DD235394A3

DD235394A3 - Verfahren zur herstellung von oestradiol-3-methylaether

Info

Publication number: DD235394A3
Application number: DD13445468A
Authority: DD
Inventors: Kurt Barnikol-Oettler; Teichmueller
Original assignee: Barnikol Oettler Kurt; Teichmueller
Priority date: 1968-08-30
Filing date: 1968-08-30
Publication date: 1986-05-07

Abstract

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Östradiol-3-methyläther nach Patent 232 165, dadurch gekennzeichnet, dass man die optisch aktiven Dehydroöstradiol-3-methyläther in heterogener Phase und einem Verhältnis von Ammoniak zu organischen Lösungsmitteln wie 0,7:1 bis 1:1 mit der stöchiometrischen Natriummenge vollständig reduziert und den Östradiol-3-methyläther bzw. ent-Östradiol-3-methyläther nach dem Einengen der Reaktionslösung und Zugabe von Dimethylformamid, Salzsäure und Wasser in kristalliner Form isoliert.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Östradiol-3-methyläther nach Patent 232165.

Wie bereits im Patent 232165 vorgeschlagen wurde, gelingt die Herstellung von rac. Östradiol-3-methyläther aus rac. 8-Dehydroöstradiol-3-methyläther bzw. rac. 9-Dehydroöstradiol-3-methyläther durch Reduktion der in Konjugation zum aromatischen Α-Ring stehenden Doppelbindung in flüssigem Ammoniak/Tetrahydrofuran in heterogener Phase mit der stöchiometrischen Natriummenge in Gegenwart von Anilin, Der rac. Östradiol-3-methyläther wird nach Zugabe von Ammoniumchlorid, Abdampfen des Ammoniaks und Tetrahydrofurans aus einem Dimethylformamid-Wasser-Salzsäure-Gemisch in kristalliner Form isoliert.

Da die rac. Dehydroöstradiol-3-methyläther racemische Verbindungen darstellen, die sich u.a. in den Schmelzpunkten und der Löslichkeit von den optisch aktiven Dehydroöstradiol-3-methyläthern signifikant unterscheiden und bei heterogenen Reaktionen das Lösungsverhalten der Einsatz- und Endprodukte sowie die Kristallisationseigenschaften des Endproduktes für Reaktionsgeschwindigkeit und Vollständigkeit der Umsetzung von ausschlaggebender Bedeutung sind, ist der Erfolg bei der direkten Übertragung der sehr spezifischen Reaktionsbedingungen der racemischen Verbindungen auf die optischen Antipoden sehrfraglich.

Das vorliegende Verfahren bezweckt die Herstellung von Östradiol-3-methyläther aus 8-Dehydro-bzw. 9-Dehydroöstradiol-3-methyläther auf besonders günstiger ökonomischer und technisch vorteilhafter Weise und dient der Gewinnung wichtiger optisch aktiver Zwischenprodukte für die Synthese von hochaktiven Steroidhormonen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die im Patent 232165 für die Reduktion von rac. Dehydroöstradiol-3-methyläther gefundenen Reduktionsbedingungen so zu gestalten, daß unter den veränderten Lösungsverhalten der optisch aktiven Dehydroöstradiol-3-methyläther eine vollständige Hydrierung der Δ⁸- bzw. A⁹-Doppelbindung und eine ähnliche technisch vorteilhafte Durchführung der Reduktion wie bei den Racematen erreicht wird.

Es wurde gefunden, daß die Reduktion von optisch aktiven Dehydroöstradiol-3-methyläther in heterogener Phase mit der stöchiometrischen Menge an Natrium vollständig abläuft, wenn das Verhältnis von Ammoniak zu organischen Lösungsmitteln vorzugsweise zwischen 0,7:1 und 0,8:1 liegt. Überraschend ist die Tatsache, daß bei einem derartigen Verhältnis von 0,7:1 durch die stöchiometrische Menge an Natrium innerhalb einer Stunde eine vollständige Reduktion stattfindet. Bei Einsatz von 9-Dehydroöstradiol-3-methyiäther kann das Verhältnis auch auf 1:1 erhöht werden, ohne daß ein abweichender bzw. unvollständiger Reaktionsverlauf beobachtet wurde. Nach Abdampfen des Ammoniaks und Tetrahydrofurans wird der optisch aktive Östradiol-3-methyläther aus einer Dimethylformamidlösung durch Zugabe von verdünnter Salzsäure und Wasser in kristalliner Form isoliert.

Die Erfindung soll durch folgende Beispiele näher erläutert werden:

Beispiel 1

600g 8-Dehydroöstradiol-3-methylätherwerden in 2,281 absolutem Tetrahydrofuran und 150ml Anilin gelöst. Diese Lösung wird zu 1,81 flüssigem Ammoniak zugesetzt, wobei das Steroid als kristalliner Niederschlag ausfällt. Zu diesem heterogenen Reaktionsgemisch werden 96g Natrium portionsweise zugegeben und noch 1 Stunde nach Blaufärbung des Gemisches gerührt. Durch Zugabe von 500g Ammoniumchlorid wird das Reaktionsgemisch entfärbt. Der Ammoniak wird abdestilliert, das Tetrahydrofuran weitestgehend entfernt und 600 ml Dimethylformamid zugesetzt. Durch Zugabe von 1,81 verdünnter Salzsäure und Wasser wird der Östradiol-3-methyläther zur Kristallisation gebracht.

Ausbeute: 590 g Rohprodukt. Die Umkristallisation des Rohproduktes aus Aceton ergibt Östradiol-3-methyläther vom Fp. 116-121°Cund [a]_D = +78°in CHCI₃in 85%iger Ausbeute.

Beispiel 2

3g ent-8-Dehydroöstradiol-3-methyläther werden in 11 ml Tetrahydrofuran und 0,75ml Anilin gelöst. Die Lösung wird zu 9ml flüssigem Ammoniak.zugesetzt und wie im Beispiel 1 unter heterogenen Reaktionsbedingungen mit 0,48g Natrium reduziert. Die Aufarbeitung geschieht wie im Beispiel 1 angegeben

Ausbeute2,9g ent-Östradiol-3-methyläthervom Fp. 115-120°Cund [a]_D = -79°in CHCI₃.

Beispiel 3

3g 9-Dehydroöstradiol-3-methyläther werden in 8,25ml absolutem Tetrahydrofuran und 0,75 ml Anilin gelöst und zu 9ml flüssigem Ammoniak hinzugefügt. Zur entstandenen Suspension werden unter Rühren 0,48g Natrium zugesetzt. Die tiefblaue Reaktionslösung wird 1 Stunde gerührt und anschließend durch Zugabe von 250mg Ammoniumchlorid entfärbt. Nach Abdampfen des Ammoniaks wird das Tetrahydrofuran weitestgehend abdestilliert, 3 ml Dimethylformamid zugesetzt und 7 ml In Salzsäure hinzugefügt. Der abgeschiedene Östradiol-3-methyläther wird abgesaugt, mit In Salzsäure und Wasser gewaschen und getrocknet

Ausbeute: 2,5g Östradiol-3-methyläther vom Fp. 117-12O⁰C.

Beispiel 4

3g ent-9-Dehydroöstradiol-3-methylätherwird in 1OmI absolutem Tetrahydrofuran und 0,75ml Anilin gelöst und zu 9ml flüssigem Ammoniak gegeben. Die entstandene Suspension wird mit 0,48 g Natrium versetzt und wie unter Beispiel 3 behandelt. Die Aufarbeitung erfolgt wie unter Beispiel 3 beschrieben und ergibt 2,6g ent-Östradiol-3-methyläthervom Fr. 117-121⁰C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Östradiol-3-methyläther nach Patent 232165, dadurch gekennzeichnet, daß man die optisch aktiven Dehydroöstradiol-3-methyläther in heterogener Phase und einem Verhältnis von Ammoniak zu organischen Lösungsmitteln wie 0,7:1 bis 1:1 mit der stöchiometrischen Natriummenge vollständig reduziert und den Östradiol-3-methyläther bzw. ent-Östradiol-3-methyläther nach dem Einengen der Reaktionslösung und Zugabe von Dimethylformamid, Salzsäure und Wasser in kristalliner Form isoliert.