WO2003033516A1 - 8β -SUBSTITUIERTE-11β -ARYL-ESTRA-1,3,5(10)-TRIENDERIVATE - Google Patents

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WO2003033516A1
WO2003033516A1 PCT/EP2002/011533 EP0211533W WO03033516A1 WO 2003033516 A1 WO2003033516 A1 WO 2003033516A1 EP 0211533 W EP0211533 W EP 0211533W WO 03033516 A1 WO03033516 A1 WO 03033516A1
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estra
triene
diol
phenyl
methyl
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PCT/EP2002/011533
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Nico BRÄUER
Olaf Peters
Alexander Hillisch
Christa Hegele-Hartung
Peter Muhn
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Schering Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
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    • C07J1/0077—Ethers

Definitions

  • the present invention relates to novel compounds as pharmaceutical active substances which have a higher affinity in vitro for estrogen receptor preparations from rat prostate than with estrogen receptor preparations from rat uterus and which have a contraceptive effect in vivo due to their preferential action on the ovary, their production, their therapeutic use and pharmaceutical Dosage forms that contain the new compounds.
  • the chemical compounds are novel steroidal tissue-selective estrogens.
  • Oral contraceptives which consist of various combinations of an estrogen with a progestogen, are the most commonly used contraceptives for women.
  • contraceptives of this type are very effective, undesirable side effects such as irregular bleeding,
  • An ideal contraceptive method is one that works directly on the ovarian follicle without affecting the endocrine hypothalamic-pituitary-ovary axis. This can be achieved with a chemical compound that impairs folliculogenesis, for example by destroying a paracrine interaction between the egg cell and the
  • Granulosa cells ensures that the follicular program cannot proceed adequately, so that an incompetent egg cell matures, which is ovulated but cannot be fertilized, or the follicle program cannot proceed adequately, so that an incompetent egg cell matures, which does ovulate and is fertilized, but does not lead to pre-implantation development or the folliculogenesis is only possible to a limited extent and there is no ovulation.
  • Follicular growth is the development of an ovarian follicle from the primordial stage to the large antral follicle ready for jumping. Only an optimally constructed antral follicle has the potential to ovulate a mature egg.
  • Patients with ovarian infertility, e.g. PCOS ( policystic ovary syndrome) patients who have an impaired folliculogenesis associated with hormone and ovulation disorders as well as insufficiently matured egg cells (Franks et al. (2000) Mol Cell Endocrinol 163: 49-52).
  • ERß estrogen receptor- ⁇
  • ER ⁇ and ERß Due to the different cell distribution of ER ⁇ and ERß in the ovary follicle, it can be expected that the interaction of a ligand with ER ⁇ or ERß will lead to different cellular responses. That ER ⁇ and ERß are functionally different was recently confirmed by the successful generation of ER ⁇ and ERß knockout mice (Couse et al. (1999), Endocrine Reviews 20: 358-417). As a result, ER ⁇ is significantly involved in the function of the uterus, the mammary gland, the control of the sexual endocrine axis, whereas ERß is mainly involved in the processes of ovarian physiology, especially follicular genesis and ovulation.
  • ERß is functional in the male animal also results from studies on ER ⁇ - (ERKO) or ERß- (ßERKO) knockout mice: Male ERKO mice (Hess RA et al. 1997, Nature 390: 509-512) have significant fertility problems. This demonstrates the important function of estrogens in maintaining testis function in terms of fertility.
  • ER ⁇ and ERß have significantly different amino acid sequences in their ligand binding and transactivation domains. This suggests that (1) ER subtypes with different affinity bind their ligands and (2) that ligands may have different agonistic and / or antagonistic potential across the two receptor subtypes.
  • Patent applications WO 00/47603, WO 00/63228, PCT / EP00 / 10804, DE 100 19167.3, US 60 / 207,370 and publications (Sun et al. (1999), Endocrinology 140: 800-804; Stauffer et al. (2000) , J Comb Chem 2: 318-329) recently showed that steroidal and non-steroidal ligands with high affinity for ER ⁇ and ERß were found. Some compounds were remarkably stronger agonists / antagonists on ER ⁇ , while other compounds were stronger agonists / antagonists on ERß.
  • WO 00/31112 describes new steroidal compounds based on the main body of the estradiol which is unsubstituted in the 8-position and which carry a hydrocarbon radical in the 11 ⁇ position which contains a single linear chain with a length of 5 to 9 carbon atoms. These compounds have an ER ⁇ -agonistic / ERß-antagonistic activity profile. Because of this mixed estrogen receptor profile, these compounds are suitable as improved estrogens for the treatment of estrogen-related disorders and for contraception together with a progestogen.
  • Hydrogen, halogen F, Cl, Br, I
  • a radical R 18 or R 18 O where R 18 is hydrogen, an alkyl or alkanoyl radical (straight or branched chain, saturated or unsaturated with up to 6 carbon atoms and up to 2 multiple bonds), a benzoyl radical, a trifluoromethyl group, a radical R 19 SO 2 O, in which R 19 is an R 20 R 21 N group, in which R 20 and R 21 independently of one another are hydrogen, a d-Cs-alkyl radical, a group C (O) R in which R is a hydrocarbon radical (optionally substituted , straight or branched chain, saturated or up to triple unsaturated, partially or completely halogenated) with up to 10 carbon atoms), an optionally substituted C 3 -C_ cycloalkyl radical, an optionally substituted C 4 - C 15 cycloalkylalkyl radical or an optionally substituted aryl, heteroaryl or aralkyl radical,
  • R 3 is a radical R 18 O, R 19 SO 2 O, OC (O) R 22 , with R 18 , R 19 , R 22 in the meaning given under R 2 , R 18 additionally aryl, hetaryl, aralkyl radical ;
  • R 6 , R 7 are hydrogen
  • R 6 is hydrogen, a hydroxyl group, a group R 22 in the meaning given under R 2 ;
  • R 7 ' is hydrogen, halogen, a group R 18 O, R 19 SO 2 O, OC (O) R 22 , with R 18 , R 19 , R 22 in the meaning given under R 2 ;
  • R 8 is an alkyl or alkenyl radical (both straight or branched chain, optionally partially or fully halogenated, with up to 5 carbon atoms), an ethynyl, prop-1-ynyl radical;
  • X is a direct bond, an oxygen or sulfur atom, n is an integer from 1 to 12, the corresponding alkylene group being substituted by up to 3
  • O, S or N-methyl can be interrupted
  • Y is an amine -NR 25 R 26 with R 25 , R 26 identical or different, hydrogen, one
  • Hydrocarbon radical (optionally substituted, straight or branched chain, saturated or up to triple unsaturated, optionally partially or completely halogenated) with up to 10 carbon atoms, an optionally substituted C 3
  • Cycloalkylalkyl radical or an optionally substituted aryl, heteroaryl or aralkyl radical or together with the nitrogen a heterocycle (optionally with a further heteroatom (O, S, N), optionally substituted with a C * - C 4 alkyl radical), a grouping -S (O) m R 27 , with m 0, 1 or 2 and R 27 as a hydrocarbon radical (optionally substituted, straight or branched chain, saturated or up to triple unsaturated, optionally partially or completely halogenated) with up to 10 carbon atoms, an optionally substituted C 3
  • R 15 is hydrogen, an additional bond with R 14 , R 16 ;
  • R 16 is hydrogen, a bond with R 15 ;
  • R 15 , R 6 independently of one another are hydrogen, halogen, a group R 18 O, R 19 SO 2 O,
  • R 17 , R 17 each represent a hydrogen atom; a hydrogen atom and a halogen atom; a hydrogen atom and a benzyloxy group;
  • 19 is a hydrogen atom and a group R SO 2 -O-;
  • the possible substituents on the carbon atoms 6, 7, 15, 16 and 17 can each be in the ⁇ or ⁇ position.
  • a halogen atom can always be a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom; a fluorine atom is preferred in each case.
  • hydrocarbon radicals which can be partially or fully halogenated, are fluorinated radicals.
  • the hydrocarbon radical R 18 is, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl radical.
  • the alkoxy group OR- ' 8 may contain 1 to 6 carbon atoms, with methoxy, ethoxy-propoxy, isopropoxy and t-butyloxy groups being preferred.
  • -C5-alkyl radicals R 20 and R 21 are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl.
  • R 22 with 1 to max. 10 carbon atoms are, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl and decyl; Methyl, ethyl, propyl and isopropyl are preferred.
  • Trifluoromethyl, pentafluoroethyl and nonafluorobutyl may be mentioned as perfluorinated alkyl groups.
  • Representatives of the partially fluorinated alkyl groups are, for example, 2,2,2-trifluoroethyl, 5,5,5,4,4-pentafluoropentyl, 6,6, 6,5,5,4,4,3, 3-nonafluorohexyl etc.
  • a C3-C7-cycloalkyl group is a cyclopropyl, butyl, pentyl, hexyl or heptyl group
  • 5-cycloalkylalkyl radical has 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl part;
  • the alkyl part has up to 8
  • 5-cycloalkylalkyl are the cyclopropylmethyl
  • an aryl radical is a phenyl, 1- or 2-naphthyl radical; the phenyl radical is preferred.
  • heteroaryl radical examples include the 2-, 3- or 4-pyridinyl, the 2- or 3-furyl, the 2- or 3-thienyl, the 2- or 3-pyrrolyl, the 2-, 4- or 5-imidazolyl, the pyrazinyl, the 2-, 4- or 5-pyrimidinyl or 3- or 4-pyridazinyl radical.
  • substituents for an aryl or heteroaryl radical are a methyl, ethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, trifluoromethylthio, methoxy, ethoxy, nitro, cyano, Halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), hydroxy, amino, mono Cv ⁇ -alkyl) - or alkyl) amino, where both alkyl groups are identical or different, di (aralkyl) amino, where both aralkyl groups are identical or different.
  • An aralkyl radical is a radical which contains up to 14, preferably 6 to 10, C atoms in the ring and 1 to 8, preferably 1 to 4, C atoms in the alkyl chain.
  • suitable aralkyl radicals are benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, furylmethyl, thienylethyl and pyridylpropyl.
  • the rings can be mono- or polysubstituted by halogen, OH, O-alkyl, CO 2 H, CO 2 -alkyl, -NO 2 , -N 3 , -CN, C- ⁇ -C 2 o-alkyl, Ci ⁇ o-
  • alkyl groups or hydrocarbon radicals can be partially or completely fluorinated or substituted by 1-5 halogen atoms, hydroxyl groups or C-
  • a C2-C5 alkenyl radical means primarily a vinyl or allyl radical; the former is particularly preferred.
  • One or more hydroxyl groups on the C atoms 3, 16 and 17 can be substituted with an aliphatic, straight or branched chain, saturated or unsaturated C ⁇
  • Monocarboxylic acids formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid,
  • Valeric acid isovaleric acid, pivalic acid, lauric acid, myristic acid, acrylic acid,
  • Dicarboxylic acids oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, adipic acid,
  • Pimelic acid suberic acid, azelaic acid, sebacic acid, maleic acid, fumaric acid,
  • Muconic acid citraconic acid, mesaconic acid.
  • Aromatic carboxylic acids benzoic acid, phthalic acid, isophthalic acid, terephthalic acid,
  • Nicotinic acid isonicotinic acid.
  • amino acids are the representatives of these which are well known to the person skilled in the art.
  • Substance class in question for example alanine, ß-alanine, arginine, cysteine, cystine, glycine,
  • estratriene derivatives of the general formula I are estratriene derivatives of the general formula I.
  • R 17 and R 17 ' are a group R 18 -O- and a group R 18 -; a group R 18 - and one
  • R 22 Group -OC (O) R 22 , with R ⁇ 8 and R 22 each in the meaning given under R 2 ; mean.
  • R 17 and R ⁇ 7 ' represent a hydroxy group and a hydrogen atom, a methyl, ethynyl or
  • the substituent -X - (-) n -Y on the 11 p-phenyl radical from the group of the substituents 2- (dimethylamino) ethoxy, 2- (N-methyl-N- phenylamino) ethoxy, 2- (1-piperidinyl) ethoxy, 2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy, 2- (1-
  • inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid
  • organic acids include acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, benzoic acid, ascorbic acid, oxalic acid, Salicylic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, malic acid, mandelic acid, cinnamic acid and methanesulfonic acid.
  • the new compounds are suitable for inhibiting folliculogenesis and ovulation, for male contraception and for the treatment of benign and malignant proliferative diseases of the ovary.
  • the compounds of general formula I according to the invention can be used alone, i.e. H. can be used for contraception without the additional administration of progestogens ..
  • esters of 8 ⁇ -substituted estratrienes according to the invention can have advantages over the unesterified active compounds with regard to their mode of application, their mode of action, potency and duration of action.
  • the sulfamates of 8 ⁇ -substituted estratrienes according to the invention also have pharmacokinetic and pharmacodynamic advantages. Effects in this regard have already been described for other steroid sulfamates (J. Steroid Biochem. Molec. Biol, 55, 395-403 (1995); Exp. Opinion Invest. Drugs 7, 575-589 (1998)).
  • steroids which are based on the 8 ⁇ -substituted estra-1, 3.5 (10) triene framework and which are substituted in the 11-position with a ⁇ -substituted p-substituted aryl radical are described for contraception, which in vitro Dissociation with regard to binding to estrogen receptor preparations of rat prostate and rat uterus and which preferably show an inhibition of folliculogenesis and ovulation in vivo: over a wide dose range, these substances act contraceptively without affecting other estrogen-sensitive organs such as the uterus or the liver.
  • these compounds can be used for male contraception and for the treatment of benign or malignant proliferative diseases of the ovary.
  • the invention also relates to pharmaceutical preparations which contain at least one compound of the general formula I (or physiologically tolerable addition salts with organic and inorganic acids thereof) for the preparation of medicaments, in particular for the following indications.
  • the compounds can be used for the following indications, both after oral and parenteral administration.
  • novel selective estrogens described in the present patent can be used as individual components in pharmaceutical preparations or in combination in particular with GnRH antagonists, progesterone receptor antagonists, mesoprogestins or progestogens or tissue-selective progestogens (action via type A / B form).
  • the substances and the pharmaceuticals containing them are particularly suitable for ovarian contraception, for the treatment of benign or malignant proliferative diseases of the ovary, such as e.g. Ovarian carcinomas, granulosa cell tumors.
  • the compounds can also be used to treat male fertility disorders and prostatic disorders.
  • the amount of a compound of general formula I 'to be administered varies within a wide range and can cover any effective amount. Depending on the condition to be treated and the type of administration, the amount of the compound administered can be 0.01 ⁇ g / kg - 100 mg / kg body weight, preferably 0.04 ⁇ g / kg - 1 mg / kg body weight, per day.
  • a dose unit contains 1.6 ⁇ g to 2000 mg of one or more compounds of the general formula I '.
  • the compounds according to the invention and the acid addition salts are suitable for the production of pharmaceutical compositions and preparations.
  • the pharmaceutical compositions or medicaments contain one or more of the compounds according to the invention or their acid addition salts as the active ingredient, optionally in a mixture with other pharmacologically or pharmaceutically active substances.
  • the pharmaceuticals are produced in a known manner, it being possible to use the known and customary pharmaceutical auxiliaries and other customary excipients and diluents.
  • auxiliaries are, for example, those which are recommended or indicated in the following references as auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related fields: Ullmans Encyklopadie der Technische Chemie, Volume 4 (1953), pages 1 to 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 52 (1963), page 918 ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, auxiliaries for pharmacy and neighboring areas; Pharm. Ind., Issue 2, 1961, page 72 u. ff .: Dr. H. P. Fiedler, Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related areas, Cantor KG. Aulendorf in practise 1971.
  • the compounds can be administered orally or parenterally, for example intraperitoneally, intramuscularly, subcutaneously or percutaneously.
  • the connections can also be implanted into the tissue.
  • the dosage units can contain a pharmaceutically acceptable carrier, such as, for example, starch, sugar, sorbitol, gelatin, lubricant, silica, talc, etc.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as, for example, starch, sugar, sorbitol, gelatin, lubricant, silica, talc, etc.
  • the active ingredients can be dissolved or suspended in a physiologically acceptable diluent.
  • Oils with or without the addition of a solubilizer, a surface-active agent, a suspending or emulsifying agent are very often used as diluents. Examples of oils used are olive oil, peanut oil, cottonseed oil, soybean oil, castor oil and sesame oil.
  • the compounds can also be used in the form of a depot injection or an implant preparation, which can be formulated in such a way that a delayed release of the active substance is made possible.
  • Implants can contain, for example, biodegradable polymers as inert materials or synthetic silicones such as silicone rubber.
  • the active ingredients can also be incorporated into a plaster for percutaneous application, for example.
  • intravaginal e.g. vaginal rings
  • intrauterine systems e.g. pessaries, spirals, IUSs
  • Mirena® various polymers are suitable for local administration, such as silicone polymers, ethylene vinyl acetate, polyethylene or polypropylene.
  • the compounds can also be formulated as cyclodextrin clathrates.
  • the compounds are reacted with ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin or derivatives thereof (PCT / EP95 / 02656).
  • the compounds of general formula I can also be encapsulated with liposomes.
  • the binding affinity of the new selective estrogens was tested in competition experiments using 3H-estradiol as a ligand on estrogen receptor preparations of rat prostate and rat uterus.
  • the preparation of the prostatacytosol and the estrogen receptor test with the prostatacytosol was carried out as described by Testas et al. (1981). (Testas J. et al., 1981, Endocrinology 109: 1287-1289).
  • the preparation of rat uterine cytosol and the receptor test with the ER-containing cytosol were carried out in principle as described by Stack and Gorski, 1985 (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117, 2024-2032) with some modifications as described by Fuhrmann et al. (1995) (Fuhrmann U. et al. 1995, Contraception 51: 45-52).
  • the substances described in the present patent right have a higher binding affinity to estrogen receptor from rat prostate than to estrogen receptor from rat uterus. It is assumed that ERß outweighs ER ⁇ in the rat prostate, in rat uterus ER ⁇ outweighs ERß. Table 1 shows that the ratio of binding to the prostate and uterine receptor qualitatively with the quotient of relative binding affinity (RBA) to human ERß and ER ⁇ from rats (according to Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870) (Table 1).
  • RBA relative binding affinity
  • Immature female rats are hypophysectomized. This day is defined as day 0. Treatment from day 1 to day 4 takes place, subcutaneously or / and orally, with the active substance in combination with 17 ⁇ -estradiol. The animals are autopsied on day 5. The ovary is removed and macroscopic, e.g. Organ weights, and microscopic, e.g. histological assessment of the follicles, so-called follicle staging, analyzed.
  • Immature female rats are hypophysectomized. This day is defined as day 0. From day 1 to day 4, treatment, subcutaneously or / and orally, takes place with the active substance in combination with 17 ⁇ -estradiol. On day 5, a subcutaneous injection with PMSG (pregnant mare serum gonadotropin) is carried out. On day 7, hCG is administered intraperitoneally to trigger ovulation. On day 8, the ovary is removed and analyzed macroscopically (e.g. ovarian weights) and / or microscopically (e.g. histological assessment of the follicles, so-called follicle staging). The tubes are rinsed and checked for the presence of egg cells.
  • PMSG pregnant mare serum gonadotropin
  • Immature female rats are treated subcutaneously with PMSG (pregnant mare serum gonadotropin) at age 23 (day 1). On the same day, as well as 24 and 48 hours later, the animals receive the active substance subcutaneously or orally. 54 hours after the PMSG injection, the animals are given an intraperitoneal injection of hCG to trigger ovulation. Autopsy is performed 16 hours after hCG administration. The tubes are rinsed and checked for the presence of egg cells.
  • PMSG pregnant mare serum gonadotropin
  • Another possibility of demonstrating the dissociated estrogen action of the substances according to the invention in vivo is to measure effects on the expression of 5HT2a receptor and serotonin transporter protein and mRNA levels in ERß-rich brain areas after single application of the substances in rats.
  • the effect on LH secretion is measured.
  • Substances with higher binding to the rat prostate compared to the rat uterine estrogen receptor are more potent in increasing the expression of the serotonin receptor and transporter compared to their positive effect on the LH Distribution.
  • the density of the serotonin receptor and transporter is determined on brain sections using radioactive ligands, the corresponding mRNA using in situ hybridization. The method is described in the literature: G. Fink & BEH Sumner 1996 Nature 383: 306; BEH Sumner et al. 1999 Molecular Brain Research, in press.
  • the compounds of general formula I according to the invention are prepared as described in the examples.
  • the further compounds of general formula I can be obtained by an analogous procedure using homologous reagents to the reagents described in the examples.
  • Etherification and / or esterification of free hydroxyl groups takes place according to methods which are common to the person skilled in the art.
  • the compounds according to the invention can be present on the carbon atoms 6, 7, 15, 16 and 17 as ⁇ , ⁇ -stereoisomers.
  • the compounds are usually obtained as mixtures of the corresponding ⁇ , ⁇ -isomers.
  • the mixtures can be separated, for example, by chromatographic methods.
  • Substituents which are possible according to general formula I can already be present in the final form or in the form of a precursor in the starting product, an estrone which is already substituted in accordance with the desired end product.
  • 17-substituents are introduced, likewise by known methods, by nucleophilic addition of the desired substituent or a reactive precursor thereof and, if appropriate, further developed.
  • the 8 ⁇ -substituted estratriene carboxylic acid esters according to the invention are prepared from the corresponding hydroxysteroids in analogy to processes which are also known (see, for example, active pharmaceutical ingredients, syntheses, patents, applications; A. Kleemann, J. Engel ', Georg Thieme Verlag Stuttgart 1978. Medicaments, progress 1972 to 1985; A. Kleemann, E. Lindner, J. Engel (ed.), VCH 1987, pp. 773-814).
  • estratriene sulfamates according to the invention can be obtained in a manner known per se from the corresponding hydroxy steroids by esterification with sulfamoyl chlorides in the presence of a base (Z. Chem. 15, 270-272 (1975); Steroids 61, 710 - 717 (1996)) , Subsequent acylation of the sulfamide group leads to the (N-acyl) sulfamates according to the invention, for which pharmacokinetic advantages have already been demonstrated in the absence of an 8-substituent (cf. DE 195 40 233 A1).
  • the preparation of the sulfamates according to the invention with one or more additional hydroxyl groups in the molecule is also possible by starting from suitable hydroxy steroid ketones. First, depending on the objective, one or more existing hydroxyl groups are subjected to sulfamoylation. Then the sulfamate groups can optionally be converted into the / N-acyl) sulfamates in question with a desired acyl chloride in the presence of a base.
  • oxosulfamates or oxo (N-acyl) sulfamates now present are converted into the corresponding hydroxysulfamates or hydroxy (N-acyl) sulfamates by reduction (Steroids 61, 710-717 (1996)).
  • Sodium borohydride and the borane-dimethyl sulfide complex are suitable as suitable reducing agents.
  • Functionalizations at carbon atom 2 are possible, for example, by electrophilic substitution after prior deprotonation of position 2 of the corresponding 3- (2-tetrahydropyranyl) - or 3-methyl ether with a lithium base (e.g. methyl lithium, butyllithium).
  • a fluorine atom can be converted by reacting the CH- activated substrate with a fluorination reagent such as N-fluoromethanesulfonimide (WO 94/24098) are introduced.
  • variable substituents can be introduced into the rings B and D of the estratria skeleton according to the chemical teaching known to the person skilled in the art, with which the corresponding estratriene derivatives which are not substituted in the 8-position are prepared (see, inter alia: steroids, LF Fieser, M. Fieser, Verlag Chemie, Weinheim / Bergstr., 1961; Organic Reactions in Steroid Chemistry, J. Fried, JA Edwards, Van Nostrand Reinhold Company, New York, Cincinnati, Toronto, London, Melbourne, 1972; Medicinal Chemistry of Steroids, FJ Zeelen , Elsevier, Amsterdam, Oxford, New York, Tokyo, 1990).
  • substituents such as hydroxyl or alkyloxy groups, alkyl, alkenyl or alkynyl groups or halogen, especially fluorine.
  • substituents according to the general formula I can also be introduced at the stage of the estratrienes already substituted in the 8-position. This can be expedient or necessary, in particular in the case of multiple substitution of the desired end compound.
  • 11-Keto-estratetraene derivatives (US 3491089, Tetrahedron Letters, 1967, 37, 3603.) serve as starting material for such syntheses, which are stereoselectively substituted in position 8 ⁇ during the reaction with diethylaluminium cyanide. Conversion to a ⁇ -9,11-enol triflate and subsequent Stille coupling leads to 8 ⁇ -substituted 11-aryl-estra-1, 3.5 (10), 9 (11) -tetraenes. The 8 ⁇ -cyano grouping can then be converted into the 8ß-aldehyde. Functionalization (e.g. by Wittig reactions) after hydrogenation of the C (9) -C (11) double bond leads to the 8 ⁇ -steroids according to the invention.
  • Functionalization e.g. by Wittig reactions
  • the following synthesis strategy is used above all.
  • the 8 ⁇ -carbonyl function is protected as an acetal.
  • the 17-ketosteroid can be converted into a sulfonylhydrazone, in the simplest case by reaction with phenylsulfonylhydrazide.
  • a Degradation reaction results in the formation of the C (16) -C (17) olefin (Z. Chem. 1970, 10, 221-2; Liebigs Ann. Chem.
  • THP tetrahydropyran-2-yl
  • Me methyl
  • iPr isoPropyl
  • nBu nButyl
  • Ac acetyl
  • Bn benzyl
  • Pd 2 dba 3 tris (dibenzylidene acetone) dipall
  • Triphenylphosphine (4 equiv.) And the corresponding ethanolamine (5 equiv.) are successively added to a solution of the corresponding steroid in toluene (40 ml / mmol) at room temperature.
  • Diisopropylazodicarboxylate (4 equiv.) Is then added dropwise and the reaction solution is heated to 50 ° C. until conversion is complete.
  • the mixture is diluted with diethyl ether, washed with water, dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off. The purification is carried out by column chromatography.
  • the colorless foam thus obtained is dissolved in 60 ml of ethanol / water (5: 1), 5.82 g of p-toluenesulfonic acid are added, the reaction solution is heated to 60 ° C. and stirred until conversion is complete. Then it is diluted with ethyl acetate, with water, sat. Sodium bicarbonate and sat. Washed sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • the yellow viscous oil thus obtained is dissolved in 30 ml of dichloromethane without further purification, and 5.6 ml of 3,4-dihydro-2H-pyran and 154 mg of pyridinium-4-toluenesulfonate are added in succession.
  • reaction solution is then heated under reflux until conversion is complete.
  • it is diluted with dichloromethane, with water, sat. Sodium bicarbonate and sat. Washed sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • the yellow oil thus obtained is purified by column chromatography (cyclohexane / ethyl acetate 10: 1). 1.77 g of 8 are obtained as a colorless foam.
  • 120 mg steroid 17 are implemented according to regulation 1.5. 62 mg of 18 are obtained as a colorless solid (mp: 120-123 ° C.).
  • steroid 21 120 mg are implemented according to regulation 1.5. 60 mg of 22 are obtained as a colorless solid (mp: 119-120 ° C.).
  • steroid 23 160 mg are implemented according to regulation 1.5. 79 mg of 24 are obtained as a colorless amorphous solid.
  • steroid 25 160 mg are implemented according to regulation 1.5. 81 mg of 26 are obtained as a colorless amorphous solid.
  • steroid 27 120 mg of steroid 27 are implemented according to regulation 1.5. 54 mg of 28 are obtained as a colorless amorphous solid.
  • steroid 31 240 mg steroid 31 and are implemented according to regulation 11.1. 187 mg of 32 are obtained as a colorless viscous oil.
  • 150 mg of steroid 33 are implemented according to regulation 1.5. 74 mg of 34 are obtained as a colorless amorphous solid.
  • steroid 35 155 mg of steroid 35 and are implemented according to regulation 11.1. 124 mg of 36 are obtained as a colorless viscous oil.
  • 15 mg of steroid 38 are implemented according to regulation 13.1. 14 mg 41 are obtained as a colorless amorphous solid.
  • steroid 34 25 mg are reacted in accordance with regulation 15.1. 20 mg of 40 are obtained as a colorless amorphous solid.
  • 15 mg of steroid 38 are implemented in accordance with regulation 15.1.
  • 11 mg 42 are obtained as a colorless amorphous solid.

Abstract

Die vorliegende Erfindung beftrifft 11β(para-substituierte)Phenyl-estra-1,3,5(10-triene mit einem gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Alkyl- oder Alkenylrest jeweils mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einem Ethinyl oder Prop-1-inylrest in der 8β -Stellung.Die neuen Verbindungen sind zur Kontrazeption beim Mann und der Frau einsetzbar, ohne daß sie andere Östrogen-sensitive Organe wie den Uterus oder die Leber beeinflußen.Sie sind auch zur Behandlung von gutartigen oder bösartigen proliferativen Erkrankungen des Ovars, wie Ovarialcarcinomen und Granulosazelltumoren geeignet.

Description

8ß-Substituierte-11ß-aryl-estra-1 , 3,5(10)-trienderivate
Feld der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe, die in vitro eine höhere Affinität an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata als an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenuterus aufweisen und in vivo durch ihre präferentielle Wirkung am Ovar eine kontrazeptive Wirkung entfalten, deren Herstellung, ihre therapeutische Anwendung und pharmazeutischen Darreichungsformen, die die neuen Verbindungen enthalten.
Bei den chemischen Verbindungen handelt es sich um neuartige steroidale gewebeselektive Estrogene.
Hintergrund der Erfindung
Kontrazeptive Methoden mit chemischen Verbindungen sind weit verbreitet bei Frauen, die nicht schwanger werden möchten. Folgende chemische Methoden der weiblichen
Kontrazeption stehen uns derzeit zur Verfügung:
Das endokrine Prinzip: Unterdrückung der Ovulation durch Hemmung der
Gonadotropinfreisetzung und damit der Ovulation
Verhinderung der Aszension von Spermien durch den weiblichen Reproduktionstrakt zum
Eileiter wo die Befruchtung stattfindet
Verhinderung der Implantation bzw. Nidation eines befruchteten Embryos in die Gebärmutter
Spermicide
Abortauslösende Mittel
Orale Kontrazeptiva, die aus unterschiedlichsten Kombinationen von einem Östrogen mit einem Gestagen bestehen, sind die am häufigsten angewandten Verhütungsmittel der Frau.
Sie wirken nach dem endokrinen Prinzip. Obwohl derartige Verhütungsmittel sehr effektiv sind, so können doch unerwünschte Nebeneffekte auftreten wie z.B: irreguläre Blutungen,
Übelkeit, Erbrechen, Depressionen, Gewichtszunahme oder Kopfschmerzen. Gelegentlich werden auch schwerere Erkrankungen beobachtet wie Thromboembolien, Schlaganfall,
Leberadenome, Gallenblasenerkrankungen oder Hochdruck, die darauf hindeuten, daß heutzutage keine effektiven Kontrazeptiva ohne Nebenwirkungen verfügbar sind. Es existiert damit die medizinische Notwendigkeit nach einer neuen kontrazeptiven Methode. Eine ideale kontrazeptive Methode ist eine Methode, die direkt am ovariellen Follikel ansetzt ohne die endokrine Hypothalamus-Hypophysen-Ovar Achse zu beeinflußen. Dies ist zu erreichen mit einer chemischen Verbindung, die die Follikulogenese beeinträchtigt, beispielsweise durch Zerstörung einer parakrinen Interaktion zwischen der Eizelle und den
Granulosazellen, und damit dafür sorgt, daß das Follikelprogramm nicht adäquat ablaufen kann, so daß eine inkompetente Eizelle heranreift, die zwar ovuliert wird aber nicht befruchtet werden kann oder das Follikelprogramm nicht adäquat ablaufen kann, so daß eine inkompetente Eizelle heranreift, die zwar ovuliert und befruchtet wird, aber zu keiner Präimplantationsentwicklung führt oder die Follikulogenese nur eingeschränkt möglich ist und es zu keiner Ovulation kommt.
Follikelwachstum ist die Entwicklung eines ovariellen Follikels vom Primordialstadium bis hin zum großen antralen sprungreifen Follikel. Nur ein optimal aufgebauter antraler Follikel hat das Potential eine reife Eizelle zu ovulieren. Patientinnen mit ovarieller Infertilität, z.B. PCOS (=Polizystisches Ovar Syndrom) Patientinnen, haben eine gestörte Follikulogenese assoziiert mit Hormon- und Ovulationsstörungen sowie insuffizient gereifte Eizellen (Franks et al. (2000) Mol Cell Endocrinol 163: 49-52).
Es gibt immer mehr Hinweise dafür, daß die frühen Stadien der Follikulogenese, d.h. die Entwicklungsschritte vom Primordialfollikel bis hin zum frühen antralen Follikel, Gonadotropin-unabhängig sind, jedoch ist noch nicht abschließend geklärt welche der identifizierten autokrinen oder parakrinen Faktoren (Elvin et al. (1999), Mol Cell Endocrinol 13: 1035 -1048; McNatty et al. (1999), J Reprod Fertil Suppl 54: 3 - 16) die wichtigsten bei der frühen Follikulogenese sind. Gonadotropine, wie z. B. FSH (Follikel stimulierendes Hormon) dagegen sind hauptsächlich in die späten Schritte der Follikulogenese, d.h. der Entwicklung vom frühen antralen zum großen, ovulatorischen Follikel, involviert. Aber auch bei der späten Follikulogenese werden zusätzliche Modulatoren der Follikulogenese diskutiert (Elvin et al. (1999), Mol Cell Endocrinol 13: 1035 -1048).
Kürzlich wurde der Estrogenrezeptor-ß (ERß) als zweiter Subtyp des Estrogenrezeptors entdeckt (Kuiper et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sei. 93:5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49-53; Tremblay et al. (1997), Molecular Endocrinology 11 : 353- 365). Das Expressionsmuster von ERß unterscheidet sich von dem des ERα (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870). Wogegen eine Expression von ERα in nahezu allen untersuchten Organen nachweisbar war, fand sich die höchste Expression von ERß in weiblichen Tieren im Ovar, bei männlichen Tieren in der Prostata (Couse et al. (1997) Endocrinology 138: 4613-4621). Im Ovar zeigt sich eine deutliche ERß Expression in Follikeln nahezu aller Entwicklungsstadien: Während in den Follikeln ERα nur in den äußeren Follikelzellen (Thekazellen) exprimiert wird, ist in den Östradiol-produzierenden Granulosazellen eine starke Expression von ERß vorhanden. Aufgrund der verschiedenen Zellverteilung von ERα und ERß im ovariellen Follikel ist damit zu rechnen, daß die Interaktion eines Liganden mit ERα bzw. ERß zu unterschiedlichen zellulären Antworten führen wird. Daß ERα und ERß funktioneil unterschiedlich sind wurde kürzlich bestätigt durch die erfolgreiche Erzeugung von ERα und ERß knockout Mäusen (Couse et al. (1999), Endocrine Reviews 20: 358-417). Demzufolge ist ERα maßgeblich beteiligt in der Funktion des Uterus, der Brustdrüse, der Steuerung der sexual-endokrinen Achse, wogegen ERß überwiegend in die Vorgänge der ovariellen Physiologie einbezogen ist, insbesondere der Follikuolgenese und der Ovulation.
Ein weiteres Organsystem mit hoher ERß-Expression ist der Testis (Mosselmann et al. 1996 Febs Lett 392 49-53) einschließlich der Spermatiden (Shugrue et al. 1998, Steroids 63: 498- 504). Daß ERß im männlichen Tier funktioneil ist, ergibt sich auch durch Untersuchungen an ERα- (ERKO) bzw. ERß-(ßERKO)-Knockout-Mäusen: Männliche ERKO-Mäuse (Hess RA et al. 1997, Nature 390: 509-512) weisen deutliche Fertilitätsstörungen auf. Hierdurch wird die wichtige Funktion von Estrogenen hinsichtlich Aufrechterhaltung von Testisfunktion bezüglich der Fertilität belegt.
ERα und ERß haben signifikant unterschiedliche Aminosäure-sequenzen in ihrer Liganden- bindungs- und Transaktivierungs-Domäne. Dies legt nahe, daß (1) ER Subtypen mit unterschiedlicher Affinität ihre Liganden binden und (2) daß Liganden unterschiedliches agonistisches und/oder antagonistisches Potential über die beiden Rezeptorsubtypen entfallten können.
Patentanmeldungen WO 00/47603, WO 00/63228, PCT/EP00/10804, DE 100 19167.3, US 60/207,370 sowie Publikationen (Sun et al. (1999), Endocrinology 140: 800-804; Stauffer et al. (2000), J Comb Chem 2: 318 - 329) zeigten kürzlich, daß steroidale und nichtsteroidale Liganden mit hoher Affinität an ERα und ERß gefunden wurden. Einige Verbindungen waren beachtlich stärkere Agonisten/Antagonisten am ERα, wogegen andere Verbindungen stärkere Agonisten/Antagonisten am ERß waren.
In der WO 00/31112 werden neue steroidale Verbindungen basierend auf dem Grundkörper des, in 8-Position unsubstituierten, Estradiols beschrieben, die in 11ß-Position einen Kohlenwasserstoffrest tragen, der eine einzelne lineare Kette mit einer Länge von 5 bis 9 Kohlenstoffatomen enthält. Diese Verbindungen haben ein ERα-agonistisches/ERß- antagonistisches Wirkprofil. Aufgrund dieses gemischten Estrogenrezeptor-Profils sind diese Verbindungen als verbesserte Estrogene für die Behandlung von Estrogen-bedingten Störungen und zur Kontrazeption zusammen mit einem Gestagen geeignet. In der US 60/271409 (nicht-vorveröffentlicht) werden zum ersten Mal in vivo Befunde gezeigt, aus denen deutlich wird, daß ERß selective Agonisten zu einer Verbesserung der Follikulogenese führen, wogegen ERß selektive Antagonisten die Fruchtbarkeit, d.h. die Ovulationsrate reduzieren.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, Verbindungen bereitzustellen, die in vitro eine Dissoziation hinsichtlich Bindung an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata und Rattenuterus aufweisen und in vivo durch ihre präferentielle Wirkung am Ovar eine kontrazeptive Wirkung entfalten ohne andere Östrogen-sensitiven Organe wie z.B. den Uterus oder die Leber zu beeinflußen. Ferner sollen diese Verbindungen verwendet werden zur Kontrazeption beim Mann sowie zur Behandlung von gutartigen oder bösartigen proliferativen Erkrankungen des Ovars.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die Bereitstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I:
Figure imgf000005_0001
(I).
worin
Wasserstoff, Halogen (F, Cl, Br, I); einen Rest R18 oder R18O, wobei R18 Wasserstoff, ein Alkyl- oder Alkanoylrest (gerad- oder verzweigtkettig, gesättigt oder ungesättigt mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und bis zu 2 Mehrfachbindungen), ein Benzoylrest, eine Trifluormethylgruppe ist, einen Rest R19SO2O, worin R19 eine R20R21N-Gruppe, worin R20 und R21 unabhängig voneinander ein Wasserstoff, einen d-Cs-Alkylrest, eine Gruppe C(O)R , worin R einen Kohlenwasserstoffrest (gegebenenfalls substituiert, gerad- oder verzweigtkettig, gesättigt oder bis zu dreifach ungesättigt, teilweise oder vollständig halogeniert) mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen), einen gegebenenfalls substituierten C3 - C_ - Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C4 - C15 - Cycloalkylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest, oder, zusammen mit dem N-Atom, einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen Morpholinorest;
R3 einen Rest R18O, R19SO2O, OC(O)R22, mit R18, R19, R22 in der unter R2 angegebenen Bedeutung, R18 zusätzlich Aryl-, Hetaryl-, Aralkyl-Rest;
R6, R7 Wasserstoff;
R6 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Gruppe R22 in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R7' Wasserstoff, Halogen, eine Gruppe R18O, R19SO2O, OC(O)R22, mit R18, R19, R22 in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R8 einen Alkyl-, Alkenylrest (beide gerad- oder verzweigtkettig, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert, mit bis zu 5 Kohlenstoff atomen), einen Ethinyl, Prop-1- inylrest;
X eine direkte Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, n eine ganze Zahl von 1 bis 12, wobei die entsprechende Alkylengruppe durch bis zu 3
O, S oder N-Methyl unterbrochen sein kann,
Y ein Amin -NR25R26 mit R25, R26 gleich oder verschiedenartig, Wasserstoff, einem
Kohlenwasserstoffrest (gegebenenfalls substituiert, gerad- oder verzweigtkettig, gesättigt oder bis zu dreifach ungesättigt, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert) mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, einem gegebenenfalls substituierten C3
- C - Cycloalkylrest, einem gegebenenfalls substituierten C4 - C15 -
Cycloalkylalkylrest oder einem gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest oder zusammen mit dem Stickstoff einen Heterocyclus (gegebenenfalls mit einem weiteren Heteroatom (O, S, N), gegebenenfalls substituiert mit einem C, - C4- Alkylrest ), ein Amid CO-NR25R26 mit R25, R26 gleich oder verschiedenartig, Wasserstoff, einem Kohlenwasserstoffrest (gegebenenfalls substituiert, gerad- oder verzweigtkettig, gesättigt oder bis zu dreifach ungesättigt, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert) mit bis zu 10 Kohlenstoff atomen, einem gegebenenfalls substituierten C3
- C7 - Cycloalkylrest, einem gegebenenfalls substituierten C4 - C15 -
Cycloalkylalkylrest oder einem gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest oder zusammen mit dem Stickstoff einen Heterocyclus (gegebenenfalls mit einem weiteren Heteroatom (O, S, N), gegebenenfalls substituiert mit einem C* - C4- Alkylrest ), eine Gruppierung -S(O)mR27, mit m = 0, 1 oder 2 und R27 als einem Kohlenwasserstoffrest (gegebenenfalls substituiert, gerad- oder verzweigtkettig, gesättigt oder bis zu dreifach ungesättigt, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert) mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, einem gegebenenfalls substituierten C3
- C - Cycloalkylrest, einem gegebenenfalls substituierten C4 - C15 -
Cycloalkylalkylrest oder einem gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest;
>14 Wasserstoff, eine zusätzliche Bindung mit R 5; R15 Wasserstoff, eine zusätzliche Bindung mit R14, R16; R16 Wasserstoff, eine Bindung mit R15; R15 , R 6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Gruppe R18O, R19SO2O,
OC(O)R22 mit R18, R19, R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung; R17, R17 je ein Wasserstoffatom; ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe;
19 ein Wasserstoffatom und eine Gruppe R SO2-O-;
18 22 22 eine Gruppe R und eine Gruppe -C(O)R oder -O-C(O)R ;
18 18 eine Gruppe R -O- und eine Gruppe R -;
18 22 18 19 22 eine Gruppe R -O- und eine Gruppe -O-C(O)R , jeweils mit R , R und R in
2 der unter R angegebenen Bedeutung
R17, R17 gemeinsam eine Gruppe =CR R , worin R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom, oder gemeinsam ein Sauerstoffatom darstellen,
bedeuten.
Die möglichen Substituenten an den Kohlenstoffatomen 6, 7, 15, 16 und 17 können jeweils in der α- oder ß-Position stehen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie in den beanspruchten Teilstrukturen kann für ein Halogenatom immer ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom stehen; ein Fluoratom ist jeweils bevorzugt.
Insbesondere handelt es sich bei den Kohlenwasserstoffresten, die teilweise oder vollständig halogeniert sein können, um fluorierte Reste. Der Kohlenwasserstoffrest R18 ist beispielsweise ein Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexylrest.
Die Alkoxygruppe OR-'8 kann 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Methoxy-, Ethoxy- Propoxy- Isopropoxy- und t-Butyloxygruppen bevorzugt sind.
Vertreter für die C<|-C5-Alkylreste R20 und R21 sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl.
Als Vertreter für gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste R22 mit 1 bis max. 10 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.- Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl und Decyl zu nennen; Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl sind bevorzugt.
Als perfluorierte Alkylgruppen seien beispielsweise Trifluormethyl, Pentafluorethyl und Nonafluorbutyl genannt. Vertreter der teilweise fluorierten Alkylgruppen sind zum Beispiel 2,2,2-Trifluorethyl, 5,5,5,4,4-Pentafluorpentyl, 6,6, 6,5,5,4,4,3, 3-Nonafluorhexyl etc..
Als C3-C7-Cycloalkylgruppe ist eine Cyclopropyl-, butyl-, pentyl-, hexyl- oder heptylgruppe zu nennen
Ein C4-C-|5-Cycloalkylalkylrest weist 3 bis 7 Kohlenstoffatome im Cycloalkylteil auf; typische
Vertreter sind die direkt vorstehend genannten Cycloalkylgruppen. Der Alkylteil weist bis zu 8
Kohlenstoffatome auf.
Als Beispiele für einen C4-C<|5-Cycloalkylalkylrest seien die Cyclopropylmethyl-,
Cyclopropylethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclopentylpropylgruppe etc. genannt.
Beim einem Arylrest handelt es sich im Sinne der vorliegenden Erfindung um einen Phenyl-, 1- oder 2-Naphthylrest; der Phenylrest ist bevorzugt.
Beispiele für einen Heteroarylrest sind der 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-, der 2- oder 3-Furyl-, der 2- oder 3-Thienyl-, der 2- oder 3-Pyrrolyl, der 2-, 4- oder 5-lmidazolyl-, der Pyrazinyl-, der 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl- oder 3- oder 4-Pyridazinylrest.
Als Substituenten für einen Aryl- oder Heteroarylrest seien zum Beispiel ein Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl- Pentafluorethyl-, Trifluormethylthio-, Methoxy-, Ethoxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen- (Fluor, Chlor, Brom, lod), Hydroxy-, Amino-, Mono Cvβ-alkyl)- oder
Figure imgf000009_0001
alkyl)amino, wobei beide Alkylgruppen identisch oder verschieden sind, Di(aralkyl)amino, wobei beide Aralkylgruppen identisch oder verschieden sind, erwähnt.
Bei einem Aralkylrest handelt es sich um einen Rest, der im Ring bis 14, bevorzugt 6 bis 10, C-Atome und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4, C-Atome enthält. So kommen als Aralkylreste beispielsweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl. Die Ringe können einfach oder mehrfach substituiert sein durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, Cθ2-Alkyl, -NO2, -N3, -CN, C-ι-C2o-Alkyl, C-i^o-
Acyl, C-|-C20-Acyloxy-Gruppen.
Die Alkylgruppen bzw. Kohlenwasserstoffreste können teilweise oder vollständig fluoriert oder substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen oder C-|-C4-Alkoxygruppen.
Mit einem C2-C5-Alkenylrest ist in erster Linie ein Vinyl- oder Allylrest gemeint; ersterer ist besonders bevorzugt.
Eine oder mehrere Hydroxylgruppen an den C-Atomen 3, 16 und 17 können mit einer aliphatischen, gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten C<|-C<|4-Mono- oder Polycarbonsäure oder einer aromatischen Carbonsäure oder mit einer α- oder ß-
Aminosäure verestert sein.
Als derartige Carbonsäuren zur Veresterung kommen beispielsweise in Betracht:
Monocarbonsäuren: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure,
Valeriansäure, Isovaleriansäure, Pivalinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Acrylsäure,
Propiolsäure, Methacrylsäure, Crotonsäure, Isocrotonsäure, Ölsäure, Elaidinsäure.
Die Veresterung mit Essigsäure, Valeriansäure oder Pivalinsäure ist bevorzugt.
Dicarbonsäuren: Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure,
Pimelinsäüre, Korksäure, Azelainsäure, Sebacinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Muconsäure, Citraconsäure, Mesaconsäure.
Aromatische Carbonsäuren: Benzoesäure, Phthalsäure, Isophthalsäure, Terephthalsäure,
Naphthoesäure, o-, m- und p-Toluylsäure, Hydratropasäure, Atropasäure, Zimtsäure,
Nicotinsäure, Isonicotinsäure.
Die Veresterung mit Benzoesäure ist bevorzugt.
Als Aminosäuren kommen die dem Fachmann hinlänglich bekannten Vertreter dieser
Substanzklasse in Frage, beispielsweise Alanin, ß-Alanin, Arginin, Cystein, Cystin, Glycin,
Histidin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Prolin etc..
Die Veresterung mit ß-Alanin ist bevorzugt. Erfindungsgemäß sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt,
worin
R6, R6', R7, R7', R14, R15 und R15'jeweils ein Waserstoffatom, sowie X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
bedeuten.
Von den letztgenannten sind wiederum solche Verbindungen bevorzugt, in denen X für ein Sauerstoffatom steht.
Eine weitere Variante der Erfindung sind Estratrien-derivate der allgemeinen Formel I
worin
R17 und R17' eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe R18-; eine Gruppe R18- und eine
Gruppe -O-C(O)R22, mit R^8 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung; bedeuten.
Von diesen letztgenannten sind diejenigen bevorzugt worin
R^7 und R17' eine Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom, eine C^ - C4-Alkyl- oder C2 -
C4-Alkenylgruppe ist
und insbesondere bevorzugt diejenigen worin
R17 und R^7' eine Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethinyl- oder
Prop-1-inylgruppe ist.
Gemäß einer weiteren Variante der Erfindung ist der Substituent -X-(-)n-Y am 11 p- Phenylrest aus der Gruppe der Substituenten 2-(Dimethylamino)ethoxy, 2-(N-Methyl-N- phenyl-amino)ethoxy, 2-(1-Piperidinyl)ethoxy, 2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy, 2-(1-
Morpholinyl)ethoxy, N-Butyl-N-methyl-8-octanamidoyl, N-lsopropyl-N-methyl-8-octanamidoyl, 5-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]pentyloxy ausgewählt.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Verbindungen
8ß-Methyl-11ß-[4-(2-N-piperidinyl-ethoxy)-phenyl]-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol
11ß-[4-(N,N,-Dimethyl-ethoxy)-phenyl]-8ß-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
8ß-Methyl-11ß-[4-(2-N-morpholinyl-ethoxy)-phenyl]-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
8ß-Methyl-11 ß-[4-[2-(1 -pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol
8ß-Methyl-11ß-[4-[2-(N-Methyl-N-phenyl-amino)ethoxy]-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol
8ß-Methyl-11 ß-[4-(2-N-piperidinyl-ethoxy)-phenyl]-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol-3-sulfamat
11ß-[4-(N,N,-Dimethyl-ethoxy)-phenyl]-8ß-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3-sulfamat
8ß-Methyl-11 ß-[4-(2-N-morpholinyl-ethoxy)-phenyl]-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol-3- sulfamat
8ß-Methyl-11 ß-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3-sulfamat
8ß-Methyl-11 ß-[4-[2-(N-Methyl-N-phenyl-amino)ethoxy]-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3- sulfamat
8ß-Methyl-11ß-[4-(2-N-piperidinyl-ethoxy)-phenyl]-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3-acetat
11ß-[4-(N,N,-Dimethyl-ethoxy)-phenyl]-8ß-methyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3-acetat
8ß-Methyl-11 ß-[4-(2-N-morpholinyl-ethoxy)-phenyl]-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol-3-acetat
8ß-Methyl-11 ß-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3-acetat
8ß-Methyl-11 ß-[4-[2-(N-Methyl-N-phenyl-amino)ethoxy]-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol-3- acetat
11ß-[4-(2-N-piperidinyl-ethoxy)-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
11ß-[4-(N,N,-Dimethyl-ethoxy)-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol
11 ß-[4-(2-N-morpholinyl-ethoxy)-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol
11 ß-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
11 ß-[2-(N-Methyl-N-phenyl-amino)ethoxy]-8ß-vinyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol
11ß-[4-(2-N-piperidinyl-ethoxy)-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3-sulfamat
11ß-[4-(N,N,-Dimethyl-ethoxy)-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3-sulfamat
11ß-[4-(2-N-morpholinyl-ethoxy)-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3-sulfamat
11ß-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-then-3,17ß-diol-3-sulfamat
11 ß-[2-(N-Methyl-N-phenyl-amino)ethoxy]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol-3-sulfamat
11ß-[4-(2-N-piperidinyl-ethoxy)-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3-acetat 11ß-[4-(N,N,-Dimethyl-ethoxy)-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3-acetat
11ß-[4-(2-N-morpholinyl-ethoxy)-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3-acetat
11ß-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3-acetat
11ß-[2-(N-Methyl-N-phenyl-amino)ethoxy]-8ß-vinyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3-acetat
11 ß-[4-[7-(N-lsopropyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-8ß-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-
3,17ß-diol
11 ß-[4-[7-(N-Butyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-8ß-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß- diol
11 ß-[4-[7-(N-lsopropyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-
3,17ß-diol
11 ß-[4-[7-(N-Butyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-then-3, 17ß- diol
11 ß-[4-[7-(N-lsopropyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-8ß-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-
3,17ß-diol-3-sulfamat
11 ß-[4-[7-(N-Butyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-8ß-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß- diol-3-sulfamat
11 ß-[4-[7-(N-lsopropyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-
3,17ß-diol-3-sulfamat
11 ß-[4-[7-(N-Butyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß- diol-3-sulfamat
11 ß-[4-[7-(N-lsopropyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-8ß-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-
3,17ß-diol-3-acetat
11 ß-[4-[7-(N-Butyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-8ß-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß- diol-3-acetat
11 ß-[4-[7-(N-lsopropyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-
3,17ß-diol-3-acetat
11ß-[4-[7-(N-Butyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß- diol-3-acetat
8ß-Methyl-11 ß-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-thio]-pentyloxy]-phenyl]-estra-1 ,3,5(10)- trien-3,17ß-diol
11 ß-[4-[5-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)-thio]-pentyloxy]-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-
3,17ß-diol
8ß-Methyl-11 ß-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-sulfinyl]-pentyloxy]-phenyl]-estra-1 ,3,5(10)- trien-3,17ß-diol
11 ß-[4-[5-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)-sulfinyl]-pentyloxy]-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)- trien-3,17ß-diol 8ß-Methyl-11 ß-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-sulfonyl]-pentyloxy]-phenyl]-estra-1 ,3,5(10)- trien-3,17ß-diol
11ß-[4-[5-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)-sulfonyl]-pentyloxy]-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)- trien-3,17ß-diol.
Für die Bildung von pharmazeutisch verträglichen Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen als anorganische Säuren unter anderem Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie als organische Säuren unter anderem Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Salicyläure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure und Methansulfonsäure in Betracht.
Die neuen Verbindungen sind zur Hemmung der Follikulogenese und der Ovulation, zur männlichen Kontrazeption und zur Behandlung von gutartigen und bösartigen proliferativen Erkrankungen des Ovars geeignet.
Anders als bei dem üblicherweise für die hormoneile Kontrazeption verwendeten Estrogen Ethinylestradiol oder auch bei den nach der WO 00/31112 für die Kontrazeption zu verwendenden Verbindungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I alleine, d. h. ohne die zusätzliche Gabe von Gestagenen zur Kontrazeption verwendet werden..
Die erfindungsgemäßen Ester der 8ß-substituierten Estratriene können als Prodrugs Vorteile gegenüber den unveresterten Wirkstoffen hinsichtlich ihres Applikationsmodus, ihrer Wirkungsart, Wirkungsstärke und Wirkungsdauer aufweisen.
Pharmakokinetische und pharmakodynamische Vorteile weisen auch die erfindungsgemäßen Sulfamate der 8ß-substituierten Estratriene auf. Diesbezügliche Effekte wurden bereits bei anderen Steroid-Sulfamaten beschrieben (J. Steroid Biochem. Molec. Biol, 55, 395 - 403 (1995); Exp. Opinion Invest. Drugs 7, 575 - 589 (1998)).
In der vorliegenden Patentanmeldung werden Steroide, denen das 8ß-substituierte Estra- 1 ,3,5(10)trien-Gerüst zugrunde liegt und die in 11 -Stellung mit einem ß-ständigen p- substituierten Arylrest substituiert sind, zur Kontrazeption beschrieben, die in vitro Dissoziation hinsichtlich Bindung an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata und Rattenuterus und die in vivo vorzugsweise eine Hemmung der Follikulogenese und der Ovulation aufweisen: über einen breiten Dosisbereich wirken diese Substanzen kontrazeptiv ohne andere Östrogen-sensitiven Organe wie z.B. den Uterus oder die Leber zu beeinflußen. Darüberhinaus können diese Verbindungen zur männlichen Kontrazeption und zur Behandlung von gutartigen oder bösartigen proliferativen Erkrankungen des Ovars eingesetzt werden.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I (oder physiologisch verträgliche Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren davon) enthalten zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere für die nachstehenden Indikationen.
Die Verbindungen können, sowohl nach oraler als auch parenteraler Gabe, für die folgenden Indikationen eingesetzt werden.
Die im vorliegenden Patent beschriebenen neuartigen selektiven Estrogene können als Einzelkomponente in pharmazeutischen Zubereitungen oder in Kombination insbesondere mit GnRH-antagonisten, Progesteronrezeptor-antagonisten, Mesoprogestinen oder Gestagenen oder gewebeselektiver Gestagene (Wirkung über Typ A/B-Form) eingesetzt werden.
Die Substanzen und die sie enthaltenden Pharmaka sind besonders geeignet für die ovarielle Kontrazeption, für die Behandlung von gutartigen oder bösartigen proliferativen Erkrankungen des Ovars, wie z.B. Ovarialcarcinome, Granulosazelltumore. Außerdem können die Verbindungen zur Behandlung männlicher Fertilitätsstörungen und prostatischer Erkrankungen Verwendung finden.
Die zu verabreichende Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I' schwankt innerhalb eines weiten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden Zustands und der Art der Verabreichung kann die Menge der verabreichten Verbindung 0,01 μg/kg - 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,04 μg/kg - 1 mg/kg Körpergewicht, je Tag betragen.
Beim Menschen entspricht dies einer Dosis von 0,8 μg bis 8 g, vorzugsweise 3,2 μg bis 80 mg, täglich. Eine Dosiseinheit enthält erfindungsgemäß 1 ,6 μg bis 2000 mg einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I'.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Säureadditionssalze sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Säureadditionssalze, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können.
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche infrage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmans Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961 , Seite 72 u. ff.: Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Die Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal, intramuskulär, subkutan oder perkutan verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in das Gewebe implantiert werden.
Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees usw. infrage. Die Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelatine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum usw., enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete Öle sind Olivenöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl. Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff- Freigabe ermöglicht wird. Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silikone wie zum Beispiel Silikonkautschuk. Die Wirkstoffe können außerdem zur perkutanen Applikation zum Beispiel in ein Pflaster eingearbeitet werden.
Für die Herstellung von mit aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I beladenen Intravaginal- (z.B. Vaginalringe) oder Intrauterinsystemen (z.B. Pessare, Spiralen, lUSs,
Mirena®) für die lokale Verabreichung eignen sich verschiedene Polymere wie zum Beispiel Silikonpolymere, Ethylenvinylacetat, Polyethylen oder Polypropylen.
Um eine bessere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes zu erreichen, können die Verbindungen auch als Cyclodextrinclathrate formuliert werden. Hierzu werden die Verbindungen mit α-, ß- oder γ-Cyclodextrin oder Derivaten von diesen umgesetzt (PCT/EP95/02656).
Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch mit Liposomen verkapselt werden.
Methoden
Estrogenrezeptorbindungsstudien
Die Bindungsaffinität der neuen selektiven Estrogene wurde in Kompetitionsexperimenten unter Verwendung von 3H-Estradiol als Ligand an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata und Rattenuterus getestet. Die Präparation des Prostatacytosols und der Estrogenrezeptortest mit dem Prostatacytosol wurde, wie von Testas et al. (1981) beschrieben, durchgeführt (Testas J. et al., 1981 , Endocrinology 109: 1287-1289). Die Präparation von Rattenuteruscytosol, sowie der Rezeptortest mit dem ER-haltigen Cytosol wurden prinzipiell durchgeführt wie von Stack und Gorski, 1985, beschrieben (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117, 2024-2032) mit einigen Modifikationen wie bei Fuhrmann et al. (1995) beschrieben (Fuhrmann U. et al. 1995, Contraception 51 : 45-52).
Die im vorliegenden Schutzrecht beschriebenen Substanzen weisen höhere Bindungsaffinität zu Estrogenrezeptor aus Rattenprostata als zu Estrogenrezeptor aus Rattenuterus auf. Dabei wird davon ausgegangen, daß ERß gegenüber ERα in der Rattenprostata, in Rattenuterus ERα gegenüber ERß überwiegt. Tabelle 1 zeigt, daß das Verhältnis der Bindung an Prostata- und Uterusrezeptor qualitativ mit dem Quotient der relativen Bindungsaffinität (RBA) an humanen ERß und ERα von Ratte (nach Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870) übereinstimmt (Tabelle 1).
Tabelle 1
Figure imgf000017_0001
zitiert aus : Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870
Untersuchungsbeispiele zur kontrazeptiven Wirkung
Untersuchung der frühen Follikulogenese:
Immature weibliche Ratten werden hypophysektomiert. Dieser Tag wird als Tag 0 definiert. Von Tag 1 - Tag 4 erfolgt Behandlung, subcutan oder/und oral, mit der Wirksubstanz in Kombination mit 17ß-östradiol. Autopsie der Tiere erfolgt am Tag 5. Das Ovar wird entnommen und makroskopisch, z.B. Organgewichte, und mikroskopisch, z.B. histologische Beurteilung der Follikel, sog. Follikelstaging, analysiert.
Untersuchung der späten Follikulogenese /Ovulation
Immature weibliche Ratten werden hypophysektomiert. Dieser Tag wird als Tag 0 definiert. Von Tag 1 - Tag 4 erfolgt Behandlung, subcutan oder/und oral, mit der Wirksubstanz in Kombination mit 17ß-Östradiol. Am Tag 5 erfolgt eine subkutane Injektion mit PMSG (pregnant mare serum gonadotropin). Am Tag 7 wird hCG intraperitoneal zur Auslösung der Ovulation appliziert. Am Tag 8 wird das Ovar entnommen und makroskopisch (z.B. Ovargewichte) und/oder mikroskopisch (z.B. histologische Beurteilung der Follikel, sogenanntes Follikelstaging) analysiert. Die Tuben werden gespült und auf die Anwesenheit von Eizellen untersucht.
Untersuchung der Ovulation
Immature weibliche Ratten werden im Alter von 23 Tagen subkutan mit PMSG (pregnant mare serum gonadotropin) behandelt (Tag 1). Am selben Tag, sowie 24 und 48 Stunden später erhalten die Tiere die Wirksubstanz subkutan oder oral appliziert. 54 Stunden nach der PMSG Injektion erhalten die Tiere zur Auslösung der Ovulation eine intraperitoneale Injektion von hCG. Autopsie erfolgt 16 Stunden nach der hCG-Gabe. Die Tuben werden gespült und auf die Anwesenheit von Eizellen hin untersucht.
Eine andere Möglichkeit, die dissoziierte Estrogenwirkung der erfindungsgemäßen Substanzen in vivo nachzuweisen, besteht darin, nach Einmalapplikation der Substanzen bei Ratten Effekte auf die Expression von 5HT2a-Rezeptor- und Serotonintransporter-Protein- und mRNA-Level in ERß-reichen Gehirnarealen zuvermessen. Vergleichend zum Effekt auf Serotoninrezeptor- und Transporterexpression wird der Effekt auf die LH-Sekretion gemessen. Substanzen mit höherer Bindung an den Rattenprosta- verglichen mit dem Rattenuterusestrogenrezeptor sind potenter hinsichtlich Erhöhung der Expression von Serotoninrezeptor- und transporter, im Vergleich zu ihrem positiven Effekt auf die LH- Ausschüttung. Die Dichte von Serotoninrezeptor und -Transporter wird an Gehirnschnitten mittels radioaktiver Liganden, die entsprechende mRNA mittels in situ Hybridisierung bestimmt. Die Methode ist in der Literatur beschrieben: G. Fink & B.E.H. Sumner 1996 Nature 383:306; B. E.H. Sumner et al. 1999 Molecular Brain Research, in press.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden wie in den Beispielen beschrieben hergestellt. Durch analoge Vorgehensweise unter Verwendung homologer Reagenzien zu den in den Beispielen beschriebenen Reagenzien lassen sich die weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten.
Veretherung und/oder Veresterung freier Hydroxygruppen erfolgt nach dem Fachmann gängigen Methoden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an den Kohlenstoffatomen 6, 7, 15, 16 und 17 als α,ß-Stereoisomere vorliegen. Bei der Herstellung der Verbindungen gemäß den beschriebenen Verfahren fallen die Verbindungen meist als Gemische der entsprechenden α,ß-lsomeren an. Die Gemische lassen sich beispielsweise durch chromatographische Verfahren trennen.
Gemäß der allgemeinen Formel I mögliche Substituenten können bereits in der endgültigen Form oder in Form eines Vorläufers schon im Ausgangsprodukt, einem bereits dem gewünschten Endprodukt entsprechend substituierten Estron, vorhanden sein.
So ist die Einführung eines Substituenten bzw. reaktiven Vorläufers am Kohlenstoffatom 7 durch nukleophile Addition des Substituenten bzw. Vorläufers an ein 6-Vinylsulfon möglich (DE 42 18 743 A1). Hierbei werden in unterschiedlichen Anteilen, abhängig von den Reaktionspartnern und den gewählten Reaktionsbedingungen, 7α- und 7ß-substituierte Verbindungen erhalten, die sich beispielsweise durch chromatographische Verfahren trennen lassen.
17-Substituenten werden, ebenfalls nach bekannten Verfahren, durch nukleophile Addition des gewünschten Substituenten oder eines reaktiven Vorläufers davon, eingeführt und gegebebenenfalls weiter aufgebaut. Die erfindungsgemäßen 8ß-substituierten Estratrien-Carbonsäureester werden in Analogie zu ebenfalls bekannten Verfahren aus den entsprechenden Hydroxysteroiden hergestellt (siehe z.B. Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwendungen; A. Kleemann, J. Engel', Georg Thieme Verlag Stuttgart 1978. Arzneimittel, Fortschritte 1972 bis 1985; A. Kleemann, E. Lindner, J. Engel (Hrsg.), VCH 1987, S. 773-814).
Die erfindungsgemäßen Estratrien-Sulfamate sind in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Hydroxy-Steroiden durch Veresterung mit Sulfamoylchloriden in Gegenwart einer Base zugänglich (Z. Chem. 15, 270-272 (1975); Steroids 61 , 710 - 717 (1996)). Nachfolgende Acylierung der Sulfamidgruppe führt zu den erfindungsgemäßen (N- Acyl)sulfamaten, für die bereits im Falle der Abwesenheit eines 8-Substituenten pharmakokinetische Vorteile nachgewiesen wurden (vgl. DE 195 40 233 A1).
Die regioselektive Veresterung von polyhydroxylierten Steroiden mit N-substituierten und N- unsubstituierten Sulfamoylchloriden erfolgt nach partiellem Schutz derjenigen Hydroxylgruppen, die unverestert bleiben sollen. Als Schutzgruppen mit hierfür geeigneter selektiver Reaktivität haben sich Silylether erwiesen, da diese unter den Bedingungen der Sulfamatbildung stabil sind und die Sulfamatgruppe intakt bleibt, wenn die Silylether zur Regenerierung der restlichen im Molekül noch enthaltenen Hydroxylgruppe(n) wieder abgespalten werden (Steroids 61 , 710 - 717 (1996)).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Sulfamate mit einer oder mehreren zusätzlichen Hydroxylgruppen im Molekül ist auch dadurch möglich, daß man von geeigneten Hydroxy- Steroidketonen ausgeht. Zunächst werden, je nach Zielstellung, eine oder mehrere vorhandene Hydroxylgruppen einer Sulfamoylierung unterworfen. Dann können die Sulfamatgrupen gegebenenfalls mit einem gewünschten Acylchlorid in Gegenwart einer Base in die betreffenden /N-Acyl)sulfamate überführt werden. Die nunmehr vorliegenden Oxosulfamate oder Oxo-(N-acyl)sulfamate werden durch Reduktion in die entsprechenden Hydroxysulfamate bzw. Hydroxy-(N-acyl)sulfamate umgewandelt (Steroids 61, 710 - 717 (1996)). Als geeignete Reduktionsmittel kommen Natriumborhydrid und der Boran- Dimethylsulfid-Komplex in Frage.
Funktionalisierungen am Kohlenstoffatom 2 sind beispielsweise durch elektrophile Substitution nach vorheriger Deprotonierung der Position 2 des entsprechenden 3-(2- Tetrahydropyranyl)- oder 3-Methylethers mit einer Lithium-Base (z. B. Methyllithium, Butyllithium) möglich. So kann zum Beispiel ein Fluoratom durch Umsetzung des C-H- aktivierten Substrats mit einem Flourierungsreagenz wie N-Fluormethansulfonimid (WO 94/24098) eingeführt werden.
Die Einführung variabler Substituenten in die Ringe B-und D des Estratriengerüstes kann prinzipiell nach der dem Fachmann bekannten chemischen Lehre erfolgen, mit der die entsprechenden, in 8-Stellung nicht substituierten Estratrienderivate hergestellt werden (siehe unter anderem: Steroide, L.F. Fieser, M. Fieser, Verlag Chemie, Weinheim / Bergstr., 1961 ; Organic Reactions in Steroid Chemistry, J. Fried, J.A. Edwards, Van Nostrand Reinhold Company, New York, Cincinnati, Toronto, London, Melbourne, 1972; Medicinal Chemistry of Steroids, F.J. Zeelen, Elsevier, Amsterdam, Oxford, New York, Tokyo, 1990). Das betrifft beispielsweise die Einführung von Substituenten, wie Hydroxyl- oder Alkyloxygruppen, Alkyl, Alkenyl- oder Alkinylgruppen oder Halogen, insbesondere Fluor.
Substituenten gemäß der allgemeinen Formel I können aber auch auf der Stufe der bereits in 8-Stellung substituierten Estratriene eingeführt werden. Dies kann insbesondere bei Mehrfachsubstitution der gewünschten Endverbindung sinnvoll bzw. erforderlich sein.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.
Als Ausgangsmaterial für derartige Synthesen dienen 11 -Keto-estratetraenderivate (US 3491089, Tetrahedron Letters, 1967, 37, 3603.), welche bei der Umsetzung mit Diethylaluminiumcyanid stereoselektiv in Position 8ß substitiuiert werden. Durch Überführung in ein Δ-9,11-Enoltriflat und anschließende Stille-Kupplung gelangt man zu 8ß-substituierten 11-Aryl-estra-1 , 3,5(10), 9(11)-tetraenen. Die 8ß-Cyanogruppierung läßt sich dann in den 8ß- Aldehyd überführen. Eine Funktionalisierung (z.B. durch Wittig-Reaktionen), nach erfolgter Hydrierung der C(9)-C(11)-Doppelbindung, führt zu den erfindungsgemäßen 8ß-Steroiden.
Die bei dieser Sequenz zunächst erhaltenen 8ß-substituierten 11-Aryl-estra-1 , 3,5(10),9(11)- tetraene-lassen sich, wie auch die 8ß-substituierten 11 ß-Aryl-estra-1 ,3,5(10)-triene nach dem Fachmann bekannten Methoden weiter zu vielfältigen Substitutionsmustern am Steroid umsetzen.
Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Derivate der 8ß-substituierten Estra-1 , 3,5(10)- trien-3,16ξ-diole ohne 17-Substituenten findet vor allem die folgende Synthesestrategie Verwendung. Hierbei wird die 8ß-Carbonylfunktion als Acetal geschützt. Nach anschließender Oxidation, kann das 17-Ketosteroid in ein Sulfonylhydrazon überführt werden, im einfachsten Falle durch Umsetzung mit Phenylsulfonylhydrazid. Durch eine Abbaureaktion erfolgt die Bildung des C(16)-C(17) Olefins (Z. Chem. 1970, 10, 221-2; Liebigs Ann. Chem. 1981 , 1973-81), an das in regio/stereokontrollierter Weise Hypobromid angelagert wird. Reduktive Dehalogenierung und Entfernung der Acetalschutzgruppe an 8ß geben den Weg für Transformationen zu den erfindungsgemäßen Verbindungen frei. Die nach dieser Art erhältlichen 16ß-Alkohole können durch bekannte Methoden in das 16α- Epimer überführt werden (Synthesis 1980, 1)
Eine weitere Variante für die Einführung der Hydroxylgruppe an C-Atom 16 besteht in der Hydroborierung der 16(17)-Doppelbindung mit sterisch anspruchsvollen Boranen. Von dieser Reaktion ist bekannt, daß sie zu 16-oxygenierten Produkten führt (Indian J. Chem. 1971 , 9, 287-8). Dementsprechend ergibt die Umsetzung der Estra-1 ,3,5(10),16-tetraene mit 9- Borabicyclo[3.3.1]nonan nach der Oxidation mit alkalischem Wasserstoffperoxid 16α- Hydroxyestratriene. In untergeordnetem Maße werden bei dieser Reaktion die epimeren 16ß-Hydroxysteroide gebildet. Weitere Transformationen am 8ß-Substituenten führen dann zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Charakteristische, aber nicht einschränkende Syntheseverfahren, die zur Schaffung repräsentativer Substitutionsmuster am Estrongerüst, auch in Kombination zu mehreren Substituenten, nützlich sind, finden sich etwa in: C(1) J. Chem. Soc. (C)1968, 2915; C(7) Steroids 54, 1989, 71 ; C(8ß) Tetrahedron Letters 1964, 1763; J. Org. Chem. 1970, 35, 468; C(15) J. Chem. Soc. Perk.1 1996, 1269.); C(14ß) Z. Chem. 23, 1983,410. In den Beispielen und den Schemata gelten die folgenden Abkürzungen:
THP = Tetrahydropyran-2-yl; Me = Methyl; iPr = isoPropyl; nBu = nButyl; Ac = Acetyl; Bn = Benzyl; Pd2dba3 = Tris(dibenzylidenaceton)-dipall
Beispiel 1
3-Methoxy-8ß-methyl-17ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-11 -trifluormethansulfonyloxy- estra-1 ,3,5(10),9,(11 )-tetraen (2)
Zu 9.2 g 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylpyridin in 44 ml Pyridin werden bei Raumtemperatur 6 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid getropft [3]. Zu dieser Lösung werden nach Abklingen der Wärmetönung eine Lösung von 3.9 g des Ketons 1 [1] in 20 ml Pyridin getropft und es wird für weitere 2 Stunden gerührt. Pyridin wird mit Toluol als Co-Solvens abdestilliert, der Rückstand in Diethylether aufgeschlämmt und filtriert. Das Filtrat wird mit 2N Salzsäure, Wasser, ges. Natriumhydrogencarbonat- und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Cyclohexan/Essigester 5:1) gereinigt und man erhält 2.68 g Triflat 2 als farblosen Schaum.
11-[4-(Benzyloxy)phenyl]-3-methoxy-8ß-methyl-17ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra- 1,3,5(10),9,(11)-tetraen (3)
Zu 2.68 g Triflat 2 in 26 ml N-Methylpyrrolidinon werden nacheinander 640 mg Lithiumchlorid und 262 mg Katalysator Pd2dba3 gegeben und das Gemisch für 10 min bei Raumtemperatur gerührt [4]. Anschließend wird eine Lösung von 2.86 g Aryltributylzinn (40) in 24 ml N- Methylpyrrolidinon zugetropft, das Reaktionsgemisch auf 60°C erwärmt und bis zum vollständigen Umsatz gerührt. Es wird mit Essigester verdünnt, mit Wasser gewaschen und die organische Phase für 30 min mit ges. Kaliumfluorid-Lösung gerührt. Nach erfolgter Phasentrennung wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die Reinigung erfolgt säulenchromatograpisch (Cyclohexan/Essigester 10:1) und man erhält 2.14 g eines farblosen zähen Öles 3.
11 ß-(4-Hydroxyphenyl)-3-methoxy-8ß-methyl-17ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra- 1,3,5(10)-trien (4)
Eine Lösung von 2.12 g 3 in 38 ml Tetrahydrofuran/Methanol (1 :1) wird mit 1.88 g Palladium (10% auf Magnesiumcarbonat) versetzt und unter einer Wasserstoffatmosphäre (100 bar) bis zum vollständigen Umsatz gerührt. Zur Aufarbeitung wird über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch (Cyclohexan/ Essigester 10:1) und man erhält 1.7 g eines farblosen Schaumes 4. Allgemeine Vorschrift zur Einführung eines Ethanolamins an die 11ß-(4- Hydroxyphenyl)-gruppe unter Mitsunobu Bedingungen [7]
Zu einer Lösung des entsprechenden Steroids in Toluol (40 ml/mmol) werden bei Raumtemperatur nacheinander Triphenylphosphin (4 Äquiv.) und das entsprechende Ethanolamin (5 Äquiv.) gegeben. Anschließend wird Diisopropylazodicarboxylat (4 Äquiv.) zugetropft und die Reaktionslösung bis zum vollständigen Umsatz auf 50°C erwärmt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit Diethylether verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch.
3-Methoxy-8ß-methyl-11ß-[4-(2-N-piperidinyl-ethoxy)-phenyl]-17ß-(tetrahydropyran-2- yloxy)-estra-1 ,3,5(10)-trien (11 )
200 mg Steroid 4 ergeben in der Umsetzung mit N-(2-Hydroxyethyl)-piperidin analog Vorschrift 1.4 176 mg 11 als farblosen Schaum.
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Etherspaltung mittels Bortrichlorid/ Tetrabutylammoniumiodid [11]
Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung aus dem entsprechenden Steroid und Tetrabutylammoniumiodid (1Äquiv.) in Dichlormethan (5 ml/mmol) wird eine entsprechende Menge Bortrichlorid (1.5 Äquiv. je zu spaltenden Ether, ein zusätzliches Äquiv. für jede basische Gruppierung) getropft. Man lässt die Reaktionslösung auf 0°C erwärmen und rührt bis zum vollständigen Umsatz. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit Eiswasser versetzt und für ca. 30 Minuten gerührt, anschließend mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt.
8ß-Methyl-11 ß-[4-(2-N-piperidinyl-ethoxy)-phenyl]-estra- ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (12)
150 mg Steroid 11 werden analog Vorschrift 1.5 umgesetzt. Man erhält 79 mg 12 als farblosen Feststoff (Fp: 123-125°C).
Beispiel 2 11ß-[4-(N,N,-Dimethyl-ethoxy)-phenyl]-3-methoxy-8ß-methyl-17ß-(tetrahydropyran-2- yloxy)-estra-1, 3,5(10)-trien (13)
200 mg Steroid 4 ergeben in der Umsetzung mit 2-Dimethylaminoethanol analog Vorschrift 1.4 168 mg 13 als farblosen Schaum.
11 ß-[4-(N,N,-Dimethyl-ethoxy)-phenyl]-8ß-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-1 ,17ß-diol (14)
150 mg Steroid 13 werden analog Vorschrift 1.5 umgesetzt. Man erhält 82 mg 14 als farblosen Feststoff (Fp: 125-126°C).
Beispiel 3
3-Methoxy-8ß-methyl-11 ß-[4-(2-N-morpholinyl-ethoxy)-phenyl]-17ß-(tetrahydropyran-2- yloxy)-estra-1 ,3,5(10)-trien (15)
200 mg Steroid 4 ergeben in der Umsetzung mit 4-(2-Hydroxyethyl)-morpholin analog Vorschrift 1.4 173 mg 15 als farblosen Schaum.
8ß-Methyl-11ß-[4-(2-N-morpholinyl-ethoxy)-phenyl]-estra-1, 3,5(10)-trien-3,17ß-diol (16)
150 mg Steroid 15 werden analog Vorschrift 1.5 umgesetzt. Man erhält 76 mg 16 als farblosen Feststoff (Fp: 122-123°C).
Beispiel 4
8ß-Cyano-3-methoxy-17ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-11-trifluormethansulfonyloxy- estra-1,3,5(10),9,(11)-tetraen (6)
6 g des Ketons 5 [2] werden analog Vorschrift 1.1 umgesetzt und man erhält nach säulenchromatographischer Reinigung (Cyclohexan/Essigester 5:1) 4.1 g Triflat 6 als farblosen Schaum.
11 -[4-(Benzyloxy)phenyl]-8ß-cyano-3-methoxy-17ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra- 1,3,5(10),9,(11)-tetraen (7) 4.08 g Triflat 6 werden analog Vorschrift 1.2 umgesetzt und man erhält nach säulenchromatograpischer Reinigung (Cyclohexan/Essigester 10:1) 3.56 g Steroid 7 als farbloses zähes Öl.
11 -[4-(Benzyloxy)phenyl]-8ß-formyl-3-methoxy-17ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra- 1,3,5(10),9,(11)-tetraen (8)
Zu einer Lösung von 3.54 g Nitril 7 in 60 ml Toluol werden bei -10°C 6.2 ml einer Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung (2 M in Toluol) zugetropft [6]. Man rührt bis zum vollständigen Umsatz bei 0°C. Die Reaktionslösung wird nacheinander mit 120 ml Toluol, 12 ml ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 1.6 ml 2-Propanol versetzt und für mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert über Celite und engt das Filtrat ein. Der so erhaltene farblose Schaum wird 60 ml Ethanol/Wasser (5:1) gelöst, 5.82 g p- Toluolsulfonsäure werden zugesetzt, die Reaktionslösung wird auf 60°C erwärmt und bis zum vollständigen Umsatz gerührt. Anschließend wird mit Essigester verdünnt, mit Wasser, ges. Natriumhydrogencarbonat- und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene gelbe zähe öl wird ohne weitere Reinigung in 30 ml Dichlormethan gelöst und nacheinander mit 5.6 ml 3,4-Dihydro- 2H-pyran und 154 mg Pyridinium-4-toluolsulfonat versetzt. Anschließend wird die Reaktionslösung unter Rückfluss bis zum vollständigen Umsatz erhitzt. Zur Aufarbeitung wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser, ges. Natriumhydrogencarbonat- und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des so erhaltenen gelben Öles erfolgt säulenchromatographisch (Cyclohexan/Essigester 10:1). Man erhält 1.77 g 8 als farblosen Schaum.
8ß-Formyl-11ß-(4-hydroxyphenyl)-3-methoxy-17ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra- 1,3,5(10)-trien (9)
1.77 g Steroid 8 werden analog Vorschrift 1.3 umgesetzt und man erhält einen farblosen Schaum 9 (1.46 g), der ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wird.
11 ß-(4-Hydroxyphenyl)-3-methoxy-17ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8ß-vinyl-estra- 1, 3,5(10)-trien (10)
1.27 g Natriumhydrid (80%) in 22 ml abs. Dimethylsulfoxid wurden für 1 Stunde auf 70°C erwärmt. Die erhaltene grauschwarze Lösung wurde bei RT zu einer Lösung von 15.94 g Methyltriphenylphosphoniumbromid in 90 ml abs. Dimethylsulfoxid getropft. Die Lösung verfärbte sich gelbgrün und wurde für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt [6]. Eine Lösung von 1.46 g Aldehyd 9 in 15 ml Dimethylsulfoxid wurde bei Raumtemperatur zur Lösung des Ylids zugetropft. Die Reaktionslösung wurde für 2 Stunden bei 40°C gerührt, mit Wasser bei 0°C versetzt und mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat trocknet und eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung (Cyclohexan/Essigester 5:1) ergab 1.02 g 10 als farblosen Schaum.
3-Methoxy-11ß-[4-(2-N-piperidinyl-ethoxy)-phenyl]-17ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8ß- vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien (17)
150 mg Steroid 10 ergeben in der Umsetzung mit N-(2-Hydroxyethyl)-piperidin analog Vorschrift 1.4 125 mg 17 als farblosen Schaum.
11ß-[4-(2-N-piperidinyl-ethoxy)-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1, 3,5(10)-trien-3,17ß-diol (18)
120 mg Steroid 17 werden analog Vorschrift 1.5 umgesetzt. Man erhält 62 mg 18 als farblosen Feststoff (Fp: 120-123°C).
Beispiel 5
11ß-[4-(N,N,-Dimethyl-ethoxy)-phenyl]-3-methoxy-17ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8ß- vinyl-estra-1, 3,5(10)-trien (19)
150 mg Steroid 10 ergeben in der Umsetzung mit 2-Dimethylaminoethanol analog Vorschrift 1.4 125 mg 19 als farblosen Schaum.
11 ß-[4-(N,N,-Dimethyl-ethoxy)-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-1 ,17ß-diol (20)
120 mg Steroid 19 werden analog Vorschrift 1.5 umgesetzt. Man erhält 64 mg 20 als farblosen Feststoff (Fp: 123-124°C).
Beispiel 6
3-Methoxy-11 ß-[4-(2-N-morpholinyl-ethoxy)-phenyl]-17ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8ß- vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien (21) 150 mg Steroid 10 ergeben in der Umsetzung mit 4-(2-Hydroxyethyl)-morpholin analog Vorschrift 1.4 128 mg 21 als farblosen Schaum.
11ß-[4-(2-N-morpholinyl-ethoxy)-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (22)
120 mg Steroid 21 werden analog Vorschrift 1.5 umgesetzt. Man erhält 60 mg 22 als farblosen Feststoff (Fp: 119-120°C).
Beispiel 7
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Einführung einer in ω-Position bromierten Seitenkette an die 11ß-(4-Hydroxyphenyl)-gruppe unter basischen Bedingungen [8]
Zu einer Lösung des entsprechenden Steroids (4, 10) in Aceton (5 ml/mmol) werden 1.2 Äquiv. einer 2N Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Die Lösung wird zum Rückfluss erhitzt und 2.4 Äquiv. der entsprechenden ω-Bromseitenkette [9] portionsweise zugegeben. Die Reaktionslösung wird bis zum vollständigen Umsatz unter Rückfluss erhitzt und mit ges. Ammoniumchlorid-Lösung verdünnt. Anschließend wird mehrmals mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch (Cyclohexan/ Essigester).
11 ß-[4-[7-(N-lsopropyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-3-methoxy-8ß-methyl-17ß- (tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1 ,3,5(10)-trien (23)
200 mg Steroid 4 ergeben in der Umsetzung mit 8-Brom-N-isopropyl-N-methyl-octanamid analog Vorschrift 7.1 184 mg 23 als farblosen Schaum.
11ß-[4-[7-(N-lsopropyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-8ß-methyl-estra-1, 3,5(10)- trien-3,17ß-diol (24)
160 mg Steroid 23 werden analog Vorschrift 1.5 umgesetzt. Man erhält 79 mg 24 als farblosen amorphen Feststoff.
Beispiel 8 11ß-[4-[7-(N-Butyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-3-methoxy-8ß-methyl-17ß- (tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1, 3,5(10)-trien (25)
200 mg Steroid 4 ergeben in der Umsetzung mit 8-Brom-N-butyl-N-methyl-octanamid analog Vorschrift 7.1 182 mg 25 als farblosen Schaum.
11 ß-[4-[7-(N-Butyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-8ß-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien- 3,17ß-diol (26)
160 mg Steroid 25 werden analog Vorschrift 1.5 umgesetzt. Man erhält 81 mg 26 als farblosen amorphen Feststoff.
Beispiel 9
11 ß-[4-[7-(N-lsopropyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-3-methoxy-17ß- (tetrahydropyran-2-yloxy)-8ß-vinyl-estra-1, 3,5(10)-trien (27)
150 mg Steroid 10 ergeben in der Umsetzung mit 8-Brom-N-isopropyl-N-methyl-octanamid analog Vorschrift 7.1 128 mg 27 als farblosen Schaum.
11ß-[4-[7-(N-lsopropyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1, 3,5(10)- trien-3,17ß-diol (28)
120 mg Steroid 27 werden analog Vorschrift 1.5 umgesetzt. Man erhält 54 mg 28 als farblosen amorphen Feststoff.
Beispiel 10
11 ß-[4-[7-(N-Butyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-3-methoxy-17ß- (tetrahydropyran-2-yloxy)-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien (29)
150 mg Steroid 10 ergeben in der Umsetzung mit 8-Brom-N-butyl-N-methyl-octanamid analog Vorschrift 7.1 129 mg 29 als farblosen Schaum.
11 ß-[4-[7-(N-Butyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien- 3,17ß-diol (30) 120 mg Steroid 29 werden analog Vorschrift 1.5 umgesetzt. Man erhält 56 mg 30 als farblosen amorphen Feststoff.
Beispiel 11
11 ß-[4-(5-Chlorpentyloxy)-phenyl]-3-methoxy-8ß-methyl-17ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)- estra-1, 3,5(10)-trien (31)
300 mg Steroid 4 ergeben in der Umsetzung mit 1-Brom-5-chlorpentan analog Vorschrift 7.1 249 mg 31 als farblosen Schaum.
Allgemeine Vorschrift zur Einführung des Thioacetats in einer Zweistufenprozedur [10]
Eine Lösung des entsprechenden Steroids (31, 35) in Methylethylketon (5 ml/mmol) wird mit 1.5 Äquiv. Natriumiodid versetzt und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und erneut eingeengt.
Das so erhaltene zähe gelbe öl wird ohne weitere Reinigung in Ethanol gelöst (10 ml/mmol) und mit 2 Äquiv. Kaliumthioacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bis zum vollständigen Umsatz auf 50°C erwärmt, mit Essigester versetzt, mehrmals mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach der Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch (Cyclohexan/ Essigester 3:1) gereinigt.
11 ß-[4-[5-(S-Acetylthio)-pentyloxy]-phenyl]-3-methoxy-8ß-methyl-17ß-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-estra-1 ,3,5(10)-trien (32)
240 mg Steroid 31 und werden analog Vorschrift 11.1 umgesetzt. Man erhält 187 mg 32 als farbloses zähes öl.
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Einführung des Pentafluorpentylrestes [10]
Zu einer Lösung des entsprechenden Steroids (32, 36) in Tetrahydrofuran/ Methanol (1 :1 , 5 ml/mmol) werden 1.5 Äquiv. einer frisch präparierten Lösung von 5-lod-1 ,1 ,1 ,2,2- pentafluorpentan [13] und anschließend 2 Äquiv. einer 10N Natriumhydroxid-Lösung getropft. Man erhitzt bis zum vollständigen Umsatz auf 50°C, neutralisiert mit 2N Salzsäure und extrahiert mehrmals mit Dichlormethan. Die organischen Phasen werden mehrmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes erfolgt säulenchromatographisch (Cyclohexan/ Essigester 5:1).
3-Methoxy-8ß-methyl-11ß-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-thio]-pentyloxy]-phenyl]- 17ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1 ,3,5(10)-trien (33)
180 mg Steroid 32 werden analog Vorschrift 11.2 umgesetzt und ergeben 161 mg 33 als farblosen Schaum.
8ß-Methyl-11ß-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-thio]-pentyloxy]-phenyl]-estra- 1, 3,5(10)-trien-3,17ß-diol (34)
150 mg Steroid 33 werden analog Vorschrift 1.5 umgesetzt. Man erhält 74 mg 34 als farblosen amorphen Feststoff.
Beispiel 12
11 ß-[4-(5-Chlorpentyloxy)-phenyl]-3-methoxy-17ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8ß-vinyl- estra-1, 3,5(10)-trien (35)
200 mg Steroid 10 ergeben in der Umsetzung mit 1-Brom-5-chlorpentan analog Vorschrift 7.1 158 mg 35 als farblosen Schaum.
1 ß-[4-[5-(S-Acetylthio)-pentyloxy]-phenyl]-3-methoxy-17ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 8ß-vinyl estra-1, 3,5(10)-trien (36)
155 mg Steroid 35 und werden analog Vorschrift 11.1 umgesetzt. Man erhält 124 mg 36 als farbloses zähes öl.
3-Methoxy-11 ß-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentaf luorpentyl)-thio]-penty loxy]-pheny l]-17ß- (tetrahydropyran-2-yloxy)-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien (37)
120 mg Steroid 36 werden analog Vorschrift 11.2 umgesetzt und ergeben 110 mg 37 als farblosen Schaum.
11 ß-[4-[5-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)-thio]-pentyloxy]-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)- trien-3,17ß-diol (38) 100 mg Steroid 37 werden analog Vorschrift 1.5 umgesetzt. Man erhält 46 mg 38 als farblosen amorphen Feststoff.
Beispiel 13
Allgemeine Vorschrift zur Oxidation eines Sulfids mit Natriummetaperiodat [12]
Zu einer Lösung des entsprechenden Steroids (34, 38) in Methanol (40 ml/mmol) werden 1.6 Äquiv. einer wässrigen 0.5M Natriummetaperiodat-Lösung gegeben. Das Gemisch wird bis zum vollständigen Umsatz zum Rückfluss erhitzt, mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch (Cyclohexan/ Essigester 1 :2).
8ß-Methyl-11ß-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-sulfinyl]-pentyloxy]-phenyl]-estra- 1, 3,5(10)-trien-3,17ß-diol (39)
25 mg Steroid 34 werden analog Vorschrift 13.1 umgesetzt. Man erhält 24 mg 39 als farblosen amorphen Feststoff.
Beispiel 14
11ß-[4-[5-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)-sulfinyl]-pentyloxy]-phenyl]-8ß-vinyl-estra- 1, 3,5(10)-trien-3,17ß-diol (41)
15 mg Steroid 38 werden analog Vorschrift 13.1 umgesetzt. Man erhält 14 mg 41 als farblosen amorphen Feststoff.
Beispiel 15
Allgemeine Vorschrift zur Oxidation eines Sulfids mit 3-Chlorperbenzoesäure [12]
Zu einer Lösung des entsprechenden Steroids (34, 38) in Dichlormethan (10 ml/mmol) werden bei 0°C 1.2 Äquiv. 3-Chlorperbenzoesäure (80%) gegeben. Das Gemisch wird bis zum vollständigen Umsatz bei 0°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Dichlormethan verdünnt, mit ges. Natriumthiosulfat-, ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch (Cyclohexan/ Essigester 1 :2).
8ß-Methyl-11ß-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-sulfonyl]-pentyloxy]-phenyl]-estra- 1, 3,5(10)-trien-3,17ß-diol (40)
25 mg Steroid 34 werden analog Vorschrift 15.1 umgesetzt. Man erhält 20 mg 40 als farblosen amorphen Feststoff.
Beispiel 16
11ß-[4-[5-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)-sulfonyl]-pentyloxy]-phenyl]-8ß-vinyl-estra- 1, 3,5(10)-trien-3,17ß-diol (42)
15 mg Steroid 38 werden analog Vorschrift 15.1 umgesetzt. Man erhält 11 mg 42 als farblosen amorphen Feststoff.
Synthese von (4-Benzyloxyphenyl)tributylzinn (43) aus 4-Bromphenol in 2 Stufen [5]
Zu einer Lösung von 5.54 g 4-Bromphenol und 3.4 ml Benzylbromid in 160 ml Aceton gibt man 4.87 g Kaliumcarbonat. Das Reaktionsgemisch wird für 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, mehrmals mit 2N Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und ges. Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene farblose Feststoff (7.46 g) wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. Dazu wird der Feststoff in 145 ml Diethylether gelöst. Dazu tropft man bei -30°C 20 ml n- Butyllithium (1.6 M) und rührt für ca. 2 Stunden bei 0°C. Man kühlt die Lösung auf -10°C und tropft 8.7 ml Tributylzinnchlorid dazu. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und versetzt das Reaktionsgemisch mit ges. Ammoniumchlorid-Lösung/ Wasser/ Diethylether (1 :1 :1). Die wässrige Phase wird mehrmals mit Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Anschließend werden die leichtflüchtigen Bestandteile im ölpumpenvakuum (Badtemperatur: 200°C) abdestilliert und Rückstand über eine mit Kieselgel (0.015-0.04 mm) gepackte Fritte filtriert (Laufmittel: Cyclohexan). Man erhält 6.28 g Aryltributylzinn 43 als farbloses zähes Öl. Synthese der ω-Brom-N,N-dialkylamide (44, 45) [9]
Die Synthese der ω-Brom-N,N-dialkylamide (44, 45) ist in Literatur [9] beschrieben und erfolgt in völliger Analogie.
Figure imgf000035_0001
5);
1)
);
)
Figure imgf000036_0001
R = Me, R' = iPr (24) R' = nBu (26);
R = Vinyl, R' = iPr (28) R' = nBu (30) )
Figure imgf000037_0001
R = Vinyl (37) R = Vinyl (36)
)
Figure imgf000037_0002
/ \
)
Figure imgf000037_0003
Literatur zu den Synthesen der erfindungsgemäßen Verbindungen:
[I] Synthese Steroid (1): PCT/ EP 01/ 04289 [2] Synthese Steroid (5): PCT/ EP 01/ 04290
[3] Darstellung Enoltriflate (2, 6) aus 11-Ketonen (1, 5): z.B. Synthesis (1980), 283; Synthesis
(1993), 735
[4] Stille Kupplung der Enoltriflate (2, 6) mit Arylzinn (43): z.B. Tetrahedron Lett. (1991), 32,
4243; J. Org. Chem. (1993), 58, 5434
[5] Darstellung Arylzinn (43) aus dem entsprechenden Arylbromid: J. Org. Chem. (1993), 58,
5434
[6] Synthesesequenz (7->10): vgl. PCT/ EP 01/ 04289
[7] Einführung Ethanolamin-Seitenketten unter Mitsunobu-Bedingungen (11, 13, 15, 17, 19,
21): z.B. J. Med. Chem. (1998), 41, 1272; Bioorg. Med. Chem. Lett. (2001), 11 , 2521
[8] Einführung der Amid-Seitenketten unter basischen Bedingungen (23, 25, 27, 29): z. B.
US5149696; J. Steroid Biochem. Molec. Biol. (1994), 50, 21
[9] Synthese Seitenketten 44, 45: z.B. US5149696
[10] Einführung und Aufbau der Thio-Seitenkette in 33, 37 z.B. WO 93/13123;
US6281204B1 ; J. Steroid Biochem. Molec. Biol. (1994), 48, 187
[I I] Entschützung 3-Methyl- und 17-THP-Ether: z.B. J. Org. Chem. (1999), 64, 9719
[12] Oxidation Sulfid (34, 38) zu Sulfoxid (39, 41) bzw. Sulfon (40, 42): z.B. J. Steroid Biochem. Molec. Biol. (1994), 50, 21 ; J. Steroid Biochem. Molec. Biol. (1994), 48, 187 [13] Synthese 4,4,5,5,5-Pentafluoriodpentan: z.B. US6281204B1

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
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(I),
worin
Wasserstoff, Halogen (F, Cl, Br, I); einen Rest R18 oder R18O, wobei R 8 Wasserstoff, ein Alkyl- oder Alkanoylrest (gerad- oder verzweigtkettig, gesättigt oder ungesättigt mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und bis zu 2 Mehrfachbindungen), ein Benzoylrest, eine Trifluormethylgruppe ist, einen Rest R19SO2O, worin R19 eine R 0R21N-Gruppe, worin R20 und R2 unabhängig
22 22 voneinander ein Wasserstoff, einen CrC5-Alkylrest, eine Gruppe C(O)R , worin R einen Kohlenwasserstoffrest (gegebenenfalls substituiert, gerad- oder verzweigtkettig, gesättigt oder bis zu dreifach ungesättigt, teilweise oder vollständig halogeniert) mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen), einen gegebenenfalls substituierten C3 - C_ -
Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C4 - C15 - Cycloalkylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest, oder, zusammen mit dem N-Atom, einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen Morpholinorest; R3 einen Rest R18O, R19SO2O, OC(O)R22, mit R18, R19, R22 in der unter R2 angegebenen Bedeutung, R18 zusätzlich Aryl-, Hetaryl-, Aralkyl-Rest;
R6, R7 Wasserstoff;
R6 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Gruppe R22 in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R7' Wasserstoff, Halogen, eine Gruppe R18O, R19SO2O, OC(O)R22, mit R18, R19, R22 in der unter R2 angegebenen Bedeutung;
R8 einen Alkyl-, Alkenylrest (beide gerad- oder verzweigtkettig, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert, mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen), einen Ethinyl, Prop-1- inylrest;
X eine direkte Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, n eine ganze Zahl von 1 bis 12, wobei die entsprechende Alkylengruppe durch bis zu 3
O, S oder N-Methyl unterbrochen sein kann, Y ein Amin -NR25R26 mit R25, R26 gleich oder verschiedenartig, Wasserstoff, einem Kohlenwasserstoffrest (gegebenenfalls substituiert, gerad- oder verzweigtkettig, gesättigt oder bis zu dreifach ungesättigt, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert) mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, einem gegebenenfalls substituierten C3 - C? - Cycloalkylrest, einem gegebenenfalls substituierten C4 - C15 - Cycloalkylalkylrest oder einem gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest oder zusammen mit dem Stickstoff einen Heterocyclus (gegebenenfalls mit einem weiteren Heteroatom (O, S, N), gegebenenfalls substituiert mit einem C^ - C - Alkylrest ), ein Amid CO-NR25R26 mit R25, R26 gleich oder verschiedenartig, Wasserstoff, einem Kohlenwasserstoffrest (gegebenenfalls substituiert, gerad- oder verzweigtkettig, gesättigt oder bis zu dreifach ungesättigt, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert) mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, einem gegebenenfalls substituierten C3
- C - Cycloalkylrest, einem gegebenenfalls substituierten C4 - C15 -
Cycloalkylalkylrest oder einem gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest oder zusammen mit dem Stickstoff einen Heterocyclus (gegebenenfalls mit einem weiteren Heteroatom (O, S, N), gegebenenfalls substituiert mit einem C< - C4- Alkylrest ), eine Gruppierung -S(O)mR27, mit m = 0, 1 oder 2 und R27 als einem Kohlenwasserstoffrest (gegebenenfalls substituiert, gerad- oder verzweigtkettig, gesättigt oder bis zu dreifach ungesättigt, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert) mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, einem gegebenenfalls substituierten C3
- C_ - Cycloalkylrest, einem gegebenenfalls substituierten C4 - C15 -
Cycloalkylalkylrest oder einem gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest; R14 Wasserstoff, eine zusätzliche Bindung mit R15;
R15 Wasserstoff, eine zusätzliche Bindung mit R14, R16;
R16 Wasserstoff, eine Bindung mit R15;
R15', R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Gruppe R18O, R19SO2O,
OC(O)R22 mit R18, R19, R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung; R 7, R 7 je ein Wasserstoffatom; ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe;
19 ein Wasserstoffatom und eine Gruppe R SO2-O-;
18 22 22 eine Gruppe R und eine Gruppe -C(O)R oder -O-C(O)R ;
18 18 eine Gruppe R -O- und eine Gruppe R -;
18 22 18 19 22 eine Gruppe R -O- und eine Gruppe -O-C(O)R , jeweils mit R , R und R in
2 der unter R angegebenen Bedeutung
R17, R17 gemeinsam eine Gruppe =CR R , worin R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom, oder gemeinsam ein Sauerstoffatom darstellen,
bedeuten,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren im Falle des Voriiegens eines basischen Stickstoffatoms in der Verbindung der allgemeinen Formel I.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 ,
worin
R6, R6', R7, R7', R14, R15 und R15'jeweils ein Waserstoffatom, sowie X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
bedeuten.
Verbindungen nach Anspruch 2, worin X für ein Sauerstoffatom steht.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R8 für eine Methylgruppe steht.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R8 für eine Vinylgruppe steht.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R8 für eine Ethinylgruppe steht.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R^ für eine Hydroxygruppe steht.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R17, R 7 für ein Wasserstoffatom und eine
Hydroxygruppe stehen.
Verbindungen nach Anspruch 8, worin R3 für eine Hydroxygruppe steht.
10. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R^ für eine Gruppe R19SO2O steht.
11. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R17, R17 für ein Wasserstoffatom und eine
-19
Gruppe R SO -O- stehen
12. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R3 für eine Gruppe -OC(O)R steht.
13. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R17, R17 für ein Wasserstoffatom und eine Gruppe -O-C(O)R22 stehen.
14. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin der Substituent -X-(-)nN aus der Gruppe der Substituenten 2-(Dimethylamino)ethoxy, 2-(N-Methyl-N-phenyl-amino)ethoxy, 2-(1- Piperidinyl)ethoxy, 2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy, 2-(1-Morpholinyl)ethoxy, N-Butyl-N- methyl-8-octanamidoyl, N-lsopropyl-N-methyl-8-octanamidoyl, 5-[(4,4,5,5,5- Pentafluorpentyl)sulfonyl]pentyloxy ausgewählt ist.
15. Verbindungen der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, nämlich
8ß-Methyl-11 ß-[4-(2-N-piperidinyl-ethoxy)-phenyl]-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol
11ß-[4-(N,N,-Dimethyl-ethoxy)-phenyl]-8ß-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
8ß-Methyl-11 ß-[4-(2-N-morpholinyl-ethoxy)-phenyl]-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol
8ß-Methyl-11 ß-[4-[2-(1 -pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol
8ß-Methyl-11 ß-[4-[2-(N-Methyl-N-phenyl-amino)ethoxy]-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß- diol
8ß-Methyl-11 ß-[4-(2-N-piperidinyl-ethoxy)-phenyl]-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3- sulfamat
11ß-[4-(N,N,-Dimethyl-ethoxy)-phenyl]-8ß-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3- sulfamat
8ß-Methyl-11 ß-[4-(2-N-morpholinyl-ethoxy)-phenyl]-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol-3- sulfamat
8ß-Methyl-11 ß-[4-[2-(1 -pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol-3- sulfamat
8ß-Methyl-11 ß-[4-[2-(N-Methyl-N-phenyl-amino)ethoxy]-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß- diol-3-sulfamat
8ß-Methyl-11 ß-[4-(2-N-piperidinyl-ethoxy)-phenyl]-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol-3- acetat
11ß-[4-(N,N,-Dimethyl-ethoxy)-phenyl]-8ß-methyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3- acetat
8ß-Methyl-11 ß-[4-(2-N-morpholinyl-ethoxy)-phenyl]-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol-3- acetat
8ß-Methyl-11 ß-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3- acetat
8ß-Methyl-11 ß-[4-[2-(N-Methyl-N-phenyl-amino)ethoxy]-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß- diol-3-acetat
11ß-[4-(2-N-piperidinyl-ethoxy)-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol
11ß-[4-(N,N,-Dimethyl-ethoxy)-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol
11ß-[4-(2-N-morpholinyl-ethoxy)-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol
11 ß-[4-[2-(1 -pyrrolidinyl)ethoxy]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol
11ß-[2-(N-Methyl-N-phenyl-amino)ethoxy]-8ß-vinyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol 11 ß-[4-(2-N-piperidinyl-ethoxy)-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3-sulfamat
11 ß-[4-(N,N,-Dimethyl-ethoxy)-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3-sulfamat
11 ß-[4-(2-N-morpholinyl-ethoxy)-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3-sulfamat
11 ß-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-8ß-vinyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3-sulfamat
11 ß-[2-(N-Methyl-N-phenyl-amino)ethoxy]-8ß-vinyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3-sulfamat
11 ß-[4-(2-N-piperidinyl-ethoxy)-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß-diol-3-acetat
11ß-[4-(N,N,-Dimethyl-ethoxy)-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3-acetat
11ß-[4-(2-N-morpholinyl-ethoxy)-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3-acetat
11ß-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3-acetat
11ß-[2-(N-Methyl-N-phenyl-amino)ethoxy]-8ß-vinyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3-acetat
11 ß-[4-[7-(N-lsopropyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-8ß-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-
3,17ß-diol
11ß-[4-[7-(N-Butyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-8ß-methyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß- diol
11 ß-[4-[7-(N-lsopropyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-
3,17ß-diol
11 ß-[4-[7-(N-Butyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß- diol
11ß-[4-[7-(N-lsopropyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-8ß-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-
3,17ß-diol-3-sulfamat
11 ß-[4-[7-(N-Butyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-8ß-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17ß- diol-3-sulfamat
11ß-[4-[7-(N-lsopropyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-
3,17ß-diol-3-sulfamat
11 ß-[4-[7-(N-Butyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17ß- diol-3-sulfamat
11 ß-[4-[7-(N-lsopropyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-8ß-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-
3,17ß-diol-3-acetat
11 ß-[4-[7-(N-Butyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-8ß-methyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß- diol-3-acetat
11 ß-[4-[7-(N-lsopropyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-
3,17ß-diol-3-acetat
11 ß-[4-[7-(N-Butyl-N-methylamido)-heptyloxy]-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß- diol-3-acetat
8ß-Methyl-11 ß-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-thio]-pentyloxy]-phenyl]-estra-1 ,3,5(10)- trien-3,17ß-diol 11 ß-[4-[5-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)-thio]-pentyloxy]-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-
3,17ß-diol
8ß-Methyl-11 ß-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-sulfinyl]-pentyloxy]-phenyl]-estra-1 ,3,5(10)- trien-3,17ß-diol
11 ß-[4-[5-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)-sulfinyl]-pentyloxy]-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)- trien-3,17ß-diol
8ß-Methyl-11 ß-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-sulfonyl]-pentyloxy]-phenyl]-estra-1 , 3,5(10)- trien-3,17ß-diol
11 ß-[4-[5-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)-sulfonyl]-pentyloxy]-phenyl]-8ß-vinyl-estra-1 ,3,5(10)- trien-3,17ß-diol
16. Verwendung der 8ß,11ß-disubstituierten Estra-1 , 3,5(10)-trienderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Kontrazeption bei der Frau.
17. Verwendung der 8ß,11ß-disubstituierten Estra-1 , 3,5(10)-trienderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Kontrazeption beim Mann.
18. Verwendung der Estratrienderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von gutartigen oder bösartigen proliferativen Erkrankungen des Ovars.
19. Verwendung nach Anspruch 18 zur Behandlung von Ovarialcarcinomen.
20. Verwendung nach Anspruch 18 zur Behandlung von Granulosazelltumoren.
21. Verwendung des Strukturteils des 11ß-(para-substituierten)Phenyl-estra-1 , 3,5(10)- triens mit einem gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Alkyl- oder Alkenylrest jeweils mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einem Ethinyl oder Prop-1-inylrest in der 8ß-Stellung als Bestandteil der Gesamtstruktur von Verbindungen, die kontrazeptiv bei Mann und Frau sind ohne andere Östrogen-sensitive Organe wie den Uterus oder die Leber zu beeinflußen.
22. Verwendung des Strukturteils des 11 ß-(para-substituierten)Phenyl-estra-1 ,3,5(10- triens mit einem gerad- oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Alkyl- oder Alkenylrest jeweils mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einem Ethinyl oder Prop-1-inylrest in der 8ß-Stellung als Bestandteil der Gesamtstruktur von Verbindungen, die zur Behandlung von gutartigen oder bösartigen proliferativen Erkrankungen des Ovars, wie Ovarialcarcinome und Granulosazelltumore geeignet sind.
23. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
24. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 23, die neben mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 mindestens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe der GnRH-Antagonisten, Progesteronrezeptorantagonisten, Mesoprogestinen, Gestagenen oder gewebeselektiven Gestagenen enthalten.
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