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Let ters 392: 49-53; Tremblay et al. (1997), Molecular Endocrinology 11: 353-365). Das Expressionsmuster von ERβ unterscheidet sich von dem des ERα (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870). So überwiegt ERb gegenüber ERα in der Rattenprostata, während in Rattenuterus ERα überwiegt. Im Gehirn wurden Areale identifiziert, in denen jeweils nur einer der beiden ER-Subtypen exprimiert wird (Shugrue et al. (1996), Steroids 61: 678-681; Li et al. (1997), Neuroendocrinology 66: 63-67). In Knochen (Kuiper et al. (1998), Frontiers in Neuroendocrinology 19: 253-286) und Blutgefäßen werden sowohl ERα und als auch ERβ exprimiert (lafrati et al. (1997) Nature Med. 3: 545-48).

Eine selektive Estrogenwirkung könnte aufgrund der unterschiedlichen Gewebever teilung durch subtypspezifische Liganden erreicht werden. Substanzen mit Präferenz für ERβ verglichen mit ERα im in vitro Rezeptorbindungstest wurden von Kuiper et al. beschrieben (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870). Weiterhin wur den ERβ selektive Estrogene in eigenen Patentanmeldungen (DE 199 06 159, DE 199 17 930 und DE 199 54 105), sowie in einer Patenanmeldung von Sumitomo Chemicals Co. [JP 11292872; JP 1998-90296] beschrieben. In Patenschriften von Katzenellenbogen et al. (WO 00/19994; PCT/US99/22747) und Loozen et al. (PCT/EP99/09053; WO 00/31112) werden subtypspezifische Estrogenrezeptorligan den, u. a. ERα selektive Verbindungen, beschrieben.

Die vorliegende Erfindung beruht auf dem überraschenden Befund, daß 19-Nor-17α- pregna-1,3,5(10)-triene mit einem 21,16α-Laktonring eine höhere Bindungsaffinität zum ERα aufweisen.

Die vorliegende Erfindung betrifft folglich 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-triene mit einem 21,16α-Laktonring der allgemeinen Formel (II)

worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen bedeuten und R¹ R², R⁷ bis R⁹, R¹¹, R¹³ bis R¹⁵ und R¹⁸ un abhängig voneinander folgende Bedeutung besitzen:
R¹ Halogenatom, Hydroxyl-, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder Wasserstoffatom,
R² Halogenatom, Hydroxylgruppe, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoffa tom,
R⁷ α- oder β-ständiges Halogenatom, α- oder β-ständige, gerad- oder verzweigtket tige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig flu orierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, gerad- oder verzweigtket tige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Heteroarylrest oder Wasserstoffatom,
R⁸ α- oder β-ständiges Wasserstoffatom, α- oder β-ständige, gerad- oder ver zweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder voll ständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder α- oder β-ständige Cyanogruppe,
R⁹ α- oder β-ständiges Wasserstoffatom, α- oder β-ständige Methyl-, Ethyl-, Tri fluormethyl- oder Pentafluorethylgruppe,
R¹¹ α- oder β-ständige Nitrooxygruppe, α- oder β-ständige Hydroxyl- oder Mercap togruppe, α- oder β-ständiges Halogenatom, α- oder β-ständige Chlormethyl gruppe, α- oder β-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder un gesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 17 Kohlenstoffatomen, α- oder β-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxy- oder Alkylthio-gruppe mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen, gegebenenfalls substituierter, α- oder β-ständiger Aryl- oder He teroarylrest oder Wasserstoffatom,
R¹³ Methyl- oder Ethylgruppe,
R¹⁴ α- oder β-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein α- oder β-ständiges Wasserstoffatom
R¹⁵ α- oder β-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein α- oder β-ständiges Wasserstoffatom,
R¹⁴ und R¹⁵ gemeinsam eine, gegebenenfalls mit ein oder zwei Halogenatomen substituierte 14β,15β-Methylengruppe, und
R¹⁸ Wasserstoffatom, Methyl-, C_2-6-Acyl- oder Tri(C_1-4-alkyl)silylgruppe oder eine Gruppe R¹⁹SO₂- bedeutet, wobei R¹⁹ eine Gruppe R²⁰R²¹N- bedeutet, wobei R²⁰ und R²¹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C_1-5-Alkylrest, eine Gruppe C(O)R²², worin R²² einen geradkettigen oder verzweigten Kohlen wasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, der außerdem bis zu drei Doppelbindungen enthalten kann, einen C_3-7-Cycloalkylrest, einen Arylrest oder eine Kombination aus diesen Strukturmerkmalen darstellt, oder zusammen mit dem N-Atom einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen Morpholinorest bedeuten, wobei das 3,17β-Dihydroxy-2-methoxy-19-nor-17α- pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton ausgenommen ist.

Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Substanzen stellen ERα selektive Estrogene dar, die sich gegenüber den genannten Verbindungen durch einen neu artigen Strukturtyp und ein spezifisches Wirkprofil unterscheiden.

Das per Disclaimer ausgenommene 3,17β-Dihydroxy-2-methoxy-19-nor-17α-pregna- 1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton wurde bei Metabolitenstudien von 17α-Cyanomethyl-3- methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol gefunden (G. Hobe, R. Schön, W. Schade, Ste roids 36 (1980) 131).

Erfindungsgemäß bevorzugt sind 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-triene mit einem 21,16α-Laktonring der allgemeine Formel (IIa)

worin R¹, R², R⁷bis R⁹, R¹¹, R¹³ bis R¹⁵ und R¹⁸ die vorstehend gegebene Bedeu tung besitzen, wobei unter diesen 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-triene bevorzugt sind, in denen R¹, R², R⁷, R⁸, R¹¹ und R¹³ bis R¹⁵ ein Wasserstoffatom bedeuten, R⁹ eine C_1-4-Alkylgruppe bedeutet und R¹⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, in denen R¹, R², R⁷, R⁸, R⁹ und R¹³ bis R¹⁵ ein Wasserstoffatom bedeuten, R¹¹ eine C_1-6-Alkylgruppe, C_1-6-Alkoxygruppe, Vinylgruppe oder Phenylgruppe be deutet und R¹⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, bzw. in denen R¹, R², R⁸, R⁹, R¹¹ und R¹³ bis R¹⁵ ein Wasserstoffatom bedeuten, R⁷ eine C_1-4-Alkylgruppe, C_1-4-Alkoxygruppe, Vinylgruppe oder Phenylgruppe bedeutet und R¹⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.

Beispiele von bevorzugten 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trienen mit einem 21,16α-Laktonring sind:

1. 3,17β-Dihydroxy-11β-methyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton,
2. 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-11β-methyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien- 21,16α-lacton,
3. 3,17β-Dihydroxy-11β-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α- lacton,
4. 3,17β-Dihydroxy-3,11β-dimethoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α- lacton,
5. 3,17β-Dihydroxy-11β-ethyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton,
6. 3,17β-Dihydroxy-11β-ethyl-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien- 21,16α-lacton,
7. 3,17β-Dihydroxy-11β-phenyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton,
8. 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-11β-phenyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien- 21,16α-lacton,
9. 3,17β-Dihydroxy-11β-vinyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton,
10. 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-11β-vinyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien- 21,16α-lacton,
11. 3,17β-Dihydroxy-7β-methyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton,
12. 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-7β-methyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien- 21,16α-lacton,
13. 3,17β-Dihydroxy-7β-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton,
14. 3,17β-Dihydroxy-3,7β-dimethoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α- lacton,
15. 3,17β-Dihydroxy-7β-ethyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton,
16. 3,17β-Dihydroxy-7β-ethyl-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien- 21,16α-lacton,
17. 3,17β-Dihydroxy-7β-phenyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton,
18. 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-7β-phenyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien- 21,16α-lacton,
19. 3,17β-Dihydroxy-7β-vinyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton,
20. 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-7β-vinyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien- 21,16α-lacton,
21. 3,17β-Dihydroxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton,
22. 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien- 21,16α-lacton,
23. 3,17β-Dihydroxy-7α-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton,
24. 3,17β-Dihydroxy-3,7α-dimethoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α- lacton,
25. 3,17β-Dihydroxy-7α-ethyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton,
26. 3,17β-Dihydroxy-7α-ethyl-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien- 21,16α-lacton,
27. 3,17β-Dihydroxy-7α-phenyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton,
28. 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-7α-phenyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien- 21,16α-lacton,
29. 3,17β-Dihydroxy-7α-vinyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton,
30. 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-7α-vinyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien- 21,16α-lacton,
31. 3,17β-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton oder
32. 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton.

Des weiteren sind 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-triene mit einem 21,16α-Laktonring der allgemeinen Formel (IIb)

bevorzugt, worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen bedeuten und R¹³ sowie R¹⁸ die vorstehend gege bene Bedeutung besitzen, wobei unter diesen Verbindungen 19-Nor-17α-pregna- 1,3,5(10)-triene mit einem 21,16α-Laktonring bevorzugt sind, die zusätzliche Dop pelbindungen in 7,8-Stellung, 6,7-Stellung, 8,9-Stellung, 9,11-Stellung oder 6,7-Stellung und 8,9-Stellung aufweisen, bzw. in denen R¹⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.

Beispiele von bevorzugten 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-triene mit einem 21,16α-Laktonring und zusätzlichen Doppelbindungen sind hierbei:

1. 3,17β-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10),7-tetraen-21,16α-lacton,
2. 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10),7-tetraen-21,16α- lacton,
3. 3,17β-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5,6,8(9)-pentaen-21,16α-lacton,
4. 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5,6,8(9)-pentaen-21,16α- lacton,
5. 3,17β-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10),9-tetraen-21,16α-lacton,
6. 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10),9-tetraen-21,16α- lacton,
7. 3,17β-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10),8(9)-tetraen-21,16α-lacton oder
8. 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10),8(9)-tetraen-21,16α- lacton.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch 17α- oder 17β-cyanomethylierte Estra-1,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel (I'),

worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen bedeuten und R¹, R², R⁴, R⁷ bis R⁹, R¹¹, R¹³ bis R¹⁵, R¹⁸ und R²³ unabhängig voneinander folgende Bedeutung besitzen:
R¹ Halogenatom, Hydroxyl-, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe oder Wasserstoffatom,
R² Halogenatom, Hydroxylgruppe, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff atom,
R⁷ α- oder β-ständiges Halogenatom, α- oder β-ständige, gerad- oder verzweigtket tige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig flu orierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, gerad- oder verzweigtket tige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Heteroarylrest oder Wasserstoffatom,
R⁸ α- oder β-ständiges Wasserstoffatom, α- oder β-ständige, gerad- oder ver zweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder voll ständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder α- oder β- ständige Cyanogruppe,
R⁹ α- oder β-ständiges Wasserstoffatom, α- oder β-ständige Methyl-, Ethyl-, Tri fluormethyl- oder Pentafluorethylgruppe,
R¹¹ α- oder β-ständige Nitrooxygruppe, α -oder β-ständige Hydroxyl- oder Mercap togruppe, α- oder β-ständiges Halogenatom, α- oder β-ständige Chlormethyl gruppe, α- oder β-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder un gesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, α- oder β-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxy- oder Alkylthio-gruppe mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen, gegebenenfalls substituierter, α- oder β-ständiger Aryl- oder He teroarylrest oder Wasserstoffatom,
R¹³ Methyl- oder Ethylgruppe,
R¹⁴ α- oder β-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein α- oder β-ständiges Wasserstoffatom
R¹⁵ α- oder β-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein α- oder β-ständiges Wasserstoffatom,
R¹⁴ und R¹⁵ gemeinsam eine, gegebenenfalls mit ein oder zwei Halogenatomen substituierte 14α,15α-Methylen- oder 14β,15β-Meth yiengruppe,
R¹⁸ Wasserstoffatom, Methyl-, C_2-6-Acyl- oder Tri(C_1-4-alkyl)silylgruppe oder eine Gruppe R¹⁹SO₂ ^-, wobei R¹⁹ eine Gruppe R²⁰R²¹N- bedeutet, wobei R²⁰ und R²¹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C_1-5-Alkylrest, eine Grup pe C(O)R²², worin R²² einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasser stoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, der außerdem bis zu drei Doppelbin dungen enthalten kann, einen C_3-7-Cycloalkylrest, einen Arylrest oder eine Kombination aus diesen Strukturmerkmalen darstellt, oder zusammen mit dem N-Atom einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen Morpho linorest bedeuten, und
R²³ Wasserstoffatom, C_2-6-Acyl- oder Tri(C_1-4-alkyl)silylgruppe.

Die 17α-cyanomethylierten Estra-1,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel (I)

worin R¹, R², R⁷ bis R⁹, R¹¹, R¹³ bis R¹⁵, R¹⁸ und R²³ die vorstehend gegebene Be deutung besitzen, sind Zwischenprodukte auf dem Weg zu den 19-Nor-17α-pregna- 13,5(10)-trienen mit einem 21,16α-Laktonring der allgemeinen Formel (11). Die 17β-cyanomethylierten Estra-1,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel (I) entstehen bei der Herstellung der 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel (II).

Erfindungsgemäß bevorzugt sind 17α-cyanomethylierte Estra-1,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel (Ia)

worin R¹, R², R⁷ bis R⁹, R¹¹, R¹³ bis R¹⁵, R¹⁸ und R²³ die vorstehend gegebene Be deutung besitzen, wobei unter diesen Verbindungen wiederum die bevorzugt sind, in denen R¹, R², R⁷, R⁸, R¹¹, R¹³ bis R¹⁵ und R²³ ein Wasserstoffatom bedeuten, R⁹ ei ne C_1-4-Alkylgruppe bedeutet und R¹⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, in denen R¹, R², R⁷, R⁸, R⁹, R¹³ bis R¹⁵ und R²³ ein Wasserstoffatom be deuten, R¹¹ eine C_1-4-Alkylgruppe, C_1-4-Alkoxygruppe, Vinylgruppe oder Phenylgrup pe bedeutet und R¹⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, bzw. in denen R¹, R², R⁸, R⁹, R¹¹, R¹³ bis R¹⁵ und R²³ ein Wasserstoffatom bedeuten, R⁷ eine C_1-4-Alkylgruppe, C_1-4-Alkoxygruppe, Vinylgruppe oder Phenylgruppe bedeutet und R¹⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.

Beispiele von bevorzugten 17α-cyanomethylierten Estra-1,3,5(10)-trienen sind:

1. 17α-Cyanomethyl-9α-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol,
2. 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-9α-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol,
3. 17α-Cyanomethyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol,
4. 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol,
5. 17α-Cyanomethyl-11β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol,
6. 17α-Cyanomethyl-11β-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol,
7. 17α-Cyanomethyl-11β-ethyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol,
8. 17α-Cyanomethyl-11β-phenyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol,
9. 17α-Cyanomethyl-11β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol,
10. 17β-Cyanomethyl-11β-ethyl-astra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17α-triol,
11. 17α-Cyanomethyl-7α-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol,
12. 17α-Cyanomethyl-7α-ethyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol,
13. 17α-Cyanomethyl-7α-phenyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol,
14. 17α-Cyanomethyl-7α-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol,
15. 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-11β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol,
16. 17α-Cyanomethyl-3,11β-dimethoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol,
17. 17α-Cyanomethyl-11β-ethyl-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol,
18. 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-11β-phenyl-astra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol,
19. 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-11β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol,
20. 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-6α-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol,
21. 17α-Cyanomethyl-7α-ethyl-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol,
22. 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-7α-phenyl-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol oder
23. 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-7α-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol.

Des weiteren sind erfindungsgemäß 17α-cyanomethylierte Estra-1,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel (Ib)

bevorzugt, worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen und R¹³, R¹⁸ sowie R²³ die vorstehend gegebene Bedeutung besitzen, wobei diese Verbindungen zusätzliche Doppelbindungen in 7,8-Stellung, 6,7-Stellung, 8,9-Stellung, 9,11-Stellung oder 6,7-Stellung und 8,9-Stellung aufweisen können bzw. R¹⁸ bevorzugt ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.

Beispiele von bevorzugten 17α-cyanomethylierten Estra-1,3,5(10)-triene mit zusätz lichen Doppelbindungen sind hierbei:

1. 17α-Cyanomethyl-estra-1,3,5(10),7-tetraen-3,16α,17β-triol,
2. 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1,3,5(10),7-tetraen-16α,17β-diol,
3. 17α-Cyanomethyl-estra-1,3,5,6,8(9)-pentaen-3,16α,17β-triol,
4. 17α-Cyanamethyl-3-methoxy-estra-1,3,5(10),6,8(9)-pentaen-16α,17β-diol,
5. 17α-Cyanomethyl-estra-1,3,5(10),9-tetraen-3,16α,17β-triol,
6. 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1,3,5(10),9-tetraen-16α,17β-diol,
7. 17α-Cyanomethyl-estra-1,3,5(10),8(9)-tetraen-3,16α,17β-triol oder
8. 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1,3,5(10),8(9)-tetraen-16α,17β-diol.

In den Verbindungen der allgemeinen Formeln II, IIa und IIb sowie in den Zwischen produkten der allgemeinen Formel I, Ia und Ib kann für ein Halogenatom immer ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom stehen; ein Fluoratom ist jeweils bevorzugt.

Die Alkoxygruppen können jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Me thoxy-, Ethoxy- Propoxy- Isopropoxy- und tert Butyloxygruppen bevorzugt sind.

Als Vertreter für die Alkylthiogruppen seien beispielsweise die Methylthio-, Ethylthio- und Trifluormethylthiogruppe genannt.

Bei einem Arylrest handelt es sich im Sinne der vorliegenden Erfindung um einen Phenyl-, 1- oder 2-Naphthylrest; der Phenylrest ist bevorzugt.

Wenn nicht ausdrücklich erwähnt, schließt Aryl immer auch einen Heteroarylrest mit ein. Beispiele für einen Heteroarylrest sind der 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-, der 2- oder 3-Furyl-, der 2- oder 3-Thienyl-, der 2- oder 3-Pyrrolyl, der 2-, 4- oder 5-Imidazolyl-, der Pyrazinyl-, der 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl- oder 3- oder 4-Pyridazinylrest.

Als Substituenten für einen Aryl- oder Heteroarylrest seien zum Beispiel ein Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl- Pentafluorethyl-, Trifluormethylthio-, Methoxy-, Ethoxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen-(Fluor, Chlor, Brom, Iod), Hydroxy-, Amino-, Mono(C_1-8-alkyl)- oder Di(C_1-8-alkyl)amino, wobei beide Alkylgruppen identisch oder verschieden sind, Di(aralkyl)amino, wobei beide Aralkylgruppen identisch oder verschieden sind, er wähnt.

Als Vertreter für gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-17 Kohlenstoffato men sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl zu nennen; Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl sind bevorzugt.

Die Alkylgruppen können teilweise oder vollständig fluoriert oder substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen oder C₁-C₄-Alkoxygruppen.

Als perfluorierte Alkylgruppen seien beispielsweise Trifluormethyl, Pentafluorethyl und Nonafluorbutyl genannt. Vertreter der teilweise fluorierten Alkylgruppen sind zum Beispiel 2,2,2-Trifluorethyl, 5,5,5,4,4-Pentafluorpentyl, 9,9,9,8,8,7,7,6,6-Nonafluorhexyl etc.

Für die halogensubstituierte 14,15-Methylengruppe kann Monochlormethylen, Monofluormethylen oder Difluormethylen stehen.

R¹¹ in der Bedeutung α- oder β-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe kann erfindungsgemäß aus den folgenden Gruppen ausgewählt werden:

wobei X CH₂, CH-C_1-8-Alkyl oder C(C_1-8-Alkyl)₂ ist, A ein Wasserstoffatom, eine C_1-8-Alkylgruppe, eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe ist oder zusammen mit X ein C₃-C₇-Ringsystem bildet, B ein Wasserstoffatom, eine C_1-8-Alkylgruppe, eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe ist, C und D unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C_1-8-Alkylgruppe, eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe sind, gegebenenfalls mit einem Halo genatom oder einer Cyanogruppe substituiert, n eine ganze Zahl von 1 bis 9 und m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, wobei R¹¹ bevorzugt die β-Position einnimmt. Die vorstehend genannte C_1-8-Alkylgruppe bedeutet eine geradkettige oder ver zweigte Alkylgruppe, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl und Oktyl. Die vorste hend genannte C₃-C₇-Cycloalkylgruppe bedeutet eine mono- oder bicyclische Grup pe, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl.

Weitere Varianten der Erfindung sehen eine oder mehrere konjugierte Doppelbin dungen in den Ringen B, C und D des Estratrien-Gerüsts vor:
Eine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 6 und 7 oder zwischen den C-Atomen 7 und 8 oder zwischen den C-Atomen 8 und 9 oder zwischen den C-Atomen 9 und 11 oder zwischen den C-Atomen 8 und 14 oder zwischen den C Atomen 14 und 15 oder Doppelbindungen zwischen den C-Atomen 6 und 7 sowie den C-Atomen 8 und 9 oder zwischen den C-Atomen 8 und 9 sowie den C-Atomen 14 und 15 oder zwi schen den C-Atomen 6 und 7, den C-Atomen 8 und 9 sowie den C-Atomen 11 und 12 oder zwischen den C-Atomen 6 und 7, den C-Atomen 8 und 9 sowie den C-Atomen 14 und 15 oder zwischen den C-Atomen 6 und 7, den C-Atomen 8 und 9, den C-Atomen 11 und 12 sowie den C-Atomen 14 und 15.

Die Hydroxylgruppe am C-Atom 3 kann mit einer aliphatischen, gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten C_2-6-Carbonsäure verestert sein. Als derartige Carbonsäuren zur Veresterung kommen beispielsweise in Betracht: Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovalerian säure oder Pivalinsäure.

Als Beispiele für eine Tri(C_1-4-alkyl)gruppe seien eine Trimethylsilylgruppe und eine tert-Butyldimethylgruppe genannt.

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen

Die 17α- und 17β-cyanomethylierten Estra-1,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel (I') können erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (III),

worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen bedeuten, R¹, R², R⁴, R⁷ bis R⁹, R¹¹, R¹³ bis R¹⁵ und R¹⁸ die vorstehend gegebene Bedeutung haben und R²³ ein Wasserstoffatom, eine Butyryl- bzw. tert-Butyldimethylgruppe bedeutet, mit Lithiumacetonitril umgesetzt wird.

Die 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-triene mit einem 21,16α-Laktonring der allgemei nen Formel (II) können hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (III),

worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen bedeuten, R¹, R², R⁴, R⁷ bis R⁹, R¹¹, R¹³ bis R¹⁵ und R¹⁸ die vorstehend gegebene Bedeutung haben und R²³ eine Acetyl- bzw. Trimethylsilyl gruppe bedeutet, mit Lithiumacetonitril umgesetzt wird.

Die Herstellung der 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-triene mit einem 21,16α-Laktonring kann in einem Einstufenverfahren aus den entsprechenden 17-Oxoverbindungen bzw. aus den 17α-cyanomethylierten Estra-1,3,5(10)-trienen er folgen.

Für die Laktonbildung sind die Substituenten R¹⁴, R¹⁵ und R²³ von besonderer Be deutung.

Die Ausbildung des Iminoethers und damit auch des Laktons ist an das Vorhanden sein eines 17α-Cyanomethylsubstituenten gebunden.

Dies wird durch die Substitution in den Positionen 14 und 15 beeinflußt. Befinden sich in diesen Positionen Wasserstoffatome bzw. β-Substituenten oder enthalten die Moleküle eine 14,15-Doppelbindung, erzeugt man zum überwiegenden Teil 17α-cyanomethylierte Estra-1,3,5(10)-triene, die weiter zum Lakton umgesetzt werden können.

Enthält die Verbindung, die mit Lithiumacetonitril umgesetzt werden soll, in Position 16 eine freie Hydroxylgruppe so erfolgt der Angriff des Lithiumacetonitrils an der 17-Ketogruppe fast ausschließlich von der β-Seite und damit ist eine Laktonbildung nicht mehr möglich.

Bei basisch leicht spaltbaren Acyloxy- bzw. Silyloxyverbindungen in Position 16, z. B. wenn R²³ eine Acetyl- bzw. Trimethylsilylgruppe ist, so wird aus den als Zwischen produkt gebildeten 17α-cyanomethylierten Verbindungen überwiegend das entspre chende Lakton gebildet. Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 21,16α-Laktone wird daher mit Vorteil wie folgt durchgeführt. Man setzt Verbindun gen der allgemeinen Formel (III), die mit R²³ Trimethylsilyl- und Acetylgruppen sub stituiert sind, in einem Eintopfverfahren mit Lithiumacetonitril um. Hierbei werden ca. 60% 17α-cyanomethyliertes Zwischenprodukt in situ zum 21,16α-Lakton umgesetzt.

Eine Iminoether- und damit Laktonbildung wird nahezu vollständig unterdrückt, wenn in Position 16 basenstabile Substituenten, z. B. tert-Butyldimethylsilyloxy- oder län gerkettige Acyloxygruppen, vorhanden sind. Das heißt, erfolgt die Cyanomethylie rung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III), die mit R²³ tert.-Butyldimethylsilylgruppe substituiert sind, können neben geringen Mengen an 21,16α-Lakton 17α- und 17β-cyanomethylierte Estra-1,3,5(10)-triene der allgemei nen Formel (I') isoliert werden. Außerdem begünstigt die Größe des 16- Substituenten die β-Addition des Lithiumacetonitrils an die 17-Oxofunktion.

Im folgenden Reaktionsschema (R²³ ist eine Trimethylsilyl- oder Acylgruppe) sind die entsprechenden Schritte dargestellt:

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, d. h. der 17α- oder 17β-cyanomethylierten Estra-1,3,5(10)-triene und der 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-triene mit 21,16α-Laktonring beruht auf der Umsetzung von substituierten bzw. in den Ringen B, C, und D gesättigten oder ungesättigten 17-Ketosteroiden mit einer geschützten oder ungeschützten 16α-Hydroxyfunktion.

Diese Verbindungen können nach allgemein bekannten Verfahren hergestellt wer den.

Charakteristische aber nicht einschränkende Syntheseverfahren, die zur Schaffung repräsentativer Substitutionsmuster am Estrongerüst, auch in Kombination zu meh reren Substituenten, nützlich sind, finden sich etwa in: C(1) J. Chem. Soc. (C)1968, 2915; C(7) Steroids 54, 1989, 71; C(8α) Tetrahedron Letters 1991, 743; C(8β) Te trahedron Letters 1964, 1763; Tetrahedron 1969, 25, 4011; J. Org. Chem. 1970, 35, 468; C(11) J. Steroid Biochem. 31, 1988, 549; Tetrahedron 33, 1977, 609 und J. Org. Chem. 60, 1995, 5316; C(9) DE-A-20 35 879; J. Chem. Soc. Perk. 1, 1973, 2095; C(15) J. Chem. Soc. Perk. 1, 1996, 1269) und C(14β) Z. Chem. 23, 1983, 410. Veretherung und/oder Veresterung freier Hydroxygruppen erfolgt nach dem Fach mann bekannten gängigen Methoden.

Die Einführung der 16-Hydroxyfunktion erfolgt in herkömmlicher Weise durch alkali sche Hydrolyse der 16α-Bromverbindungenen oder durch Umsetzung von Silyl- oder Acylenolethern mit Persäuren und anschließender Hydrolyse.

Pharmazeutische Präparate und Indikationen

Die vorliegende Erfindung umfaßt die neuartigen Substanzen als pharmazeutische Wirkstoffe, deren Herstellung, ihre therapeutische Anwendung und die pharmazeu tischen Darreichungsformen, die die neuen Substanzen enthalten. Bei den chemis chen Verbindungen handelt es sich um neue steroidale selektive Estrogene.

Die im vorliegenden Patent beschriebenen neuartigen selektiven Estrogene können als Einzelkomponente in pharmazeutischen Zubereitungen oder in Kombination ins besondere mit Gestagenen, Androgenen oder Antiestrogenen eingesetzt werden. Wie andere Estrogene sind die neuartigen selektiven Estrogene zur Behandlung von estrogendefizienzbedingten Erkrankungen und für die Kontrazeption geeignet. Aufgrund der metabolischen Stabilität der neuen selektiven Estrogene sind sie be sonders gut für orale Applikationsformen geeignet.

Die Substanzen und die sie enthaltenden Pharmaka eignen sich z. B. als Kompo nente von oralen Kontrazeptiva, etwa in Kombination mit einem Gestagen. Auch sind sie für die Behandlung peri- und postmenopausaler Beschwerden, insbeson dere Hitzewallungen, Schlafstörungen, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Inkontinenz, Vaginalatrophie und hormondefizienzbedingte Gemütserkrankungen bei der peri- oder postmenopausalen Frau, einsetzbar. Ebenso sind die Substanzen für die Hormonsubstitution und die Therapie von hormondefizienzbedingten Beschwer den bei chirurgisch, medikamentös oder anders bedingter ovarieller Dysfunktion geeignet.

Weiterhin sind die Substanzen für die Therapie der Osteoporose bei Mann und Frau, auch in Kombination mit Androgenen, geeignet.

Die Substanzen sind außerdem zur Prophylaxe gegen hormondefizienzbedingten Knochenmasseverlust und Osteoporose, zur Vorbeugung gegen Herzkreislaufer krankungen, insbesondere Gefäßerkrankungen, wie Atherosklerose, und zur Vor beugung gegen hormondefizienzbedingte neurodegenerative Erkrankungen, wie Alzheimersche Krankheit, sowie hormondefizienzbedingte Beeinträchtigung von Ge dächtnis- und Lernfähigkeit, bei Frau und Mann einsetzbar.

Weiterhin sind die Substanzen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Immunsystems, insbesondere Autoimmunerkrankungen, wie z. B. Rheumatoide Ar thritis, einsetzbar.

Ein weiteres Anwendungsgebiet ist der Einsatz der Substanzen zur Förderung der Wundheilung, sowie zur Vorbeugung gegen alters- und hormondefizienzbedingte Veränderungen der Haut.

Ein weiteres Anwendungsgebiet stellt die Therapie des Prostatakarzinoms dar.

Estrogene als Komponente oraler Kontrazeptiva

Kontrazeptive Methoden, die auf der Ovulationshemmung durch Applikation mit ei ner Kombination aus einem Estrogen und einem Gestagen beruhen, sind sehr gut etabliert. Die neuartigen Estrogene, die Bestandteil dieser Erfindung sind, sind als estrogene Komponente von Kombinationspräparaten für die Kontrazeption beson ders gut geeignet. Zielorgane des Estrogens in Kombinationspräparaten sind insbe sondere die Hypophyse, das Ovar und das Endometrium. Diese Organe exprimieren ERα (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870). Die neuartigen ERα selekti ven Estrogene wirken mit größerer Selektivität auf diese Zielorgane als bisher be kannte Estrogene wie Estradiol und Ethinylestradiol.

Behandlung von hormondefizienzbedingten Beschwerden und protektive Wir kung von Estrogenen auf Knochen, Gehirn und Gefäßsystem

Die Effizienz von Estrogenen in der Behandlung von hormondefizienzbedingten Syptomen wie Hitzewallungen und Atrophie von Estrogenzielorganen, sowie zur Verhinderung des Knochenmasseverlusts bei peri- und postmenopausalen Frauen, ist gut belegt und allgemein akzeptiert. Ebenso ist gut dokumentiert, daß die Estro genersatztherapie (ERT) bei postmenopausalen Frauen oder bei Frauen mit anders bedingter ovarieller Dysfunktion, das Risiko von Herzkreislauferkrankungen gegen über nicht estrogenbehandelten Frauen reduziert (Grady et al. 1992, Ann. Intern. Med. 117: 1016-1037).

Neuere Untersuchungen belegen zudem eine protektive Wirkung von Estrogenen gegen neurodegenerative Erkrankungen, wie z. B. Alzheimersche Krankheit (Hen derson 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): 27-35; Birge 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): 36-41), eine schützende Wirkung auf Gehirnfunktionen, wie Gedächtnisleistung und Lernfähigkeit (McEwen et al. 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): 8-15; Sherwin 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): 21-26), sowie gegen hormondefiziensbedingte Stimmungs schwankungen (Halbreich 1997, Neurology 48 (Suppl. 7): 16-20).

In der herkömmlichen Estrogen- oder Hormonersatztherapie werden klassische Estrogene, wie Estradiol und konjugierte Estrogene aus Pferdeurin, entweder allein oder in Kombination mit einem Gestagen eingesetzt.

Als Estrogenkomponente von Estrogen/Gestagenkombinationspräparaten sind die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen, selektiven Estrogene besonders gut ge eignet: Neue Untersuchungen an ERα-Knockout-Mäusen haben bewiesen, daß ERα als ein essentieller Mediator der Estrogenwirkung im Knochen, im Gefäßsystem und im Gehirn anzusehen ist. Mit den neuartigen ERα selektiven Estrogenen, wird eine spezifischere Wirkung auf diese Zielorgane der ERT erreicht.

Biologische Charakterisierung der erfindungsgemäßen neuartigen Estrogene

In der vorliegenden Patentanmeldung werden neuartige Strukturen für selektive Estrogene beschrieben, die in vitro Dissoziation hinsichtlich Bindung an Estrogen rezeptorpräparationen von Rattenuterus und Rattenprostata aufweisen. Dabei wird davon ausgegangen, daß im Rattenuterus ERα gegenüber ERβ überwiegt, während ERβ gegenüber ERα in der Rattenprostata dominiert. In Übereinstimmung hiermit wurde gefunden, daß das Verhältnis der Bindung an Uterus- und Prostatarezeptor qualitativ mit dem Quotient der relativen Bindungsaffinität (RBA) an humanen ERα und ERβ von Ratte (nach Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870) überein stimmen (vgl. DE 199 06 159, DE 199 17 930 und DE 199 54 105).

Die Substanzen weisen im Test auf Protektion gegen estrogenmangelinduzierten Knochenmasseverlust in der weiblichen ovariektomierten (ovx) Ratte hohe estro gene Wirksamkeit auf. Weiterhin hemmen sie effizient die FSH-Sekretion und stimu lieren das Uteruswachstum bei der ovx Ratte.

Methodik Estrogenrezeptorbindungsstudien

Die Bindungsaffinität der neuen selektiven Estrogene wurde in Kompetitionsexperi menten unter Verwendung von 3H-Estradiol als Ligand an Estrogenrezeptorpräpa rationen von Rattenprostata und Rattenuterus getestet. Die Präparation des Prosta tacytosols und der Estrogenrezeptortest mit dem Prostatacytosol wurden, wie von Testas et al. (1981) beschrieben, durchgeführt (Testsas J. et al., 1981, Endocrinolo gy 109: 1287-1289).

Die Präparation von Rattenuteruscytosol, sowie der Rezeptortest mit dem ER-haltigen Cytosol wurden prinzipiell durchgeführt wie von Stack und Gorski, 1985, beschrieben (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117, 2024-2032) mit einigen Modi fikationen wie bei Fuhrmann et al. (1995) beschrieben (Fuhrmann U. et al. 1995, Contraception 51: 45-52).

In vivo Studien zur Ermittlung der knochenprotektiven Wirkung der erfin dungsgemäßen Verbindungen

Die knochenprotektive Wirkung wurde an der weiblichen ovx Ratte ermittelt. Ratten wurden ovarektomiert und unmittelbar nach der Operation mit verschiedenen Do sierungen der Test- bzw. Referenzsubstanzen behandelt. Die Applikation der Sub stanzen erfolgte täglich über 20 Tage subkutan. Eine ausführliche Beschreibung der Methode wurde an anderer Stelle publiziert (K. H. Fritzemeier, Ch. Hegele-Hartung (1999), Handbook of Pharmacol., Oettel, Schillinger eds., 135/II, 21: 1-94).

Uteruswachstumstest an der ovariektomierten Ratte

Eine ausführliche Beschreibung des Experiments wurde publiziert (K. H. Fritzemeier, Ch. Hegele-Hartung (1999), Handbook of Pharmacol., Oettel, Schillinger eds., 135/II, 21: 1-94). Ovarektomierte Ratten wurden 10 Tage nach Ovarektomie mit verschie denen Dosierungen der Test- bzw. Referenzsubstanz behandelt. Die Behandlung erfolgte täglich über 3 Tage subkutan. An Tag 4 wurden die Tiere getötet und das Uterus-Feucht- und Trockengewicht bestimmt.

Hemmung der FSH-Sekretion und Stimulierung des Uteruswachstums nach 7-tägiger Behandlung von ovariektomierten Ratten

Ovariektomierte Ratten wurden 10 Tage nach Ovarektomie mit verschiedenen Do sierungen der Testsubstanzen behandelt. Die Behandlung erfolgte subkutan mittels osmotischer Pumpen. Am Tag 8 nach Beginn der Behandlung wurden die Tiere getötet, Uterusfeucht- und Frischgewicht wurden bestimmt und der FSH-Spiegel wurde im Serum bestimmt.

Ergebnisse

Rezeptorbindung

Uteruswachstumstest an der ovariektomierten Ratte

Knochenprotektive Wirkung (20 Tage Behandlung), FSH-Absenkung und Ute ruswirkung (7 Tage Behandlung)

Halbmaximale Knochenprotektion (ED50), Stimulierung des Uterusgewichts und Ab senkung des FSH-Spiegels wird durch eine Dosis von 1 (Knochenprotektion) bzw. 4 µg/kg (Uterusstimulierung; FSH-Absenkung) bei subkutaner Applikation bewirkt. Die Substanz ist damit vergleichbar wirkstark wie das Referenzestrogen Estradiol.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch bezie hungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können.

Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche infrage, die in fol genden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmans Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Phar mazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff.: Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.

Die Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal, intra muskulär, subkutan oder perkutan verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in das Gewebe implantiert werden. Zur oralen Verabreichung kommen Kap seln, Pillen, Tabletten, Dragees usw. infrage. Die Dosierungseinheiten können ne ben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelatine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum usw., enthalten. Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch ver träglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines ober flächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete Öle sind Olivenöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizi nusöl und Sesamöl. Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird. Implantate können als inerte Materia lien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Siliko ne wie zum Beispiel Silikonkautschuk. Die Wirkstoffe können außerdem zur perku tanen Applikation zum Beispiel in ein Pflaster eingearbeitet werden.

Für die Herstellung von mit aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I belade nen Intravaginal- (z. B. Vaginalringe) oder Intrauterinsystemen (z. B. Pessare, Spira len, IUSs, Mirena®) für die lokale Verabreichung eignen sich verschiedene Polyme re wie zum Beispiel Silikonpolymere, Ethylenvinylacetat, Polyethylen oder Polypro pylen.

Um eine bessere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes zu erreichen, können die Verbin dungen auch als Cyclodextrinclathrate formuliert werden. Hierzu werden die Verbindungen mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder Derivaten von diesen umgesetzt (PCT/EP 95/02656).

Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch mit Li posomen verkapselt werden.

Die folgenden Beispiele sollen dazu dienen, die Synthese der Verbindungen und die praktische Umsetzung dieser Erfindung zu beschreiben, ohne diese zu beschrän ken.

Beispiel 1

8 ml (20 mmol) n-Butyllithiumlösung (2,5 M in Toluol) werden in einem inertisierten Reaktionsgefäß unter Rühren auf -25°C bis -35°C abkühlt. Anschließend verdünnt man die Lösung durch Zugabe von 8 ml Tetrahydrofuran unter Kühlen und setzt mit 1,15 ml (22 mmol) Acetonitril derart um, daß eine Temperatur von -25°C bis -35°C gehalten wird. Es entsteht eine weiße bis gelbliche Suspension von Lithiumacetoni tril. Zu dieser Suspension gibt man eine Lösung von 926 mg (2,5 mmol) 17-Oxo- estra-1,3,5(10)-trien-3,16α-diyldiacetat in 8 ml Tetrahydrofuran, wobei die Reaktion stemperatur bei -25°C bis -35°C gehalten wird. Nach einer Stunde bei einer Tempe ratur von -25°C bis -35°C wird der Ansatz mit Wasser versetzt, mit verdünnter Salz säure neutralisiert, das Tetrahydrofuran abdestilliert und ein Rohproduktgemisch durch Extraktion mit Essigester isoliert. Durch Chromatographie über Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) mit einem Gemisch von Chloroform/n-Hexan/Methanol (45/45/10) als Eluent können folgende Produkte getrennt und isoliert werden:

a) 3,17β-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton
484 mg (58% d. Th.; ¹H-NMR-Daten und Schmelzpunkt siehe Tabelle 1)
b) 17β-Cyanomethyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17α-triol
230 mg (28% d. Th.)
¹H-NMR-Daten (400 MHz, DMSO-d₆, TMS): 8,97 (s, 3-OH); 7,03 (d, J = 8,6 Hz, H-1); 6,49 (dd, J = 8,6/2,7 Hz, H-2); 6,41 (d, J = 2,7 Hz, H-4); 5,42 (d, J = 5,5 Hz, 16-OH); 4,27 (s, 17-OH); 4,01 (m, H-16); 2,69 (m, H-6); 2,66 und 2,59 (-CH₂CN, AB-System JAB = 16,8 Hz); 0,73 (s, H-18).

Beispiel 2

Die Umsetzung von 1,28 g (2,5 mmol) 3,16α-Bis(triethylsilyloxy)-estra-1,3,5(10)- trien-17-on wird entsprechend Beispiel 1 durchgeführt. Das erhaltene Rohprodukt löst man in Tetrahydrofuran, wobei durch Zugabe von Tetrabutylammoniumfluorid zum Teil noch vorhandene Triethylsilylgruppen gespalten werden. Nach Versetzen mit Wasser, Extraktion mit Essigester und Einengen wird das Rohprodukt entspre chend Beispiel 1 über Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) chromatographiert.

Folgende Produkte werden isoliert:

a) 3,17β-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton
156 mg (19% d. Th.; ¹H-NMR-Daten und Schmelzpunkt siehe Tabelle 1)
b) 17β-Cyanomethyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17α-triol
270 mg (33% d. Th.; ¹H-NMR-Daten siehe Beispiel 1)
c) 17α-Cyanomethyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol
343 mg (42% d. Th.)
¹H-NMR-Daten (400 MHz, DMSO-d₆, TMS): 8,98 (s, 3-OH); 7,02 (d, J = 8,6 Hz, H-1); 6,49 (dd, J = 8,6/2,5 Hz, H-2); 6,41 (d, J = 2,5 Hz, H-4); 5,07 (s, 17-OH); 4,98 (d, J = 5,1 Hz, 16-OH); 4,11 (m, H-16); 2,68 (m, H-6); 2,76 und 2,54 (-CH₂CN, AB-System JAB = 16,6 Hz); 0,81 (s, H-18).

Beispiel 3

Die Umsetzung von 1,28 g (2,5 mmol) 3,16α-Bis(tert-butyldimethylsilyloxy)-estra- 1,3,5(10)-trien-17-on erfolgt entsprechend Beispiel 1. Das erhaltene Rohprodukt löst man in Tetrahydrofuran, wobei durch Zugabe von Tetrabutylammoniumfluorid noch vorhandene tert-Butyldimethylsilylgruppen gespalten werden. Nach Versetzen mit Wasser, Extraktion mit Essigester und Einengen wird das Rohprodukt entsprechend Beispiel 1 über Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) chromatographiert.

Folgende Produkte werden isoliert:

a) 3,17β-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton
49 mg (6% d. Th.) (¹H-NMR-Daten und Schmelzpunkt siehe Tabelle 1)
b) 17β-Cyanomethyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17α-triol
311 mg (38% d. Th.) (¹H-NMR-Daten siehe Beispiel 1)
c) 17α-Cyanomethyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol
392 mg (48% d. Th.) (1H-NMR-Daten siehe Beispiel 2)

Beispiel 4

961 mg (2,5 mmol) 17-Oxo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α-diyldiacetat wer den entsprechend Beispiel 1 umgesetzt und das erhaltenen Rohprodukt chromato graphisch aufgetrennt.

Folgende Produkte werden isoliert:

a) 3,17β-Dihydroxy-18a-homo-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton
454 mg (53% d. Th.) (¹H-NMR-Daten und Schmelzpunkt siehe Tabelle 1)
b) 17β-Cyanomethyl-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17α-triol
188 mg (22% d. Th.)

Beispiel 5

1,00 g (2,5 mmol) 11β-Methoxy-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α-diyldiacetat wer den entsprechend Beispiel 1 umgesetzt und das erhaltenen Rohprodukt chromato grafisch aufgetrennt.

Folgende Produkte werden isoliert:

a) 3,17β-Dihydroxy-11β-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton
439 mg (49% d. Th.) (¹H-NMR-Daten und Schmelzpunkt siehe Tabelle 1)
b) 17β-Cyanomethyl-11β-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17α-triol
223 mg (25% d. Th.)

Beispiel 6

856 mg (2,5 mmol) 3-Methoxy-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-16α-ylacetat werden ent sprechend Beispiel 1 umgesetzt und das erhaltenen Rohprodukt chromatographisch mit Hilfe des Eluenten Cyclohexan/Essigester (2/1) aufgetrennt.

Folgende Produkte werden isoliert:

a) 17β-Hydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton
445 mg (52% d. Th.) (¹H-NMR-Daten und Schmelzpunkt siehe Tabelle 1)
b) 17β-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17α-diol
265 mg (31% d. Th.)

Beispiel 7

891 mg (2,5 mmol) 3-Methoxy-17-oxo-18α-homo-estra-1,3,5(10)-trien-16α-ylacetat werden entsprechend Beispiel 1 umgesetzt und das erhaltene Rohprodukt chroma tographisch mit Hilfe des Eluenten Cyclohexan/Essigester (2/1) aufgetrennt.

Folgende Produkte werden isoliert:

a) 17β-Hydroxy-3-methoxy-18a-homo-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton
544 mg (61% d. Th.) (¹H-NMR-Daten und Schmelzpunkt siehe Tabelle 1)
b) 17β-Cyanomethyl-3-methoxy-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17α-diol
133 mg (15% d. Th.)

Beispiel 8

921 mg (2,5 mmol) 17-Oxo-estra-1,3,5(10),9(11)-trien-3,16α-diyldiacetat werden entsprechend Beispiel 1 umgesetzt und das erhaltene Rohprodukt chromatogra phisch aufgetrennt.

Folgende Produkte werden isoliert:

a) 3,17β-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10),9(11)-tetraen-21,16α-lacton
375 mg (46% d. Th.) (¹H-NMR-Daten und Schmelzpunkt siehe Tabelle 1)
b) 17β-Cyanomethyl-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16α,17α-triol
122 mg (15% d. Th.)

Claims

1. 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-triene mit einem 21,16α-Laktonring der allgemei nen Formel (II)
worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen bedeuten und R¹, R², R⁷ bis R⁹, R¹¹, R¹³ bis R¹⁵ und R¹⁸ unabhängig voneinander folgende Bedeutung besitzen:
R¹ Halogenatom, Hydroxyl-, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Ethoxy gruppe oder Wasserstoffatom,
R² Halogenatom, Hydroxylgruppe, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Was serstoffatom,
R⁷ α- oder β-ständiges Halogenatom, α- oder β-ständige, gerad- oder ver zweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Heteroa rylrest oder Wasserstoffatom,
R⁸ α- oder β-ständiges Wasserstoffatom, α- oder β-ständige, gerad- oder ver zweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder α- oder β-ständige Cyanogruppe,
R⁹ α- oder β-ständiges Wasserstoffatom, α- oder β-ständige Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl- oder Pentafluorethylgruppe,
R¹¹ α- oder β-ständige Nitrooxygruppe, α- oder β-ständige Hydroxyl- oder Mer captogruppe, α- oder β-ständiges Halogenatom, α- oder β-ständige Chlor methylgruppe, α- oder β-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Al kylgruppe mit bis zu 17 Kohlenstoffatomen, α- oder β-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxy- oder Alkylthio gruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierter, α- oder β-ständiger Aryl- oder Heteroarylrest oder Wasserstoffatom,
R¹³ Methyl- oder Ethylgruppe,
R¹⁴ α- oder β-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesät tigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein α- oder β-ständiges Wasserstoffa tom,
R¹⁵ α- oder β-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesät tigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein α- oder β-ständiges Wasserstoff atom,
R¹⁴ Und R¹⁵ gemeinsam eine, gegebenenfalls mit ein oder zwei Halogenato men substituierte 14β,15β-Methylengruppe und
R¹⁸ Wasserstoffatom, Methyl-, C_2-6-Acyl- oder Tri(C_1-4-Alkyl)silylgruppe oder eine Gruppe R¹⁹SO₂- bedeutet, wobei R¹⁹ eine Gruppe R²⁰R²¹N- bedeutet, wobei R²⁰ und R²¹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C_1-5-Alkylrest, eine Gruppe C(O)R²², worin R²² einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, der außerdem bis zu drei Doppelbindungen enthalten kann, einen C_3-7-Cycloalkylrest, einen Arylrest oder eine Kombination aus diesen Struktur merkmalen darstellt, oder zusammen mit dem N-Atom einen Polymethy leniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen Morpholinorest bedeuten, wobei das 3,17β-Dihydroxy-2-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien- 21,16α-lacton ausgenommen ist.

2. 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-triene mit einem 21,16α-Laktonring nach An spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel (IIa)
aufweisen, worin R¹, R², R⁷ bis R⁹, R¹¹, R¹³ bis R¹⁵ und R¹⁸ die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen.

3. 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-triene mit einem 21,16α-Laktonring nach An spruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹, R², R⁷, R⁸, R¹¹ und R¹³ bis R¹⁵ ein Wasserstoffatom bedeuten, R⁹ eine C_1-4-Alkylgruppe bedeutet und R¹⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.

4. 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-triene mit einem 21,16α-Laktonring nach An spruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹, R², R⁷, R⁸, R⁹ und R¹³ bis R¹⁵ ein Wasserstoffatom bedeuten, R⁹ eine C_1-6-Alkylgruppe, C_1-6-Alkoxygruppe, Vinylgruppe oder Phenylgruppe bedeutet und R¹⁸ ein Wasserstoffatom oder ei ne Methylgruppe bedeutet.

5. 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-triene mit einem 21,16α-Laktonring nach An spruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹, R², R⁸, R⁹, R¹¹ und R¹³ bis R¹⁵ ein Wasserstoffatom bedeuten, R⁷ eine C_1-4-Alkylgruppe, C_1-4-Alkoxygruppe, Vinyl gruppe oder Phenylgruppe bedeutet und R¹⁸ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.

6. 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-triene mit einem 21,16α-Laktonring gemäß An spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel (IIb)
aufweisen, worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebe nenfalls eine oder zwei Doppelbindungen bedeuten und R¹³ sowie R¹⁸ die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen.

7. 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-triene mit einem 21,16α-Laktonring nach An spruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzliche Doppelbindungen in 7,8-Stellung, 6,7-Stellung, 8,9-Stellung, 9,11-Stellung oder 6,7-Stellung und 8,9-Stellung aufweisen.

8. 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-triene mit einem 21,16α-Laktonring nach An spruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R¹⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.

9. 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-triene mit einem 21,16α-Laktonring nach An spruch 2, nämlich

1. 3,17β-Dihydroxy-11β-methyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α- lacton,
2. 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-11β-methyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)- trien-21,16α-lacton,
3. 3,17β-Dihydroxy-11β-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α- lacton,
4. 3,17β-Dihydroxy-3,11β-dimethoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α- lacton,
5. 3,17β-Dihydroxy-11β-ethyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton,
6. 3,17β-Dihydroxy-11β-ethyl-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien- 21,16α-lacton,
7. 3,17β-Dihydroxy-11β-phenyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α- lacton,
8. 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-11β-phenyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien- 21,16α-lacton
9. 3,17β-Dihydroxy-11β-vinyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton,
10. 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-11β-vinyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien- 21,16α-lacton,
11. 3,17β-Dihydroxy-7β-methyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton,
12. 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-7β-methyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien- 21,16α-lacton,
13. 3,17β-Dihydroxy-7β-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α- lacton,
14. 3,17β-Dihydroxy-3,7β-dimethoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α- lacton,
15. 3,17β-Dihydroxy-7β-ethyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton,
16. 3,17β-Dihydroxy-7β-ethyl-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien- 21,16α-lacton,
17. 3,17β-Dihydroxy-7β-phenyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton,
18. 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-7β-phenyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien- 21,16α-lacton,
19. 3,17β-Dihydroxy-7β-vinyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton,
20. 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-7β-vinyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien- 21,16α-lacton,
21. 3,17β-Dihydroxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton,
22. 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien- 21,16α-lacton,
23. 3,17β-Dihydroxy-7α-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α- lacton,
24. 3,17β-Dihydroxy-3,7α-dimethoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α- lacton,
25. 3,17β-Dihydroxy-7α-ethyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton,
26. 3,17β-Dihydroxy-7α-ethyl-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien- 21,16α-lacton,
27. 3,17β-Dihydroxy-7α-phenyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton,
28. 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-7α-phenyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien- 21,16α-lacton,
29. 3,17β-Dihydroxy-7α-vinyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton,
30. 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-7α-vinyl-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien- 21,16α-lacton,
31. 3,17β-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton oder
32. 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α- lacton.

10. 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-triene mit einem 21,16α-Laktonring nach An spruch 6, nämlich

1. 3,17β-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10),7-tetraen-21,16α-lacton,
2. 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10),7-tetraen-21,16α- lacton,
3. 3,17β-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5,6,8(9)-pentaen-21,16α-lacton,
4. 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5,6,8(9)-pentaen-21,16α- lacton,
5. 3,17β-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10),9-tetraen-21,16α-lacton,
6. 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10),9-tetraen-21,16α- lacton,
7. 3,17β-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10),8(9)-tetraen-21,16α-lacton oder
8. 3,17β-Dihydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10),8(9)-tetraen- 21,16α-lacton,

11. 17α-cyanomethylierte Estra-1,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel (I)
worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen bedeuten und R¹, R², R⁷ bis R⁹, R¹¹, R¹³ bis R¹⁵, R¹⁸ und R²³ unabhängig voneinander folgende Bedeutung besitzen:
R¹ Halogenatom, Hydroxyl-, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Ethoxy gruppe oder Wasserstoffatom,
R² Halogenatom, Hydroxylgruppe, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Was serstoffatom,
R⁷ α- oder β-ständiges Halogenatom, α- oder β-ständige, gerad- oder ver zweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Hetero arylrest oder Wasserstoffatom,
R⁸ α- oder β-ständiges Wasserstoffatom, α- oder β-ständige, gerad- oder ver zweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder α-oder β-ständige Cyanogruppe,
R⁹ α- oder β-ständiges Wasserstoffatom, α- oder β-ständige Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl- oder Pentafluorethylgruppe,
R¹¹ α- oder β-ständige Nitrooxygruppe, α- oder β-ständige Hydroxyl- oder Mer captogruppe, α- oder β-ständiges Halogenatom, α- oder β-ständige Chlor methylgruppe, α- oder β-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, α- oder β-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkoxy- oder Alkylthio gruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierter, α-oder β-ständiger Aryl- oder Heteroarylrest oder Wasserstoffatom,
R¹³ Methyl- oder Ethylgruppe,
R¹⁴ α- oder β-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesät tigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein α- oder β-ständiges Wasserstoffatom
R¹⁵ α- oder β-ständige, gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesät tigte, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein α- oder β-ständiges Wasserstoffa tom,
R¹⁴ und R¹⁵ gemeinsam eine, gegebenenfalls mit ein oder zwei Halogenato men substituierte 14α,15α-Methylen- oder 14β,15β-Methylengruppe,
R¹⁸ Wasserstoffatom, Methyl-, Acyl- oder Silylgruppe oder eine Gruppe R¹⁹SO₂ ^-, wobei R¹⁹ eine Gruppe R²⁰R²¹N- bedeutet, wobei R²⁰ und R²¹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C_1-5-Alkylrest, eine Gruppe C(O)R²², worin R²² einen geradkettigen oder verzweigten Kohlen wasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, der außerdem bis zu drei Doppelbindungen enthalten kann, einen C_3-7-Cycloalkylrest, einen Arylrest oder eine Kombination aus diesen Strukturmerkmalen darstellt, oder zu sammen mit dem N-Atom einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen Morpholinorest bedeuten, und
R²³ Wasserstoffatom, Acyl- oder Silylgruppe.

12. 17α-cyanomethylierte Estra-1,3,5(10)-triene nach Anspruch 11, dadurch ge kennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel (Ia)
aufweisen, worin R¹, R², R⁷ bis R⁹, R¹¹, R¹³ bis R¹⁵, R¹⁸ und R²³ die in Anspruch 11 gegebene Bedeutung besitzen.

13. 17α-cyanomethylierte Estra-1,3,5(10)-triene nach Anspruch 12, dadurch ge kennzeichnet, daß R¹, R², R⁷, R⁸, R¹¹, R¹³ bis R¹⁵ Und R²³ ein Wasserstoffatom bedeuten, R⁹ eine C_1-4-Alkylgruppe bedeutet und R¹⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.

14. 17α-cyanomethylierte Estra-1,3,5(10)-triene nach Anspruch 12, dadurch ge kennzeichnet, daß R¹, R², R⁷, R⁸, R⁹, R¹³ bis R¹⁵ und R²³ ein Wasserstoffatom bedeuten, R¹¹ eine C_1-4-Alkylgruppe, C_1-4-Alkoxygruppe, Vinylgruppe oder Phe nylgruppe bedeutet und R¹⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe be deutet.

15. 17α-cyanomethylierte Estra-1,3,5(10)-triene nach Anspruch 12, dadurch ge kennzeichnet, daß R¹, R², R⁸, R⁹, R¹¹, R¹³ bis R¹⁵ und R²³ ein Wasserstoffatom bedeuten, R⁷ eine C_1-4-Alkylgruppe, C_1-4-Alkoxygruppe, Vinylgruppe oder Phe nylgruppe bedeutet und R¹⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe be deutet.

16. 17α-cyanomethylierte Estra-1,3,5(10)-triene nach Anspruch 11, dadurch ge kennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel (Ib)
aufweisen, worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenen falls eine oder zwei Doppelbindungen und R¹³, R¹⁸ sowie R²³ die in Anspruch 11 gegebene Bedeutung besitzen.

17. 17α-cyanomethylierte Estra-1,3,5(10)-triene nach Anspruch 16, dadurch ge kennzeichnet, daß sie zusätzliche Doppelbindungen in 7,8-Stellung, 6,7-Stellung, 8,9-Stellung, 9,11-Stellung oder 6,7-Stellung und 8,9-Stellung aufwei sen.

18. 17α-cyanomethylierte Estra-1,3,5(10)-triene nach Anspruch 17, dadurch ge kennzeichnet, daß R¹⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.

19. 17α-cyanomethylierte Estra-1,3,5(10)-triene nach Anspruch 12, nämlich

1. 17α-Cyanomethyl-9α-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol,
2. 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-9α-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol,
3. 17α-Cyanomethyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol,
4. 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol,
5. 17α-Cyanomethyl-11β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol,
6. 17α-Cyanomethyl-11β-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol,
7. 17α-Cyanomethyl-11β-ethyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol,
8. 17α-Cyanomethyl-11β-phenyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol,
9. 17α-Cyanomethyl-11β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol,
10. 17β-Cyanomethyl-11β-ethyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17α-triol,
11. 17α-Cyanomethyl-7α-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol,
12. 17α-Cyanomethyl-7α-ethyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol,]
13. 17α-Cyanomethyl-7α-phenyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol,
14. 17α-Cyanomethyl-7α-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol,
15. 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-11β-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol,
16. 17α-Cyanomethyl-3,11β-dimethoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol,
17. 17α-Cyanomethyl-11β-ethyl-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol,
18. 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-11β-phenyl-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol,
19. 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-11β-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol,
20. 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-6α-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol,
21. 17α-Cyanomethyl-7α-ethyl-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol,
22. 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-7α-phenyl-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol oder
23. 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-7α-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol.

20. 17α-cyanomethylierte Estra-1,3,5(10)-triene nach Anspruch 16, nämlich

1. 17α-Cyanomethyl-estra-1,3,5(10),7-tetraen-3,16α,17β-triol,
2. 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1,3,5(10),7-tetraen-16α,17β-diol,
3. 17α-Cyanomethyl-estra-1,3,5,6,8(9)-pentaen-3,16α,17β-triol,
4. 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1,3,5(10),6,8(9)-pentaen-16α,17β-diol,
5. 17α-Cyanomethyl-estra-1,3,5(10),9-tetraen-3,16α,17β-triol,
6. 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1,3,5(10),9-tetraen-16α,17β-diol,
7. 17α-Cyanomethyl-estra-1,3,5(10),8(9)-tetraen-3,16α,17β-triol oder
8. 17α-Cyanomethyl-3-methoxy-estra-1,3,5(10),8(9)-tetraen-16α,17β-diol.

21. Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trienen mit einem 21,16α-Laktonring der allgemeinen Formel (II) nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (III),
worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen bedeuten, R¹, R², R⁷ bis R⁹, R¹¹, R¹³ bis R¹⁵ und R¹⁸ die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben und R²³ eine Acetyl- bzw. Trimethylsilylgruppe bedeutet, mit Lithiumacetonitril umgesetzt wird.

22. Verfahren zur Herstellung von 17α- und 17β-cyanomethylierten Estra-1,3,5(10)- trienen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (III),
worin die gestrichelten Linien in den Ringen B, C und D gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen bedeuten, R¹, R², R⁷ bis R⁹, R¹¹, R¹³ bis R¹⁵ und R¹⁸ die in Anspruch 2 gegebene Bedeutung haben und R²³ ein Wasserstoff atom, eine Butyryl- bzw. tert-Butyldimethylsilylgruppe bedeutet, mit Lithiumace tonitril umgesetzt wird.

23. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens ein 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien mit einem 21,16α-Laktonring nach einem der Ansprüche 1 bis 10, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.

24. 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-triene mit einem 21,16α-Laktonring nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Anwendung als therapeutische Wirkstoffe.